HU186796B - Process for preparing new 3-thio-vinyl-cefem-derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új

3-tiovinil-cefem-származékok, izomerjeik, valamint sóik előállítására. A képletben R' hidrogénatom,

R 2-pirimidinilcsoport, adott esetben szubsztituált 5-tetrazolilcsoport, szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport, 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-karbamoilalkil-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-iI-csoport, 4-helyzetben szubsztituált 1 -alkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport vagy 1-helyzetben szubsztituált 4-alkil-5,6-dioxo-1 ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport, és

R° alkilcsoport vagy VI általános képletű karboxialkilcsoport.

Az új vegytlleteknek értékes baktériumellenes hatásuk van.

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új

3-tiovinil-cefem-származékok és sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 2 081 451 és 2237 899 számokon nyilvánosságiahozott Franciaországbeli szabadalmi bejelentések 3helyzetben vinilcsoportot tartalmazó olyan cefalosporinokat ismertetnek, amelyekben ez a csoport alifás vagy aromás csoportokkal lehet szubsztituálva.

A találmány szerint előállított vegyületek I általános képletében R' hidrogénatomot jelent,

c) R a következő jelentésű lehet:

(1) 2-pirimidinilcsoport, (2) a 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, és a szubsztituens a következő csoportok valamelyike lehet:

(a) szubsztituálatlan vagy formilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;

(b) 2,3-dihidroxi-propil·, l,3-dihidroxi-2-propil-csoportok;

(c) III általános képletű csoport, ebben a képletben alk 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, X°és Ύ^β azonosak és oxigénatomot jelentenek, és R“ alkilcsoportot jelent, vagy X® és Y^p azonosak vagy különbözőek lehetnek, és oxigénatomot jelentenek, és az R“ szubsztituensek együttesen egy 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot alkotnak, és Ív hidrogénatomot jelent;

(3) szubsztituálatlan 5-tetrazolilcsoport vagy olyan 5-tetrazolilcsoport, amely az 1-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált;

R° VI általános képletű karboxialkilcsoportot jelent, és ebben R^iv és R^v azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelentenek, vagy együttesen egy 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoportot alkotnak; vagy

β) R a következő jelentésű lehet:

(1) a hidroxialkilrészben 2—4 szénatomot tartalmazó 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-karbamoilalkil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport, vagy (2) 4-helyzetben szubsztituált 1-alkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoport vagy 1-helyzetben szubsztituált 4-alkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, és a szubsztituens formilalkil-csoport vagy

Illa általános képletű csoport lehet; és R° alkilcsoportot vagy VI általános képletű csoportot jelent.

Más megnevezés hiányában a leírásban említett álkil- vagy acilrészek és -csoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos csoportok.

Az I általános képletű vegyületek 3-helyzetén a szubsztituens cisz- vagy transz-alakban vagy a cisz és transz-alakok keverékeként lehet jelen.

A következőkben a transz-sztereoizomeriát E-vel és a cisz-sztereoizomeriát Z-vel jelöljük.

Egyébként az —0R° általános képletű csoport szinvagy anti-helyzetben lehet.

A szín-alak szerkezetét az la általános képlet és az anti-alak szerkezetét az Ib általános képlet fejezi ki.

Ha R 1- vagy 4-helyzetben szubsztituált 1,4,5,6-tetrahidrotriazinil-csoportot képvisel, úgy ezek szerkezetét a Vlla és Vllb általános képletű tautomer alakok fejezik ki.

Ha a VI általános képletben az R^ív és R^v szimbólumok jelentése eltérő, úgy diasztereoizomerekként léteznek.

Magától értetődik, hogy az összes izomer alakok és keverékeik a találmány keretébe és az oltalmi körbe tartoznak.

Ha az R csoport formilalkil-szubsztituenst tartalmaz, úgy ez szabad aldehid vagy aldehid-hidrát alakjában lehet. Ezeket az alakokat az alábbiakban leírt körülmények között figyelhetjük meg.

A magmágneses rezonancia spektrum tanulmányozása azt mutatja, hogy ha R 5,6-dioxo-4-formilmetil-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent, úgy — savas oldószerben, például (deuteriumos) hangyasavban vagy trifluorecetsavban, (nehéz) víz jelenlétében vagy távollétében, a termék főleg szabad aldehid alakjában van;

— bázisos oldószerben, például nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó (nehéz) vízben a termék főleg aldehid-hidrát alakjában van;

— közömbös oldószerben, például dimetilszulfoxidban (d«) a szabad aldehid és az aldehid-hidrát alakok együtt vannak jelen; víz hozzáadására az egyensúly az aldehid-hidrát irányában tolódik el.

Az la általános képletű vegyületek előnyösek.

Az R° szimbólum fenti jelentései közül különösen a következőket említjük meg: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, karboximetil-,

1-karboxi-etil-, 2-karboxi-2-propil, 1-karboxi-ciklopropil-, 1 -karboxi-ciklobutilcsoportok.

Az R' csoport fenti jelentései közül különösen megemlítjük a hidrogénatomot, a pivaloiloxi-metil- és acetoxi-metilcsoportokat.

A) a találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VIII általános képletű savat — ebben a képletben R° a fenti jelentésű, és az aminocsoport előzetesen védve van [ugyanúgy, karboxialkilcsoport akkor, ha R° VI általános képletű csoportot jelent] — vagy ennek a savnak egy reakcióképes származékát egy IX általános képletű 7-amino-cefalospoi innal — ebben a képletben R a fenti jelentésű, Rí hidrogénatomot, egy II általános képletű csoportot vagy könynyen eltávolítható védőcsoportot, például metoxime-21 til-, terc-butil-, benzhidril-, nitrobenzil- vagy p-metoxibenzilcsoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1 — reagáltatjuk, majd abban az esetben, ha n értéke 1, a kapott szulfoxidot redukáljuk, és a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.

Magától értetődik, hogy a szin- vagy anti-alakban vagy ezek keverékeként jelenlevő VIII általános képletű sav ennek megfelelően szin- vagy anti-alakban vagy ezek keverékeként létező I általános képletű vegyületet eredményez.

a) Ha a VIII általános képletű vegyületet sav alakjában használjuk, úgy az aminocsoportot bármely, a molekula többi részét nem befolyásoló és aminocsoport védelmére alkalmas ismert módszerrel védhetjük. Könnyen eltávolítható csoportot kell használni, ilyen például a terc-butoxikarbonll-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, klóracetil-, triklóracetil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, ρ-metoxibenziloxikarbonil-, formil- vagy trifluormetilcsoport.

Ha R° karboxicsoportot tartalmaz, ezt a csoportot bármely ismert, a molekula többi részét nem befolyásoló módszerrel védhetjük. Védőcsoportként könynyen eltávolítható csoportot, például metoximetil-, terc-butil-, benzhidril-, benzil-, p-nitrobenzil- vagy pmetoxibenzilcsoportot használhatunk.

Azoknak a VIII általános képletű vegyületeknek, amelyek aminocsoportját előzetesen védtük, az olyan IX általános képletű 7-amino-cefaIosporinokkal való kondenzációját, amelyek képletében R és n a fenti jelentésűek, és Rí könnyen eltávolítható csoportot, például metoximetil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitrobenzil- vagy p-metoxibenzilcsoportot jelent, szerves oldószerben, például dimetilformamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, diklórmetánban vagy kloroformban, kondenzálószer, például valamely karbodiimid (például diciklohexilkarbodiimid), N,N’-karbonildiimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében, —20 és +40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd a kapott oxidot — ha olyan IX általános képletű 7-amino-cefalosporint használunk, amelynek képletében n értéke 1 — redukáljuk, és az amint védő csoportot és adott esetben a savcsoportot védő csoportokat eltávolítjuk.

Természetesen az egyes R csoportokban levő amino-, alkilamino-, karboxi- és hidroxicsoportok védettek, vagy bármely, az amino-, karbonsav- vagy alkoholcsoportok védelmére szokásosan használt és a molekula többi részét nem befolyásoló védőcsoporttal védettek lehetnek.

Például:

— az amino- és alkilaminocsoportokat például tercbutoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, triklóracetil-, tritil-, benzil-, dibenzil-, benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, klóracetil-, formil- vagy trifluoracetilcsoporttal;

— a karboxicsoportokat például metoximetil-, tercbutil-, benzhidril-, ρ-nitrobenzil-, vagy p-metoxibenzilcsoporttal;

— a hídroxicsoportokat például tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propilcsoporttal vagy, ha

2,3-dihidroxi-própil- vagy 1,3-dihidroxi-3-propilcsoport védelméről van szó, 2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil- vagy 2,2-dimetil-5-dioxanilcsoport alakjában védhetjük.

Az is természetes, hogy ha a IX általános képletben R hidroxi-, szulfo-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmaz, úgy olyan vegyületet előnyös alkalmazni, amelynek képletében n értéke 0.

Ha olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R formilalkil- vagy acilalkilcsoportot tartalmaz, úgy ezt a csoportot adott esetben acetál-alakban vagy fenti definíció szerinti III, Illa általános képletű csoport alakjában lehet védeni.

Az R védőcsoportjának eltávolítását az oxid redukálása után és a többi védőcsoport eltávolítása előtt, alatt vagy után hajthatjuk végre. Ugyanez vonatkozik a molekulában levő egyéb védőcsoportokra is.

Az S-oxid redukálását például a 2637176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között hajthatjuk végre. A különféle védőcsoportokat egyidejűleg vagy egymás után távolíthatjuk el.

Például:

1. Az aminok védőcsoportjait a következő módon távolítjuk el:

— terc-butoxikarbonil-, tritil-, p-metoxibenziloxikarbonil- vagy formilcsoport esetében savas közegben reagáltatunk. Előnyösen trifluorecetsavat használunk, és 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, vagy vízmentes vagy víztartalmú hangyasavat, foszforsavat vagy polifoszforsavat 20 és 60 °C közötti hőmérsékleten használunk, vagy acetonban p-toluolszulfonsavat vagy metánszulfonsavat használva a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. Ilyen körülmények között az I általános képletű vegyületeket trifluoracetát alakjában, hangyasavval alkotott szolvát, foszfát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát alakjában kapjuk, az aminocsoportot bármely olyan ismert módszerrel szabaddá tehetjük, amellyel a molekula többi részének befolyásolása nélkül az amint sójából kinyerhetjük. Különösen ioncserélő gyantával való érintkeztetés útján vagy szerves bázissal reagáltatva dolgozhatunk;

— ha 2,2,2-triklóretoxikarboniI- vagy p-nitrobenziloxikarbonilcsoportról van szó, úgy redukálunk (például ecetsavban cinkkel reagáltatunk);

— ha klóracetil- vagy triklóracetilcsoportról van szó, úgy a 2243 199 számon közzétett francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszert alkalmazzuk;

— ha benzil-, dibenzil- vagy benziloxikarbonilcsoportról van szó, úgy katalitikusán hidrogénezünk;

-- ha trifluoracetilcsoportról van szó, úgy bázisos közegben reagáltatunk.

2. A karboxicsoportokat védő csoportokat a következő kódon távolítjuk el:

— ha terc-butil-, p-metoxibenzil- vagy benzhidrilcsoportot kell eltávolítani, úgy savas közegben olyan körülmények között dolgozunk, amelyeket az aminocsoportot védő tritilcsoport eltávolítására írtunk le. Benzhidrilcsoport esetében anizol jelenlétében dolgozurk;

— ha metoximetilcsoportról van szó, úgy híg savas közegben reagáltatunk;

— ha nitrobenzilcsoportot távolítunk el, úgy redukálunk (különösen ecetsavban cinkkel reagáltatunk, vagy hidrogenolízist hajtunk végre).

3. A hídroxicsoportokat védő csoportokat a következő módon távolltjuk el:

-3I

186 796 — ha trítil- vagy tetrahidropiranil- vagy 2,2-dimetil-4-dioxoanil-metil- vagy 2,2-dimetil-5-dioxanilcsoportról van szó, acidolízisseí, például trifluorecetsavval, vizes vagy vízmentes hangyasavval vagy p-toluolszulfonsavval dolgozunk. Ha vizes vagy vízmentes hangyasavat használunk, a ciklusos acetál alakjában levő védett hidroxicsoport felszabadítása legalább részben a megfelelő hangyasav-mono- vagy -diészterek keletkezését eredményezi, ezeket adott esetben kromatografálással lehet egymástól elkülöníteni;

— ha 2-metoxi-2-propilcsoportról van szó, úgy a 875 379 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszert alkalmazzuk.

4. A III, Illa általános képletű csoportok alakjában védett formilalkil- vagy acilalkilcsoportok felszabadítására (ha olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R formilalkil- vagy acilalkilcsoportot tartalmaz):

— szulfonsav, például metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban, adott esetben víz jelenlétében és adott esetben acetalizálható vegyület, például aceton, glioxálsav, benzaldehid vagy piroszőlősav jelenlétében 20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk;

— vagy, ha R 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il- vagy 5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent, vízmentes vagy előnyösen 10%-nál kevesebb vizet tartalmazó hangyasavval reagáltatunk, vagy sziliciumdioxid jelenlétében vagy távollétében vagy egy fenti definíció szerinti acetalizálható vegyület jelenlétében átacetalizálást alkalmazunk.

b) Ha a IX általános képletű sav reakcióképes származékát használjuk, úgy a X általános képletű vegyület — ebben a képletben R° a fenti jelentésű Z szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklórfenil- vagy ftálimidocsopcrtot jelent — anhidridjét, vegyes anhidridjét vagy reakcióképes észterét alkalmazhatjuk; az ilyen származékok amincsopcrtját és adott esetben az R° csoportot előzetesen védjük (például úgy, amint az előző a) pontban leírtuk). Olyan reakcióképes származékokat is alkalmazhatunk, mint amilyen a későbbiekben definiált XV általános képletű tiolészter vagy egy savhalogenid. Ebben az utóbbi esetben a savklorid hidrokloridját reagáltatjuk a IX általános képletű 7-amino-cefalospor innal.

Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet (ezek in situ állíthatók elő) alkalmazzuk, úgy a kondenzációt iners szerves oldószerben, például éterben (például tetrahidrofuránban vagy dioxánban), klórozott oldószerben (például kloroformban vagy diklórmetánban, amidban (például dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban vagy ketonban) például acetonban (vagy ezen oldószerek eíegyében, savakceptor, például epoxid (például propilénoxid) vagy szerves nitrogénbázis, például piridin, dimetilaminopiridin, N-metilmorfolin vagy trialkilamin (például trietilamin) jelenlétében vagy vizes-szerves közegben, alkálikus kondenzálószer, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében, —40 és + 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd adott esetben a kapott Soxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat hidrogénatomokkal cseréljük ki.

Ha X általános képletű reakcióképes észtert vagy XV általános képletű tiolésztert használunk, úgy általában trialkilamin (trietilamin) jelenlétében, szerves oldószerben, például dimetilformamidban 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, és adott esetben a kapott S-oxidot redukáljuk, majd a védőcsoportokat hidrogénatomokkal cseréljük ki.

B) A találmány értelmében azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, R° és R' a fenti jelentésűek — úgy is előállíthatjuk, hogy egy XI általános képletű tiolt vagy ennek egy alkáli- vagy alkálifödfémsóját — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és abban az esetben, ha olyan I általános képletű cefalosporint kívánunk előállítani, amelynek képletében R formilcsoportot tartalmaz, és a Illa általános képlettel definiált acetál állapotban van védve — úgy egy XII általános képletű cefalosporin-származékkal (vagy adott esetben ezen származék izomerjei keverékével) — ebben a képletben R°, Rí és n a fenti jelentésűek, és ha n értéke 0, úgy a termék 2- vagy 3-biciklooktén alakban van, és ha n értéke 1, úgy a termék 2-biciklooktén alakban (a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint) van; a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján a szubsztituens E vagy Z sztereoizomeriát mutat; R₂ hidrégnatomot vagy az előzőekben az A) eljárással definiált aminocsportot védő csoportot; R₃ halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatomot vagy egy XHIa vagy XlIIb általános képletű csoportot jelent (ezekben a képletekben Rí alkil-, trifluormetil-, triklórmetilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, Rí' az Rí-mal azonos jelentésű, vagy acilmetil-, 2-acil-etiI-, 2-acil-propil-, alkoxikarbonilmetil-, 2-alkoxikarboniletil- vagy 2-alkoxikarbonil-propilcsoportot jelent — reagáltatjuk, majd a kapott oxidot 0ia n értéke 1) redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

Természetes, hogy ha a XI általános képletű vegyület R csoportja hajlamos résztvenni a reakcióban, akkor ezt a csoportot előnyös a fent leírt körülmények között (különösen ha R amino-, alkilamino-. hidroxivagy karboxicsoportot tartalmaz) védeni.

Az is természetesen, hogy ha R° VI általános képletű csoportot jelent, úgy előnyös az oximot vagy a karboxicsoportot a fent leírt körülmények között védeni.

Az is természetes, hogy ha az R csoport zavarhatja a redukáló reakciót, akkor előnyős olyan XII általános képletű vegyületet használni, amelynek képletében n értéke 0 (nevezetesen, ha R hidroxicsoportot tartalmaz).

Általában szerves bázis, például piridin vagy XIV általános képletű szerves tercier bázis — ebben a képletben Xi, Yi és Zi alkil- vagy fenilcsoportot jelentenek, vagy adott esetben kettő közülük a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűt alkot — jelenlétében dolgozunk. Például diizopropiletilamint vagy dietilfenilamint használhatunk.

Ha a XI általános képletű tiol alkáli- vagy alkálifödfémsóját reagáltatjuk, nem kell az említett bázisok jelenlétében dolgozni.

A reaxciót előnyösen szerves oldószerben, például dimetilformamidban, tetrahidrofuránban, etanolban, metanolban, acetonitrilben vagy ezen oldószerek elegyében hajtjuk végre.

A fent említett oldószerekben alkálihidrogénkarbonát jelenlétében és adott esetben víz jelenlétében is dolgozhatunk.

A reakció hőmérséklete az alkalmazott tioltól függően —20 °C és a reakciókeverés forráspontja között változhat. Az alkalmazott tioltól függően a reakció időtartama is változhat, még pedig 5 perctől 48 óráig.

Adott esetben nitrogénatmoszférában dolgozunk.

Ha XII általános képletű 3-biciklooktént kívánunk használni, előnyösen olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rí hidrogénatomtól eltérő jelentésű.

Az oxid redukálását és védőcsoportok eltávolítását az előzőekben leírt módszerrel hajtjuk végre.

c) A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket egy Xlla általános képletű vegyületből (vagy izomerjeinek keverékéből) is előállíthatjuk — ebben a képletben R₂ a fenti jelentésű, R' az Ri-gyel azonos jelentésű azzal a különbséggel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, és R° védett VI általános képletű csoportot vagy alkilcsoportot jelent; ha n értéke 0, úgy a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, úgy 2-biciklooktén alakjában van, és R₃ klór- vagy brómatomot jelent — oly módon, hogy egy XI általános képletű tiollal (vagy ennek alkálivagy alkálifőldfémsójával) — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és adott esetben a B) eljárásban definiált körülmények között van védve — reagáltatjuk, majd adott esetben — ha n értéke 1 — a kapott szulfoxidot redukáljuk, és a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakciót olyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket az I általános képletű vegyületeknek XII általános képletű vegyületekből és XI általános képletű vegyületekből való előállítására az előzőekben leírtunk. A különféle csoportok védelmének és felszabadításának körülményei szintén ugyanazok, mint a B) eljárásban közöltek.

Azokat a VIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R° alkilcsoportot jelent, a 850662 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állítjuk elő.

Azokat a VIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R° VI általános képletű csoportot jelent, a 864810 számú, 865 298 számú, 876541 számú és 876 542 számú belga szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő.

A IX általános képletű vegyületeket egy XX általános képletű vegyületből — ebben a képletben R és Rí a fenti jelentésűek, n a fenti jelentésű, és Rí könnyen eltávolítható csoportot jelent — úgy állítjuk elő, hogy az Rj csoportot eltávolítjuk, vagy adott esetben az R₄ csoportot és a többi védőcsoportot egymás után vagy egyidejűleg eltávolítjuk.

A IX általános képletű vegyületet az ezután következő szintézishez nem szükséges elkülöníteni.

Könnyen eltávolítható Rí általános képletű csoporton benzhidril- vagy tritilcsoportot, 2,2,2-triklór-etilcsoportot, XXIa általános képletű acilcsoportot — ebben a képletben R₃ hidrogénatomot vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent — vagy egy XXb általános képletű csoportot — ebben a képletben Re szubsztituálatlan elágazó láncú alkilcsoportot, egyenes vagy elágazó láncú, egy vagy több szubsztituenssel, például halogénatommal, cianó-, trialkilszilil-, fenilcsoporttal, egy vagy több alkoxi-, nitro vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vinil-, allil- vagy kinolilcsoportot jelent — vagy nitrofeniltiocsoportot értünk. Ezen felül az RíNH— általános képletű csoportot olyan metilénaminocsoport helyettesítheti, amelyben a metiléncsoport dialkilamino- vagy árucsoporttal van szubsztituálva (az arilcsoport adott esetben egy vagy több metoxi- vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva).

R4 csoportként például a következő csoportokat lehet használni: formil-, acetil-, klőracetil-, triklóracetil-, fenilacetil-, fenoxiacetil-, benzoil-, íerc-butoxikarbonil-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2-ciano-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2-trimetilsziiil-etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxikarbonil-, ρ-nitrobenziloxikarbonil-, difenilmetoxikarbonil-, 2-(4-bifenilil)-izopropiloxikarbonil-, viniloxikarbonil-, alliloxikarbonil-, 8-kinolil-oxikarbonil-, o-nitrofeniltio-, p-nitrofeniltiocsoport.

A metilénaminocsoportok példáiként a következőket soroljuk fel: dimetilamino-metilénamino-, 3,4-dimetoxi-benzilidénamino-, 4-nitro-benzilidénaminocsoport

Az ím csoport eltávolítása bármely olyan ismert módszerrel végrehajtható, amely a molekula többi részének befolyásolása nélkül az aminocsoport felszabadítására alkalmas.

Példaképpen a következő módszereket említjük meg:

— ha Rt tritil-, benzhidril-, triklóracetil-, klóracetil-, terc-butoxikarbonil-, triklóeretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, p-metoxibenziloxikarbonil- és p-nitrobenziloxikarbonilcsoportot jelent, az I általános képletű vegyület aminocsoportjának felszabadítására alkalmazott, fent ismertetett módszereket használjuk: terc-butoxikarbonilcsoport esetében előnyösen acetonitrilben 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten p-toluolszulfor savat használunk;

— ha R4 forrni!-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-,

2-cianc-I,Ι-dimetil-etoxikarboniI-, 3,3-dimeíoxi-benziloxikarbonil-, difenil-metoxikarbonil-, 2-(4-bifenílil)-izopropiloxikarbonil-, viniloxikarbonil-, alliloxikarbor.il-, 8-kinolil-oxikarbonil-, o-nitrofeniltio-, pnitrofeniltiocsoportot jelent, és ha az Rí—NH— általános képletű csoportot dimetilamino-metilénamino-,

3,4-dimetoxi-benzilidénamino- vagy 4-nitro-benzilidénaminocsoport helyettesíti, savas közegben hidrolizálunk;

— ha R4 2,2,2-triklór-etil- vagy 2,2,2-triklór-l,l-dimetileíoxikarbonilcsoportot jelent, ecetsavban cinkkel reagáltatunk;

— l a Rí acetil-, benzoil-, fenilacetil- vagy fenoxiacetilcsoportot jelent, úgy a 758 800 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint járunk el;

— ha Rí trimetilszilil-etoxikarbonilcsoportot jelent, H. Gerlach módszere (Helv. Chim. Acta, 60, (8), 3039 (1977)] szerint dolgozunk;

— Ha Rí p-nitrobenziloxikarbonilcsoportot jelent, palládium jelenlétében hidrogenolízist hajtunk végre.

A XX általános képletű vegyületeket úgy állítjuk

-5186796 elő, hogy egy fenti definíció szerinti XI általános képletű tiolt — ebben a képletben az R csoport adott esetben védve van — vagy ennek egy alkáli- vagy alkálifödfémsóját egy XXII általános képletű cefalosporinszármazékkal (vagy adott esetben izomerkeverékével) — ebben a képletben R', R₃, R4 és n a fenti jelentésűek, és ha n értéke 0, a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, a termék 2-biciklooktén alakjában van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján a szubsztituens E vagy Z sztereoizomeriát ¹ mutat — reagáltatunk.

A reakciót általában olyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket az I általános képletű

3-tiovinil-cefalosporinnak XI általános képletű tiolbó! és XII általános képletű vegyületből való előállítá- ί sára az előzőekben leírtunk.

A XI általános képletű tiolokat (ezeket tautomer alakjukban használhatjuk) a következő, az R csoport jelentésétől függő módszerek egyikével állíthatjuk elő;

— ha R a 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoportot jelenti, és az R szubsztituens a következő csoportok egyike lehet: adott esetben ciklusos acetál alakjában védett 2,3-dihidroxi-propil- vagy l,3-dihidroxi-2-propilcsoport, III általános képletű csoport;

— ha R a hidroxialkilrészben 2—4 szénatomot tartalmazó 5,6-dioxo-4-hidroxialkilkarbamoilalkil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoportot jelenti, egy alkiloxalátot vagy egy alkil-monooxalát-halogeni- ^: det egy XXIIIa, XXIHb vagy XXIIIc általános képle'tű tioszemikarbaziddal — ezekben a képletekben R^z a fenti jelentésű és R¹” hidfoxialkilkarbamoilalkilcsoportot vagy R^x csoportot jelent — reagáltatunk.

A reakciót alkálialkoholát, például nátriumetilát vagy nátriummetilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében M. Pesson és M. Antoine módszere [Bull. Soc. Chim. Francé, 1590 (1970)] szerint hajtjuk végre.

A kapott terméket sem tisztítani, sem a védőcsoportokat eltávolítani nem okvetlenül szükséges, hogy az I általános képletű terméket előállítsuk.

A XXIIIa — XXIIIc általános képletű tioszemikarbazidokat a következőképpen állíthatjuk elő: K. A. Jensen és munkatársai módszere [Acta Chem. Scand.,

22, 1 (1968)] szerint vagy Y. Kazakov és J. Y. Potoskii módszere [Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1960)] szerint, beleértve, hogy ha R aminocsoportot tartalmaz, úgy ez védve van.

Az aminocsoport védelmét és a védőcsoport eltávolítását szokásos, a molekula többi részét nem befolyásoló módszerekkel hajthatjuk végre. Nevezetesen tercbutoxikarbonilcsoportot használunk, és ezt savas hidrolízissel távolíthatjuk el.

— ha R a 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il- vagy az 1-helyzetben (adott esetben szubsztituált) aciloxialkilcsoporttal szubsztituált 2-alkoxikarbonil-l,3,4-triazol-5-il- vagy l,3,4-triazol-5-il-csoportot jelent, úgy az 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-3-merkapto-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazint, a 2-alkoxikarbonil-l-hidroxialkil-5-merkapto-1,3,4-triazolt vagy az l-hidroxialkil-5-merkapto-l,3,4-triazolt [ennek merkaptorésze előzetesen védve van például C. G. Kruse és munkatársai módszere [Tét. Lett., 1725 (1976)] szerint], bármely olyan ismert módszerrel acilezzük, amely a molekula többi részének befolyásolása nélkül alkohol acilezésére alkalmas, majd savas közegben a merkaptocsoportot szabaddá tesszük.

— Ha R a 4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo5 -l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3--iI-csoportot jelenti, és a szubsztituens aminoalkil- vagy alkilaminoalkilcsoport, a megfelelő terméknek például terc-butoxikarbonilcsoporttal védett aminocsoportját felszabadítjuk.

—- Ha R l,4-dialkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il- vagy l-alkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent, a 830455 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszer szerint dolgozunk.

— ha R adott esetben az 1-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált 5-tetrazolilcsoport, úgy a 830821 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszer szerint dolgozunk.

Az alkoxialkil-izotiocianátot E. Schmidt és munkatársai módszere [Chem. Bér., 73, 286 (1940)] szerint állítjuk elő.

— Ha R a 4-helyzetben szubsztituált l-alkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il', az 1helyzetben szubsztituált 2-alkil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il vagy 1-helyzetben 4-alkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidrocsoport vagy egy Illa általános képletű csoport, úgy alkiloxalátot tioszemikarbaziddal M. Pesson és M. Antoine módszerével [C. R. Acad. Sci., 267, 15 C, 904 (1968) és C. R. Acad. Sci., 267, 25, 1726 (1968)] analóg módon reagáitatva dolgozunk.

A XII vagy XXII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az R3SO3H és Rí'COOH általános képletű savak XXIV általános képletű aktivált 35 származékait — ezekben a képletekben Rí és Rí' a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot jelent — egy XXV általános képletű vegyülettel (vagy izomerkeverékével) — ebben a képletben n és Rí a fenti jelentésűek, és ha n értéke 0, úgy a vegyület 2- vagy 3-biciklo40 oktén vagy 3-oxoetilidén-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, úgy 2-biciklooktán- vagy 3-oxoetilidén-biciklooktán alakjában van jelen, és Rí egy olyan Villa általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében R° az I általános képlet számára megadott je4 5 lentésű, és Rí az R?-vel azonos jelentésű azzal a különbséggel, hogy hidrogénatomot nem jelenthet, vagy másképpen Rí a fent definiált Rcgyel azonos jelentésű — reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk, és adott esetben az aminocsoportot védő csoportot és (akkor, ha olyan XII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rí és/vagy R2 hidrogénatomot jelentenek) — a savcsoportokat védő csoportokat is eltávolítjuk.

Természetesen, ha Rf olyan Villa általános képletű csoportot jelent, amelyben R° hidrogénatom, úgy az oximot védeni kell. A védelmet és a felszabadítást az előzőekben leírt módszerekkel hajtjuk végre.

Sőt, amikor R° karboxicsoportot tartalmaz, akkor ezt a csoportot is előnyös védeni. Nevezetesen, ha olyan XII vagy XXII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R₃ halogénatomot jelent, úgy olyan XXV általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az Rf-ben adott esetben levő karboxicsoport védve van.

Általában a XIV általános képlet szerinti tercier bá-61 zis, például trietilamin vagy Ν,Ν-dimetilanilin jelenlétében, klórozott szerves oldószerben (például diklórmetánban), észterben (például etilacetátban), éterben (például dioxánban, tetrahidrofuránban), amidban (például dimetil-acetamidban, dimetilformamidban), acetonitrilben, N-metilpirrolidonban vagy ezen oldószerek keverékében vagy közvetlenül bázisos oldószerben, például piridinben dolgozunk, vagy ha Rj halogénatomtól eltérő jelentésű, úgy szerves-vizes közegben, alkálikus kondenzálószer, például alkálihidrogénkarbonát, nátriumhidroxid, vagy káíiumhidroxid jelenlétében —78 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon dolgozunk.

Adott esetben nitrogénatmoszférában reagáltatunk.

A XXV általános képletű közbenső vegyüieteket nem okvetlenül szükséges tisztítani az ebben a reakcióban való alkalmazás céljára.

Adott esetben az aminocsoport és savcsoport védőcsoportjainak eltávolítását az I általános képletű vegyület előállítására az előbbiekben leírt módszerek szerint hajtjuk végre.

Ha olyan XII vagy XXII általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyek képletében R₃ halogénatomot jelent, úgy a halogénezőszer a foszfor halogénezett származéka lehet; ilyenek többek között a következők:

— halogén és triarilfoszfit addiciós vegyületei;

— vagy, ha R₃ klóratomot jelent, úgy foszfortriklorid, foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, dikiórtrifenilfoszforán, katechií-triklórfoszforán; vagy — ha R₃ brómatomot jelent, úgy foszfortribromid, foszforoxibromid, foszforpsntabromid vagy katechiltribrómfoszforán.

Ha foszfor-trikloridot (vagy -tribromidot) használunk. ezt a vegyületet olyan XXV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében n értéke 0.

A katechil-triklór- (vagy tribróm-)foszforánt in situ állíthatjuk elő, és H. Gross és U. Karsch módszere [J. Prakt. Chem., 29, 315 (1965)] szerint dolgozunk.

Az in situ előállítható halogén- és triarilfoszfit-addíciós vegyüieteket Η. N. Rydon és B. L. Tonge módszere [J. Chem. Soc., 3043 (1956)] szerint, J. Michalskí és munkatársai módszere [J. Org. Chem., 45, 3122 (1980)] szerint vagy a 881424 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

A ΧΪΙ és XXII általános képletű vegyületek halogénezett származékait vízmentes közegben állíthatjuk elő.

Ha olyan XII vagy XXII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R₃ klórvagy brómatomot jelent, a működést körülményektől függően a Xllb általános képletű dihalogénezett közbenső terméket — ebben a képletben R, R', R' és n a fenti jelentésűek, és a vegyület a Xlla általános képletű vegyülettel azonos izomériát mutat — el is különíthetjük, majd ezután halogénhidrogén-mentesíthetjük.

Ha a dihalogénezett közbenső terméket el akarjuk különíteni, úgy halogénezőszerrel, szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben (például diklórmetánban, kloroformban, széntetrakloridban, 1,2-diklóretánban), éterben (például dietiléterben, propilénoxidban, tetrahidrofuránban, dioxánban), amidban (például dimetilacetamidban, dimetilpropionamidban, dimetilformamidban, N-acetilmorfolinban, N-acetilpiperidinben, N-metilpirroíidonban) vagy ezen oldószerek elegyében, a megfelelő halogénvinil-szárma2ék előállítására szükséges hőmérsékletnél valamível.magasabb, azaz —78 és + 30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk.

Az is lehetséges, hogy bázis, például piridin jelenlétében a fent felsorolt oldószerek egyikében —78 és 0 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.

A hídrogénhalogenid-mentesítést a fentiekben definiált tercier bázis, arcmás amin (például piridin, pikolin, kinolin) vagy szervetlen bázis (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, alkáli- vagy alkáliföldfémkarbonát vagy -hidrogénkarbonát) jelenlétében az előzőekben említett szerves vagy vizes-szerves oldószerekben, —20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A dihalogénezett közbenső terméket nem szükséges okvetlenül tisztítani a hidrogénhalogenid-mentesítés előtt.

Azokat a XXV általános képletű vegyüieteket, amelyek képletében R' nem jelent Villa általános képletű csoportot, és n értéke 0, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XXVI általános képletű amint (vagy izomer enamin keveréket) — ebben a képletben R' és R' a fenti jelentésűek, a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján a szuosztituens E vagy Z szíereoizomeriát mutat; R7 és Re azonosak vagy különbözőek lehetnek, és adott esetben hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkilamino-vagy dialkilaminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelentenek, vagy a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommai együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben még egy heteroatomot, például nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmazó és adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált telített heterociklusos csoportot alkotnak — hidrolizálunk.

Előnyösen olyan XXVI általános képletű amint hidrolizálunk, amelynek képletében mind R?, mind Rg metilcsoportot jelent.

Általában szerves savban (például hangyasavban, ecetsavban) vagy ásványi savban (például sósavban, kénsavban), oldószer jelenlétében vagy távollétében, vizes vagy szerves közegben, —20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ha szerves közegben reagáltatunk, akkor úgy hidrolizálunk, hogy a reakciókeverékhez vizet adunk, majd adót esetben szervetlen bázissal (például alkálihidrogénkarbonáttal) vagy szerves bázissal (például tercier aminnal vagy piridinnel) reagáltatunk.

Ha oldószer jelenlétében dolgozunk, úgy nem szükséges, hogy az oldószer a vizes fázissal elegyedő legyen Az érintkeztetést ilyenkor erős keveréssel érjük el.

A használható oldószerek közül megemlítjük a klórozott szénhidrogéneket, etilacetátot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dimetilformamidot, alkoholokat. Ennek a reakciónak végrehajtására a XXVI általános képletű közbenső terméket nem szükséges okvetlenül tisztítani.

Azokat a XXV általános képletű vegyüieteket, amelyek képletében R’ Vlla általános képletű csoportot jelent, és n értéke 0, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan XXVIa általános képletű enamint (vagy en7 amin-izomerkeveréket), amely 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és amelyben a biciklooktén 3-helyzetű szénatomjának szubsztituense E vagy Z izomériát mutat; R' és Rj a fenti jelentésűek; R' ° hidrogénatomot, alkil-, vinil-, cianometilcsoportot vagy védett VI általános képletű csoportot jelent, és R₇ és Rs jelentése, ugyanaz, mint a XXVI általános képletben — hidrolizálunk.

Olyan körülmények között dolgozunk ebben a reakcióban, mint amelyeket a XXVI általános képletű enamin hidrolízisére a fentiekben leírtunk.

Ha olyan XXV általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amely VI általános képletű csoportot tartalmaz, úgy olyan XXVIa általános képletű enamint kell alkalmaznunk, amelyben az R' ° és —COORi' általános képletű savcsoportok védőcsoportjai különbözőek, és külön-külön távolíthatók el.

A VI általános képletű savcsoport védőcsoportjának eltávolítását ezután a fent leírt körülmények között hajtjuk végre.

Azokat a XXV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan XXV általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 0, a 2 637176 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentésben leírt módszer alkalmazásával oxidálunk.

Sőt, a 2 637176 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben leírt módszer alkalmazásával azokat a IX, XII, Xlla, Xllb vagy XXII általános képletű vegyületeket is, amelyek képletében n értéke 1, olyan IX, XII, Xlla vagy XXII általános képletű vegyületek oxidálásával állíthatjuk elő, amelyek képletében n értéke 0.

Azokat a XXVI vagy XXVIa általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R? és Rs a fenti jelentésűek azzal a kivétellel, hogy hidroxi-, amino- vagy alkilaminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportot nem tartalmaznak — úgy állítjuk elő, hogy az adott esetben in situ előállított XXVII általános képletű vegyület — ebben az képletben R₇ és Rs a fenti jelentésűek, Rs és Rio azonosak vagy különbözőek lehetnek, vagy XXVIIa általános képletű csoportot képviselnek, és ebben X₂ oxigénatomot és Rn alkil- vagy fenilcsoportot jelent; vagy közülük az egyik XXVIIa általános képletű csoportot (ebben X₂ oxigén- vagy kénatomot és Rn alkil- vagy fenilcsoportot képvisel) és a másik egy XXIIb általános képletű csoportot (ebben R_J2 és Rn az R₇ és Rs csoportokkal azonos jelentésűek) — jelent; vagy másképpen mindkét Rs és Rio csoport egy XXVIIb általános képletű csoportot jelent — egy XXVIII általános képletű cefalosporin-származékkal — ebben a képletben R' és Rt' a fenti jelentésűek, és a vegyület 3-metil-2-(vagy -3)-biciklooktén vagy 3-metilénbiciklooktán alakjában van — reagáltatjuk.

Ha olyan XXVII általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében a XXVIIb általános képletű csoport —NR₇Rs általános képletű csoporttól eltérő jelentésű, előnyös olyan vegyületet választani, amelynek HNRnRu általános képletű aminja illékonyabb, mint a HNR₇R₈ általános képletű amin.

Általában szerves oldószerben, például dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban, dimetilacetamidban, acetonitrilben, etilacetátban, dioxánban vagy klórozott szénhidrogénben (például 1,2-diklór8

-etánban) vagy ezen oldószerek elegyében, 20 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk.

Magától értetődik, hogy ha R' ° hidrogénatomot je:> lent, úgy előnyös, ha az oximot a fent leírt körülmények között védjük.

Azokat a XXVI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R' R' és R' a fenti jelentésűek, és R₇ és Rg hidroxi-, amino- vagy alkilaminocsoporttal 10 szubsztituált alkilcsoportot jelentenek, átenaminálással állítjuk elő olyan XXVI általános képletű vegyületből, amelynek képletében R₇ és Re alkil-, előnyösen metilcsoportot jelentenek.

A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy XXIX áltai í lános képletű amint — ebben a képletben R? és Rg azonosak vagy különbözőek lehetnek, és hidroxi-, amino- vagy alkilaminocsoporttal szubsztituált alkilcsoportokat jelentenek, — egy XXVI általános képletű vegyülettel reagáltatjuk olyan körülmények között, T mint amelyeket az előzőekben a XXVII és XXVIII általános képletű vegyületek reagáltatására leírtunk.

A XXVII általános képletű vegyületet H. Nredereck és munkatársai módszere [Chem. Bér., 101, 41 (1968)]; [Chem. Bér., 101, 3058 (1968)] és [Chem. Bér., 106, 3725 (1973)] szerint állítjuk elő.

Azokat a XXVIII általános képletű cefalosporinszármazékokat, amelyek képletében R' Villa általános képletű csoportot jelent, olyan XXX általános képletű vegyületből amelynek képletében R' a fenti jeíO lentésű, — egy VIII általános képletű savval (vagy ennek egy reakcióképes származékával) való reagáltatásával állíthatjuk elő, és az előzőekben az I általános képletű vegyületek előállítására leírt körülmények között dolgozunk.

!G A XXVIII általános képletű vegyület R' és R' védőcsoportjainak vagy a XXX általános képletű vegyület Rt védőcsoportjának bevezetését olyan XL általános képletű 7-amino-cefalosporinon hajtjuk végre, amelyben a kettős kötés helyzete a fenti definíció szerinti, és io a reakciót az irodalomban ismertetett következő módszerekkel hajtjuk végre;

— ha Rt formilcsoportot jelent, úgy J. C. Sheehan és munkatársai módszere [J. A. Chem. Soc., 80, 1156 (1958)] szerint;

— ha Rí acetil-, kloracetil-, triklóracetil-, fenilacetíl-, fenoxiacetil- vagy benzoilcsoport, úgy E. H. Flynn módszere [Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972)] szerint;

— ha R' terc-butoxikarbonilcsoport, úgy L. Moro50 dér és munkatársai módszere [Hoppé Seyler’s Z. Physiol. Chem., 357, 1651 (1976)] szerint;

— ha R' 2,2,2-triklór-l,l-dimetil-etoxikarbonilcsoport, úgy Ugi és munkatársai módszere [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 17(5), 361 (1978)] szerint;

_?í, — ha R' 2,2,2-triklór-etoxikarbonií-, 2-klór-l,l-dimetil-etoxikarbonil-, 2-ciano-l, 1 -dimetil-etoxikarbonil-, 2-trimetilszilil-etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, ρ-metoxibenziloxikarbonil-, 3,5-diacetoxi-benziloxikarbonil-, ρ-nitrobenziloxikarbonil-, viniloxikar•;o bonilcsoport, úgy a 788 855 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint alkáli-hidrogénkarbonái jelenlétében, szerves-vizes közegben klórformiáttal reagáltatunk;

— ha R' difenilmetoxikarbonilcsoport, úgy a meg65 felelő azidoformiátot szerves-vizes közegben alkálihidrogénkarbonát jelenlétében reagáltatjuk;

-8186796 — ha R»' 2-(4-bifenilil)-izopropiloxikarbonilcsoport, úgy a Helv. Chim. Acta. 51, 924 (1968) közleményben leírt módszerrel analóg módon;

— ha R( 8-kinolil-oxikarbonil- vagy alliloxikarbonilcsoport, úgy bázisos szerves-vizes közegben a megfelelő karbonáttal reagáltatunk;

— Ha R* o-nitrofeniltio- vagy p-nitrofeniltiocsoport, úgy L. Zervas és munkatársai módszerével [J. Am. Chem. Soc., 85, 3660 (1963)] analóg módon;

— ha az RÍNH-csoportot dimetilamino-metiléniminocsoport helyettesíti, úgy J. F. Fitt módszerével [J. Org. Chem., 42, (15) 2639 (1977)] analóg módon;

— ha RíNH-csoportot-4-nitrobenzilidénimino-vagy

3,4-dimetoxi-benzilidéniminocsoportot helyettesíti, úgy R. A. Firestone módszere {Tetrahedron Lett., 375 (1972)] szerint;

— ha Rf metoximetilcsoport, úgy S. Seki és munkatársai módszere [Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)] szerint;

— ha R( terc-butilcsoport, úgy R. J. Stedman módszere [J. Med. Chem., 9, 444 (1966)] szerint;

— ha Rí' benzhidrilcsoport, úgy a 73 03263 számú holland nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés szerint;

— ha Rj' p-nitrobenzil- vagy p-metoxibenzilcsoport, úgy R. R. Chauvette és munkatársai módszere [J. Org. Chem., 38, (17), 2994 (1973)] szerint dolgozunk.

Azokat a XXVIII és XXX általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyek képletében R' II általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savakat azzal a módszerrel észterezzük, amelyet az előzőekben olyan I általános képletű vegyületeknek Ri-ként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekből való előállítására írtunk le, amelyek képletében Rí II általános képletű csoportot jelent.

A XII általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy VIII általános képletű savat — ennek amincsoportját és adott esetben R° savcsoportját előzetesen védjük — vagy ennek a savnak reakcióképes származékát XVI általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Rí, R₃ és n a fenti jelentésűek, és ha n értéke 0, úgy a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, úgy a termék 2-biciklooktén alakjában van, és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján levő szubsztituens E vagy Z sztereoizomeriát mutat — vagy ennek a vegyületnek izomerkeverékével reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott oxidot redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakciót a fentiekben egy VIII általános képletű sav és egy IX általános képletű 7-amino-cefalosporin reagáltatására leírt körülmények között hajtjuk végre.

A XII általános képletű vegyületeket, egy XXXI általános képletű vegyületből — ebben a képletben R°, Rí, R₃ és n a fenti jelentésűek, azzal a kikötéssel, hogy R° vinilcsoportot nem jelenthet, és Hal fent megadott jelentésű — a D) eljárásban az I általános képletű vegyület előállítására leírt módszerrel analóg módon állíthatjuk elő.

A XXXI általános képletű vegyületeket a XVI általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő.

Az I, IX, XII, XV, XVI, XX, XXII, XXV, XXVI, XXVIII vagy XXXI általános képletű vegyületek izomerjeit kromatografálással vagy kristályosítással választjuk szét.

A találmány szerinti új vegyületeket savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárások értelmében a vegyületeket trifluoracetát jelenlétében, hangyasavval vagy vízzel alkotott szolvát, foszfát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát alakjában kaphatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R a találmányi leírásban definiált jelentésű, és só alakjában állítjuk elő, felszabadíthatjuk, és szokásos módszerekkel más savak sóivá alakíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket ismert módszerekkel fémsókká vagy nitrogénbázisokká addíciós sókká is alakíthatjuk. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy fémes bázist (például alkáli- vagy alkáliföldfémbázist), ammóniát vagy egy amint a találmány szerinti vegyülettel alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben vagy vízben reagáltatjuk, vagy szerves sav sójával cserebomlási reakciót hajtunk végre.

A keletkezett só kiválik, vagy adott esetben az oldatból bepárlás után válik ki, és szűréssel vagy dekantálással különítjük el. De oldatból liofílizálással is kinyerhetjük.

A farmakológiailag elfogadható sók példáiként megemlítjük az ásványi savakkal alkotott addíciós sókat (hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat), a szerves savakkal alkotott addíciós sókat (szukcinátokat, fumarátokat, maleátokat, p-toluolszulfonátokat), az alkálifémek (nátrium, kálium, lítium) vagy az alkáliföldfémek (magnézium, kalcium), ammónium vagy a nitrogénbázisok (etanolamin, dietanolamin, trimetilamin, trietilamin, metilamin, propilamin, diizopropilamin, N,N-dimetil-etanolamin, benzilamin, diciklohexilamin, N-benzil-/?feniletilamin, Ν,Ν’-dibenzil-etiléndiamin, difenilénamin, difeniléndiamin, benzhidrilamin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzilamin stb.) sóit.

A találmány szerinti új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk.

A találmány szerinti új cefalosporin-származékoknak és farmakológiailag elfogadható sóiknak különösen értékes baktériumellenes hatásuk van. Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen in vitro és in vivő gyakorolt jelentős hatásukkal tűnnek ki.

In vitro kísérletekben az I általános képletű vegyületek 0,5 és 10 pg/ml közötti koncentrációkban mutatkoztak hatékonyaknak a penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsekkel (Staphylococcus aureus Smith) szemben, és 0,01 és 2 pg/ml közötti koncentrációkban Escherichia coli NIHJ törzzsel szemben. Sőt az a szakasz szerint definiált I általános képletű vegyületek és 2 és 125 pg/ml közötti koncentrációkban Pseudomonas aeruginosa törzzsel szemben is hatásosaknak bizonyultak.

Egerekkel végzett in vivő kísérletekben az I általános képletű vegyületek Staphylococcus aureus Smith (penicillin G-re érzékeny törzs) baktériummal előidézett kísérleti fertőzés esetén 0,5 és 15 mg/kg közötti mennyiségben naponta szubkután beadott adagban és Escherichia coli (NIHJ törzs) ellen 0,01 és 10 mg/kg közötti naponta szubkután beadott adagban bizonyultak hatásosaknak.

Egyébként az I általános képletű vegyületek DL»

-9186796 értéke egerekben szubkután beadással meghatározva, g/kg és 2,5 g/kg-nál nagyobb adagmennyiség között van.

Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében:

R' hidrogénatomot jelent, és

R° VI általános képletű karboxilalkilcsoportot és

R 2-pirimidiniIcsoportot, a 4-helyzetben formilalkilvagy 2,3-dihidroxi-propilcsoporttal szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot, 1 -formilal kil-4-al kil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot vagy l-alkil-5-tetrazolilcsoportoí jelent; vagy

R° alkilcsoportot vagy VI általános képletű karboxialkilcsoportot és

R 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-karbamoil-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, l-alkil-4-formilalkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3 -il- vagy l-formilalkií-4-alkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent.

Ezek közül a vegyületek közül különösen azok az I általános képletű vegyületek hatásosak, amelyek képletében:

R’ hidrogénatomot jelent, és

R° olyan VI általános képletű csoportot jelent, amelyekben R^ív és R^v hidrogénatomokat, metilcsoportokat jelentenek, vagy együttesen egy trimetiléncsoportot alkotnak, és

R a 4-helyzetben formilmetil- vagy 2,3-dihidroxipropilcsoporttal szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-3-il-csoportot vagy l-formílalkiI-4-alkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent; vagy

R° metilcsoportot vagy egy fenti definíció szerinti IV általános képletű csoportot és

R 5,6-dioxo-4-hidroxialkil-karbamoilmetil-l ,4,5,6-tetrahidro-3-il-, l-alkil-4-formilalkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent;

és különösen azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, és R° a fenti definíció szerinti VI általános képletű csoportot és

R 5,6-dioxo-4-fornnlmétil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazol-3-il-csoportot jelent; vagy

R° metilcsoportot vagy fenti definíció szerinti VI általános képletű csoportot és

R 5,6-dioxo-4-hidroxietil-karbamoilmetil-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-, l-metil-4-formílmetil-5,6,-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-ilvagy l-formilmetil-4-metil-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent.

A következő példák a találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák.

Ezekben a példákban a vegyületeket a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint nevezzük meg. A találmány szerinti összes vegyület a XXXIX részleges képlet által megadott sztereoizomeriát mutatja. A példákban a hőmérsékleti adatokat °Celsiusban adjuk meg.

1. példa

16,56 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxí-karbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamidoj-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (la. vegyület), 135 ml dimetilformamid, 3,67 g 4-(2,2-dimetoxi-etiI)-5,6-dioxo-3-tioxo-í,2,4-perhidrotriazin és 2,75 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamin keverékét nitrogénatmoszférában 50°-on 6 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 600 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer 150 ml vízzel és kétszer 150 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A terméket 50 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen rögzítve, 4 cm átmérőjű, 75 cm magas oszlopban levő 350 g kovasavgélen kromatografáljuk. 3,2 liter 50:50 térfogatarányú, majd 12 liter 25:75 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 500 ml-es frakciókat szedünk. A 7.—29. frakciókat egyesítve és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, krém színű hab alakjában 12,8 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxikarbonií-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-triazolil)-acetamido]-3-{{4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-tria-zin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (lb. vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-*): 1800, 1720, 1690, 1590, 1495, 1450, 1370, 1080, 1065, 1040, 945, 755, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO d« δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,40 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 3,24 (s, 6H (—OCH₃)₂); 3,60 és 4,25 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 3,95 (d, J = 6, 2H >NCH₂—); 4,52 (s, 2H, =N0CH₂—); 4,54 (t, J = 6, IH, —CH(OCH₃)₂); 5,08 (d, J = 4, IH, 6—H; 5,91 (dd, J=4 és 9, IH, 7-H); 6,82 (s, IH, H tiazol); 6,97 (s, IH, —COOCH<); 6,96 és 7,0 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 8,68 (d, J = 9, IH, —CONH—); 8,74 (s, IH, — NT/ C(C₆H₅)₃; 12,35 (s, IH, =NNHCO— vagy =NN = C—OH).

12,7 g Ib vegyület 100 ml diklórmetánnal és 4,34 ml Ν,Ν-dimetiI-acetamíddal készült oldatát —5°-on keverés közben 1 óra 15 percig 1,91 ml foszfortrikloriddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket ezután 600 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer 200 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és kétszer 200 ml félig telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 30°on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml diklórmetánban oldva, 25 g Merckféle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen rögzítjük, 3 cm átmérőjű, 60 cm magas oszlopban rögzítjük, 3 cm átmérőjű, 60 cm magas oszlopban levő 175 g kovasavgélre visszük fel, 1,2 liter 60:40 térfogatarányú, majd 2,8 liter 40:60 térfogatarányú ciklohexánetilacetát eleggyel eluálunk, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 13.—28. frakciókat egyesítve és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancssárga hab alakjában 9,45 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-{2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-{[4-(2,2,-dimetoxietil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}10

-10ί

-8-Qxo-5-tia-l-azB-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (Ic. vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBrj), jellemző sávok (cm-¹): 3280, 1800, 1725, 1690, 1590, 1530, 1495, 1440, 1370, 1160, 1080, 945, 755, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO d«, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 3,25 (s, 6H, (-OCH₃)₂); 3,63 és 3,81 (2d, J= 18, 2H, —SCH₂); 3,95 (d, J = 6, 2H, >NCH₂—); 4,52 (s, 2H = NOCH₂—); 4,57 (t, J = 6, 1H, -CHÍOCHj),); 5,24 (d, J=4, 1H, 6-H); 5,78 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,78 (s, 1H, H tiazol); 6,95 (s, 1H, — COOCH<); 6,93 és 7,0 (2d, J= 16, 2H, -CH-CH—); 8,80 (s, 1H, -NH C(C₆H₅)₃ 9,50 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 12,62 (s, 1H, =NNHCO— vagy = N—N=C—OH).

9,4 g Ic vegyület 95 ml trifluorecetsavval készült oldatát 20°-on 25 percig keverjük, majd 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml dietiléterrel eldörzsölve és a szuszpenziót szűréssel elválasztva, 6,7 g sárga port kapunk. Az így kapott terméket 190 ml vegytiszta hangyasavban oldva, 50°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 200 ml acetonban felvesszük, 20°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. és ezt a műveletet másodszor is megismételjük. A kapott szilárd terméket 300 ml acetonban 15 percig visszafolyatás közben forralva, forrón szűréssel elválasztva és szárítva, sárga por alakjában 4,45 g 7-(2-(2, -amino-4-tiazolil)-2-karboxi-metoxiimino-acetanudo]-2-karboxi-3-[(5,6-dioxo-4-formilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-bíciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (I vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-'): 3600, 2200, 1815, 1680, 1635, 1585, 1195, 945, 800, 720.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CF3COOD, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,88 (s széles, 2H, — SCH₂—); 5,12 (s, 2H, =NOCH₂); 5,21 (s, 2H, —CH₂CHO); 5,39 (d, J = 4, 1H, 6—H); 6,10 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,24 és 7,75 (2d, J= 16, 2H, —CH = CH—); 7,52 (s, 1H, H tiazol); 9,77 (s, 1H, —CHO).

Az la vegyületet a következő módon állíthatjuk elő:

400 ml diklórmetánban oldott 23,14 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E alak (Id vegyület) és 100 ml dimetilformamidban oldott 26,10 g 2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav szin-izomer (ezt az utóbbi vegyületet a 8865 298 belga szabadalmi leírásban közölt módszerrel állítjuk elő) 5°-on hűtött keverékéhez keverés közben 0,2 g 4-dimetilamino-piridint adunk, majd 17 perc alatt hozzáesepegtetjük 9,90 N,N’-diciklohexilkarbodiimid oldatát. A reakciókeveréket egy és fél óra hosszat 5°-on, majd egy és fél óra hosszat 20°-on keverjük, 2 ml ecetsavat adunk hozzá, 15 percig 20°on keverjük, majd 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot megszűrjük és a szerves fázist kétszer 250 ml vízzel, kétszer 250 ml 2%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal és kétszer 250 ml félig telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, megszűrjük és a szűredéket 25°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároíjuk. A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban felvesszük, 12 óra hosszat 3°-on állni hagyjuk, szűrjük, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott terméket 200 g Merck-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen rögzítjük, és 6 cm átmérőjű, 77 cm magas oszlopban levő 800 g kovasavgélre visszük fel. 3 liter 80:20 térfogatarányú, majd 6 liter 70:30 térfogatarányú és végül 9 liter 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 19.—26. frakciókat 20°-on 20 Torr nyomáson bepároíva, sárga hab alakjában 27,96 g la vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 1780, 1725, 1680, 1495, 1450, 1370, 1190, 1180, 815, 740.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCL₃, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 2,45 (s, 3H, —CH₃ tozií); 3,14 és 3,73 (2d, J = 18, 2H, -S-CH₂—); 4,57 (d, J = 5, 1H, 6H). 4,72 (ab, J=16, 2H, =NOCH₂ = NOCH₂COO—); 6,02 (dd, J = 5 és 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, H tiazol); 6,90 És 7,05 (2d, J = 12, 2H, —CH = CH—S—); 6,90 (s, 1H, —COO—CH(C₆H₅)₂) 7,02 (s széles, 1H, —NH—C(CíH₅)₃); 8,25 (d, J = 9, 1H, —CO-NH—).

Az Id vegyületet a következő módon állíthatjuk elő:

54,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonil- amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziIoxi-vinil)-5-tia-l-aza-bieiklo[4.2.0]okt-2-én (le vegyület) E alak és 30,4 g hidratált p-toluolszulfonsav 1,4 liter acetonitrillel készült oldatát 35°-on 2 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket ezután 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, a maradékot 1 liter etilacetátban felvesszük, kétszer 500 ml félig telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és kétszer 500 ml félig telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk . A maradékot 200 ml dietiléterrel eldörzsölve, világos barna por alakjában 28,13 g Id vegyületet kapunk.

Rf értéke = 0,32 (kovasavgé! vékonyrétegben 85:15 térfogatarányú diklórmetán-meíanol eleggyel kromatografálva).

Az le vegyületet a következő módon állíthatjuk elő:

:80,56 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-terc-butoxikarbonilamino-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2- vagy -3-én (If vegyület), E és Z alakok keveréke 1,4 liter diklórnnetánnal készült —10°on hűtött oldatához 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 55..2 g 85%-os m-klórperbenzoesav 600 ml diklórmetár nal készült oldatát. A reakciókeveréket kétszer 1,5 liter 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és kétszer 1,5 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és 20°-on, 20 Torr nyomáson 300 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot 9,2 cm átmérőjű, 145 cm magas oszlopban levő 3 kg Merck-féle 0,05—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Egymás után 15 liter 80:20 térfogatarányú, majd 32 liter 70:30 térfogatarányú ciklohexán-eíilaeetát eleggyel eluálunk, és 600 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 27. és 28 frakciókat egyesítve és bepárolva, 5,56 g le vegyületet Z alakban kapunk.

-11186796

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃ <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,49 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 2,44 (s, 3H, -CH₃); 3,36 és 4,04 (2d,

J = 19, 2H, — SCHí—); 4,44 (d, J = 4,5 IH, 6-H); 5,73 (d, J = 9, IH, —CONH—); 5,81 (dd, J = 4,5 és 9, IH, 7-H); 6,42 (d, J = 7, IH, —CH = CH OSO₂—); 6,46 (d, J = 7, IH, =CH OSO₂—); 6,89 (s, IH, —COOCH<); 7,77 (d, J:9, 2H, tozil orto H).

A 29—34. frakciókból 26 g Z és E alak keveréket kapunk.

Végül a 35—58. frakciókból 43 g E alakban levő le vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075,935, 745.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s 9H, (CH₃)₂C—); 2,46 (s, 3H, -CH₃); 3,16 és 3,81 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 4,46 (d, J = 4,5, IH, 6-H); 5,73 (d, J = 9, IH, —CONH—); 5,8 (dd, J = 9 és 4,5, IH, 7-H); 6,83 (d, J = 13, IH, —CH = CH OSO₂—); 6,83 (s, IH, —COOCH—); 7,08 (d, J = 13, IH, =CH OSO₂—); 7,73 (d, J = 9, 2H, tozil orto H).

Az If vegyület E és Z alakjainak keverékét a következő módon állíthatjuk elő:

113,7 g 2-benzidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2.0]okt-2-én E alak (lg vegyület) 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 50 ml hangyasav 500 ml vízzel készült oldatát. A homogén oldatot 20°-on 20 percig keverjük, majd 20°-on, 20 Torr nyomáson térfogatának egynegyedére bepároljuk. A maradékhoz 2 liter etilacetátot adunk, kétszer 500 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer 500 ml vízzel és kétszer 500 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriuraszulfáton szárítjuk, megszűrjük, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 112,4 g nyers terméket 250 ml vízmentes piridinben oldva, 5°-on 57,2 g tozilkloriddal reagáltatjuk. Miután az oldatot 30 percig 5°-on és 1 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk, 1 liter tört jég-víz keverékébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és az oldhatatlan 300 ml desztillált vízzel mossuk. A pépes terméket 200 ml etilacetátban oldva, kétszer 750 ml n sósavval, kétszer 750 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és négyszer 750 ml vízzel mosva, nátriumszulfáton szárítva és 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, barna hab alakjában 121 g, főleg If vegyületből álló (E és Z alakok keverék) nyers terméket kapunk.

Az lg vegyületet az alábbiakban all, példában a Ili vegyület előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő.

2. példa

Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 11,04 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (2a vegyület), 50 ml dimetilformamidot, 2,72 g (2,2-dimetil-4-dioxolanil)-4-metil-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-per-hidrotriazint és 1,84 ml Ν,Ν-diizopropiletilamint használunk. A kapott terméket 6 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban levő Merck-féle 0,04—0,06 mm ré6 szecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, és 4 liter 20:80 térfogatarányú ciklohexán etilacetát elegygyel, 2 liter etilacetáttal és 2 liter 90:10 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel 40 kPa nyomáson eluálunk, és 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 14—48.

¹ ° frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, világos barna hab alakjában 2,41 g 2-benzhidriloxikarboniI-7-[2-terc-butoxikarboniI-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-{((2,2-dimetil-4-dioxolanil)-4-metil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro15 -1,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinilJ-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (2b vegyületet) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3380, 3240, 1800, 1720, 1680, 1590, 1525,

1495, 1450, 1370, 1070, 1045, 940, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350

MHz, CDC1₃, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,40 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 1,30 és 1,45 (2s, 6H, (—CH₃)₂); 3,32 és

4,10 (2d, J=18, 2H, —S—CH₂—); 3,70—4,00 (mt,

2ü 2H, —CH₂—O—); 4—4,2 (mt, 2H, >N—CH₂); 4,40 (mt, IH, —CH^X'°~ ); 4,68 (mf, 3H, ^x CH₂—o— =N—O—CH₂--+ 6H); 5,87 (mt, IH, 7-H); 6,71 (s,

IH, H tiazol); 6,82 (d, J = 16, IH, —CH = CH—S—); 6,95 (s, IH, —COO—OHKCeHsM; 7,64 (mf, IH, —NH—CfCíHs^); 8,28 (d, J=9, —CO-NH—); 11,90 (s széles, IH, = N—NH—COvagy =N-N = C-OH). Az 1. példához hasonló módon eljárva, 2,38 g 2b jg vegyület 15 ml diklórmetánnal és 0,8 ml N,N-dimeti!acetamiddal készült oldatát 0,35 ml foszfortrikloriddal reagáltatjuk. A kapott maradékot 4 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő Merck-féle 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk,

-m és 2 liter 35:65 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel 40 kPa nyomáson eluálva, 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4—10. frakciókat 25°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 1,17 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-terc-butoxi-kar4 ü bonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-(-{[(2,2,-dimetil-4-dioxolanil)-4-metil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot kapunk.

CB Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3390 + 3260, 1790, 1725, 1680, 1585, 1530, 1495, 1450, 1370, 1070, 1045, 940, 760, 740, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃ δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,42 (s, 9H, V; —C(CH₃)₃); 1,32 és 1,45 (2s, 6H, (—CH₃)₂); 3,58 és 3,62 (2d, J = 18, 2H, —S—CH₂—); 3,77 és 3,95 (2 mt, 2H, —CH₂—O—); 4,13 (mt, 2H, >N—CH₂—); 4,43 (mt, IH, -CH^,g^_₀_ ); 4,70 és4,78 (2d, J= 16,

2H, =N—OCH₂—); 5,lÖ'(d, J = 14, IH, 6-H); 5,86 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,78* (2d, J = 16, IH, —CH = CH—S—); 6,82 (s, IH, H tiazol); 6,96 (s, IH, —COO—CH(C₃Hí)₂); 8,78 (d, J = 9, IH, -CO—NH—); 11,02(s széles, IH, =N—NH-CO— ο·.· vagy =N—N = C—OH).

-121 * Két konform forma esetleges jelenléte.

1,15 g 2c vegyület 11,5 ml trifluorecetsawal készült oldatát 20°-on 20 percig állni hagyjuk, majd 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 30 ml dietiléterrel eldörzsöljük és szűréssel elválasztjuk. Az így kapott sárga szilárd terméket 25 ml hangyasav és 5 ml víz elegyében feloldjuk, az oldatot 50°-on 45 percig keverjük, és 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot háromszor 100 ml acetonban felvesszük, és mindháromszor 25°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A végül kapott száraz maradékot 40 ml acetonban viszszafolyatás közben forralva, forrón szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 0,61 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-karboxi-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3 -í [4-(2,3 -dihidroxi-propil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (2. vegyület) kapunk. Ennek a vegyületnek a magmágneses rezonancia spektruma az egyik vagy másik alkoholcsoport hangyasavészterének jelenlétét mutatja.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3600—2200, 1775, 1715, 1685, 1635, 1590, 1380, 1200, 945.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO, δ ppm-ként, J Hz-ként): 4,62 (s, = N—O—CH₂); 5,25 (d, J = 4, 6-H). 5,85 (dd, J = 4 és

9,7-H); 6,83 (s, H tiazol); 9,55 (d, J = 9, -CO-NH-); 12,62 (s, =N-NH-CO vagy = N—N = C—OH).

A 4-(2^,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint a következő módon állíthatjuk elő:

1,12 g nátriumot 50 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldathoz nitrogénatmoszférában keverés közben 25°-on 10 g 4-(2,2-űimetil-4-dioxolanil-metil)-tioszemikarbazidot adunk, majd 10 perc alatt,

6,6 ml dietiloxalátot csepegtetünk hozzá, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 20°-ra hagyjuk lehűlni és 1 liter dietiléterrel hígítjuk. A fehér szilárd anyagot szűréssel elválasztva és szárítva, 3,7 g terméket kapunk. Ezt a terméket 200 ml diklórmetánban felvesszük, és 10 ml n sósav jelenlétében keverjük. Dekantálás után a folyadékfázist kétszer 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott olajat 50 ml diklórmetánban felvesszük, a kristályosodást eldörzsöléssel beindítjuk, és 3 óra hosszat 4°-on hűtjük. Szűréssel elválasztva és szárítva, fehér kristályok alakjában 1,5 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l ,2,4-perhidrotriazint kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (80 MHz, DMSOdö, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,30 és 1,42 (2s, 6H, >C(CH₃)₂); 3,95 (m, 2H, —CH₂O—); 4,50 (m, 3H, — ^HQ— és — N—CH—).

A 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő:

23,6 g N-(2,2-dimetiI-4-dioxoíanil-metil)-ditiokarbamidsav-metilészterí (ezt a vegyületet a 4064242 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő), 500 ml vízmentes etanol és 5,6 g hidrazinhidrát keverékét 2 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml •dietiléterben felvesszük. A terméket szűréssel elválasztva és a krém színű szilárd anyagot szárítva, 15,2 g

4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-tioszemikarbazidot kapunk. Olvadáspontja 145°.

infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (80 MHz, CDCh, δ ppm-ként): 1,38 és 1,48 (2s, 6H, >C(CH₃)₂); 3,72 (dd, J = 5 és 6,2H, — CH₂N<); 3,90 (s, 2H, -NH₂); 4,10 (dd, J = 6 és 7, 2H, — CH₂O—); 4,38 (m, IH, >CHO—); 7,78 (t, J = 5, IH, —CH₂NH—); 7,98 (s, —NH-Isí).

3. példa

Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 7,18 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-viniI)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (3a vegyület), 65 ml dimetilformamidot, 0,91 g l-metil-5-merkapto-tetrazolt és 1,36 ml N,N-diizopropil-etilaraint használunk. A reagáltatás után kapott terméket 3 cm átmérőjű, 48 cm magas oszlopban levő 150 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. 500 ml 80:20 térfogatarányú, 1 liter 60:40 térfogatarányú és 2 liter 40:60 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 17—26. frakciókat 25°-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepárolva, krém színű hab alakjában 5,01 2-benzhidriloxikarboril-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido] -3- [(1 -metil -5-tetrazolil)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én, szin-izomer, E alakot (3b vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 1800, 1730, 1685, 1520, 1495, 1450, 1215, 1155, 1095, 1045, 945, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO d«, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,42 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 3,64 és 4,^0 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 3,98 (s, 3H, >N CH₃); 4,53 (s, 2H, = NOCH₂—); 5,07 (d, J = 4, IH, 6-H); 5,93 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,83 (s, IH, H tiazol); 7,07 (d, J= 16, IH, —CH = CHS—); 8,65 (4, J = 9, IH, -CONH-); 8,71 (s, IH, — NHC(QH₅)₃).

Az 1. példa szerint eljárva, 4,72 g 3b vegyületet 45 ml diklórmetánban és 1,8 ml dimetilacetamidban oldunk, és 0,79 ml foszfortrikloriddal reagáltatunk. A terméket 3 cm átmérőjű, 33,6 cm magas oszlopban levő 100 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, és 250 ml 80:20 térfogatarányú, 500 ml 70:30 térfogatarányú és 1,5 liter 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk. A 3—8. frakciókat bepárolva, sárga hab alakjában 3,45 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc•butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[(l-metil-5-tetrazolil)-2-tio-vinil]-g-oxo-5-tia-l-aza-bicik!.o[4.2.0] 0kt-2-én, szin-izomer, E alakot (3c vegyület) kapunk.

-131

136796

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 1790, 1730, 1690, 1525, 1495, 1450, 1370, 1290, 1160, 945, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO de, «5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,44 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 3,64 és 3,87 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,98 (s, 3H, >N-CH₃); 4,50 (s, 2H, = NOCH₂-); 5,22 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,78 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,77 (s, 1H, H tiazol); 6,94 (s, 1H, —COOCH<); 7,0 és 7,08 (2d, J=16, 2H, —CH-CH—); 7,78 (s, 1H, -NH C(C_SH_S)₃); 9,48 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

3,2 g 3c vegyület 32 ml vegytiszta hangyasavval készült oldatához 10 ml vizet adunk, és 30 percig 50°-on melegítjük, majd 22 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, és a szűredéket 30°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékhoz háromszor 150 ml etanolt adunk, és mindháromszor 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 50 ml etanollal eldörzsöljük, és szűréssel elválasztjuk. A kapott sárga szilárd terméket 11 ml trifluorecetsavban oldjuk, az oldatot 20 percig 20°-on tartjuk, majd 30°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml dietiléterben felvesszük, és szűréssel elválasztjuk, mire trifluoracetát alakjában 1,26 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-karboximetoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[(l-metil-5-tetrazolil)-2-tio-vinilj-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3600, 2200, 1770, 1715, 1675, 1635, 1560, 1200, 945, 805, 720.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO dí, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,60 és 3,68 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 4,0 (s, 3H, >N-CH₃); 4,59 (s, 2H, = NOCH₂—); 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H);

5,82 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,82 (s, 1H, H tiazol);

6,98 és 7,11 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH-); 9,52 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

4. példa

1,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-[(2-pirimidinil)-2-tio-vinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (4a vegyület) 15 ml trifluorecetsavval készült oldatát 23 °on 15 percig keverjük. Az oldatot 0,5 Torr (0,07 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 50 ml dieti'étert adunk. A megszilárdult terméket szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, és 20°-on, 0,2 Torr (0,03 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd terméket 15 ml hangyasavban oldjuk, 5 ml vizet adunk hozzá, és 50°-on 15 percig melegítjük, majd 0,5 Torr (0,07 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot háromszor 50 ml acetonban felvesszük, és mindháromszor 20°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson beparoljuk. A maradékként kapott szilárd terméket 20 ml vízmentes dietiléterrel eldörzsölve 1 óra hosszat keverjük, és szűréssel elválasztjuk. A terméket hatszor 20—20 ml dietiléterrel mosva, 20°-on, 0,2 Torr (0,03 kPa) nyomáson 15 óra hosszat szárítva, 0,55 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-karboximetoxiimino-acetamido]-karboxi-3-[(2-pirimidiniI)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (4.

vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-‘j: 3300—3200, 3150, 2100, 1775, 1730, 1680, 1635, 1565, 1550, 1380, 1040, 945.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO dí, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,75 és 3,94 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 4,63 (s, 2H, = NOCH₂—); 5,26 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,83 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,86 (s, 1H, H tiazol); 7,21—7,53 (2d, J = 16, 2H, — CH = CH—); 7,33 (t, J = 5, 1H, pirimidin 4-H); 8,72 (d, J = 5, 2H, pirimidin 3- és 5-H); 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

Az 1. példa szerint eljárva, 1,80 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazoliI)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-[(2-pirimidinil)-(2-tio-vinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (4b vegyület) 20 ml vízmentes diklórmetánban és 0,85 ml dimetilacetamiddal készült oldatát 0,40 ml foszfortrikloriddal reagáltatjuk. A terméket 1 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő 30 g Merck-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 12—22. frakciókat 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 1,20 g 4a vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3300, 3060, 3030, 2980, 2920, 1780, 1725, 1690, 1560, 1550, 1525, 1450, 1380, 1300, 1245, 1150, 1090, 940, 745, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO Dí, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,47 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 3,77 és 3,95 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 4,57 (s, 2H, =N0CH₂—); 5,28 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,82 (dd, J = 9, 1H, 7-H); 6,83 (s, 1H, H tiazol); 6,98 (s, 1H, — COOCHC); 7,08 és 7,62 (2d, J = 16, 2H, — CH = CH—); 7,25—7,55 (aromás protonok); 8,73 (d, J = 5, 2H, pirimidin 3- S 5-H); 8,82 (s, 1H, —NH—C(CíHj)₃); 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

1,40 g 2-benzihidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (4c vegyület) 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 20°-on, 2 óra alatt 0,162 g 2-merkapto-pirimidint, majd 0,23 ml diizopropiletilamint adunk. Ezután 100 ml etilacetátot adunk hozzá, a szerves oldatot négyszer 100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml, literenként 180 g nátriumkloridot tartalmazó oldattal mossuk. A szerves kivonatot magnéziumszulfáton szárítva, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva és 0,2 Torr (0,03 kPa) nyomáson 15 óra hosszat 20°-on szárítva, sárga hab alakjában 1,40 g 4b vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3300, 1800, 1730, 1690, 1600, 1590, 1565, 1550,1525, 1495, 1450, 1380, 1065, 945.

5. példa

Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 6,79 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxi-iminoJ-2-(2-tritilamino-4-triazolil)-acetamido)-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-14186796

-tía-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (5a vegyület), 60 ml dimetilformamidot, 1,68 g

4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint és 1,25 ml Ν,Ν-diizopropiletilamint használunk. A reagáltatás után kapott terméket 3 cm átmérőjű, 43 cm magas oszlopban levő 125 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1,5 liter 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel, majd 1 liter etilacetáttal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 16—21. frakciókat 25°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna hab alakjában 5,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-Í2-[(2-terc-butoxikarboniI-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazoin)-acetamidoj -3-1 [4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklof4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (5b vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 1800, 1720, 1690, 1585, 1510, 1495, 1445, 1370, 1080, 1060, 1040, 940, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO de, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,35 (s, 9H, —C(CH₃)j); 1,44 és 1,45 (2s, 6H, = N-O-C(CH₃h); 3,32 (s, 6H, (-OCfth); 3,65 és

4.36 (2d, 3 = 18,2H, -S-CH₂-); 3,95 (d, J = 5,2H, >N—CH₂-); 4,56 (t, J = 5, ÍH, 5,09 (d, J = 5, ÍH, 6-H); 5,95 (dd, 3 = 5 és 9, ÍH, 7-H);

6,78 (s, ÍH, H tiazol); 7 (s, ÍH, — COO—CH(C«H₃)₂); 7,02 és 7,1 (2d, J= 16, 2H -CH = CH-S-); 8,23 (d, 3 = 9, ÍH, -CO-NH-); 8,73 (s, ÍH, —NH—C(C₆Hj)₃); 12,65 (s, ÍH, = N—NH—CO— vagy = N—N = C—OH).

Az 1. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként

5.37 g 5b vegyületnek 45 ml diklórmetánnal és 1,79 ml Ν,Ν-dimetilacetamiddal készült oldatát és 0,79 ml foszfortrikloridot használunk. A reakció után kapott terméket 2 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő 80 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, és 250 ml 40:60 térfogatarányú, majd 1,5 liter 30:70 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5—14. frakciókat 25°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, világos barna hab alakjában 4,02 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-l2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propin-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido}-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[2.4.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (5c vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 1790, 1720, 1690, 1585, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 940, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO d«, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,37 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 1,42 (s, 6H, =N—O—C(CH₃)₂—); 3,31 (s, 6H, 3—OCHj)2); 3,64 és 3,89 (2d, J = 18, 2H, —S—CH₂—); 3,95 (d, 3 = 5, 2H, >N—CH₂-); 4,56 (t, 3 = 5, ÍH, -CH<gz); 5,26 (d, J = 4, ÍH, 6-H);

5,77 (dd, 3 = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,71 (s, LH, H tiazol); 6,90 és 7,03 (2d, 3 = 16, 2H, — CH=CH—S—); (s, 1H. —COO—CH(C₆H₅)₃); 9,39 (d, J = 9, ÍH, —CO—NH—); 12,66 (s, 1H, =N—NH—CO vagy = N—N-C—OH).

I

3,89 g 5c vegyület 39 ml trifluorecetsavval készült oldatát 20°-on 20 percig keverjük, majd 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml dietiléterben felvesszük, 10 percig ke5 verjük, és szűrőn elválasztjuk. A kapott szilárd terméket 50°-on 45 percig 80 ml hangyasavval reagáltatjuk, majd 16 ml vizet adunk hozzá, 50°-on 30 percig tartjuk, és 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz háromszor 150 ml ace¹⁰ iont adunk, és mindháromszor 20°-on, 30 Torr (4 k ³a) nyomáson bepároljuk, majd a végül kapott maradékot keverés közben 100 ml acetonnal visszafolyatás közben forraljuk. Szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 2,15 g 7-{2-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(215 -karboxi-2-propil)-oxiimino]-acetamidoj)-2-karboxi-3-[(5,6-dioxo-4-formilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo (4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (5. vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3400, 3300, 3200, 2200, 1780, 1720, 1685, 1585, 1540, 1000.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CF₃COOD, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,85 és 25 1,86 (2s, 6H, -CH₃); 3,90 (s széles, 2H, -SCH₂_); 5,20 (s, 2H, — CH₂CHO); 5,40 (d, 3 = 4, ÍH, 6-H); 6,12 (d, J = 4, ÍH, 7-H); 7,23 és 7,76 (2d, J = 16, 2H, ~CH = CH—); 7,50 (s, 1H, H tiazol); 9,73 (s, 1H,

-COH).

Az 5a vegyületet a következő módszerek egyikével állíthatjuk elő:

A) 3 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolT)-acetamidoj-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza35 -biciklo[2.4.0]okt-2-én, szin-izomer (5d vegyület) 50 mi diklórmetánnal készült, 0°-on hűtött oldatához 25 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,464 g 90%-os m-klórbenzoesav 10 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakciókeveréket 0°-on egy óra hosszat keverjük, 500 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer 100 ml 2%-os riátriurnhidrogénkarbonát oldattal, kétszer 100 ml vízzel és ICO ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriurnszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és 20°on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 2 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő 60 g Merck-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1 liter 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 60 mí-es frakciókat szedünk. Az 5—14. frakciókat 20°50 on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 1,9 g 5a vegyületet kapunk..

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3380, 1800, 1720, 1680, 1590, 1580, 1510, 1490, 1445, 1375, 1190, 1175, 1070, 730.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO dó, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,37 (s, 9H, — C(CH₃)₃); 1,45 és 1,46 (2s, 6H, —O C(CH₃)₂—); 2,44 (s, 3H, _CH₃ tozil); 3,60 és 4,41 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂—); 5,06 (d, J = 4, 1H, 6-H);

5,96 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,75 (d, J= 13, 1H, —CH = CHS—); 6,73 (s, ÍH, H tiazol); 6,93 (s, ÍH, —COOCH—); 7,48 és 7,84 (ab, 2H, J = 9); 8,16 (d, 3 = 9, ÍH, —CONH—); 8,73 (s, ÍH, —NH C(C«Hj)₃).

Az 5d vegyületet a következő módon állíthatjuk elő:

-15:

186 796

4,45 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamidoj-3-formilmetil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikIo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer (5e vegyület) 50 ml piridinnel készült, 5°-on hűtött oldatához 1,31 g p-toluolszulfonilkloridot adunk. A keverék hőmérsékletét 30 perc alatt 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, a vizet dekantáljuk, és az oldhatatlan pépes terméket 300 ml etilacetátban felvesszük. 100 ml n sósavval, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Az így kapott terméket úgy, ahogyan van, felhasználhatjuk a következő szintézisben. Ennek a terméknek 1 g-ját 1,7 cm átmérőjű oszlopban levő 20 g 0,05—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 80:20 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta vegyületet tartalmazó

4—12. frakciókat 30°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, halvány sárga szilárd anyag alakjában 0,43 g 5d vegyület E és Z alakjainak keverékét kapjuk. (Magmágneses rezonancia segítségével meghatározva, az E alak 75%-bán és a Z alak 25%-bán van jelen.)

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3400, 3260, 1790, 1720, 1680, 1630, 1595, 1580, 1520, 1490, 1450, 1370, 1370, 1190, 1180, 1070, 835, 750.

Proton magmágneses rezonancia spektruma (350 MHz, CDCb, ő ppm-ként, J Hz-ként) az E és Z izomerek 75:25 arányban vannak jelen):

E-forma: 1.45 (s, 9H_S —C(CH₃)₃); 1,62 és 1,67 (2s, 6H, = N—O—C(CH₃)j—); 2,45 (s, 3H, —CH₃ tozil); 3,42 és 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH₂-); 5,08 (d, J = 4, IH, 6-H); 6,00(dd, J = 4és 9, IH, 7-H); 6,78 (s, IH, H tiazol); 6,88 (mf, IH, —NH—C(C«Hj)₃); 6,90 és 6,97 (2d, J= 12, 2H, -CH = CH-S~); 6,92 (s, IH, -COOO-CH(C6H₅)₂); 8,20 (d, J = 9, IH, —CO—NH—).

Z-forma: 6,20 és 6,47 (2d, J = 7, —CH = CH—S— Z); 2,45 (s, —CH₃ tozil).

Az 5e vegyületet a következő módon állíthatjuk elő:

645 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilamino-vinil)-7-l2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido}-8-oxo-5-tia-l-aza-öicikloí4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (5f vegyület) 100 ml etilacetáttal készült oldatát 64 ml n sósavval együtt 20°-on 1 óra hosszat keverjük. Dekantálás után 100 ml vízzel, 100 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. Barna hab alakjában így 4,95 g nyers 5e vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3400, 3270, 2720, 1770, 1725, 1685, 1525, 1450, 1370, 755, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 1,64 és 1,67 (2s, 6H, (—CH₃)₂): 3,25 és 3,54 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 3,50 és 3,37 (2d,

J = 16, 2H, —CH₂CHO); 5,10 (d, J = 4, IH, 6-H); 6,06 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,77 (s, IH, H tiazol); 6,90 (s, IH, —COOOCH<); 8,22 (d, J = 9, IH, —CONH—); 9,58 (s, IH, —COH).

Az 5f vegyületet a következő módon állíthatjuk elő:

g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido}-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én, szin-izomer (5g vegyület) 64 ml dimetilformamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 80°-on keverés közben 1,9 ml terc-butoxi-bisz-dimetilaminometánt adunk, és a keverést 15 percig tovább folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 200 ml etilacetát és 200 ml víz keverékébe öntjük, a szerves fázist dekantáljuk, háromszor 100 ml vízzel, majd 100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna hab alakjában levő nyers termékként 6,5 g 5f vegyületet kapunk.

Ennek a vegyületnek 2,2 g-ját 4 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő Merck-féle kovasavgélen (0,040,06 mm részecskeméret) kromatografáljuk, és 40 kPa nyomással 65:35 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A 14—24. frakciókat bepárolva, 1,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-dimetilamino-vinil)-7-{2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3400, 3280, 1770, 1680, 1610, 1525, 1490, 1370, 940, 750, 735.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 1,64 és 1,71 (2s, 6H, = N—O—C(CH₃)₂—); 2,93 (s, 6H, — N(CH₃)₂); 3,20 és 3,30 (2d, J= 14, 2H, —S—CH₂—); 5,18 (d, J = 4, IH, 6-H); 5,71 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,61 és 6,82 (2d, J = 14, 2H, -CH = CH-S-); 6,88 (s, IH, H tiazol); 6,92 (s, IH, — COO—CH(C₆H₅)₂); 6,92 (s széles, IH, - NH-C(C«H5)₃); 8,28 (d, J = 9, IH, —CO—NH—).

A 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido)-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én, szin-izomert a következő módon állítjuk elő:

A 876541 számú belga szabadalmi leírás szerint előállított 25,58 g 2-(2-terc-butoxikarbonil-2-propil-oxiimino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetssvnak 250 ml diklórmetánnal és 13,9 ml dimetilacetamiddal készült oldatához —10°-on keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk 1,3 mól foszgén klórbenzollal készült oldatának 40 ml-ét. A keverést ezután —10°-on további 3 óra hosszat folytatjuk, majd 1 óra 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 16,29 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-3 -metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én 250 ml diklórmetánnal készült oldatát. További 1 óra 15 percig tartó, — 10°-on való reagáltatás után a reakciókeveréket 200 ml 2%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű oszlopban

-16I levő 200 g Merck-fle 0,05—0,02 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 120 mles frakciókat szedünk. A 6—10. frakciókat 30°-on, 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 8,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-(2-(2-terc-butoxikarbonil-2-propil-oxiimino)-2-(2-íritilamino-4-tiazoliI)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, szin-izomert kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3400, 3270, 1790, 1725, 1685, 1525, 1500, 1450, 1380, 1370, 760, 740.

B) 9,84 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-I-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E alak (Sh vegyüiet) 170 ml diklórmetánnal készült oldatához 11,66 g 2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav szin-izomert (ezt a vegyületet a 876541 számú belga szabadalmi leírásban közölt eljárással állítjuk elő) és 0,1 g 4-dimetilamino-piridint adunk. Hogy átlátszó olajat kapjunk, 50 ml dimetilformamidot adunk hozzá, 0° és 5° közötti hőmérsékleten hűtjük, és 15 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 4,21 g N,N’-dicklohexilkarbodiimid 50 ml diklórmetánnal készült oldatát. Ezután további 2 óra hosszat 5°-on és 2 óra hoszszat 20°-on keverjük, majd 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml etilacetátban felvesszük, szűrjük, a szűredéket háromszor 100 ml vízzel, kétszer 100 ml félig telített nátriumhidrokarbonát oldattal és kétszer 100 ml félig telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 4 cm átmérőjű, 70 cm magas oszlopban levő 400 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1 liter 80:20 térfogatarányú és 4 liter 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 250 ml-es frakciókat szedünk. A 6—11. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 6,95 g 5a vegyületet kapunk. Ennek a terméknek jellemzői az A) szakaszban kapott 5a vegyületével azonosak.

Az 5h vegyüiet előállítását az előzőekben az 1. példában az ld vegyüiet előállítására leírt módon hajtjuk végre.

6. példa

Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagokként, 3,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarboniI-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido}-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-I-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (6a vegyüiet), 28 ml dimetilformamidot, 0,37 g

5-merkapto-l-metií-tetrazolt és 0,574 ml N,N-diizopropiletilamint használunk. A reakció után kapott maradékot 2,3 cm átmérőjű, 25 cm magas oszlopban levő 70 g Merck-féle 0,06—0,2 részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1 liter 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 60 mles frakciókat szedünk. A 6—10. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna hab alakjában 1,9 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[/2-terc-butoxikarbonil-2-propil/-oxiimino]-2-/2-tritilamino4-tiazolil/-acetamido}3-[/l-metil-5-tetrazolil/-2-tio-vin>l]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[[4,2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (6b vegyüiet) kapunk.

infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 1800, 1730, 1680, 1515, 1495, 1450, 1370, 1045, 940, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1_3> <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,44 (s, 9H, —C(CH₃H₃); 1,58 és 1,60 (2s (6H, (—CH₃)₂); 3,93 (s, 3H, >N—CH₃); 3,28 és 4,04 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂—); 4,65 (d, J = 4,1H, 6-H); 6,24 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,76 (s, 1H, H tiazol); 6,91 (s, 1H, —COO CH<); 7,0 és 7,59 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 7,9 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,9 g 6b vegyüiet 17 ml diklórmetánnal és 0,63 ml dimetilacetamiddal készült oldatát és 0,297 ml foszfortrikloridot használunk. Az 1. példa szerinti reagáltatás után kapott maradékot 1,75 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő 40 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1 liter 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegygyel eluálunk, és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A

4—6. frakciókat bepárolva, krém színű hab alakjában 0,83 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-(/2-terc-but-oxikarbonil-2-propil/-oxiimino]2-/2-tritilamino-4-tiazolil/-acetamidoJ-3-[/l-metil-5-teírazoli!/-2-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szinizomer, E alakot (6c vegyüiet) kapunk.

infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1):

1790, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1370, 750, 700. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350

MHz, CDC1₃, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,43 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 1,62 és 1,66 (2s, 6H, = N—O—C(CH₃)₂); 3,6 és 3,7 (2d, J=18, 2H, —S—CH₂—); 3,96 (s, 3H, N-CH₃); 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,05 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, H tiazol); 6,9 (s széles, 1H, — NH—C(CsH₅)₃); 6,95 (S, 1H, -COO—CH(C6H₅)₂); 7,04 (d, J = 16, 1H, —CH = CH—S—); 8,23 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—).

0,82 g 6c vegyüiet 10 ml trifluorecetsawal készült oldatát 20°-on 30 percig keverjük, majd 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 10 ml hangyasav és 5 ml víz elegyében oldjuk, 60^c-on 30 percig keverjük, és 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot háromszor 10G ml etanolban oldjuk, és mindháromszor 20°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott száraz szilárd maradékot 8 ml 60°-os etanolban oldjuk, 50 ml dietiléterí adunk hozzá. A kivált terméket szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 0,34 g 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(2-karboxi-2-propil)-oxiim!no]-atetamido}-2-karboxi-3-[(l-metil-5-tetrazolil)-2-tio-viril]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikIo[4.2.0]okt-2-én, szinizomer, E alakot (6. vegyüiet) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3600—2200, 1775, 1675, 1630, 1530, 1385, 990, 950, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO de, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 6H, (—CH₃)₂); 3,63 és 3,89 (2d, J = 18, 2H, —SCH₂—); 4,03 (s, 3H, >N-CH₃); 5,23 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,88 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,73 (s, 1H, H tiazol); 6,97 és 7,10 (2d, J = 16, 2H, —CH = -CH-); 7,18 (s, 2H, —NH₂); 9,42 (d, J = 9, —CONH—).

-17186 796

7. példa

Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2,69 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklobutoxümino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tía-i-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (7a vegyület), 30 ml dimetilformamidot, 0,57 g 4-(2,2-dimetoxÍ-etil)-5,6-dioxo-3-‘ioxo-l,2,4-perhidrotriazint és 0,43 ml Ν,Ν-diizopropiletilamint használunk. A reakció után kapott terméket Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografálva és 40:60 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva, sárga hab alakjában 2,5 g

2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklobutiloxiimino)-2-(2-tritiíamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etií)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-íl]-2-tio-vinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (7b vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 3360, 3240, 1800, 1720, 1680, 1585, 1520, 1490, 1450, 1080, 970, 940, 750, 735.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCh, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,4 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 1,85—2,15 (mt, 2H, — CH₂—CH₂— —CH₂—); 2,3-2,8 (mt, 4H, —CH₂—CH₂-CH₂); 3,42-3,43 (2s, 6H, (—OCH₃)₂); 3,48 és 4,19 (2d, J = 18, 2H, —S—CH₂—); 3,9-4,1 (mt, 2H, >N— -CH2-); 4,66 (t, J = 5, IH, -CH<gZ); 4,84 (d,

J = 4,IH, 6-H); 5,85 (dd, J=4és9, IH, 7-H); 6,63 (s, IH, H tiazoi); 6,95 (s, IH, —COO—QHjE); 7,08 (d, J=16, —CH = CH—S—); 7,7 (mf, IH, -NH~ -C(C«H_S)₃); 7,96 (d, 3 = 9, IH, -CO—NH—); 12,35 (mf, IH, =N—NH-CO— vagy = N—N = C—OH).

Az 1. pélha szerint eljárva, de kiindulási anyagként

2,37 g 7b vegyületet, 40 ml diklórmetánt, 1,55 ml dimetilacetamidot és 0,695 ml foszfortrikloridot használva és a kapott terméket Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografálva és 30:70 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva, krém színű por alakjában 1,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklobutiloxiinúno)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido] -3 -l [4(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3 -il] -2-tio-vinil} -8-oxo-5 -tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, Ε alakot (7c vegyület) kapunk, infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm-¹): 3390, 3280, 2840, 1790, 1720, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 950, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCI3, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 2—21,0 (mt, 2H, —CH₂—CH₂— —CH₂—); 2,50—2,7 (mt, 4H, —CH₂—CH₂— —CH₂); 3,45 (s, 6H, (—OCH^); 3,61 (ab határ, 2H, —S—CH₂—); 4,03 (d, J = 6, 2H, >N—CH₂-); 4,69 (t, J = 6, IH, -CH<gZ); 5,13 (d, J = 4, IH, 6-H);

5,98 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,79 (s, IH, H tiazoi);

6.83 (d, J = 15, IH, — CH=CH—S—); 6,98 (s, IH, —COO—CH(C«H₅)2); 8,60 (d, J = 9, IH, —CO— —NH—); 10,70 (mf széles, IH, =N—NH—CO— vagy =N—N = C—OH).

1,5 g 7c vegyület 15 ml trifluorecetsawal készült oldatát 30 percig 20°-on keverjük, az oldatot 20°-on 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk, a maradékot 50 ml dietiléterrel eidörzsöljük, és szűrőn elválasztjuk. A kapott krém színű szilárd terméket 15 percig 50°-on 15 ml hangyasav és 7 ml víz elegyében melegítjük, majd 30°-on 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot háromszor 20—20 ml acetonban felvesszük, és mindháromszor 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml acetonban visszafolyatás közben forraljuk. A terméket szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 0,75 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(l-karboxi-ciklobutiloxiimino-)-acetamido]-2-karboxi-3[(5,6-dioxo-4-formílmetiI-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-2-tio-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo · [4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (7. vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3400, 3300, 3220, 3100, 2200, 1780, 1715, 1685, 1585, 1535, 1055, 945.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz C'FjCOOD, δ ppm-ként, J Hz-ként): 2,20—2,32 (mt, 2H, —CH₂—CH2—CH2—); 2,65—2,95 (mt, 4H, —CH₂—CH₂—CH₂—); 3,90 (s széles, 2H, —S-CH2—); 5,20(s, N-—CH₂—); 5,40(d, J = 4, IH,

6-H); 6,14 (d, J = 4, IH, 7-H); 7,24 és 7,75 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH-S—); 7,49 (s, IH, H tiazoi);

9,78 (s, IH, -C^g).

A 7a vegyületet a következő módon állíthatjuk elő:

4,34 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklol4.2.0]okt-2-én, E alak (7d vegyület) 50 ml diklórmetánnal készült oldatához 4,42 g 2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklobutiloxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav szinizomert (ezt a vegyületet a 876 541 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő) és 0,25 g 4-dimetilamino-piridint adunk. A reakciókeveréket 5°-on hűtjük, és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,69 g Ν,Ν’-diciklohexií-karbodiimid 30 ml diklórmetánnal készült oldatát, majd a hőmérsékletet 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml etilacetátban felvesszük, kétszer 100 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavval, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 25°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 cm átmérőjű, 60 cm magas oszlopban levő 180 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1 liter 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6—10. frakciókat 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, krém színű por alakjában 2,7 g 7a vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 3390, 1800, 1720, 1680, 1595, 1495, 1450, 1520, 1370, 1190, 1180, 1070, 940, 830, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia skepktrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 1,92—2,12 (mt, 2H, -CH₂—CH₂—CH₂—CHj—); 2,40—2,64 (mt, 4H, —CH₂— —CH₂—CH₂—); 2,48 (s, 3H, —CH₃ tozil);

-18186796

3,15-3,71 (2d, J= 18, 2H, —S—CH₂—); 4,6 (d, J = 4, IH, 6-H); 6,17 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,75 (s, IH, —H tiazol); 6,91 (s, IH, —COO-CH(C6H₅)₂); 6,92 és 7,09 (2d, J = 12, 2H, —CH = CH— —S—); 6,99 (s, IH, -NH-CfGHs);); 8,02 (d, J =9, IH, -CO—NH—).

8. példa

A 883415 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszer szerint előállított 5,85 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-metoxi-ímino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (8a vegyület) 120 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát és 1,59 g 5,6-dioxo-4-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metil]-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin-nátriumsót 60 °on egy és fél óra hosszat melegítjük, majd 800 ml desztillált vízbe öntjük. A reakciókeveréket háromszor 200 ml etilacetáttal extraháljuk, a kivonatokat kétszer 200 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 30 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk és 60 kPa nyomáson 95:5 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 15—21. frakciókat egyesítve és 30 °-on 30 Torr (kPa) nyomáson bepárolva sárga hab alakjában a 2 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-{{5,6-dioxo-4-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-etil] -1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il) -2-tiovinil}-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2én, szin-izomer, E alakot (8b vegyület) kapunk.

NMR spektrum (350 MHz, DMSO d_e, δ ppm-ben, J = Hz): 3,18 (mt, 2H, —CONH—CH₂—), 3,42 (mt, 2H, —CH₂—O—), 3,62 és 3,87 (2d, J= 18, 2H, —S—CH₂—), 3,83 (s, =N—OCH₃); 4,48 (s, széles, 2H,' >N—CH₂-), 4,71 (t, J = 5, IH, —OH); 5,25 (d, J = 25 (d, J = 4, ÍH, 6—H), 5,76 (dd, J = 4 és 9, IH, 7H); 6,74 (s, IH, H tiazol); 6,88 és 6,97 (2d, J= 16, 2H, — CH = CH—S—); 6,96 (s, IH, —COO-CHíCeHjh), 8,30 (t, J = 5,5, IH, -CO-NH—CHj—), 8,80 (s, IH, — NH— —C(C6H₅)j); 9,59 (d, J = 9, IH, —CO—NH—); 12,69 (s, IH, = N—NH—CO— vagy = N—N = C—OH).

g 8b ve’gyület 25 ml hangyasav és 10 ml desztillált víz elegyével készült oldatát 50 percig 50 °-on melegítjük, majd 25 °-ra hűtjük le. Az oldhatatlant szűréssel eltávolítva, a szűredéket 30°-on 2 Torr (0,27 kPa) nyomáson bepároljuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük, majd a maradékot 30 ml etanölban felvesszük. A szilárd anyagot szűrőn szívatással elválasztva, háromszor 20 ml etanollal és háromszor 20 ml dietil-éterrel mosva, sárga szilárd termékként 1,22 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]2-karboxi-3-{{ 5,6-dioxo-4-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metil]-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-ilJ-2-tio-vinilj-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (8. vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr-ben) (cm^-1); 3600—2700, 1770, 1715, 1675, 1590, 1550, 1040, 945.

NMR spektrum (350 MHz, DMSO de, <51 ppm-ben, J = Hz): 3,20—3,60 (mt, >N—CH₂—CH₂—O—);

3,62 és 3,84 (2d, J = 18, 2H, —S—CH₂—); 3,85 (s, 3H, = N—OCH₃); 4,12 (t, J = 7, IH, —OH); 4,50 (s, 2H, >N-CH₂—); 5,20 (d, J = 4, IH, 6-H); 5,79 (dd, J=4 és 9, IH, 7-H); 6,74 (s, IH, H tiazol); 6,85 és 7,07 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); 7,18 (s, 2H, —NH₂); 8,45 (t, J = 6, -CO-NH—CH₂—); 9,60 (d, J = 9, IH, -CO-NH—); 12,70 (s, IH, = N—NH—CO— vagy = N—N = C—OH).

Az 5,6-diooxo-4-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metill-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint a következő módon állíthatjuk elő.

0,23 g nátriumot 15 ml vízmentes metanolban 25 °on feloldunk, az oldathoz 1,92 g N-(2-hidroxi-etil)-4-karbamoil-metil-tioszemikarbazidot és 1,33 ml etiloxalátot adunk, majd 2 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 25 °ra hagyjuk lehűlni, a szilárd anyagot vákuumszűréssel elválasztjuk, 5 ml metanollal és 20 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, mire rózsaszínű szilárd termék alakjában 1,65 g 5,6-dioxo-N-(2-hidroxi-etil)-4-karbamoil-metil-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin-nátriumsót kapunk.

Infravörös spektrum (KBr) jellemző sávjai (cm^-1): 3400, 3300, 1695, 1660, 1645, 1590, 1070.

Az N-(2-hidroxi-etil)-4-karbamoil-metil-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő.

g 4-etoxi-karbonil-metil-tioszemikarbazidot 60 ml etanölban 1,7 g 2-hidroxi-etiI-aminnal egy óra hosszat visszafolyatás közben forralva reagáltatunk, majd 40 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként olaj alakjában kapott 5,4 g N-(2-hidroxietil)-4-karbamoil-metil-tioszemikarbazid lassan kristályossá válik.

NMR spektrum (60 MHz, DMSO d«, <5 ppm-ben, J = Hz): 3,25 (t, J = 6, 2H, —CH₂OH); 3,40 (q, J = 6, 2H, — NHCH₂CH₂OH); 4,13 (s, széles, 2H, —NHCHjCO—); 4,66 (m, 3H, — NH₂ és —OH); 7,9 (nr 2H, — NH—C—NH—).

S

9. példa

Az 1. példa szerint eljárva, 6 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tial-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (9a vegyület) 1,65 g l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazinnal 60 ml N,N-dimetil-formamidban 60 °-on 1,05 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amin jelenlétében reagáltatunk. Narancs színű hab alakjában 2,57 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-{[l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l_s2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinill-7-[2-metoxi-imino-2-(2-fritil-amino-4-tiazolil)-acetamidol-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (9b vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃) jellemző sávok (cm^-1): 3380, 2820, 1800, 1715, 1680, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750.

NMR spektrum (350 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ben, J ---Hz): 1,07 és 1,08 (2t, J = 7, 6H, 2—CH₃); 3,28 (s, >N—CH₃); 340—3,70 (2mt, 4H, (—O—CH₂— —CHsk); 3,62 és 4,36 (2d, J = 18, 2H, —S—CH₂—); 3,85 (s, 3H, = N—OCH₃); 3,95 (AB határ, 2H, >N—CH₂—); 4,85 (t, J = 6, IH, -CHf’⁰—); 5,08 O—

-19186796 (d, J = 4, IH, 6-H); 5,87 (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H): 6,80 (s, IH, —H tiazol); 6,99 (s, IH, —COO—CH(C, Hj^; 7,05 és 7,18 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH-S-):

8,79 (s, IH, -NH-CÍQHOj); 9,12 (d, .1 = 9, IH, —CO—NH—).

R_f értéke: 0,3 (Merck-féle kovasavgél vékonyréteglemezen kromatografálva és 20:80 térfogatarányi ciklohexán-etil-acetáttal eluálva).

2,3 g 9b vegyületet az 1. példa szerint 0,44 ml foszfortrikloriddal reagáltatva, sárga hab alakjában 2 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-l[l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-di-οχο-4-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3 -il] -2-tio-vinil]-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazclil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-í-aza-biciklo{4.2.0]-okt-2én, szín-izomer, E alakot (9c vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃) jellemző sávor (cm-¹): 3390, 2820, 1785, 1715, 1680, 1585, 1515, 1490, 1455, 1050, 940, 750, 740.

NMR spektrum (350 MHz, DMSO cU, J ppm-ben,

J = Hz): 1,07 (t, J = 7, 6H, 2—CH₃); 3,30 (s, >N-CH₃); 3,40-3,68 (2mt, 4H, (~O-CH₂-CH₃>2); 3,68 és 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH₂-);

3,83 (s, 3H, = N—OCH₃); 3,95 (d, J = 6, 2H, >N-CH-); 4,85 (t, J = 6, IH, -CH'°~); 5,27

O— (d, J = 4, 1H,6H); (dd, J = 4 és 9, IH, 7-H); 6,75 (s, IH, —H tiazol); 6,96 (s, IH, -COO-CH(QH_})₃);

6,98 és 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH-S-); 8,82 (s, IH, -NH-C(C^H₅)₃); 9,63 (d, J = 9, IH, —CO—NH—).

1,9 g 9c vegyület 20 ml hangyasavval készült oldaté; 30 percig 50 °-on keverjük, majd 2 ml vízzel hígítva 10 percig 50 °-on keverjük. A reakciókeveréket ezután 20 °-ra lehűtjük, megszűrjük, és a szüredéket 35 °-on 0,1 Torr (0,013 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etanolban eldörzsöljük, és az etanolt 40 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson ledesztiliáljuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük és a maradékhoz 30 ml etanolt adunk. A szilárd anyagot vákuumszűréssel elválasztva háromszor 10 ml etanollal és háromszor 10 ml dietil-éterrel mossuk. Szárítás után krém színű szilárd anyag alakjában 0,96 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-karboxi-3-[(5,6-dioxo-l-formil-metil-4-metil-l ,4,5,6-tetra hidro-l,2,4-triazin-3-il)2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (9. vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-1): 3700—2200, 1770, 1710, 1675, 1580, 1550, 1040.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CF₃COOD, δ ppm-kéni, J Hz-ként): 3,66 (s, 3H, >N-CH₃); 3,85 (s, széles, 2H, -S—CH₂-); 4,31 (s, 3H, = N—O—CH₃); 5,13 (s, széles, 2H_: >N-CH₂—); 5,38 (d, J = 4, IH, 6-H); 6,02 (d, J = 4, ÍH, 7-H); 7,22 és 7,73 (2d, J = 16, 2H, — CH = = CH—S—); 7,48 (s, IH, —H tiazol); 9,74 (s,

IH, -C^°).

H

Az l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo -1,2,4-perhidrotriazint a következő módon állíthatjuk elő.

8,8 g l-(2,2-dietoxi-etil)-l-etoxalil-4-metil-tioszemi karbazidot 60 ml vízmentes terc-butanolban 25 °-on

3,08 g kálium-terc-butiláttal 2 óra hosszat reagáltatunk. Ezután a reakciókeveréket 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, a csapadékként kapott kívánt káliumsót szűréssel elválasztjuk, 10 ml dietil-éterrel mossuk, majd 30 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot 4 n sósavval 3 pH-ra megsavanyítjuk. A csapadékot szűrőn elválasztva 10 ml vízzel és 10 ml dietil-éterrel mosva és 2 Torr (0,27 kPa) nyomáson 20 °-on szárítva, fehér kristályokként 3,65 g l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint kapunk. Olvadáspontja 136—138 °.

Az l-(2,2-dietoxi-etil)-l-etoxalil-4-metil-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő.

19.4 g l-(2,2-dietoxi-etil)-4-metil-tioszemikarbazid 200 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 7,1 ml piridinnel és 9,85 ml etoxalilkloriddal 2 °-on 1 óra hosszat, majd 16 óra hosszat 25 °-on reagáltatjuk. A reakciókeveréket 100 ml vízzel mosva, magnéziumszulfáton szárítva és 30 Torr (4 kPa) nyomáson 30 °on bepárolva, majd a maradékot 40 ml dietil-éterből átkristályosítva, fehér kristályok alakjában 8,5 g l-(2,2-dietoxi-etil)-l-etoxalil-4-metil-tioszemikarbazidot kapunk. Olvadáspontja 122°.

Az l-(2,2-dietoxi-etil)-4-metil-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő.

39,3 g l-(2,2-dietoxi-acetil)-4-metíl-tioszemikarbazidot 18 g lítiumalumínium-hidriddel 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban 25 °-on egy és fél óra hosszat, majd visszafolyatás közben forral/a egy óra hosszat redukálunk. Színtelen olaj alakjában 26,4 g l-(2,2-dietoxi-etil)-4-metil-tioszemikarbazidot kapunk.

Infravörös spektrum (CCL,) jellemző sávok: 3360, 3200,1550, 1240, 1130, 1060 cm->.

Tömegspektrum m/e = 221, 175, 146.

Az l-(2,2-dietoxi-acetil)-4-metil-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő.

31.5 g dietoxi-ecetsav-hidrazidot 200 ml dietil-éterben 14,6 g metil-izocianáttal 20 óra hosszat 20—30 °on reagáltatunk. Az l-(2,2-dietoxi-acetil)-4-metil-tioszemikarbazid a reakcióközegből kikristályosodik.

A termék mennyisége 42 g. Olvadáspontja 116— 118°.

10. példa

A 9. példa szerint eljárva, sárga por alakjában 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-karboxi-3-í [5,6-dioxo-4-formil-metil-1 -metil -1,4,5,6-tetrahidreo-l ,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.01okt-2-én, szin-izomer, E alakot (10. vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-¹):

3600—2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1040, 945. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350

MHz, CF₃COOD, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,82 (s, széles, 2H, — SCH₂); 3,88 (s, 3H, >N—CH₃); 4,32 (s, 3H, —OCH₃); 5,18 (s, 2H, >NCH₂); 5,40 (d, J = 4, IH, 6-H); 6,04 (d, J = 4, IH, 7-H); 7,24 és 7,73 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH—S-); 7,48 (s, IH, H heterociklus); (s, IH, —CHO).

-20186796

11. példa

0,14 g 7-amino-2-benzhidriloxi-karbonil-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-!-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én-metán-szulfonát, szin-izomer, E alak (11a vegyület), 30 ml diklór-metán és 10 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékét 20 °on 10 percig keverjük, majd dekantáljuk. A szerves fázist 15 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűréssel elválasztva, a szűredékhez 0,156 g 2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsav-, szin-izomert (ezt a vegyületet a 865 298 számú belga szabadalmi leírás szerint állítjuk elő) és 5 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakciókeveréket 5 °-on hűtjük, 50 mg Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid 1 ml diklór-metánnal készült oldatát 3 perc alatt hozzácsepegtetjük, majd 3 óra alatt 20 °-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket 20 ml 2%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 20 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szűredéket 20 °-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 1,8 cm átmérőjű, 9 cm magas oszlopban levő Merck-féle 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 40 kPa nyomáson 200 ml 20:80 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel végezzük, és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6—14. frakciókat 20 °on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 50 mg 2-benzhidriloxi-karbonil-7-(2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido)-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (11b vegyület) kapunk. A termék infravörös és magmágneses spektrumának jellemző adatai azonosak az 1. példában leírt lb vegyületével.

Az 1. példában leírt módon dolgozva, 2-benzhidriloxi-karbonil-7-(2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido)-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (11c vegyület), majd 2-karboxi-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-[(5,6-dioxo-4-formil-metil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (11. vegyület) kapunk. Ennek az utóbbi vegyületnek jellemzői az 1. példában leírt 1. vegyület jellemzőivel azonosak.

A 11a vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.

g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3 -il] -2-tio-vinil] -8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E izomert (lld vegyület) hozzáadjuk 80 ml 85:15 térfogatarányú acetonitril-metanol elegyhez, majd 6 g metánszuifonsavat adunk hozzá, mire a reakciókeverék átlátszóvá válik. További 5 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd a keletkezett fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk, kétszer 10 ml acetonitrillel, kétszer 25 ml etil-acetáttal és kétszer 25 ml dietil-észterrel mossuk és 0,5 Torr (0,07 kPa) nyomáson szárítjuk. Fehér kristályok alakjában a 11a vegyület metán-szulfonátjának 4,4 g mennyiségét kapjuk.

Infravörös spektrum (KBr) jellemző sávok (cm^-1): 3300, 2200, 1800, 1720, 1590, 1495, 1455, 1220, 1125, 1085, 1080, 1045, 945, 760, 710, 620, 600, 560.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (80 MHz, DMSO dó, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 2,48 (s, 3H, CH3SO3H); 3,38 (s, 6H, (—OCH₃)₂); 3.74 és 4,45 (2d, J = 18, 2H, — SCH₂—); 3,98 (d, J = 5, 2H, >NCH₂—); 4,58 (t, J = 5, IH, -CHíOCHjh); 6,05 (d, J = 4, 6H); 5,38 (d, J=4, IH, 7-H); 7,0 (s, IH, --COOCHC).

A lld vegyületet az alábbiakban közölt A) vagy B) módszer egyikével állíthatjuk elő.

A) 0,54 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-klór-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E alak (íle vegyület), 0,25 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4perhidro-triazin és 0,19 ml Ν,Ν-diizopropil-edl-amin 8 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 4 óra hosszat 60 °-on melegítjük, majd 16 óra hosszat 25 °-on keverjük, és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot egymás után kétszer 50 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal, kétszer 50 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves réteget nátriumszulfáton szárítjuk, 35 °-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékot 2 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban lévő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Etil-acetáttal 50 kPa nyomáson eluálunk és 30 ml-es frakciókat szedünk. A 12—16. frakciókat egyesítve és 30 Torr (4 kPa) nyomáson 35 °-on bepárolva, narancs színű amorf szilárd termék alakjában 0,4 g lld vegyületet kapunk. 20 ml 75:25 térfogatarányú izopropiloxid-acetonitril elegyéből átkristáíyosítva 0,15 g kristályos terméket kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm^-’): 3410, 1790, 1715, 1580, 1490, 1450, 1155, 1115, 1075, 1040, 935, 750, 740, 695.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (80 MHz, DMSO d₆, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, (CHjbC—); 3,62 és 4,42 (2d, J = 18, 5, 2H, -S(O)CH₂—); 3,33 (s, 6H, — CH(OCH₃); 3,97 (d, J —5, 2H, — CH₂CH(OCH₃)₂); 4,55 (t, J = 5, IH, —CH(OCH₃)₂; 5,04 (d, J=4, IH, 6—H; 5,80 (dd, J-4 és 9, IH, 7-H); 6,40 (d, J = 9, —CONH-C7);

6,98 (s, IH, —CH(C₆H₅)₂); 7,08 (AB határ, 2H, —CH = CH—S—); 7,2—7,50 (m, 10H, aromás); 12,68 (s, IH, —N = COH);

A lle vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.

3,3 g 2-benzhidriloxí-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2,2-diklór-etil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bciklo[4.2.0]okt-2-én (llf vegyület) és 0,88 ml trietil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 25 °-on 16 óra hosszat keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot ötször 60 ml desztillált vízzel mosva, nátriumszulfáton szárítva és 35 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, narancs színű hab alakjában 3,1 g lle vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃) jellemző sávok (cm-¹): 3400, 1800, 1715, 1590, 1570, 1500, 1450, 1390, 1365, 1040, 960, 755.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350

-21186796

MHz, CDCb) δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C—); 3,20 és 3,94 (2d, J = 18, 2H, —S(O)CH₂—); 4,53 (d, J = 4, 1H, 6—H); 5,78 (d,

J = 9, 1H, —CONH—); 5,86 (dd, J = 4, és 9, 1H, H7); 6,45 (d, J = 14, 1H, —CH = CHC1); 7,03 (s, 1H, —COíCHÍCíHíX); 7,49 (d, J=14, 1H, —CH = CHC1); 7,20—7,60 (m, 10H, aromás).

B) 1,09 g llf vegyület, 0,49 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3 -tioxo-1,2,4-perhidrotriazin és 0,77 ml Ν,Ν-diizopropll-etil-amin 20 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült oldatát 25 °-on 16 óra hosszat és 60 °-on 4 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és 200 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldatot egymás után kétszer 100 ml telített nátriumklorid oldattal, kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 100 ml desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 cm átmérőjű 30 cm magas oszlopban levő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljük, 5C kPa nyomáson etil-acetáttal eluáljuk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 7—15. frakciókat bepárolva 0,7 g lld vegyületet kapunk Ennek a terméknek jellemzői azonosak az A) szakasz szerint előállított lld vegyületével.

Klór és trifenil-foszfáí addíciós vegyület oldatot úgy állítunk elő, hogy 10 súly/tárfogatszázalékos di klór-metános —5 °-on hűtött klóroldat 4 ml-éhez lí perc alatt hozzáadunk 5 ml diklór-metánban oldot 1,55 g trifenil-íoszfitot. Ezt az oldatot —!0°-on 90 perc alatt hozzáadjuk 2,4 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5·-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (1 lg vegyület) és 0,4 ml piridin 15 ml diklór-metánnal készült oldatához, A reakciókeveréket 20 ml desztillált vízzel, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáí oldattal és kétszer 20 ml desztillált vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. 30 °-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolvs,

4,6 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonü-amino-3-(2,2-diklór-etil)-8-oxo-5-tía-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (1 lh vegyület) és trifenil-foszfáí ekvimolekuláris keverékét kapjuk. Ezt a keveréket a következő szintézisben további tisztítás nélkül felhasználjuk oly módon, hogy 15 ml vízmentes diklór-metánban feloldjuk és az oldathoz 20 perc alatt —10 °on 1,22 g 85%-os metaklór-perbenzoesav 30 ml dtklór-mstánnal készült oldatát adjuk hozzá. Az oldhatatlant szűréssel elválasztjuk, a szűredéket kétszer 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert 35 °-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 2 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban levő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljük, 50 kPa nyomáson 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunx, és 30 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6—12. frakciókat egyesítve és 40 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, 1,3 g sárga habot kapunk. Ez a termék főleg llf vegyületből áll.

Tömegspektrum molekulacsúcs m/e = 578

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 9H, (CH₃)₃C—); 3,10 (dd, J = 5 és 14, 1H, —CH2—CHCh); 3,66 (dd, J = 7, és 14, 1H, 2. H —CH₂—CHCh); 3,41 és 3,96 (2d, J = 18, 2H, —S(O)CH₂—); 4,53 (d, J = 4, 1H, 6—H); 5,78 (d,

J = 9, 1H, —CONH—); 5,83 (dd, J = 4 és 9, 1H,

7-H); 5,87 (dd, J = 5 és 7, 1H, -CHjCHCh); 6,98 (s,

1H, —CHAr₂); 7,2-7,5 (m, 10H aromások);

A tisztított 1 lh vegyületet úgy állítjuk elő, hogy ennek a vegyületnek a fentiek szerint trifenil-foszfáttal alkotott ekvimolekuláris keveréke 4,6 g-ját 30 g 0,02—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kroma¹⁰ tografáljuk, diklór-metánnal eluáljuk, és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 2—11. frakciókat egyesítve 30 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 2 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban levő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgé¹⁵ len újra kromatografáljük és 50 kPa nyomáson 80:20 térfogatarányú ciklohexán-etil-acetát eleggyel eluálva, 10 ml-es frakciókat szedünk. A tiszta vegyületet tartalmazó 7, és 8. frakciókat 35 °-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk, és csökkentett nyomáson (0,2 ²⁰ Torr, 0,027 kPa) 25 °-on szárítjuk.

Tömegspektrum molekulacsúcs m/e = 562

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,46 (s, 9H, (CH₃)₃C—); 3,20 és 3,28 (2dd, J = 9 és 14, 2H, 25 —CH₂—CHCh); 3,65 (AB határ, J = 18, 2H, —SCH₂—); 5,0 (d, J = 4, 1H, 6—H); 5,25 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,67 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 5,98 (dd, j=9 és 4, 1H, -CH₂-CHC1₂); 6,95 (s, 1H, —CO₂CH(C₆H₃)₂); 7,20—7,50 (m, 10H aromások).

²⁰ A llg vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.

1,07 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5~tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E alak (Ili vegyület) 10 35 ml etil-acetáttal készült oldatát 25 °-on 5 ml n sósavval együtt egy óra hosszat keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, négyszer 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűréssel elválasztjuk. A szűredékből az oldószert csök-tfi kentett nyomáson ledesztilláljuk és így 1 g terméket kapunk. Infravörös spektrúma azt mutatja, hogy ez a termék főleg llg vegyületből áll.

R_f értéke = 0,57 (kovasavgél-vékonyrétegen 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva).

infravörös spektrumának (CHBr₃ oldatban) jellemző sávjai: 2840, 1785, 1720 cm^-1.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ként): 1,47 (s, 9H, (CH₃)₃C—O—); 3,24 és 3,55 (AB, J= 18, 2H, —SCH₂—): 3,50 és 3,66 (AB, J = 16, 2H, —CH₂CHO); 4,98 (d, J = 4,5, 1H, 6—H); 5,25 (d, J-9, 1H, —CONH—); 5,65 (dd, J = 4,5 és 9, 1H, 7H); 6,87 (s, 1H, -CO₂CH< ; 7,2-7,5 (erős, 10H, aromások); 9,54 (s, 1H, —CHO).

Alii vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.

1,0 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-í-aza-biciklo[4.2.0]okt3-én (llj vegyület) 100 ml vízmentes N,N-dimetil-foroO mamiddal készült oldatát nitrogén-atmoszférában 80 °-on melegítjük, majd gyorsan 0,86 ml bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk hozzá. A reakciókeveréket 5 percig 80 °-on tartjuk, majd 50 ml etilacetátba öntjük. 25 ml desztillált víz hozzáadása után a túj szerves fázist elválasztjuk, négyszer 25 ml desztillált

-22t vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 30 °-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancs színű hab alakjában 1,10 g, főleg Ili vegyületből álló terméket kapunk.

Rf értéke = 0,29 (kovasavgél-vékonyrétegben, 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel).

Infravörös spektrum (CHBn) jellemző sávjai: 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495,1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 cm-¹.

Ultraibolya spektrum látható (etanolban) :Am« = 390 nme = 29000 (c = 2.10-^J mól).

Tömegspektrum:molekulacsúcs = 535, jellemző töredék m/e = 378 és 379 (béta-laktám szétválasztás).

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCh, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, (CHj)jC—OCO—9H); 2,89 (s, 6H, (CH₃)₂N_); 3,17 (AB, J = 14, 2H, ~S—CH₂— cefem); 5,02 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,27 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 5,60 (d, J = 9, IH, —OCONH—); 6,71 (d, J=14, 1H, —CH = CH—N<); 6,49 (d, J = 14, 1H, -CH = CH—N<); 6,95 (s, 1H, -CH^Hrh; 7,2—TJ (erős, aromások, 10H). _____________

A llj vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy 3,2 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-I-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-ént (llk vegyület) 2,1 g difenil-diazometánnal 25—30°-on 16 óra hosszat észterezzük. A kapott terméket 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegyböl átkristályosítva, fehér kristályokként 2,3 g llj vegyületet kapunk. Olvadáspontja 161 °.

Alik vegyületet 8,28 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-metoxi-karbonil-3-metÍl-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo]4.2.0]okt-2-énből (111 vegyület) R. B. Morin és munkatársai módszere [J. Amer. Chem. Soc., 91 (6), 1401 (1969)] szerint állíthatjuk elő. 5,4 g llk vegyületet kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva olvadáspontja 200 ⁰(bomlik).

Rt értéke = 0,59 (kovasavgél vékonyrétegben 60:20:1:1 térfogatarányú etilacetát-aceton-víz-hangyasav eleggyel).

A 111 vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 16,7 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (llm vegyület) diazometán dietiléteres oldatával R. B. Morin és munkatársai módszere (J. Amer. Chem. Soc., 91 (6), 1401 (1969)] szerint észterezünk. Fehér kristályok alakjában 13,6 111 vegyületet kapunk. Olvadáspontja 148 °.

Rf értéke = 0,45 (kovasavgél vékonyrétegben 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáttal eluálva).

A llm vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.

307 g nátrium-hidrogén-karbonát 2 liter desztillált vízzel és 2 liter dioxánnal készült oldatában 371 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént feloldunk, majd 10 perc alatt hozzáadjuk 421 g (terc-butil)-dikarbonát 2 liter dioxánnal készült oldatához. A reakciókeveréket 25 °-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 2 literre bepároljuk, majd 1 liter etil-acetáttal és 2 liter desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 500 ml etil-acetáttal mossuk és 1500 ml etil-acetát jelenlétében 6 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A vizes fázist kétszer egy liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve kétszer 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szűredékből az oldószert 50 °-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga kristályok alakjában 486 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikIo[4.2.0]okt-2-ént kapunk. Olvadáspontja 190 ° (bomlik).

12. példa

0,9 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-klór-vinil)-7-[2-metoxi-imino-2(-2-tritil-amino-4-tiazolÍl)-acetam idő] -8-oxo-5 -oxid-5 -tia-1 -aza-biciklo[4.2.0.] okt-2-én. szín-izomer, E alak (12a vegyület), 0,23 g 1-(2,2-dietGXÍ-etil)-5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin és 0,19 ml N,N-diizopropil-etil-amin 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát 25°-on 16 óra hosszat és 60°-on 4 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldatot egymás után kétszer 50 ml telített nátriumklorid oldattal, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és kétszer 50 ml desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 30°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 3 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban lévő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 50 kPa nyomáson 25:75 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A tiszta terméket tartalmazó 19—42. frakciókat egyesítve és bepárolva 0,8 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-{ [ 1 -(2,2-dietoxi-e t il)-5,6-diοχο-4-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-7-(2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.Ó.]okt-2-én, szín-izomer, E alakot (12b vegyület) kapunk. Ennek a vegyületnek jellemzői azonosak a 9. példában kapott 9b vegyületével.

A 9. példa szerint eljárva, majd a redukálás és a védőcsoportok eltávolítása után 7-]2-(2-amino-4-tiazoIÍl)-2-metoxÍ-imÍno-acetamido]-2-karboxi-3-[(5,6-dioxo-l-formil-metil-4-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, szín-izomer, E alakot (12. vegyület) kapunk. Ennek a terméknek jellemző adatai azonosak a 9. példában leírt 9. vegyületével.

A 12a vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.

3,4 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-klórvinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E alak (12c vegyület) 15 ml acetonitrillel készült oldatához 40°-on 15 perc alatt hozzáadjuk 2,2 g p-toluolszulfonsav-hidrát 15 ml acetonitrillel készült oldatát. Miután 40°-on 30 percig reagáltattunk, a reakciókeveréket 30°-on, 30 Torr (4kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml etil-aeetátban oldjuk, az oldatot kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 50 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 35°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 25°-on 0,2 Torr (0,03 kPa) nyomáson 1 óra hosszat szárítva, narancsszínű hab alakjában nyers termékként 2,5 g 7-amino-2-benzhidriloxi-kar23

-23186796 bonil-3-(2-klór-vinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklol4.2.0]okt-2-én, E alakot (12d vegyület) kapunk. Ezt a terméket 45 ml vízmentes diklór-metánban újra feloldjuk, és az oldathoz 2,5 g 2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsav (szin-izomer) és 0,03 g

4-dimetil-amino-piridin 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá, majd miután 4°ra lehűtöttük, 1,3 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet és 10 ml vízmentes diklór-metánt adunk hozzá. A reakciókeveréket 6°-on 40 percig, majd 16 óra hosszat 25°-on keverjük. A kivált Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot szűréssel elválasztjuk, és kétszer 5 ml vízmentes diklór-metánnal mossuk. A szűredéket és a mosófolyadékokat egyesítve 30°-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk és a száraz maradékot 200 ml etil-acetátban felvesszük. Az oldatot egymás után 50 ml 0,2 n sósavval, kétszer 50 ml félig telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A 30°on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson való bepárlás után kapott maradékot 4 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban levő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 50 kPa nyomáson 800 ml diklór-metánnal, majd 1200 ml 95:5 térfogatarányú diklórmetán-etilacetát eleggyel eluálunk és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta vegyületet tartalmazó 12—25. frakciókat csökkentett nyomáson bepárolva, krémszínű hab alakjában 1,7 g 12a vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (CHBn), jellemző sávok (cm-): 3380, 2820, 1800, 1725, 1680, 1595, 1585, 1570, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 930, 750.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCI₃, ppm-ként, J Hz-ként)· 3,22 és 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S—CH₂—); 4,12 (s, 3H, =N—O—CH₃); 4,63 (d, J = 5, IH, 6—K); 6,21 (dd, J-5 és 9, IH, 7-H); 6,44 és 7,50 (2d, J:14, 2H, —CH = = CHC1); 6,74 (s, IH, H tiazoi); 7,01 (s, IH, —COÖ—CHÍCeHsX); 7,11 (mf, IH, — NH— —C(CeH₅)3); 7,2-7,6 (mt, aromások); 7,54 (d, J =9, -CO-NH—).

A 12c vegyületet all példában allé vegyület előállítására leírt eljárással állíthatjuk elő.

13. példa u

0,09 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2,2-diklór-etil)-7 [2metoxi-imino-2-(2-tritil~amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bicikloí4.2.0Jokt-2-én, szinizomer (13a vegyület) és 0,03 g l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo-l_>2,4-perhidrotriazin 2 ml vízmentes N.N-dimetil-formamiddal készült oldatához 0,04 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk és a reakciókeveréket 25 °-on 16 óra hosszat és 4 óra hosszat 60 °-on keverjük. A kromatográfiás vizsgálat 2-benzhidriloxi-karbonil-3-f [ 1 (2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]~2-tiQ-vinil }-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2én, szin-izomer, E alak (13b vegyület) keletkezését bizonyítja.

Rr értéke = 0,3 (Merck-féle kovasavgél-vékonyrétegen kromatografálva és 20:80 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva).

A továbbiakban a 9. példa szerint járunk el, A redukálás és a védőcsoportok eltávolítása után 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-karboxi-3-[(5,6-dioxo-l-formil-metil-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (13. vegyület) kapunk. Ez a vegyület azonos a 9. vegyülettel.

A 13a vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.

All. példa B) szakasza szerint eljárva, 2,3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-metoxí-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, (13c vegyület) 15 ml diklórmetánnal készült, —40 °-on hűtött oldatát klór és trifenil-foszfit addiciós vegyületének diklór-metánnal készült 0,5 mólos oldatának 5,5 ml-ével reagáltatjuk. A reakciókeveréket 3 óra hosszat —40 ⁰ és —20 ° közötti hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot dekantáljuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal és nátriurn-kloriddal félig telített 50 ml oldattal, majd háromszor 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A vizes fázisokat 50 ml etil-acetáttal újra extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük és 30 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml izopropil-oxiddal 16 óra hosszat keverjük, a csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, és 50 ml izopropil-oxiddal mossuk, majd 50 ml diklór-metánban újra feloldva, 8 g 0,2—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen rögzítjük és 1,8 mm átmérőjű, 35 cm magas oszlopban levő 0,06—0,04 mm részecskernéretű kovasavgélen kromatografáljuk. 80 kPa nyomás alkalmazásával 75:25 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegygyel eluálunk és 50 ml-es frakciókat szedünk. A tiszta terméket tartalmazó 5—7. frakciókat egyesítve és 30 °-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, fehéres színű szilárd anyag alakjában, 0,25 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2,2-diklór-etil)-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikloí4.2.0]okt-2-én, szin-izomert (13d vegyület) kapunk.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,17 + 3,33 (2dd, J = 14, és 9 + J = 14 és 5, 2H, —CH₂ -exo); 3,62 (AB határ, J = 18, 2H, -CH₂-S-); 4,08 (s, 3H, = N—O-CHj); 5,06 (AB határ, J=18, 2H, —CH₂—S—); 4,08 (s, 3H, =N—O-CH₃); 5,06 md, J = 5, IH, 6—H); 5,94—6 (mt, 2H, 7—H és —CHCh); 6,76 (s, IH, —H tiazoi); 6,8 (d, J = 9, IH, -CO-NH-); 6,92 (s, IH, -COO-CH(C6H₅)₂); 7,04 (mf, IH, -NH—C(C«H₅)₃); 7,15—7,5 (mt, aromások).

0,2 g 13d vegyület 5 ml diklór-metánnal készült —10 °-on hűtött oldatához egyszerre hozzáadjuk 0,05 g 85%-os m-klór-perbenzoesav 1 ml diklór-metánnal készült oldatát. Miután a reakciókeveréket 30 percig —10 °-on hűtöttük, 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A kapott termékoldatot 30 °-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, narancs színű hab alakjában 0,15 g nyers terméket (13a vegyület) kapunk.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCT, δ ppm-ként, J Hz-ként): 3,14 + 3,56 (2dd, J = 15 és 5 + J = 15 és 7, 2H, —CH₂ -exo); 3,39

-24!

és 3,96 (2d, J = 18, 2H, —CH₂—S—°); 4,09 (s, 3H, = N—O—CH₃); 4,58 (d, J = 5, 1H, 6—H); 5,87 (dd,

J = 5 és 7, 1H, —CHC1₂); 6,19 (dd, J = 5 és 9, 1H, 7—H); 6,72 (s, 1H, —H tiazol); 6,94 (s, 1H, —COO—CH(C6H₅)₂); 7,08 (mf, 1H, —NH—C(C6H₅)₃); 7,10-7,60 (mt, aromások + -CO-NH).

14. példa

Az 1. példa szerint eljárva, 1,9 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-(2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-tritil~amino-4-tiazolil)-acetamido)-3-{ [ 1 -(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinilJ-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot egymás után 19 ml trifluor-ecetsavval, majd 19 ml hangyasav és 9,5 ml víz elegyével reagáltatjuk és így sárga por alakjában 0,75 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-karboxi-imino-acet-amidol-2-karboxi-2-[(5,6-dioxo-4-metil-l-formil-metil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-2-tiovinil1-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szinizomer, E alakot kapunk.

Infravörös spektrum (KBr) jellemző sávjai (cm^-1):

3600, 2200, 1775, 1705, 1675, 1580, 1405, 945.

A 2-benzhidriloxi-karbonil-7-(2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acet-amido]-3-(l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metill,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinilJ-8oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0jokt-2-én, szin-izomer, E alakot a következő módon állíthatjuk elő:

Az 1. példa szerint eljárva, 2,9 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxÍ-Ímino-2-(2-tritil-amino-5-tiazo-Iil)-acetamido]-3-{[l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4triazin-3-il]-2-tio-vinilj-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot 80 ml diklórmetán és 0,889 ml dimetil-acetamid keverékében 0,428 ml foszfortrikloriddal redukálunk. A kapott nyers terméket 2 cm átmérőjű oszlopban levő 60 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. 600 ml 35:65 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk és 60 ml-es frakciókat szedünk. A 3—9. frakciókat egyesítve és bepárolva, sárga hab alakjában 1,9 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7 - [2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazo-lil)-acet-amido]-3-l[l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-í,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot kapunk. Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 3380, 3260, 1770, 1720, 1680, 1585, 1525, 1490, 1450, 1095, 1065, 940, 750, 735.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350

MHz, CDCh, ő ppm-ként, J Hz-ként): 1,16 (t, J = 7, 6H, —CH,); 1,42 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,43 (s, 3H, >N-CH₃); 3,5-3,8 (mt, 6H, (-OCHjCHjh és —SCH₂—); 4,07 (d, J = 5, 2H, >N-CH₂); 4,74 és 4,86 (2d, J= 16, 2H, —OCH₂COO—); 4,91 (t, J = 5, 1H, — CH<o2); 5,11 (d, J = 4,5, 1H, 6—H); 5,92 (dd, J = 4,5 és 9, 1H, 7-H); 6,81 (d, J = 16, 1H, —CH = CHS—); 6,83 (s, 1H, H tiazol); 6,95 (s, 1H, —COOCH—); 7 (s széles, 1H, -NHC(C«H₅)₃); 8,75 (d,j = 9, 1H, —CONH—);

A 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-terc-butoxi-karboni>-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido] -3-}-(2,2-dietoxi-etil)-5 ,ó-dioxo-4-metil-1,4,5,6tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinilJ-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot a következő módon állíthatjuk elő.

\z 1. példa szerint eljárva, 3,3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-{2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szil-izomer, E alak 60 ml dimetil-formamiddal készít oldatát 0,864 g í-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-3-merkapto-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazinnai 0,552 ml diizopropil-etil-amin jelenlétében reagáltatjuk. A kapott nyers terméket 2,2 cm átmérőjű oszlopban levő 200 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 600 ml 20:80 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk.

A 4—9. frakciókat egyesítve és bepárolva 2,9 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamidoj-3-{[.-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot sárga hab alakjában kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr₃), jellemző sávok (cm^-1): 3380, 3240, 1805, 1720, 1680, 1580, 1520, 149«), 1445, 1390, 1370, 1060, 940, 750, 735.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC1₃, δ ppm-ként, J Hz-ként): 1,17 (t, J = 7) és 1,18 (t, J = 7); 6H, —CH₃); 1,44 (s, 9H, —C(CH₃)₃); 3.22 és 4,02 (2d, J= 18, 2H, — SCH₂-); 3,43 (s, 1H, >N—CH₃); 3,53 (mt, 2H, OCH₂CH₃); 3,72 (mt, 2H, —OCH₂CH₃); 4,07 (mt, 2H, >NCH₂-); 4,64 (d, J = 4,5, 1H, 6-H); 3,72 és 3,79 (2d, J=16, 2H, =NOCH₂—); 4,91 (t, J = 5, 1H, —ch<°~); ⁶>⁰⁶ (^dd>^J=4’^{5 és 9}> ^1H>⁷—n): ⁶>⁷⁸ (s, 1H, H tiazol); 6,82 (d, J = 16, 1H, —CH = = CHS—); 6,97 (s, 1H, —COOCH<); 7,03 (s széles, 1H, — NHC(C6H₅)₃); 8,37 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

Claims (3)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az I általános képletű 3-tiovinil-cefem-származékok, szin- vagy anti-formáik és E- vagy Z-formáik, valamint ezek elegyei, továbbá savakkal alkotott addíciós sóik, fémsóik és nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóik előállítására — a képletben a R jelentése (1) 2-pirimidinilcsoport;
2. (2) a4-helyzetben szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, és szubsztituense a következő lehet:

   a) alkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy formilcsoporttal szubsztituált;

   b) 2,3-dihidroxi-propil-l ,3-dihidroxi-2-propilcsoport;

   c) III általános képletű csoport, és ebben a csoportban alk 1—4 szénatomos alkiléncsoport, X° és Y^fl azonos és oxigénatom és R alkilcsoport, vagy X” és Y“egymástól független és oxigénatom, az R° csoportok együtt 2—3 szénatomos alkilén25

   -251 csoportot alkotnak és R? hidrogénatomot jelent;
3. (3) 5-tetrazolil-csoport, amely szubsztituálatlan vagy az 1-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált;

   R° jelentése VI általános képletű karboxi-alkilcsoport, amelyben R^iv és R^v egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot vagy együtt · 2—3 szénatomos alkiléncsoportot alkot; vagy β R jelentése (1) a hidroxi-alkilrészben 2—4 szénatomos 5,6-dioxo-4-hidroxi-alkil-karbamoil-alkil-l,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il-csoport; vagy (2) a 4-helyzetben szubsztituált l-alkil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazÍn-3-il-csoport; vagy az 1-helyzetben szubsztituált 4-alkil-5,6-dioxo- 1,4,5,6-tetr ahidro-1,2,4-tr iazin-3-il-csoport, és a szubsztituens formil-alkilcsoport vagy Illa általános képletű csoport, amelyben alk, X“, Y^A és R“ a fent megadott jelentésű, és

   R° alkilcsoportot vagy az előzőekben meghatározott VI általános képletű csoportot jelent;

   R' jelentése hidrogénatom, és a helyettesítők jelentésénél szereplő alkil- vagy acilcsoportok, illetve -részek más közlés hiányában egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1—4 szénatomosak — azzal jellemezve, hogy

   a) egy VIII általános képletű savat vagy reakcióképes származékát — ebben a képletben R° a tárgyi körben megadott jelentésű és az aminfunkció, valamint a savfunkció, ha R° karboxicsoportot tartalmaz, előzetesen védett — egy IX általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékkai, reagáltatunk — ebben a képletben R a fent megadott jelentésű, Rí hidrogénatomot vagy könnyen eltávolítható, acilcsoportot védő csoportot jelent és n értéke 0 vagy 1 —; vagy

   b) egy R—SH általános képletű tiolt szabad alakban vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsója alakjában — ebben a képletben R a fent megadott jelentésű és Illa általános képlettel meghatározott acetál-alakban védett olyan I általános képletű vegyület előállítása esetén, amelynek képletében R formilcsoportot tartalmaz — egy XII általános képletű cefalosporm-származékkal vagy adott esetben izomerjei. elegyével reagáltatunk — ebben a képletben R° a fenti jelentésű, Rí és n az a) eljárásnál megadott jelentésű, és ha n értéke 0, a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén alakban, ha n értéke 1, a vegyület 2-biciklooktén alakban van, a biciklooktén 3-heIyzetű szénatomján levő szubsztituens E- vagy Z-sztereoizomériát mutat, R2 hidrogénatomot

   5 vagy aminocsoportot védő csoportot jelent, Rj klór-, bróm- vagy jódatom vagy XHIa vagy XHIb általános képletű csoport, és Rj egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil- vagy triklór-metil-csoport vagy adott esetben halogénatom10 mai vagy alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, Rj jelentése azonos R' fenti jelentésével vagy acil-metil, 2-acil-metil-, 2-acil-propil-, alkoxi-karbonil-metil-, 2-alkoxi-karbonil-etil-vagy 2-alkoxi-karbonil-propil-csoportot jelent —; vagy

   15 c) egy R—SH általános képletű tiolt szabad alakban vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsója alakjában — Rab) eljárásnál megadott jelentésű — egy Xllb általános képletű cefalosporin-származékkai vagy izomerjei elegyével reagáltatunk— ebben a képletben R°

   20 alkilcsoportot vagy VI általános képletű csoportot jelent védett alakban, és ebben a csoportban R* és R^v egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy együtt 2—3 szénatomos alkiléncsoport, Rf jelentése megegyezik Rí a) eljárásnál megadott jelen25 tésével a hidrogénatom kivételével, R2 a b) eljárásban megadott jelentésű, n értéke 0 vagy 1, és ha értéke 0, akkor a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén-szerkezetű, ha n értéke 1, akkor a vegyület 2-biciklooktén szerkezetű, R³ klór- vagy brómatomot jelent —, majd a ka30 pott vegyületet, ha n értéke 1, redukáljuk, a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk és a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává, fémsójává vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addíciós sójává alakítjuk.

   35 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű 3-tiovinil-cefalosporint — R,R' és R° a fenti jelentésű — szin- vagy antiformában vagy E- vagy Z-formában vagy ezek elegye formájában, vagy savaddíciós sóját vagy fémsóját vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott

   40 addíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészit45 jük.