HU185172B

HU185172B - Process for the preparation of hydroxy-imino-e-homo-eburnanes

Info

Publication number: HU185172B
Application number: HU402481A
Authority: HU
Inventors: Csaba Szantay; Gyoergy Klaus; Laszlo Czibula; Gyoergy Visky; Jenoene Farkas; Lajos Szabo; Andras Nemes; Janos Kreidl
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1981-12-30
Filing date: 1981-12-30
Publication date: 1984-12-28
Also published as: GB2114126A; ATA469982A; GB2114126B; AT379398B; BE895479A

Description

A találmány tárgya új eljárás I általános képletű racém és optikailag aktív lúdroxiirmno-E-homo-eburnánok — mely képletben R* jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport — előállítására oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű oktahidro-indolof2, 3-ajkinolizin-oxim-észter származékot _ mely képletben R¹ jelentése az I általános képletnél megadottal egyező ás R² jelentése az R^! -gyei megegyező vagy eltérő 1-6 szénatomos alkil-csoport - aprotikus szerves oldószerben alkáíifém-tercier-alkohoíáttal reagáltatunk.

Az I általános képletű vegyületek egyrészt értékes közbenső termékek más gyógyhatású eburnán-vázas vegyületek, mint amilyen a vinkamin, apovínkaminsav-észterek stb., előállítási eljárásában, másrészt önmaguk is biológiailag aktívak.

Az I és H általános képletekben levő R^J és R² szubsztituens 1-4, illetve 1—6 szénatomos alkil-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil η-pentil-, i-pentil-, η-hexil-, i-hexil-csoportot jelenthet.

A találmány szerinti eljárásban aprotikus szerves oldószerként valamely aromás szénhidrogént, mint amilyen a benzol, toluol, xilol, használhatunk. Alkálifém tercier-alkoholátként bármely alkálifém, így a nátrium, kálium stb., tercier-alkolrolátj át, célszerűen 3—6 szénatomos alkanolátját, mint amilyenek a kálium- vagy a nátrium-tercier-butilát vagy a kálium-, illetve nátrsum-tercier-amilát stb.

A találmány szerinti eljárást célszerűen vízmentes közegben hajtjuk végre.

A találmány szerinti reakciót célszerűen 60—100 °C, előnyösen 80—90 °C hőmérsékleten végezzük.

A reakcióidő az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függ, éspedig 30 perc és 3 óra közötti időtartam lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított 1 általános képletű vegyületeket önmagában ismert feldolgozási módszerekkel különíthetjük el a reakeiőelegytőJ. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az I általános képletű vegyületet magában a reakeióelegyben valamilyen savval savaddíciós sóvá alakítjuk és ebben az esetben az I általános képletű vegyületet savaddíciós sója alakjában különítjük el a reakcióelegytől. A savaddíciós sóból az. I általános képletű vegyület egy szervetlen bázissal felszabadítható.

A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.

7. példa (+)44.Oxo-15-hidroxiimíno-E-homo-eburnán(3a,

17üj-hidrogénklorid

36,9 g (0,1 mól) (-)-la-etil-í/J<2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiímino-etil)-!, 2, 3,4,6,7,I2,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint és 11,2 g (10,1 moí) kálium-tercier-butilátot 300 ml vízmentes toluolban oldunk. Az oldatot 1 órán át 80 °C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk és az elegyet tömény vizes sósav-oldattal pH=3-ra savanyítjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük,kétszer 30 ml vízzel mossuk, szárítjuk, o

A cím szerinti vegyület súlya: 30 g. Kitermelés: 80 %.

Olvadáspont 256-257 °C.

[ajp = +56° (c=l, dimetilformamidban).

2. példa (-)-14-Oxo-I5-hídroxiimino-E-homo-eburnán(3/3,

17/3)-hidrogénkiorid

Az 1 általános képletű vegyületek a 163 769 számú magyar szabadalmi leírásban közbenső termékként kerültek ismertetésre. Ezek előállítása úgy történik, hogy a megfelelően szubsztituált 1 -metoxikarboniletil-oktahidro-indolokinolizint először valamilyen erős bázis, mint amilyenek az alkálifémhídridek vagy az alkálifémamidok, jelenlétében ciklízálásnak vetik alá, majd a kapott oxo-E-homo-eburnánt szintén erős bázis, mint amilyenek az alkálifémhídridek, jelenlétében egy alkilnitrittel nitrozálják.

A két reakcíólépésből álló eljárás megvalósítása különösen ipart méretekben számos hátránnyal rendelkezik Az alkálifémhidridekkel és alkálifémamidokkal végzett reakciók egyik előfeltétele a víz teljes mértékű kizárása, mivel a víz mind az alkáíifémhidriddel, mind pedig az alkálifémamiddal robbanásszerűen reagál, és ez, különösen nagyüzemi gyártásnál, számos problémát és hibalehetőséget rejt magában, valamint nagy körültekintést igényel a munkálatok során.

Az I általános képletű vegyületek körébe eső azon vegyületeket, melyek képletében a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 17-es helyzetű R¹ szubsztituens a<a-térállású, a 177 731 számú magyar szabadalmi leírás értelmében úgy állítják elő, hogy a megfelelő, az oximcscport helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületet először oxidálják, majd az így kapott dioxo-F-homo-eburnán-származékot hidroxilaminnal, illetve sójával reagáltatják. Az eljárással mind a racém, mind a megfelelő optikailag aktív vegyület előállítható. A kétiépéses eljárás összkitermelése 54—57 %.

Azt találtuk, hogy az 1 általános képletű vegyületek közül mind a racém, mind pedig valamennyi optikailag aktív 3α, 17α-, 3/3,17/3-, 3a,17/3-, 3/3,17a-vegyület egyetlen lépésben egyszerűen kivitelezhető művelettel jó kitermeléssel előállítható a megfelelő racém vagy optikailag aktív 11 általános képletű vegyületből aprotikus szerves oldószerben alkálifémalkoholátos kezeléssel.

A találmány szerinti egyetlen lépésből álló eljárás kitermelése 80-87 %, így messze meghaladja az eddig Ismertté vált több lépéses eljárások kitermelését.

A kiindulási II általános képletű vegyülteket a 893 492 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő oktahidro-indolo[2_!3-a]kinolizin-észter-származákot aromás szénhidrogén oldószerben tercier-butilnitrittel, majd alkállfém-tercier-alkoholáttal és adott esetben valamilyen iprotikus dipoláros oldószerrel és kívánt esetben valamilyen alkanollal kezeljük.

Ha racém 11 általános képletű vegyületekből indulunk ki. racém 1 általános képletű végterméket kapunk, ha optikailag aktív II általános képletű vegyületből indulunk ki, optikailag aktív I általános képletű vegyületeket kapunk. A találmány szerinti eljárás során a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 17-es helyzetű R¹ szubsztituens

185 172 helyzete is változatlan marad, tehát ha a II általános képletű vegyület 3a,17a vagy 3β,17β vagy 3α,17β vagy 3(3,17a, úgy ez a térállás megmarad az 1 általános képletű végtermékben is. _

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 36,9 g (0,1 mól) (+) - 1β- etil-la-(2'-metoxikarboni!-2'-hidroxnmino-etil)-1,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bj3 oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint használunk.

A cím szerinti vegyület súlya: 31 g.

Kitermelés: 83 %.

Olvadáspont: 256-257 °C.

[a]p - -55° (c=l, dimetilformamidban).

3. példa (+) - 14 - Oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán(3a, 17|3)-hidrogénklorid

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 36,9 g (0,1 mól) (-)-10 - etif-ΐα- (2'-metoxikarbonií-2'-hidroxíimino-etil)-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, i 2ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinoliz^nt használunk.

A cím szerinti vegyület súlya: 30,5 g.

Kitermelés: 81,5 %.

Olvadáspont: 228 °C (bomlik).

[a]p = +37,7° (c=l, diklórmetánban és ammóniában).

6. példa (í) - 14 - Oxo -15-hídroxiimino-E-homo-eburnán (3a, 17a)

32,7 g 5. példa szerint előállított (±)-14-oxc-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán(3a, 17a)-hidrogénkloridot, 150 ml vizet, 3 g szilárd nátriumhidroxidot és 60 ml diklórmetánt szobahőmérsékleten fél órán át keverünk, majd a vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 20 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes manéziumszulfáttt.1 szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk.

Az így kapott cím szerinti vegyület súlya: 26,5 g.

Olvadáspont: 260 °C (bomlik), (etanolból).

[α]θ = 0° (c=l, diklórmetánban).

7. példa (±)-14 - Oxo -15 - hidroxiimmo-E-homo-eburnán(3a, l7)3)-hidrogénkiorid

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 36,9 g (0,1 mól) (+)-l/3-etil-la-(2'metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-elil)-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba-oktahidro-indolo-[2,3-a]kinolizint használunk.

A kapott cím szerinti vegyület súlya: 32,3 g.

Kitermelés: 86%.

Olvadáspont: 239-240 °C (bomlik).

[ajp = 0° (c=l, dimetilformamidban).

4. példa (—) - 14 - Oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán(3/l,

17a)-hídrogénklorid

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbségggel, hogy kiindulási anyagként 36,9 g (0,1 mól) (+) - la - etil-10-(2'-meíoxikarbonil- 2' -hidroxiimino-etil)-l, 2, 3, 4,6,7, 12, 12b(3-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint használunk.

A cím szerinti vegyület súlya: 30 g.

Kitermelés: 80 %.

Olvadáspont: 227 °C (bomlik).

[α]β = -38° (¢=1, diklórmetánban és ammóniában).

5. példa (±) - 14-Oxo- 15 -hidroxiimino-E-homo-ebumán(3a, 17a)-hidrogénklorid

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 36,9 g (0,1 mól) (±)-la-etil-10-(2'-metoxikarbonii-2'-hidroxiimino-etil)-1, 2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahidro-indolol0-[2,3-a]kinolizint használunk.

A cím szerinti vegyület súlya: 32,7 g.

Kitermelés: 87 %.

Olvadáspont: 263-264 °C (bomlik).

Md “ θ° (c=l, dimetilformamidban).

8. példa (+) - 14 - Oxo-15-hidroxiimino-E-hcmo-ebumán(3a, 17/3)

32,3 g, a 7. példa szerint előállított (±)-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán(3a, 17/3)-hidrogénkloridot, 150 ml vizet, 3 g szilárd nátriumhidroxidot és 60 ml diklórmetánt szobahőmérsékleten fél órán át keverünk, majd a vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 20 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk.

Az így kapott cím szerinti vegyület súlya: 26,0 g.

Olvadáspont: 226 °C (bomlik), (ciklohexánból).

[α]θ = 0° (c=l, diklórmetánban).

9. példa (+)-14-Oxo - 15 -hidroxiimino - E-homo-ebumán(3a, 17a)-hidrogénklorid

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 11,2 g (10,1 mól) kálium-tercier-butilát helyett 9,6 g nátrium-tercier-butilátot (10,1 md), 300 ml vízmentes toluol helyett 300 ml vízmentes benzolt használunk.

A kapott cím szerinti vegyület fizikai állandói megegyeznek az 1. példa szerintiekkel.

185 ( 72

10. példa (+) - 14 - Oxo-15-h!droxiimino-E-homo-ebumán(3o!, 17a)-hidrogéfik!orid

Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy 11,2 g (10,1 mól) kálium-tercier-butilát helyett 11,0 g nátrium-teicier-amilátot (10,1 moí), 300 ml vízmentes toluol helyett 300 rnl vízmentes xilolt használunk.

Az így kapott cím szerinti vegyület fizikai állandói megegyeznek az 1. példa szerintiekkel.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás I általános képletű racém és optikailag aktív hidroxiimino-E-homo-eburnánok - mely képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely racém vagy optikailag aktív 11 általános képletű oktahidro-indolo(2,3-a]kinol!zin-oxim-észíer-származékot _ mely képletben R^! jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és R² je5 lentése R’-gyel megegyező vagy eltérő 1-6 szénatomos alkil-csoport - aprotikus szerves oldószerben alkáüfém-íercier-koholáttai reagáltatunk.
2. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aprotikus szerves oldószer10 ként benzolt, toluolt vagy xilolt használunk,
3. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém-lercier-alkoholátként kálium- vagy nátrium-tercier-butilátot vagy nátrium-íereier-amilátot használunk.