HU186675B - Process for preparing 2-amino-benzoic acid derivatives - Google Patents

Process for preparing 2-amino-benzoic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186675B
HU186675B HU801085A HU108580A HU186675B HU 186675 B HU186675 B HU 186675B HU 801085 A HU801085 A HU 801085A HU 108580 A HU108580 A HU 108580A HU 186675 B HU186675 B HU 186675B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
compound
acid
Prior art date
Application number
HU801085A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhardt Griss
Robert Sauter
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Bernhard Eisele
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803016650 external-priority patent/DE3016650A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU186675B publication Critical patent/HU186675B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A 2.655.144 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban olyan szubsztituált nikotinsavamid származékokat írtak le, amelyek értékes kiindulási vegyületeket képviselnek.
Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű 2-amínobenzoesavszármazékok és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói, valamint bázissal, abban az esetben, ha W karboxicsoportot jelent, a 0.023.569 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt karbonsavszármazékok előállításánál értékes közti termékeket képviselnek, és ezenkívül az új vegyületek értékes famarkológiai tulajdonságokat, nevezetesen az anyagcserére gyakorolt hatást, de különösen lipidcsökkentő hatást is mutatnak.
A találmány tárgya tehát az új (I) általános képletű 2-amino-benzoesavszármazékok és ezek szervetlen vagy szerves savakkal és, ha W karboxicsoportot jelent, úgy bázisokkal is képzett sóinak előállítása, valamint az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Az (I) általános képletben
Rí fluor-, klór- vagy brómatomot, amino-, ciano- vagy hidroxicsoportot, adott esetben fenilcsoportíal szubsztituált 1-3 szánatomos alkoxicsoportot vagy 4-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt jelenthet Nalkilfenil-amino- vagy N-alkil-benzil-aminocsoportot, amelyikben az alkilcsoport i-3 szénatomos; 6-12 szénatomos gyűrűs alkilén-iminocsoportot; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot; kettő, három vagy négy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált píperidinocsoportot; adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált morfoiino- vagy tiomorfolinocsoportot; 1—3 szénatomos alkilcsoporttal, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, fenil-, halogén-fenil-, piridil-, benzil- vagy furoilcsoporttal a 4-es helyzetben szubsztituált piperazincsoportot; telített vagy részben telítetlen 8—10 szénatomos aza-biciklo-alkilcsoportot; összesen 6-8 szénatomos l,4-dioxa-8-aza-spiro-alkáncsoportot; pirrolidino- vagy tetrahidro-piridinocsoportot jelent és
W karboxil-, amino-karbonil-, ciano- vagy összesen 2-4 szénatomos karbalkoxicsoportot jelent.
Rí jelenthet például fluor-, klór- vagy brómatomot, amino-, ciano-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, tere. butoxi-, pentoxi-, hexoxi-, benziloxi-, 1-fenil-etoxi-, 2-fenil-etoxi-, 1-fenil-propoxi- vagy 3-fenil-propoxicsoportot, és
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt jelenthet N-metilfenil-amino-, Ν-etil-fenil-amino-, N-metil-benzil-amino-, Ν-propil-benzil-amino-, pirrolidino-, hexametilén-imino-, heptametilén-imino-, oktametilén-imino-, nonametilén-imino-, dekametilén-imino-, undekametilén-imino-, dodekametilén-imino-, metil-piperidino-, etíl-piperidino-, propil-piperidino-, izopropilpiperidino-, butil-piperidino-, izobutil-piperidino-, tere. butil-piperidino-, metoxi-piperidino-, etoxipiperidino-, propoxi-piperidino-, izopropoxi-piperidino-, metoxi-karbonil-piperidino-, etoxi-karbonilpiperidino-, propoxi-karbonil-piperidino-, izopropoxi-karbonil-piperidino-, dimetil-piperidino-, trimetil2 piperidino-, tetrametil-piperidino-, dietil-piperidino-, dipropil-piperidino-, tetraetil-piperidino-, metil-etilpiperidino-,etil-propil-piperidino-, morfoiino-, metilmorfolino-, etil-morfolino-, propil-morfolíno-, dimetíí-moríöííno-, díetil-morfolino-, tiomoifoíino-, metil-tiomorfolino-, propil-tiornorfolino-, dimetiltiomorfolino-, Ν-metiI-piperazino-, N-etil-plperazino-, Ν-propil-piperazino-, N-metoxi-karbonil-piperazino-, Ν-etoxi-karbonil-piperazino-, N-izopropoxikarbonil piperazino-, Ν-fenil-piperazino-, N-f.uorfenil-piperazino-, Ν-klór-fenil-piperazino-, N-brómfenil-piperazino-, N-piridil-piperazino-, N-benzilpiperazino-, Ν-furoil-piperazino-, oktahidro-izoindol-2-il-, tetrahidro-izokinolin-2-il-, oktahidro-izokinolin-2-il-, dekahidro-izokinolin-2-il-, tetrahidro-3benzazepin-3-il-, dekahidro-3-benzazepin-3-il-, 3-azabiciklo-nonán-3-il-, l,4-dioxa-8-aza-spiroÍ4,5]dekán8-11-, l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,6]undekán-8-ii- vagy tetrahidro-piridinocsoportot.
Előnyösek azok az (Ϊ) általános képletű vegyületek és ezek sói, amelyeknek képletében Rí klór- vagy brómatomot, hidroxi-, amino-, cianovagy benziloxicsoportot vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
R2 és R3 a közöttük lévő nitrogénatommal együtt
6—12 szénatomos, gyűrűs alkilén-iminocsoportot; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenil-, metoxivagy karbetoxicsoporttal a 4-es helyzetben szubsztituált piperidinocsoportot; 3-as és 5-ös helyzetben metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot; a 3-as és 5-ös helyzetben összesen négy metilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot; a 4-es helyzetben metil-, benzil-, fenil-, klór-feriil-, piridil-(2)-, karbetoxi- vagy furoií-(2)-csoporttal szubsztituált piperazinocsoportot; adott esetben egy vagy két metilcsoporttal szubsztituált morfoiino- vagy tiomorfoiinocsoportot; pirrolidino-; tetrahidro-piridino-; N-meti!-fenil-amino-; N-metíl-benzilarnino-, l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il-, 1,4dioxa-8-aza-spiro[4,6]undekán-8-il-, 3-aza-biciklononán-3-il-, tetrahidro-benzazepin-3-il-, dekahidrobenzazepin-3-il-, tetrahidro-izokinolin-2-il-, oktahidro-izokinolin-2-il-, dekahidro-izokinolin-2-ίί- vagy oktahidro-izoindol-2-il-csoportot jelent és
W karboxil-, amino-karbonil- vagy cianocsoportot jelent.
Az új vegyületeket a találmány szerinti következő eljárásokkal kaphatjuk meg:
a) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí aminocsoportot jelent:
(11) általános képletű nitrovegyületet redukálunk, amely képletben R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott.
A redukciót célszerűen oldószerben így metanol/etanol, víz, víz/etanol, dioxán, metanol/dioxán, etilacetát, dimetil-formamid vagy dioxán/dimetil-formamid elegyben katalitikusán gerjesztett hidrogénnel, például hidrogéngázzal hidrogénező katalizátor, így palládium/szén, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében, 1—10 bar hidrogénnyomás mellett; vagy naszcens hidrogénnel, például cink/ecetsav, ón/sósav vagy vas/sósav rendszerrel vagy valamely fémsóval- például ón (lí)-klorid/sósav vagy vas(II)-szulfát/kénsav - 0-50 r'C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
186 675
b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj hidroxil-, cianoesoportot, fluor-, klór-vagy brómatomot jelent;
(la) általános képletű vegyületet — amely képletben R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott — vala mely nitrittel reagáltatunk és végül az így kapott diazóniumsót adott esetben megfelelő réz(I)-só jelenlétében melegítjük.
A reakciót célszerűen olyan módon hajtjuk végre, hogy az (la) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, például víz/sósav, metanol/sósav vagy dioxán/sósav-ban valamely nitrittel, például nátriumnitrittel vagy a salétromossav valamely észterével alacsony hőmérsékleten, például - 10 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten diazóniumsóvá alakítjuk át.
Az így kapott megfelelő diazóniumsót végül, például mint fluoroborátot, mint hidroszulfátot kénsavban, mint hidrokloridot réz jelenlétében vagy valamely megfelelő réz(I)-só, így réz(I)-k!orid/sósav, réz(I)-bromid/hidrogér.broniid vagy pH=7-nél trinátrium-réz(I)-tetracianid jelenlétében, például 15—90 °C közötti hőmérsékletre való melegítéssel a megfelelő vegyüleíté átalakítjuk.
c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkoxicsoportot vagy 4—6 szénatomos alkoxicsoportot jelent:
(lb) általános képletű hidroxi-vegyületet — amely képletben R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott - (III) általános képletű vegyülettel alkilezünk — amely képletben Rj adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkilcsoportot vagy 4-6 szénatomos alkilcsoportot jelent és Z nukleofil kilépő csoportot jelent vagy az R'i csoport szomszédos hidrogénatomjával együtt diazocsoportot jelent —, és ha szükséges, végül hidrolizáljuk.
Kilépő csoportként szerepelhetnek például a klór-, bróm- vagy jódatom vagy szulfonil-oxi-csoport, így a metánszulfonil-oxi-, p-toluolszuifonil-oxi- vagy metoxiszulfonil-oxi-csoport.
A reakciót célszerűen oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban, etanolban, acetonban, dimetil-formarnidban vagy dimetil-szulfoxidban, adott esetben valamely bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, báriumhidroxid, nátrium-etilát vagy kálium-terc.-butilát jelenlétében valamely alkilezőszerrel, így diazo-metánnal, diazo-etánnal, metil-jodiddal, etil-jodiddal, izopropilbromiddal, butil-bromiddal, dimetil-szulfáttal vagy p-toluolszulfonsav-metilészterrel, 0 és 100 °C közötti, előnyösen azonban 15 és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ha a reakcióban szerepló' (íb) általános képletű vegyületben W karboxicsoportot jelent, úgy ez a diazoalkánnal való alkilezésnél vagy erős bázis jelenlétében végzett alkilezésnél egyidejűleg észtereződik. Az így kapott észtert végül kívánt esetben hidrolízissel, sav vagy bázis jelenlétében a megfelelő karbonsavvá átalakítjuk.
Ha a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében W ciano- vagy amíno-karbonil-csoportot jelent, úgy ezt egy végső hidrolízissel olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át, amelynek képletében W karboxilcsoportot jelent.
Az utólagos hidrolízist előnyösen vízzel elegyedő oldószerben, így metanolban, etanolban, dioxánban, víz/etanol vagy víz/tetrahidrofurán elegyben sav jelenlétében, így sósav vagy kénsav vagy bázis, így nátriumvagy kálium-hidroxíd jelenlétében magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.
A kapott 2-amino-benzoesav-származékokat továbbá szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóikká, továbbá bázisokkal képzett sóikká is - ha W karboxilcsoportot jelent - átalakíthatjuk. Savként szerepelhetnek például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, borosíyánkősav, maleinsav vagy fumársav; bázisokként a nátrium-hidroxid vagy káliumhidrcxid.
A kiindulási vegyüietekként használt (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítása a szakirodalomban ismeri, illetve ezek a vegyületek ismert módon előállítható ik. így például valamely (II) általános képletű vegyületet a megfelelő 2-klór- vagy 2-bróm-nitro-benzoesav származéknak a megfelelő aminnal való reakciójával állíthatunk elő.
Mint azt már az előzőekben említettük, az új (1) általános képletű vegyületek a vércukorszintet csökkentő hatású vegyületek (lásd 0.023.569 számú európai szabadalmi bejelentés) előállításánál értékes közti termékeket képviselnek és/vagy értékes farmakológiai tulajdonságúak, különösen lipidcsökkentő hatásúak.
Például az alábbi vegyületek biológiai tulajdonságait a következő módon vizsgáltuk:
A = 5-kiór-2-(l ,4-dioxa-8-aza-spiro(4,6]dekán-8-il)benzoesav,
B = 2-(dekahidro-3-benzazepino)-5-klór-benzoesav,
C = 2-(dekahidro-3-benzazepino)-5-bróm-benzoesav,
D =5-klór-2-(4-meíoxi-piperidino)-benzoesav és E — 5-metoxi-2-oktametiién-imino-benzoesav
1. Lipidcsökkentő hatás
Irodalom: P. E. Schurr és társai: Atherosclerosis Drug Discovery (1976), kiadó: C. E. Day; Plenum, New York, 215. oldal.
Átlagosan 100 g testsúlyú, fiatal, hím patkányokat négy napos diétával (amely 10% kókuszzsírból, 1,5% koleszterinből, 0,5% kólsavból, 0,2% kolinkloridból és 15% szacharózból állt) hyperlipaemiássá tettünk. A diéta megtartása mellett két egymást követő napon a vizsgálandó vegyületeket az állatoknak metii-ceilulóz szuszpenzióban garatszondával adtuk be. Végül az állatok egy éjszakán át táplálékfelvétel nélkül voltak és 5, illetve 24 érával az utolsó vizsgált vegyület beadása után szérumnyerés céljából az állatokból vért vettünk.
A szérumban az összkoleszterint (Boehringer Mannheim tesztkombináció 187.313) és a triglicerideket (Boehringer Mannheiin tesztkombináció 126.039) enzimatikus úton határoztuk meg. A (3-lipoproteineket kai· cíumionnal és heparínnal való kícsapás után egy automatikus analizátorban nefelometríásan határoztuk meg.
Kontrollcsoporthoz képest számítottuk ki a százalékos csökkenést.
-3ÍS6 675
A talált értékeket a következő táblázat mutatja:
Vizsgált vegyület Dózis (mg/kg) Százalékos csökkenés a kontrollcsoporthoz képest, kétszeri kezelés után
Szérum-össz- koleszterin Szérum-(3- lipoproteinek
A+ 100 -54 -54
B 100 -39 -43
C 100 -32 -32
D 100 -31 -29
E+ 100 -29 -30
+A szérumlevétel a vizsgálandó vegyület utolsó beadása után 5 órával történt, míg a többi érték esetében 24 órával.
2. Akut toxicitás
Az akut toxicitást 10 egérből álló csoporton vizsgáltuk (5 nőstény és 5 hím egér; megfigyelés időtartama: 14 nap). Állatonként 2000 mg/kg dózisnak metíl-celiulóz szuszpenzióban garatszondával való beadása után az eredményeket kiértékeltük:
Vizsgált vegyület perorális toxicitás
A > 2000 mg/kg (elhullás nem volt)
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak a hyperlipaemia kezelésére, különösen a IIA, IIB és IV típusúakéra és az érrendszernek az ezáltal kiváltott atherosclerotikus elváltozásainak kezelésére, és ezek a vegyületek adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációkban gyógyászati célokra a szokásos gyógyszerészeti kiszerelésekben, így drazsékban, tablettákban, kapszulákban, kúpokban, szuszpenziókban vagy oldatokban alkalmazhatóak. Az egyszeri dózis 5-200 mg, előnyösen 5-50 mg és a napi dózis 10-500 mg, előnyösen 15-150 mg.
A következő példák a találmányt részletesen magyarázzák :
A kiindulási termékek előállítása:
A példa
2-(Dekahidro-izokmolm-2-il)-5-nitro-benzoesav
500 ml etanolban 19 g (0,136 mól) dekahidro-izokinolint, 27,3 g (0,136 mól) 2-kIór-5-nitro-benzoesavat és 38,6 g kálium-karbonátot keverés közben, 18 óra hosszat visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban forralunk. Az etanol ledesztillálása után a lepárlási maradékot 800 ml vízben oldjuk és 2 N sósav adagolásával a pH értékét 4-re állítjuk, mire a termék kikristályosodik.
g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 92%). Olvadáspontja: 132—134 °C (izopropanol).
Elemi összetétele (%):
Számított: C 63,14 H6,62 N 9,20
Talált: 63,02 6,48 9,38
B példa
2( 1,4-Dioxa-8-aza-spiro [4,5 ]dekán-8-il)-5-nitrobenzoesav
20,1 g (0,1 mól) 2-klór-5-nitro-benzoesavat 200 ni! etanolban 42,9 g (0,3 mól) l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánnal visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban 8 óra hosszat forralunk. Az oldószer ledesztillálása után a lepárlási maradékot vízben felvesszük és a pH értékét 2 N sósavval 5,2-re állítjuk, mire a termék kiválik. Kloroformos extrakció, nátrium-szulfáttal való szárítás és az oldószer ledesztillálása után a termék kikristályosodik. 12 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 39%). Olvadáspontja: 155 °C (etanol)
Elemi összetétele (%):
Számított: C 54,54 H 5,23 N 9,09 Talált: 54,20 5,13 8,97
Az A és B példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyieteket:
2-(2-Meti!-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 99 %, olvadáspontja: 164 °C.
2-(3-Metii-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 85%, olvadáspontja: 161 °C.
2-(4-Metil-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 85 %, olvadáspontja: 155 °C.
2-(3 -Etil-6 -metil-piperidino)-5 -nitro-benzoesav Kitermelés: 76%, olvadáspontja: <20°C.
2-(3)5-DimetiI-píperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 65 %, olvadáspontja: 172 °C.
2-(4-Metoxi piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 68%, olvadáspontja: 140 °C.
5-Nitro-2-(4-ferJl-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 88 %, olvadáspontja: 196 °C.
2-(4-Etoxi-karbonilpiperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 82 %, olvadáspontja: 160 °C.
5-Nitro-2-tiomorfo)ino-benzoesav Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 235 '’C.
5-Nitro-2-( í ,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino)-benzoesav Kitermelés: 68 %, olvadáspontja: 222 °C.
-Nitro-2-( 1,2,3,4-te trahidro-izokinolino)-benzoesav Kitermelés: 70%, olvadáspontja: 195 °C.
5-Nítro-2-(4-fenil-piperazino)-benzoesav Kitermelés: 88%, olvadáspontja: 196 °C.
5-Nitro-2-(4-pííidil-(2)-piperazino)-benzoesav Kitermelés: 66%, olvadáspontja: 192 °C.
2-(transz-3,5-Dimetil-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 63%, olvadáspontja: 132 °C.
2-(3,3,5,5-Tetrametil-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 98%, olvadáspontja: 138 °C.
2-(3,5-Dimetil-morfolino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 75%, olvadáspontja: 164 °C.
2-(3,5-Dirnetjl-tiomorfolino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 70%, olvadáspontja: 118 °C.
2-(3-Aza-biciklo [3.2.2] nonán-3-il)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 72%, olvadáspontja: 221 °C.
5-Nitro-2-nonametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 127 °C.
-Nitro-2-dek ametilén-imino-benzoesav
Kitermelés: 92%, olvadáspontja: 128 °C.
5-Nitro-2-undekametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 91%, olvadáspontja: 120 °C.
5-Nitro-2-dodekametílén-imino-benzoesav Kitermelés: 95 %, olvadáspontja: 115 C.
2-(N-Metil-N-fenil-amino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 10%, olvadáspontja: 115 °C.
186 675
2-(Dekahidro-3-benzazepin-3-il)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 98%, olvadáspontja: <20°C.
(Oktahidro-izoindol-2-il)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 128 °C.
2-(4-ízopropil-piperidino)-5 -ni tro-benzoesa v Kitermelés; 79%, olvadáspontja: 142 °C.
2-(4-terc-Butil-piperidino)-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 57 %, olvadáspontja; 136°C.
2-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.6jundekán-8-il)-5-nitrobenzoesav
Kitermelés: 75%, olvadáspontja; 135 °C.
2.4-Dipipeiidino-5-nitiO-benzoesav
Kitermelés: 31%, olvadáspontja: 152 °C-.
4- K!ór-2-piperidino-5-nitro-benzoesav Kitermelés: 18%, olvadáspontja: 133 °C.
5- Nitro-2-(l ,2,3,6-tetrahidro-piridino)-benzoesav Kitermelés: 58%, olvadáspontja: 215 °C.
2-(N-Metil-N-benzil-amino)-5 -ni tro-benzoesav Kitermelés: 93%, olvadáspontja: 123—126°C.
2-(4-(4-Klór-fenil)-piperazino)-5-nitro-benzoesavhidroklorid
Kitermelés: 71,5 %, olvadáspontja: 225—227 °C (bomlik).
2-(4-Etoxi-karbonii-piperazino)-5-mtro-benzoesav
Kitermelés: 23,1 %, olvadáspontja: 155- 156 °C.
2-[4-(2-Furoil)-piperazinoj-5-riitro-benzoesav
Kitermelés: 64,8%, olvadáspontja: 200- 205 °C.
2-(4-Benzil-piperazino) 5-nitro-benzoesav-hidroklorid
Kitermelés: 86,6%, olvadáspontja: 142—345 °C.
C példa
2-Hexametilén-imino-5-nitro-benzoesavnÍtril
18,4 g (0,11 mól) 2-Klór-5-nitro-benzoesavnitrilt 250 ml etanolban 22,4 g (0,21 mól) hexametilén-iminnel visszafolyató hűtővel felszerelt lombikban 4 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után 500 ml vizet adunk hozzá, mire a termék olajként kiválik. A kivált olajat kloroformban felvesszük. Nátrium-szulfáttal való szárítás és a kloroform ledesztillálása után a lepárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk.
19,7 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 73%). Olvadáspontja: 70 °C Elemi összetétele (%):
Számított: C 63,65 H6,16 N 17,13 Talált: 63,80 6,07 17,05
A végtermék előállítása.
1. példa
5-Amino-2-(dekahidro-izokinolin-2-il)benzoesav g (0,118 mól) 2-(Dekahidro-izokinolin-2-il)-5nitro-benzoesavat feloldunk 250 ml dimetil-formamidban és 5 bar hidrogénnyomás mellett, 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten hidráljuk. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etanolból :ítkristályosítjuk.
31,2 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 96%). Olvadáspontja: 252 °C.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 70,04 H8,08 N 10,20 Talált: 70,09 7,85 10,12
2. példa
5-4 inino-2-l 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5}dekán-8-íl>· benzocsav g (0,039 mól) 2-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dekán8-il)-5 nitro-benzoesavat 100 ml dimetil-forrnamidban 5 bar hidrogénnyomás mellett, 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfeivátel megszűnése után a katalizátort kiszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 83%). Olvadáspontja: 209 C.
Elemi összetétele (%):
Számított; C 60,42 H 6,52 N 10,07 Talált: 60,18 6,58 10,12
Az 1. és 2. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5-Amino-2-pirrolidino-benzoesav Kitermelés: 79%, olvadáspontja: 208 °C.
5-Amino-2-(2-metil-piperidino)-benzoesav Kiter melés: 84%, olvadáspontja: 240 C.
5-Amino-2-(3-metil-píperidino)-benzoesav Kitermelés: 75%, olvadáspontja: 192 °C.
5- \mino-2-(4-inetil-piperidino)-benzoesav Kitermelés. 88%, olvadáspontja: 215 C.
5-Amino-2-(3-etil-6-metil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 59%, olvadáspontja: 219 °C.
5-Amino-2-(cisz-3,5-dimetil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 87%, olvadáspontja: 234 °C.
5-Amino-2-(4-metoxi-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 228 °C.
Amino-2-heptametÍlén-imino-benzoesav Kite melés: 64 %, olvadáspontja: 214 °C.
Amino-2-(4-fenil-piperidino)-benzoesav Kite emelés: 76%, olvadáspontja: 275 °C.
Arnino-2-(4-etoxi-karbonil piperidino)-benzoesav Kitermelés: 85%, olvadáspontja: 203 °C.
5-Amino-2-tiomorfolino-benzoesav Kitermelés: 76%, olvadáspontja: 193 °C.
5-Amino-2-(l ,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino)benzocsav
Kitermelés: 86 %, olvadáspontja: 258 °C.
5-Amino-2-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolino)-benzoesav Kitermelés: 66%, olvadáspontja: 220 °C.
5-Amino-2-(4-fenil-piperazino)-benzoesav Kitermelés: 83%, olvadáspontja: 255 °C.
5-Amino-2-(4-piridil-(2)-piperazino)-benzoesav Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 248 °C.
5-Amíno-2-(transz-3,5-dimetil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 89%, olvadáspontja: 156 °C.
5-Amino-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 98%, olvadáspontja: <20 °C.
5-Ainino-2-(3,5-dimetil-morfol!no)-benzoesav Kitermelés: 83 %, olvadáspontja: 255 °C. ,
5-Amino-2-(3,5-dÍmetil-tiomorfolino)-benzoesav Kitermelés: 50%, olvadáspontja: 233 °C.
5-Amíno-2-(3-aza-bicikÍo Í3.2,2 ]nonán-3-il)-benzoesav Kitermelés: 86%, olvadáspontja: 288 °C.
5-Amiiic 2-okíametiIén-imino-benzocsav Ki termelés: 88%, olvadáspontja: 191 °C.
5-Amino-2-nonametilén-imjno-benzoesav Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 212 °C.
5-Amino-2-dekametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 52 %, olvadáspontja: 202 °C.
-5186 6^5
5-Amino-2-undekametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 93%, olvadáspontja: 242 °C.
5-Amino-2-dodekametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 59 %, olvadáspontja: 224 °C.
5-Amino-2-(N-metil-N-fenil-amino)-benzoesav Kitermelés: 47 %, olvadáspontja: 184 °C.
5-Amino-2-(dekahidro-3-benzazepin-3-il)-benzoesav Kitermelés: 54%, olvadáspontja: 204 °C.
5-Amino-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesav Kitermelés: 43 %, olvadáspontja: 228 °C.
5-Amino-2-(4-izopropil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 50%, olvadáspontja: 231 °C,
5-Amino-2-(4-terc-butiI-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 81 %, olvadáspontja: 276 °C.
5-Amino-2-(l ,4-dioxa 8-aza-spiro[4.6] undekán 8 ii)benzoesav
Kitermelés: 49%, olvadáspontja: 235 °C.
5-Amino-2-(l,2,3,6-tetrahidro-piridino)-benzoesav
Kitermelés: 51%, olvadáspontja: 232 °C.
5-Amino-2-(4-nietil-piperazino)-benzoesav-hidroklorid
Kitermelés: 90%, olvadáspontja: <20°C.
5-Amino-2-(N-metil-N-benzil-amino)-benzoesav
Kitermelés: 95 %, olvadáspontja: < 20 °C.
5-Amino-2-[4-(4-kIór-fenil)-piperazino]-benzoesavhidroklorid
Kitermelés: 80,5%, olvadáspontja: 305 °C (bomlik). 5-Amino-2-(4-etoxi-karbonil-piperazino)-benzoesav
Kitermelés: 87,5%, olvadáspontja: 195—197 °C. 5-Amino-2-[4-(2-furoil) piperazinoj-benzoesav
Kitermelés: 97 %, olvadáspontja: < 20 °C.
5-Ainino-2-(4-benzil-piperazino)-benzoesav-hidroklorid
Kitermelés: 80%, olvadáspontja: 200-210 °C.
3. példa
5-Klór-2-(dekahidro-izokinolm-2-il)-benzoesav g (0,0365 mól) 5-Amino-2-(dekahidro-izckinolin2-il)-benzoesavat 55 ml 1:1 hígításű sósavban feloldunk, majd az oldatba 2,7 g (0,039 mól) nátrium-nitritnek 10 ml vízzel készült oldatát 0 C-on becsepegtetve diazotáljuk. A becsepegtetés után még negyedóra hosszat, keverjük és a kapott diazóniumsó-oldatot 4 g rézporból és 40 ml koncentrált sósavból álló szuszpenzióba becsepegtetjük. Egy éjjelen át keverve sötétzöld, homogén oldatot kapunk, amit 100 ml vízzel hígítunk és kloroformmal alaposan kirázunk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk és a maradékot kovasavas oszlopon etilacetát/metanol = 9,5 :0,5 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk.
4,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 45 %). Olvadáspontja: 138 °C.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 65,41 H 6,85 N 4,76 Cl 12,06 Talált: 65,51 7,07 4,89 12,32
4. példa
5-Klór-2-( 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5 ]dekán-8-il)benzoesav
8,5 g (0,031 mól) 5-Amino-2-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dekán-8-il)-benzoesavat 28 ml 1:1 hígítású sósavban 6 feloldunk, majd az oldatba 2,4 g (0,034 mól) nátriumnitritnek 10 ml vízzel készült oldatát 0 °C-on becsepegtetve diazotáljuk. A kapott diazóniumsó oldatot 3 g rézporból és 3 ml koncentrált sósavból álló szuszpenzióba becsepegtetjük. A nitrogéngázfejlődés megszűnése után még 2 óra hosszat keverjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal kirázzuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel digerálva 6,1 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 66%).
Olvadáspontja: 180 °C.
Elemi összetétele <%):
Számított: C 56.47 H 5,42 N4,71 Talált: 56,11 5,37 4,83
A 3. és 4. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
5-Klór-2-pirroíidino-benzoesav Kitermelés: 30%, olvadáspontja: 164 C.
5-Klór-2-(2-metil-pipendino)-benzoesav Kitermelés: 74%, olvadáspontja: 124 °C.
5-Klór -2-(3 -metil piperidino)-benzoesav Kitermelés: 47%, olvadáspontja: 165 °C.
5-Kiór-2-(4-metil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 52%, olvadáspontja: 107 °C.
2-(3-Eíil-6-metil-pipeririino)-5-klór-benzoesav Kitermelés: 73 %, olvadáspontja: < 20 °C.
5-Klór-2-(2-cisz-3,5-dimetil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 46%, olvadáspontja: 167 C.
5-Klór-2-(transz-3,5-dimetil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 63 %, olvadáspontja: 132 °C.
5-Klór-2-(4-:netoxi-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 63 %, olvadáspontja: 136 °C.
5-Klór-2-heptametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 58%, olvadáspontja: <20°C.
5-Klór-2-(4-fenil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 51%, olvadáspontja: 217 C.
5-Klór-2-(4-etoxi-karbonii-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 97 %, olvadáspontja: < 20 °C.
5-Klór-2-hexametilén-imir>o-benzoesav Kitermelés: 34%, olvadáspontja: 113 °C.
5-K!ór-2-tiomorfolino-benzoesav Kitermelés: 16%, olvadáspontja: 160 °C.
5Klór-2-(l ,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepino)-benzoesav Kitermelés: 59%, olvadáspontja: 174 C.
5-Klór-2-(l ,2,3,4-tetrahidro izokinolino)-benzoesav Kitermelés: 50%, olvadáspontja: 182 °C.
5-Klór-2-(4-fenil-piperazino)-benzoesav Kitermelés: 42%, olvadáspontja: 154 °C.
5-Klór-2-(4-piridil-(2)-piperazino)-benzoesav Kitermelés: 45 %, olvadáspontja: 168 °C.
5-Bróm-2-(2-metil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 31%, olvadáspontja: 168 °C.
5-Klór-2-(3,3,5,5-tetrametil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 62 %, olvadáspontja: < 20 C.
5-Bróm-2-(4-metoxi-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 48%, olvadáspontja: 138 °C.
5-Klór-2-(3,5-dimetil-morfolino)-benzoesav Kitermelés: 50%, olvadáspontja: 174 °C.
5-KIór-2-(3,5-dimetil-tiomorfolino)-benzoesav Kitermelés: 18%, olvadáspontja: 134 °C.
5-Bróm-2-heptametiIén-imino-benzoesav Kitermelés: 15 %, olvadáspontja: 104 °C.
5-Klór-2-(3-aza-biciklo[3.2.2]nonán-3-il)-benzoesav Kitermelés: 16%, olvadáspontja: 199 C.
186 675
5-Klór-2-oktametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 70%, olvadáspontja: 84 °C.
5-Klór-2-nonametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 30%, olvadáspontja: 78 °C.
5-Klór-2-dekametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 65 %, olvadáspontja: 70 °C.
5-Klór-2-undekametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 41%, olvadáspontja: 41 °C.
5-Klór-2-dodekametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 36%, olvadáspontja: 40 °C.
5-Kk>r-2-(N-fenil-N-metil-amino)-benzoesav Kitermelés: 27%, olvadáspontja: 164 °C.
5-Klór-2-(dekahidro-3-benzazepin-3-il)-benzoesav Kitermelés: 70%. olvadáspontja: 153 °C.
5-Bróm-2-(dekahidro-3-benzazepin-3-il)-benzoesav Kitermelés: 54%, olvadáspontja: 154 °C.
5-Klőr-2-(oktahídro-izoindol-2-il)-benzoesav Kitermelés: 33 %, olvadáspontja: 164 °C.
5-Bróm-2-oktametilén-imina-benzoesav Kitermelés: 48 %, olvadáspontja: 94 °C.
5-Klór-2-(4-izopropil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 43%, olvadáspontja: 172 C.
5-Klór-2-(4-terc-butil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 35 %, olvadáspontja: 161 C.
5-Klór-2-( 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.6] undekán-8-il)benzoesav
Kitermelés: 42%, olvadáspontja. 163 °C.
5-Klór-2(l,2,3,6-tetraliidro-piridino)-benzoesav
Kitermelés: 73 %, olvadáspontja: 173 °C.
5-Klór-2-(4-metil-piperazino)-benzoesav-lúdroklorid
Kitermelés: 75%, olvadáspontja: 132 C (bomlik). 5-Klór-2-(N-metil-N-benzil-amino)-benzoesav
Kitermelés: 18,2%, olvadáspontja: 156-157 °C. 5-Klór-2-[4-(4-klór-fenil)-piperazino]-benzoesav
Kitermelés: 30,5 %, olvadáspontja: 228—230 °C. 2-(4-Etoxi-karbonil-piperazino)-5-kiór-benzoesav
Kitermelés: 52%, olvadáspontja: 129—130 °C. 5-Klór-2-[4-(2-furoil)-piperazino]-benzoesav
Kitermelés: 33,1%, olvadáspontja: 200-202 °C.
2-(4-Benzil-piperazino)-5-klór-benzoesav-hidroklorid
Kitermelés: 42,8%, olvadáspontja: 230—232°C (bomlik).
5. példa
5-Amino-2-hexametilén-imíno-benzoesavnitril
21,4 g (0,087 mól) 2-Hexametilén-imino-5-nitrobenzoesavnitrilt 200 ml dioxánban és 500 ml metanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten, 5 bar hidrogénnyomáson, 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószer ledesztillálása után 20 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 100%).
Olvadáspontja: <20°C.
6. példa
5-Klój-2-hexametilén-imino-benzoesavni{ril g (0,092 mól) 5-Anüno-2-hexametilén-iminobenzoesavniírilt feloldunk 90 ml 1:1 hígítású sósavban, majd az oldatba 6,5 g (0,094 mól) nátrium-nitritnek 30 ml vízzel készült oldatát 0 °C-on becsepegtetve, diazotáljuk. A becsepegtetés után még negyedóra hoszszat keveijük. A kapott diazóniumsó oldatot keverés közben becsepegtetjük réz(l)-kloridnak koncentrált sósavai oldatába, amit 70 °C-ra melegítünk. A nitrogéngázfejlődés megszűnése után az oldatot kloroformmal extraháljuk. Nátrium-szulfáttal való szárítás után a kloroformot ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgél töltetű oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Futtatószerként toluolt használunk.
g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 23%). Olvadáspontja: <20 C.
7. példa
5-Klór-2-hexametilén-imino-benzoesav g (0,021 mól) 5-Klór-2-hexametilén-imino-benzoesavnitrilt 32 g kálium-hidroxiddal 20 ml vízben 8 óra hosszat 170 °C-on melegítünk. A lehűlt olvadékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját savval 5-re állítjuk, mire az amid kvantitatív hozamban kiválik és az így kapott amidot végül 1:1 hígítású sósavban elhídrolizáljuk. 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 67,4%). Olvadáspontja: 113 °C.
Az 5—7. példa szerinti eljáráshoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyüieteket:
Amino-2-morfolino-benzoesavnitri!
Kitermelés: 68 %, olvadáspontja: 142 °C.
Klór-2-morfolino-benzoesavnitril Kitesmelés: 20%. olvadáspontja: 57 °C.
5-Klór-2-morfolino-benzamid Kitermelés: 98%, olvadáspontja: 280 °C.
5-Klór-2-morfoíino-benzoesav Kiteimeiés: 60%, olvadáspontja: 157 °C.
8. példa
5-Ciano-2-oktametilén-imino-benzoesav
26,2 g (0,1 mól) 5-Amino-2-oktametilén-iminobenzoesavat 38 ml koncentrált sósavban oldunk, 280 ml vízzel hígítjuk és az. oldatba 7,6 g (0,11 mól) nátriumnitritnek 30 ml vízzel készült oldatát 0 °C-on becsepegtetve diazotáljuk. Fél óra hosszat keverjük, majd az oldat pH-ját nátrium-karbonát adagolásával 7-re állítjuk. Végül a diazóniumsó oldatba 0 °C-on trinátrium-tetracianc-réz(l)-kompiex oldatot csepegtetünk be.
Ezt a rcz(I)-komplex oldatot a következőképpen nyerhetjük: 32 g (0,128 mól) réz-szulfát-pentrahidrát és 8,7 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készült oldatát nátrium-hidrogén-szulfit oldattal — amely 50 ml vízben oldott 6,6 g (0,0635 mól) nátrium-hidrogén-szulfitból és 4,4 g nátrium-hidroxidból áll — réz(I)-kloriddá redukáljuk. A kivált réz(l)-kloiidot kiszűrjük, 50 ml vízben szuszpendáljuk és 17 g (0,346 mól) nátriumcianidnak 30 ml vízzel készült oldatában feloldjuk.
A nitrogcngáz fejlődésének befejeződése után a reakcióelegyet egy óra hosszat 70 °C-ra melegítjük. Lehűlés után a pH értékét 2 N sósavval 5,5-re állítjuk és kloroformmal extrahálunk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton megszárítjuk, majd a kloroform ledesztillálása után kapott nyersterméket kovasavgéllel töltött oszlopon, etil-acetátos futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk.
186 675 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 30%). Olvadáspontja: <20°C.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 70,56 H 7,40 N 10,28 Talált: 70,38 7,20 10,10
9. példa
Heptametilén-ímino-5-hidroxi-benzoesav
26,7 g (0,107 mól) 5-Amino-2-hetapmetilén-iminobenzoesavat 190 ml 3 N kénsavban oldunk és az oldatba 8,3 g (0,12 mól) nátrium-nitritnek 30 ml vízzel készült oldatát 0 °C-on becsepegtetve diazotáljuk. Fél óra hoszszat keverjük, majd 2 g finoman elporított karbamidot adunk hozzá. Intenzív keverés közben a diazóniumsó oldatot 320 ml 90 °C-ra felmelegített 50%-os kénsavba becsepegtetjük. A nitrogéngáz fejlődésének megszűnése után a pH értékét szobahőmérsékleten ammóniával 4-rc állítjuk és kloroformmal extrahálunk. Nátrium-szulfáttal való szárítás és a kloroform ledesztillálása után visszamaradó száraz maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon, kloroformos futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. Izopropanolból történő átkristályosítás után 8 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 30%). Olvadáspontja: 199 °C.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 67,45 H 7,68 N 5,61
Talált: 66,87 7,71 5,65
A 9. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
2-Hexametilén-imino-5-hidroxi-benzoesav Kitermelés: 24 %, olvadáspontja: 214 °C.
-Hidroxi-2-oktametilén-imin o-benzoesav Kitermelés: 27 %, olvadáspontja: 208 °C.
5-Hidroxi-2-(4-terc-butil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 33%, olvadáspontja: 240 °C.
5-Hidroxi-2-(cisz-3,5-dimetil-piperjdmo)-benzoesav Kitermelés: 67,4%, olvadáspontja: 248—250 °C.
10. példa
5-Metoxi-2-oktametilén-imino-benzoesav
3,2 g (12,2 millímól) 5-Hidroxi-2-oktametilén-iminobenzoesavat 20 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,6 g (25 millímól) nátrium-hidroxiddal reagáltatunk és 50 °C-ra melegítünk, mire a nátríumsó részben kiválik. Hozzáadjuk 5,2 g (36,6 millímól) metil-jodidnak 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd még 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A dimetil-formamid ledesztillálása után a nyers 5-metoxi-2oktametilén-imino-benzoesavat-metilésztert kovasavgéllel töltött oszlopon kloroformos futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk.
Kitermelés: 90%, olvadáspontja: < 20 °C.
Ezt az észtert nátrium-hidroxiddal 80 °C-on hidrolizáljuk. pH=5,2-re való savanyítás után kloroformmal extraháljuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és a maradékot petroléterrel digeráljuk.
Kitermelés: 85%.
Olvadáspontja: 84 °C.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 69,28 H 8,35 N 5,04 Talált: 69,12 8,29 4,95
A 10. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
2-Hexametilén-imino-5-metoxi-benzoesav Kitermelés: 88%, olvadáspontja: 141 °C.
2-Heptametilén-imíno-5-metoxi-benzoesav Kitermelés: 30%, olvadáspontja: 120 °C.
2-Heptametilén-imíno-5-izopropiloxi-benzoesav Kitermelés: 78%, olvadáspontja: 120 °C.
5-Etoxi-2-oktametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 87 %, olvadáspontja: <20°C.
5-Izopropiloxi-2-oktametilén-imino-benzcesav Kitermelés: 60%, olvadáspontja: 78 °C.
5-Butil-(2)-oxi-2-okíametilén-imino-benzoesav Kitermelés: 48%, olvadáspontja: <20°C.
5-Metoxi-2-{4-terc-butil-piperÍdino)-benzoesav Kitermelés: 22%, olvadáspontja: 156 °C.
-Me toxi-2-(3,5 -cisz-dimetil-piperidino)-benzoesav Kitermelés: 90%, olvadáspontja: 124 °C.
5-Hexiloxi-2-piperidino-benzoesav Kitermelés: 73%, olvadáspontja: 72 °C.
5-Benziloxi-2-piperidino-benzoesav Kitermelés: 41%, olvadáspontja: 188 °C.
11. példa
5dduor-2-(oktahidro-izoindol-2-iÍ)-benzoesav
Készül 5-amino-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesavból az [5-diazónium-2-(oktahidro-izoindol-2-il)-benzoesavj-tetrafluoroboráton (kitermelés 73%, olvadáspontja bomlás közben 173 ’C) keresztül, majd termikus bontással.
Kitermelés: 2%.
Moiekulacsúcs:
számított mfe = 263, talált m/e = 263.
A gyógyszerkészítmények előállítása.
1. példa
Kúpok, egyenként 30 mg 5 -klór-2-(1,4-dioxa-S-azaspiro [4.6]-dekán-8-iI)-benzoesav hatóanyaggal összetétel:
kúp tartalma:
Hatóanyag 0,030 g
Kúpmassza (pl. Witepsol W 45 1,336 g
Witepsol E 75) 0,334 g
1,700 g
Elődllüds:
A porított hatóanyagot keverés közben a 40 °C-ra melegített, megolvasztott kúpmassza elegybe bekeverjük és az olvadékot lehűtött öntőformákba kiöntjük. A teljes megdermedés után a kúpokat a formákból kivesszük és megfelelően csomagoljuk.

Claims (5)

II. példa SZABADALMI IGÉNYPONTOK Zselatiii-dugaszolós kapszulák, egyenként 5 mg 5-klór-2-( 1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.6]dekán-8-iljbenzoesav hatóanyaggal
1 Eljárás (I) általános képletű, új 2-amino-benzoesav származékok, amely képletben
Rj fluor-, klór- vagy brómatomot, amino-, ciano- vagy hidroxicsoportot, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkoxicsoportot vagy 4—6 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
R2 és R3 a nitrogénatommal együtt N-alkil-fenil-aminovagy N-alkil-benzil-aminocsoportot, amelyekben az alkilcsoport 1-3 szénatomos; 6-12 szénatomos, gyűrűs alkiléniminocsoportot; 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxiesoporttal, összesen 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált piperldinocsoportot; kettő, három vagy négy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot; adott esetben egy vagy két 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot; 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, összesen 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, fenil-, halogén-fenil-, piridil-, benzil- vagy furoilcsoporttal a 4-es helyzetben szubsztituált piperazinocsoportot; telített vagy részben telítetlen, 8-10 szénatomos aza-biciklo-alkilcsoportot; összesen 6—8 szénatomos 1,4-dioxa-8-aza-spiro-a!káncsoportot; pirrolidinovagy tetrahidro-piridinocsoportot jelent és
W karboxil-, amino-karbonil-, ciano-vagy összesen 2—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot jelent, valamint szerves vagy szervetlen savakkal képzett savadd iciós sóiknak, vagy ha W karboxilcsoportot jelent, úgy bázisokkal képzett sóiknak is az előállítására azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj aminocsoportot jelent, (II) általános képletű nitrovegyületet redukálunk, amely képletben R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben Rj hidroxi-, cianocsoportot, fluor-, klór- vagy brómatomot jelent, (la) általános képletű vegyületet — amely képletben R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott - valamely nitrittel díazóniumsóvá átalakítjuk és az így kapott diazóniunrsót végül kénsav, réz vagy valamely megfelelő réz(I)-só jelenlétében melegítéssel a megfelelő vegyületté átalakítjuk, vagy
c) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben Rj adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—3 szénatomos alkoxicsoportot vagy 4-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, (Ib) általános képletű hidroxivegyületet - amely képletben R2, R3 és W jelentése az előzőekben megadott — (III) általános képletű vegyülettel alkilezziik, amely képletben Rí adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy 4-6 szénatomos alkilcsoportot jelent és Z nukleofil kilépőcsoportot vagy az Ri csoport szomszédos hidrogénatomjával együtt diazocsoportot jelent és ha szükséges végül hidrolizáljuk és végül kívánt esetben az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében W ciano-, amino-karbonil- vagy alkoxi-karbonilcsoportot jelent, hidrolízissel a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amely képletben W karboxilcsoportot jelent
-9186 675 és/vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sóivá vagy, ha W karboxilcsoportot jelent, bázisokkal is sóivá átalakítjuk.
1,5 mm-es lyukböség 45 °C-on, atmoszférikus szárítószekrényben 1,0 mm-es lyukbőség a csúsztatószer hozzákeverése mindkét oldali
IV. példa
Drazsék, egyenként 25 mg 5-klór-2-( 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.6]dekán-8-il)-benzoesav hatóanyaggal
A préselésre kész keverék előállítása azonos a III. példáéval. 60
80,0 mg súlyú, 6 mm-es átmérőjű, 5 mm-es domborulati sugarú bikonvex drazsémagokká préseljük.
A drazsémagokat a gyakorlatban szokásos cukordrazsészuszpenzióval drazséüstben 110 mg súlyúra drazsírozzuk és végül polírszuszpenzióval polírozzuk. 65
1 tabletta tartalmaz: Hatóanyag 25,0 mg Tejcukor 35,0 mg Kukoricakeményítő 15,0 mg Polivinil-pirrolidon 4,5 mg Magnézium-sztearát 0,5 mg
80,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot a tejcukorral és a keményítővel elkeverjük, utána a vizes polivinil-pirrolidon oldattal egyenletesen benedvesítjük.
Nedves szitálás: Szárítás:
Száraz szitálás:
A száraz granulátumot után tablettákká préseljük.
Biplán tabletták: átmérőjük 6 mm, fazettával, egy oldali osztórovátkával.
1 kapszula tartalmaz: Hatóanyag
Kukoricakeményítő, szárított Kukoricakeményítő, porított Magnézium-sztearát
5,0 mg 100,0 mg 93,0 mg 10
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk végre.
2,0 mg 200,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a segédanyagokat elkeveijük és 0,75 mm-es lyukbőségű szítára visszük, majd megfelelő keverővei homogenizáljuk. A port kapszulatöltő- és záróautomatán 3-as nagyságú (Parké Davis) kemény zselatindugaszolós kapszulákba letöltjük.
III példa
Tabletták, egyenként 25 mg 5-klór-2-( 1,4-dioxa8-aza-spiro[4.6]dekán-8-ilj-benzoesav hatóanyaggal
3. Az 1. igénypont a) eljárása vagy a 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót 0—50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
4. Az 1. igénypont b) eljárása vagy a 2. igénypont 1 szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a diazóniumsót alacsony hőmérsékleten, például -10 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten állítjuk elő és végül 15 °C és 90 °C közötti hőmérsékletre melegítjük.
5. Az 1. igénypont c) eljárása vagy a 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkilezést 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 15 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
5 6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű - amely képletben Rb R2, R3 és W jelentése az 1. igénypontban megadott — 2-amino-benzoesav származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárással előállított
0 hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal kikészítjük.
HU801085A 1980-04-30 1980-07-11 Process for preparing 2-amino-benzoic acid derivatives HU186675B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803016650 DE3016650A1 (de) 1979-07-13 1980-04-30 Neue 2-amino-benzoesaeure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel oder zwischenprodukte

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186675B true HU186675B (en) 1985-09-30

Family

ID=6101342

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801085A HU186675B (en) 1980-04-30 1980-07-11 Process for preparing 2-amino-benzoic acid derivatives

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0063826B1 (hu)
DE (1) DE3069781D1 (hu)
ES (3) ES8202803A1 (hu)
HU (1) HU186675B (hu)
NO (1) NO843735L (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9326232D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9326373D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Zeneca Ltd Chemical compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3936467A (en) * 1968-03-27 1976-02-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyalkylenimino-phenyl-acetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO843735L (no) 1981-01-14
ES501883A0 (es) 1982-03-01
ES8202804A1 (es) 1982-03-01
DE3069781D1 (en) 1985-01-17
ES501882A0 (es) 1982-03-01
ES8202802A1 (es) 1982-03-01
ES8202803A1 (es) 1982-03-01
EP0063826B1 (de) 1984-12-05
ES501884A0 (es) 1982-03-01
EP0063826A2 (de) 1982-11-03
EP0063826A3 (en) 1982-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6143769A (en) Phenylacetic acid benzylamides
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
CA2059127A1 (en) Medicaments useful in cancer therapy and having antihistaminic properties
US4361565A (en) 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
HU186024B (en) Process for preparing new carboxylic acid amides
HU187561B (en) Process for preparing new carboxylic acid derivatives
DD153207A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaeureamiden
JPS6139289B2 (hu)
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU186675B (en) Process for preparing 2-amino-benzoic acid derivatives
US4714700A (en) N-substituted 2,4-dialkoxy benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions
US4022779A (en) Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters
DE2225765A1 (de) 3- eckige Klammer auf 2-(4-Phenyl-lpiperazinyl)-äthyl eckige Klammer zu -indoline
US5498720A (en) Certain triazole compounds and their pharmaceutical uses
HU180782B (en) Process for producing pyrido-bracket-2,1-a-bracket closed-quinazoline derivatives
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
US4452789A (en) 1-Furyl-3,4-dihydro-isoquinolines
KR840002235B1 (ko) 2-아미노-벤조산 유도체의 제조방법
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US4006145A (en) 10,11-Dihydro dibenzo(b,f)thiepin derivatives
US4564685A (en) Diphenylmethane compounds
SU1198068A1 (ru) Способ получени 1-арил-3- @ -гетерилпиразолонов-5
DE3523466A1 (de) Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
USRE32975E (en) 4-Pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof