HU185874B - Process for preparing dea-steroids - Google Patents

Process for preparing dea-steroids Download PDF

Info

Publication number
HU185874B
HU185874B HU80390A HU39080A HU185874B HU 185874 B HU185874 B HU 185874B HU 80390 A HU80390 A HU 80390A HU 39080 A HU39080 A HU 39080A HU 185874 B HU185874 B HU 185874B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
diene
oxo
pregna
carbolactone
tetranor
Prior art date
Application number
HU80390A
Other languages
English (en)
Inventor
Andor Fuerst
Peter Keller
Marcel Mueller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU185874B publication Critical patent/HU185874B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/215—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing singly bound oxygen containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/16—Benz[e]indenes; Hydrogenated benz[e]indenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új dezA-szteroidok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Hasonló szerkezetű dezA-szteroidok pl. a 2971 009 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a I. Org. Chem. 26, 3910—3915 (1961) közleményben kerültek ismertetésre. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az említett ismert vegyületek hatását — különösen a Na+/K + arány tekintetében — felülmúlják.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képietű dezA-szteroidok előállítására (mely képletben Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése hidroxi-metil-csoport vagy —COONa, — COOK vagy —COO^Ca képietű csoport; vagy Y és Z együtt —CO— csoportot képez), oly módon, hogy 5-oxo-A-tetranor-17«pregn-9-én-21,17-karbolaktont valamely oxidálószerrcl — előnyösen klóranillal — történő dehidrogénezéssel 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,l l-dién-21,17karbolaktonná alakítunk, majd kívánt esetben a kapott terméket nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kalcium-hidroxiddal történő reagáltatással
17-hidroxi-5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,1 l-dién21-karbonsav-nátrium-, -kálium- illetve -kalciumsóvá alakítjuk, vagy valamely komplex fém-hidriddel 3,17/?-dihidroxi-17-(3-hidroxi-propil)-A-tetranorandroszta-9,11-diénné redukáljuk és utóbbi vegyületet diklór-dicián-kinonnal 17/?-hidroxi-17-(3-hidroxipropil)-A-tetranor-androszta-9,l l-dián-5-onná oxidáljuk.
A kiindulási anyag 11 (12)-helyzetébe a kettőskötést dehidrálószerrel — előnyösen klóranillal — történő kezeléssel, önmagában ismert módon vihetjük be.
A lakton-gyűrű felnyitását ugyancsak önmagában ismert módon, pl. valamely bázissal (pl. kálium- vagy nátrium-hidroxiddal), oldószeres közegben [pl. adott esetben víztartalmú alkoholban, mint pl. (vizes) metanolban, etanolban vagy izopropanolban] kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten — célszerűen 50 °C körüli hőmérsékleten — hajthatjuk végre.
A redukciót a laktonoknak alkoholokká történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel — pl. komplex fémhidridek, mint pl. lítium-alumínium-hidrid segítségével — végezhetjük el.
Az (I) általános képietű vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók. E vegyületek — többek között — diuretikus hatással rendelkeznek és az aldoszteron vagy dezoxikortikoszteron-acetát hatásának blokkolására képesek és így pl. kálium-kímélő diuretikumként vagy ödémák leholasztására alkalmazhatók.
Az aldoszteron-antagonista hatást az alábbi teszttel igazoljuk : 150—180 g súlyú Holtzmann-patkányokat a kísérlet előtt 70—74 órával kétoladali mellékvese-eltávolításnak vetjük alá. Az állatok a műtét után itatófolyadékként 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot és kereskedelmi forgalomban levő száraztakarmányt kapnak. A takarmány etetését a teszt előtt 16—17 órával megszakítjuk, míg a nátrium-klorid-oldat itatását ad libitum folytatjuk. A vizeletben levő nátriumot és káliumot lángfotometriás úton meghatározzuk. A tesztvegyületet 0,3%-os nátrium-klorid-oldatban oldjuk és gyomorszondán keresztül 30 ml/kg mennyiségben beadjuk. Minden kísérlethez kontroli-csoportot is alkal2 mázunk, melynek állatait a fenti módon kezeljük, azzal a változtatással, hgoy teszt-vegyület helyett azonos térfogatú tiszta nátrium-klorid-oldatot kapnak. 30 perc múlva szubkután aldoszteront fecskendezünk az állatokba. A teszt-vegyület beadása után 120 perccel az állatok húgyhólyagját a húgyvezeték fölött alkalmazott enyhe nyomással kiürítjük. Ezután az állatokat a táplálék és víz megvonása mellett takarmányozó ketrecekbe helyezzük. A vizeletet háromóránként összegyűjtjük és a húgyhólyagokat összenyomjuk. A spontán ürített vizeletet és a maradék vizeletet összegyűjtjük. Az eredményeket az Táblázatban foglaljuk össze (vizelettérfogat V, Na+ és K+ — a kontroli-csoportnál mért értékek százalékában kifejezve).
I. Táblázat
Teszt-vegyület Dózis (mg/kg) V Na’ K’
(1) 0,1 135 213 76
(2) 1,0 116 165 105
(3) 0,1 116 258 88
1,0 121 213 83
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
(1) = 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,l l-dián-21,17-karbolakton;
(2) = 17-hidroxi-5-oxi-A-tetranor-17a-pregna-9,l 1dién-21 -karbonsaav-nátriumsó;
(3) = 17/i-hidroxi-17-(3-hidroxi-propil)-A-tetranorandroszta-9,11 -dién-5-on.
Az (I) általános képietű vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, gumiarábikum, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben strelizhetók illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik oly módon, hogy egy (I) általános képietű vegyületet gyógyászati célokra alkalmas, nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokkal — pl. a fentiekben felsorolt anyagokkal — összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. A napi dózis felnőtteknél általában kb. 0,1—10 mg/kg lehet.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
2,6 g 5-oxo-A-tetranor-17a-pregn-9-én-21,17-karbolaktont 39 ml tercier butanolban oldunk és 2,6 g klóranillal argon-atmoszférában 5 órán át visszafo-21
185 874 lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Az ily módon kapott nyersterméket 100-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és 2:1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A nyersterméket aceton-izopropiléter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,1 l-dién-21,17-karbolakton 122—123 °C-on olvad; [ű]tf = —211° (c = 0,2, dioxán); UV A289 nm, £ = 26200. Kitermelés: 770 mg (30%).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
17/?-Hidroxi-A-tetranor-androszt-9-én-5-ont (metil-cikloketolt) etilén-glikollai és o-hangyasav-etilészterrel p-toluol-szulfonsav jelenlétében reagáltatunk. A kapott 5,5-etiléndioxi-A-tetranor-17/?-hidroxi-androszt-9(ll)-ént Jones-reagenssel oxidáljuk. A kapott 5,5-etiléndioxi-A-tetranor-androszt-9(ll)-én17-ont (op.: 93—95 °C) lítiummal és 3-bróm-propionaldehid-dimetilacetállal tetrahidrofuránban —45 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A keletkező 5,5-etiléndioxi-17-hidroxi-A-tetranor-17apregn-9(l l)-én-21-karboxaldehid-dimetilacetált vizes ecetsavval és p-toluol-szulfonsavval hidrolizáljuk, és 5-oxo-A-teíranor-17a-pregn-9-én-21,17-karbolaktollá ciklizáljuk. A kapott laktol Jones-reagenssel történő oxidációja után fehér, 151—153 °C-on olvadó (metilén-kloridból) kristályok alakjában 5-oxo-A-tetranor17a-pregn-9-én-21,17-karbolaktont kapunk.
2. példa g 5-oxo-A-tetranor-17o-pregna-9,l l-dién-21,17karbolaktont 40 ml izopropanolban oldunk és 3,42 ml 2 n kálium-hidroxid-oldattal elegyítjük és 1 órán át argon-atmoszférában keverjük. Az oldatot izopropanol többszöri hozzáadása közben bepároljuk (a víz azeotrop eltávolítása céljából) és erős keverés közben hatszoros mennyiségű acetonnal elegyítjük, mikoris a kálium-só kiválik. Az elegyet egy éjjelen át + 5 °C-on tartjuk, majd a kivált terméket leszűrjük és magas-vákuumban 80 °C-on azonnal szárítjuk. 1,83 g 17-hidroxi-5-oxo-17-A-tetranor-17a-pregna-9,ll-dién-21karbonsav-káliumsót kapunk, mely 169 °C-on zsugorodik (végül habzik); [a] =—113,4 °C (c = 0,5, etanol); UVA = 292 nm, £ = 24950.
A fenti eljárással analóg módon 17-hidroxi-5-oxoA-tetranor-17a-pregna-9,11 -dién-21 -karbonsav-nátriumsót állítunk elő; [ű]d =—118° (c = 0,5, etanol); UVA = 293 nm; £ = 22600.
3. példa
433 mg 5-oxo-A-tettanor-17a-pregna-9,11-dién-21,17-karbolaktont 8,7 ml izopropanol és 8,7 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz 56,4 mg kalcium-hidroxidot adunk, majd argon-atmoszférában 2 órán át 50°C-on keverjük és izopropanol többszöri hozzá adása közben bepároljuk. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, a terméket leszűrjük és szárítjuk. 386 mg 17hidrox-5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,l l-dién-21 karbonsav-kalciumsót kapunk.
300 mg lítium-alumínium-hidridet 37,9 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 1,6 g 5-oxo-A-tetranor17a-pregna-9,l l-dién-21,17-karbolakton és 46 ml tetrahidrcfurán oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután hűtés közben 2,5 ml etil-acetátot, majd 50 ml 0,5 n sósavat adunk íozzá. A reakcióelegy feldolgozása után 1,5 g nyers 3,17G-dhidroxi-17-(3-hidroxi-propil)-A-tetranor-androszta-9,ll-diént kapunk.
1,1 g fenti nyersterméket és 1,38 g diklór-dicián-kinont 45,8 ml dioxánban szuszpendálunk és argon-atmoszférában 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jegesvízbe öntjük és éterrel exíraháljuk. Az extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Az ily módon kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és előbb 1:1 arányú hexán-toluol-e’eggyel, majd toluollal eluáljuk. Metilénklorid-hexán-elegyből történő kristályosítás után 400 mg 17/?-hidroxi-17-(3-hidroxipropil)- A-tetranor-androszta-9,11 -dién-5-ont kapunk, 168—169 °C-on olvadó sárgás kristályok alakjában. [g]d =—170° (c = 0,2, dioxán); UVA = 292 nm, £ = 26 000.
5. példa
Alábbi összetételű, orális adagolásra alkalmas tablettákat készítünk:
Hatóanyag, pl. 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna9,1 l-dién-21,17-karbolakton 25 mg
Kukoricakeményítő 100 mg
Laktóz 50 mg
PoliviniJ pirrolidon 15 mg
Magnéz'um-sztearát 2 mg
6. példa
Alábbi összetételű, orális adagolásra alkalmas kapszulákat készítünk:
Hatóanyag, pl. 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna9,11-dién-21,17-karbolakton 25 mg
Kukoricakeményítő 125 mg
Laktóz 125 mg

Claims (2)

1. Eljárás (I) általános képietű dezA-szteroidok előállítására (mely képletben Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése hidroxi-metil-csoport vagy —COONa, —COOK vagy —COOyCa képietű csoport; vagy Y és Z együtt —CO— csoportot képez), azzal jellemezve, hogy 5-oxo-A-tetranor-I7a-pregn-9-én-21,17-karbolaktont valamely oxidálószerrel — előnyösen klóranilial — történő dehidrogénezéssel 5-oxo-A-tetra-3185 874 nor-17a-pregna-9,l l-dién-21,17-karbolaktonná alakítunk, majd kívánt esetben a kapott terméket nátriumhidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kalcium-hidroxiddal történő reagáltatással 17-hidroxi-5-oxo-Atetranor-17a-pregna-9,l l-dién-21-karbonsav-nátrium-, -káliunt- illetve -kalcium-sóvá alakítjuk, vagy valamely komplex fém-hidriddel 3,17/?-dihidroxi-17-(3-hÍdroxi-propil)-A-tetranor-androszta-9,l 1-diénné redukáljuk és utóbbi vegyületet diklór-dicián-kinonnal 17/?-hidroxi-17-(3-hidroxi-propil)-A-tetranor-androszta-9,1 l-dién-5-onná oxidáljuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállításáara, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont sze5 rinti eljárással előállított (I) általános képletü dezAszteroidot (mely képletben Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott) gyógyászatilag alkalmas, iners, nem-toxikus, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítmény'c nyé alakítunk.
HU80390A 1979-02-23 1980-02-20 Process for preparing dea-steroids HU185874B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH183879 1979-02-23
CH17280 1980-01-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185874B true HU185874B (en) 1985-04-28

Family

ID=25683746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80390A HU185874B (en) 1979-02-23 1980-02-20 Process for preparing dea-steroids

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4492797A (hu)
EP (1) EP0014966B1 (hu)
AU (1) AU535761B2 (hu)
CA (1) CA1195997A (hu)
CU (1) CU21117A3 (hu)
DE (1) DE3070729D1 (hu)
DK (1) DK64680A (hu)
ES (2) ES488859A0 (hu)
FI (1) FI800503A (hu)
HU (1) HU185874B (hu)
IL (1) IL59403A (hu)
MC (1) MC1318A1 (hu)
NO (1) NO800505L (hu)
NZ (1) NZ192889A (hu)
PH (1) PH17058A (hu)
PT (1) PT70863B (hu)
ZW (1) ZW4580A1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2500440A1 (fr) * 1981-02-23 1982-08-27 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one disubstituee en position 6, produits derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one disubstituee en position 6, et leur procede de preparation ainsi que des produits intermediaires
FR2500441A1 (fr) * 1981-02-23 1982-08-27 Roussel Uclaf Nouveaux medicaments derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one, produits derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one et leur procede de preparation

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2971009A (en) * 1959-03-05 1961-02-07 Searle & Co 3, 7-dioxygenated 3alpha-methyl-3-benz[e]indanecarboxylic acids and lactones
US3412107A (en) * 1964-09-29 1968-11-19 Hoffmann La Roche 11-hydroxy-5-oxo-3, 5-seco-a-nor-androstan-3-oic acid 3, 11-lactones
US3766256A (en) * 1964-09-29 1973-10-16 Hoffmann La Roche Substituted-3,5-seco-a-nor-pregnan-3-oic acids
US3766213A (en) * 1966-04-19 1973-10-16 Hoffmann La Roche Retrosteroid a ring formation
CH601352A5 (hu) * 1973-09-26 1978-07-14 Hoffmann La Roche
CH626095A5 (hu) * 1976-04-06 1981-10-30 Ciba Geigy Ag
AT351191B (de) * 1976-12-20 1979-07-10 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von neuen d-homo- steroiden

Also Published As

Publication number Publication date
CA1195997A (en) 1985-10-29
ES8107252A1 (es) 1981-10-01
AU5561180A (en) 1980-08-28
ZW4580A1 (en) 1980-09-10
MC1318A1 (fr) 1981-03-10
NO800505L (no) 1980-08-25
EP0014966A1 (de) 1980-09-03
PH17058A (en) 1984-05-17
ES8104325A1 (es) 1981-02-16
ES495978A0 (es) 1981-10-01
AU535761B2 (en) 1984-04-05
IL59403A0 (en) 1980-05-30
DE3070729D1 (en) 1985-07-11
US4492797A (en) 1985-01-08
IL59403A (en) 1984-01-31
CU21117A3 (es) 1988-02-15
EP0014966B1 (de) 1985-06-05
DK64680A (da) 1980-08-24
PT70863B (en) 1981-06-11
FI800503A (fi) 1980-08-24
ES488859A0 (es) 1981-02-16
PT70863A (en) 1980-03-01
NZ192889A (en) 1982-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4725676A (en) 5-(3,5-disubstituted phenylazo)-2-hydroxybenzene-acetic acids and salts and lactones thereof having a potentially inhibitory effect on 15-hydroxy-prostaglandin dehydrogenase
US3318926A (en) 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones
JPS6228793B2 (hu)
HU185874B (en) Process for preparing dea-steroids
US3933827A (en) 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles
JPS58126882A (ja) フラン化合物及びその製造方法並びにそれを含有する薬剤
HU191714B (en) Process for the production of new 4-phenyl-4-oxo-2-butene carboxylic acid-derivatives
US5196567A (en) Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4335048A (en) 5-(2-Hydroxypropoxy)-8-propyl-4H-1-benzopyran-4-one-2-carboxylic acid
US3506658A (en) 2-(10-methyl-2-phenoxazinyl)propionic acid
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
US3969518A (en) Inhibiting xanthine oxidase with 3-haloalkyl substituted benzothiadiazine-1,1-dioxides
NO118975B (hu)
IE42419B1 (en) Triazolobenzocycloalkylthiadiazine derivatives
US3654286A (en) Piperidylidene substituted cyclohepta(1 2-b)thiophenes
IL34747A (en) Ergonorcornine,its 1-methyl derivative and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5840544B2 (ja) １−（２−（ｂ− ナフチルオキシ ）−エチル）−３− メチル − ピラゾロン −（５） ノセイゾウホウホウ
NO174928B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive enoletere av 6-klor-4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno(2,3-e)-1,2-tiazin-3-karboksylsyreamid-1,1-dioksyd
US3457271A (en) 11-lower alkyl-hexahydro-1-benzazepino (3,2,1-h,i)pyrido(4,3-b)indole
US3723483A (en) 11{62 -methyl-17{60 -propadienyl steroids
US4766148A (en) Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same
US3880863A (en) 17-Aralkyl-6 beta-azido-4,5 alpha-epox-ymorphinan-3-01{hu s
JPS6259099B2 (hu)
IE44449B1 (en) 11-methylene-6-piperazinyl-morphanthridine derivatives
IL34468A (en) Acidic salt salts of the history of indonopyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them