HU183986B - Process for preparing new octahydro-indolo/2,3-a/quinolizine monoester derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás új VII általános képletű oklahidro-indolo[2,3-a]kinolizin - monoészter -származékok - mely képlet ben R 1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése etil-csoport - előállítására, oly módon, hogy valamely II általános képletű hexahidro-indolokíiiolízíníum-vegyületet valamely III általános képletű mctilén-malonsavdiészter-származékkal bázikus katalizátor jelenlétében reagáltatunk, a kapott új IVa és IVb általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott új Va és Vb általános képletű vegyületet kívánt esetben szétválasztjuk és Va esetében 1-1,5, Vb vagy Va és Vb elegyének esetében 1-3 mólekvivalens alkálifémhidroxiddal kezeljük. A fenti általános képletekben R’ és R2 jelentése a VII általános képletben megadottakkal egyező és X jelentése savmaradék. A VII általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek gyógyhatású vegyületek előállítási eljárásában. Eb -1-

Description

A találmány tárgya eljárás új VII általános képletű oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin - monoészter-származékok - mely képletben R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, R² jelentése etil-csoport

- előállítására, oly módon, hogy a,) valamely II általános képletű hexahidro indolo[2,3-alkinolizinium - vegyületet - mely képletben R² jelentése a VII általános képletű vegyületnél megadottal egyező és X jelentése savmaradék

- valamely III általános képletű metilén-malonsavdiészter-származékkal - mely képletben R’ jelentése a VII általános képletnél megadottal egyező bázikus katalizátor jelenlétében reagáltatunk, a kapott új ÍVa és IVb általános képletű hexahidro

- indolo[2,3-a]kinolizinium - észter - származékot

- mely képletben R', R² és X jelentése az előző<’kben megadottakkal egyező - katalitikusán hidiOgénezzük, majd a kapott új Va és Vb általános képletű oktahidro - indolo[2,3-a]kinoliz,in - észter származékot - mely képletben R¹ és R² jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — kívánt esetben szétválasztjuk és Va esetében 1-1,5, Vb vagy Va és Vb elegyének esetében 1-3 mólekvivalens alkálifémhidroxiddal kezeljük, vagy a₂) valamely új IVa és IVb általános képletű hexahidro - indoio[2,3-a]kinolizinium - észter származékot - mely képletben R¹, R² és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — katalitikusán hidrogénezünk, majd a kapott új Va és Vb általános képletű oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin

- észter - származékot — mely képletben R' és R² jelentése az előzőekben megadottakkal egyező kívánt esetben szétválasztjuk és Va esetében 1-1,5, Vb vagy Va és Vb elegyének esetében 1-3 mólekvivalens alkálifémhidroxiddal kezeljük, vagy a₃) valamely új Va és Vb általános képletű oktahidro - indolokinolizin - észter - származékot — mely képletben R¹ és R² jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - kívánt esetben szétválasztjuk és Va esetében 1-1,5, Vb vagy Va és Vb elegyének esetében 1-3 mólekvivalens alkálifémhidroxiddal kezelünk.

A VII általános képletben R¹ 1-4 szénatomos a’kil-csoportként metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthet.

A VII általános képletű vegyületek fontos közbenső termékek más, kiemelkedő gyógyászati hatású vegyületek, például az értékes gyógyhatású vinkamin, akár a még kiemelkedőbb gyógyhatású apovinkaminsav-etilészter (Cavinton^R) előállítási eljárásában.

Ezen túlmenően a VJI általános képletű vegyületek önmaguk is gyógyhatással rendelkeznek.

A II általános képletű kiindulási anyagokat mely képletben R² jelentése etil-csoport és X jelentése savmaradék — a JACSS7, 1580- 1589-ben leírtak szerint állítjuk elő.

A III általános képletű kiindulási anyagokat a J. Org. Chem, 4, 493 (1939)-ben leírtak szerint állíthatjuk elő, például malonsavészterből paraformaldehiddel.

A II és III általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben végezzük. Szerves oldószerként például adott esetben halogénezett szénhidrogéneket, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, mint amilyen a diklórmetán vagy kloroform; alkoholokat, előnyösen 1-6 szénatomos alifás alkoholokat, mint amilyen a terc-butanol; acetonitrilt stb. használhatunk. A reakciót adott esetben valamilyen bázikus katalizátor, például alifás vagy gyűrűs szerves aminok, mint amilyen a dietilamin, trietilamin, piperidin, piridin, vagy katalitikus mennyiségű alkálifémalkoholátok, mint amilyen a káliumtercier-butilát, hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen szobahőmérsékletnek megfelelő hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően néhány órától néhány napig terjedhet.

A III, általános képletű reagens mennyiségétől függ a IVa és a IV általános képletű vegyületek aránya a reakeióelegyben. Nagy fölöslegben alkalmazott III általános képletű vegyület esetén a reakció folyamán a IVa és IVb általános képletű vegyületek mellett kisebb mennyiségben IVc általános képletű vegyület - mely képletben R¹, R² és X jelentése az előzőekben a IVa és IVb általános képletnél megadottakkal egyező — is keletkezik. A gyakorlatban azonban célszerű a III általános képletű vegyületek mennyiségét úgy megválasztani, hogy kerüljük a túl nagy felesleg alkalmazását.

A IVa, IVb és IVc általános képletű közbenső vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A IVa, IVb és IVc általános képletű vegyületekből a megfelelő bázist önmagában ismert módon, alkalikus kezeléssel szabadíthatjuk fel. A találmány szerinti eljárás következő lépéséhez azonban a IVa és IVb általános képletű savaddíciós sókat célszerű felhasználni.

A IVa és IVb általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésénél hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyen a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molibdén, wolfram, valamint ezek oxidjail és szulfidjait használjuk. A katalitikus hidrogénezést előzőleg vala-21

183 986 mely hordozó felületére lecsapott katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A leggyakrabban csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazunk katalizátorként, azonban a katalizátor kiválasztása mindig a hidrogénezendő anyag tulajdonságaitól és a reakció körülményeitől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös, a hidrogénezendő anyagot jól oldó oldószer, mint amilyen a víz, 1-6 szénatomos alifás alkoholok, halogénezett 1-6 szénatomos alifás szénhidrogének, etilacetát, dioxán, jégecet, illetve ezek elegyeiben végezzük. Amennyiben platinaoxid katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort használunk, előnyösen semleges közegben dolgozunk. A katalitikus hidrogénezés hőmérséklete az alkalmazott nyomás és a reakcióidő, a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat. A katalitikus hidrogénezést előnyösen atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük a számított mennyiségű hidrogén felvételéig.

Ha csak a IVa vagy csak a IVb általános képletű vegyületeket hidrogéneznénk, csak az Va illetve Vb általános képletű vegyület keletkezne. Ha a IVa és IVb általános képletű vegyiiletek keverékét vetjük alá a katalitikus hidrogénczcsnek, az Va és Vb általános képletű vegyületek elegyét állítjuk elő. Ha a hidrogénezendő elegy IVe általános képletű vegyületet is tartalmaz, a hidrogénezés után az Ve általános képletű vegyület — mely képletben R¹ és R² jelentése az Va és Vb képletnél megadottakkal egyező — is benne lesz az elegyben az Va és Vb általános képletű vegyületek mellett.

Az Va, Vb és Ve általános képletű közbenső vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A vegyületekből kívánt esetben, önmagában ismert módon, a VII általános képletű vegyületek sóképzésénél a későbbiekben említeti savakkal, savaddíciós sókat képezhetünk, illetve a vegyületeket önmagában ismert módon rezolválhatjuk, a találmány oltalmi köre a sók és az optikai antipódok előállítására azonban nem terjed ki.

A katalitikus hidrogénezés anyalúgjából semlegesítés után preparatív rétegkromatográfia segítségével igen kis mennyiségű VI általános képletű vegyület - mely képletben R¹ és R² jelentése az előzőekben megadott - különíthető el. A VI általános képletű vegyület csupán annyiban tér el az Va általános képletű vegyülettől, hogy míg az Va általános képletű vegyületben a 12b-helyzetü hidrogénatom α-helyzetű és így a szintén α-helyzetű R² szubsztklienshez képest eisz-állású, addig a VI általános képletű vegyületben a 12b-helyzetű hidrogénatom β-helyzetü és így az R²-hez képest transzállású. A fentiekből egyértelműen következik, hogy a katalitikus hidrogénezéssel végzett redukcióval a IVa és IVb vegyületekből sztereoszelektíven a cisz Va és Vb vegyületek képződnek.

Az Va és Vb általános képletű vegyületek alkalikus kezelését valamilyen szervetlen bázissal, elő nyösen egy alkálifémhidroxiddal, mint amilyen a káliumhidroxid vagy a natriumhidroxid hajthatjuk végre. Az alkalikus kezelést valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, illetve ennek vízzel alkotott elegyében hajtjuk végre. Szerves oldószerként előnyösen az R'O-általános képletű alkoholát-csoportnak megfelelő alkoholt használhatunk. A reakciót bármely, a szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten elvégezhetjük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően 10 perc és másfél óra közötti időtartam lehet.

Mind az Va, mint az Vb, mint az Ve általános képletű vegyületekből külön-külön, mind pedig ezek elegyéből a fent ismertetett alkalikus kezeléskor ugyanaz a VII általános képletű félészter keletkezik. Az Vb általános képletű vegyület alkalikus kezelésekor a reakció első lépéseként az Va általános képletű vegyület keletkezik. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követhetjük, így kellő időben megszakíthatjuk és az Va általános képletű vegyületet a reakcióelegyből elkülöníthetjük. Az így kapott Va általános képletű vegyület minden tulajdonságában megegyezik a IVa, illetve a IVa és IVb általános képletű vegyület elegye katalitikus hidrogénezésével előállított Va általános képletű vegyületével.

A Vll általános képletű vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A VII általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon sókat képezhetünk. A találmány oltalmi köre a sók előállítására nem terjed ki.

A találmány szerinti 3 lépéses eljárást az egyes közbenső termékek elkülönítése, kristályosítása és azonosítása nélkül, egyetlen lépésben is végrehajthatjuk.

Az eljárás bármely lépésében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően. Amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel különíthetjük el. Amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot az esetlegesen kivált melléktermékek szűrése után vákuumban szárazra párolhatjuk, illetve valamilyen alkalmas oldószerrel a terméket az oldatból kicsaphatjuk, bázis esetén akár só alakban is, úgy hogy az oldathoz a megfelelő savat vagy annak valamilyen alkalmas oldószeres oldatát adjuk. Az oldatból a terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás módon is elkülöníthetjük.

A közbenső lépések reakcióelegyeinek feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban .kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port, vagy olajat kapunk, ezt rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos és az illető anyag oldhatóságától függő oldószerekkel.

A kapott vegyületeket további tisztítási műveletnek, például áticristályosításnak vethetjük alá.

Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül.

I. példa (±)-lu- Etil - Ιβ - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) 1,2,3,4,6,7,12,1 ?bo - oktahidro - indolo[2,33

-3183 986

a]kinolizin és (±)-Ια - etil - 1β -(2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro

- indolo[2,3-a]kinolizin

10,00 g (28,4 mmol) 1 - etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát 60 ml diklórmetánnal és 3,6 ml trietilaminnal (2,60 g, 25,7 mmol) készített szuszpenziójához keverés közben 8,0 ml (8,4 g, 48,8 mmol) metilénmalonsav-dietilészter 10 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két napig állni hagyjuk.

Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékként visszamaradó narancssárga olajat háromszor 30 ml éterrel, majd háromszor 30 ml petroléterrel eldörzsölve mossuk.

így 18 g olajos állapotú 1 - etil - 1 - (2',2', dietoxikarbonil-etil)- 1,2,3,4,6,7-hexahidro- 12H

- indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát és 1 etil - 1 - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - Ί2Η - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát keverékét állítjuk elő, amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe.

IR (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 1615 1520 cm ¹ (C = N).

A 18 g olajos keveréket 200 ml etanol és 50 ml diklórmetán elegyében oldjuk és 8 g előhidrogénezett, 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort az elegyből szűréssel eltávolítjuk és háromszor 3 ml etanollal, majd háromszor 30 ml diklórmetánnal mossuk. Az összegyűjtött szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 50 ml etanolból kristályosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, etanollal mos-_t suk, majd szárítjuk.

így 9,0 g (±)-Ια - etil - 1 β - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro indolo[2,3-a]kinolizin perklorátot állítunk elő.

Kitermelés: 45,3% (1 - etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorátra számítva).

Olvadáspont: 216-218 °C (etanolból).

Analízis eredmények a C₃₃H_4ÖN₂O₈HC1O₄ összegképlet (mólsúly: 699,18) alapján:

számított: 56,68 C%, 6,63 H%, 4,01 N%;

talált:57,00 C%, 6,55 H%, 4,10 N%.

Az (±)-la - etil - Ιβ - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro indolo[2,3-a]kinolizin hidrogénkloridjának olvadáspontja: 211 - 212 °C (etanolból).

MS (m/e, %): 426 (M⁺-172; 6), 425 (3), 411 (0,3), 397 (0,3), 381 (2), 353 (1), 267 (100), 253 (3), 237 (5), 197 (8), 185 (6), 184 (6), 170 (10), 169 (10), 156 (6), 144 (5), 127 (10), 99 (10).

Az (±)-la - etil - Ιβ - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro indolo[2,3-a]kinolizin bázist úgy állítjuk elő, hogy akár a perklorátját, akár a hidrogénkloridját diklórmetánban oldjuk, az oldatot 5 %-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziufriszulfát4 tál szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban hepároljuk.

’H-NMR (CDC1₃, ): 7,86 (1H, indol NH), 4,30 - 3,85 (8H, m, O - C//₂), 1,45 - 1,0 (15H, m, CH₂-C77₃).

A (±)-la - etil - Ιβ - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin perklorát etanolos anyalúgjából az etilalkoholt ledesztilláljuk, a párlási maradékot 30 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 20 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etilalkoholban oldjuk, az oldathoz pH : 5 értékig sósavas etilalkoholt adunk. A hidrogénkloridot 10 ml éter hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk.

így 4,0 g (±)-1 a - etil -1 β - - (2',2'-dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin hidrogénkloridot állítunk elő.

Kitermelés: 30,4% (1 - etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorátr 1 számolva).

Olvadáspont: 202-204 ’C (éter).

IR(KBr): 3300 (indol NH), 1720cm“* (CO). MS (m/e, %): 426 (M ⁺ , 15), 425 (12), 411 (1), 397 (1), 381 (8), 365 (0,5), 353 (2), 307 (0,6), 267 (100), 253 (2) , 237 (4), 197 (12), 185 (8), 184 (7), 170 (10), 169 (12), 156 (5), 145 (0,6), 144 (5), 143 (3), 127 (1), 124 (3) .

A (±)-la - etil - Ιβ - (2',2' - dietoxikarbonil - etil)

- l,2,3,4,6,7,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin bázist úgy állítjuk elő, hogy hidrogénkloridját diklórmetánban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk.

’H-NMR (CDC1₃, ): 7,82 (1H, indol NH), 7,2 - 6,85 (4H, m, aromás), 3,90 (4H, q J + 7,3 cps, O-C//₂), 1,2-0,8 (9H, m, -Ctf₃).

A fenti módon előállított (±)-la - etil - 1β-(2',2'

- dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahídro - índolo[2,3-a]kinolizin bázist preparatív rétegkromatografálásnak vetjük alá (KG-60 PF₂₅₄ + ₃₆₆, benzol: metanol 14:3, eluálás acetonnal), az eluátum bepárlása és a párlási maradék etanolos kristályosítása után egy nagyobb R_f értékű anyag izolálható, az (±)-la - etil - Ιβ - (2',2' dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12Ε>β - oktahídro - indolo[2,3-a]kinolizin.

Kitermelés: 0,25 g (2% az 1 - etil - 1,2,3,4,6,7 hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium

- perklorátra számolva).

Olvadáspont: 127- 128 °C (etanolból).

IR (KBr): 3280 (indol NH), 1730, 1705 cm ¹ (CO). MS (m/e, %): 426 (M⁺, 13), 425 (7,1), 411 (0,8), 397 (0,8), 381 (4,2), 366 (0,9), 353 (1,8), 337 (0,8), 335 (0,5) 307 (0,6) 267 (100),

183 986

2. példa (±)-1α - Etil - 1β - (2',2' - dietoxikarbonil - etil)

- l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3ajkinolizin és (±)-la - etil - 10 - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil-butil) -1,2,3,4,6,7,12,12b0 - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin

5,00 g (14,2 mmol) 1 - etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - I2H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát 30 ml diklórmetánnal és 0,080 g (0,715 mmol) ¹⁰ kálium-tercier-butiláttal készített szuszpenziójához keverés közben 3,03 ml (3,12 g, 18,4 mmol) metilénmalonsav-dietilészter 5 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy napig állni hagyjuk. ¹⁵

Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékként visszamaradó narancssárga olajat háromszor 5 ml petroléterrel eldörzsölva mossuk.

így 9 g olajos állapotú 1 - etil - l - (2',2', - ² dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H

- indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát és l etil - 1 - (2',2',4',4'- tetraetoxikarboníl - butil) 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát keverékét állítjuk elő, ²⁵ amelyet tisztítás nélkül viszünk tovább a következő reakciólépésbe.

ÍR (KBr): 3260 (indol NH), 1735, 1715 (CO), 1615, 1520 cm ¹ (C = N). _3Q

A 9 g olajos keveréket 10 ml etanol és 25 ml ^J diklórmetán elegyében oldjuk és 6 g előhidrogénezett, 10'%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A kívánt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort az elegyből kiszűréssel eltávolítjuk és háromszor 3 ml etanollal, majd háromszor 10 ml diklórmetánnal mossuk. Az összegyűjtött szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot 30 ml etanolból kristályosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, etanollal mos- ₄θ suk, majd szárítjuk.

így 8,0 g (±)-1 a - etil -10- (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro indolo[2,3-a]kinolizin perklorát és (±)-la - etil - 10

- (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,!2ba

- oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin perklorát keve- ⁵ rékét állítunk elő.

Olvadáspont: 181-185 °C.

A sókevercket magában a katalizátor kiszűrése után kapott etilalkohol-diklórmetán eleggyel képezett oldatban, elkülönítés és szétválasztás nélkül ^b felhasználhatjuk a következő reakciólépéshez.

A perklorát-sókeverék összetételének megállapítására az anyagkeverék 0,8 g-ját 6 ml diklórmetánban oldjuk, majd 4 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves réteget elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a párlási maradékot preparatív rétegkromatográfiával (alumíniumoxid Typ-T, futtatószer: diklórmetán-benzol 3 : 1 arányú elegye, eluálás: ⁶⁰ diklórmetán-metanol 20 : 1 arányú elegyével) szétválasztjuk.

A nagyobb R, értékű anyagot 1,2 ml etilalkoholban oldjuk, az oldathoz pH: 5 értékig sósavas etilalkoholt adunk. A hidrogénkloridot 1,2 ml éter hozzáadásával az oldatból kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk.

így 0,46 g (±)-1 a - etil - 10 - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indoIo[2,3-a]kinolizin hidrogénkloridot állítunk elő.

Kitermelés: 70,5%.

Olvadáspont: 202 —204 °C (etilalkohol, éter).

A kisebb R_f értékű anyagból 70%-os vizes perklórsav-oldattal perklorát sót készítünk, melyet etilalkoholból kristályosítunk.

így 0,26 g (-I )-ϊα - etil - 10 - (2^f,2',4',4'- tctractoxikarbonil - butil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - índolo[2,3-a]kinolizin perklorátot állítunk elő.

Kitermelés: 26%.

Olvadáspont: 216-218 °C (etilalkohol).

3. példa (±)-la - Etil - 10 - (2',2' -dietoxikarbonil - etil)

- 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3ajkinolizin

600 mg (1 mmol) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított (±)-la - etil - 10 - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro indolo[2,3-a]kinolizin 8 ml etanolban oldunk és az oldathoz 120 mg káliumhidroxid 1 ml vízzel és 1 ml etanollal készült oldatát adjuk. A reakció vékonyrétegkroniatográfiásan R,: (±)-la - etil - 10 - (2',2'

- dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin > (±)-la - etil - 10 (2',2',4',4'- tetraetoxikarboníl - butil)

1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin, alumíniumoxid (Typ-T), futtatószer: diklórmetán : benzol 3 : 1 arányú elegye, ellenőrizve szobahőmérsékleten 20 perc alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ecetsavval pH : 6 értékre semlegesítjük, az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékot 3 ml vízben oldjuk, az oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonál-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, majd a bázikus oldatot háromszor 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékból kapott olajat 3 ml etanolban oldjuk, az oldathoz sósavas etanolt adunk, a keletkezett hidrogénklorid sót éter hozzáadásával kristályosítjuk.

így 0,25 g (±)-la - etil -10 - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indoIo[2,3-a]kinolizin - hidrogénkloridot állítunk elő.

Kitermelés: 53%.

Olvadáspont: 201 — 204 °C (éter).

IR (KBr): 3300 (indol NH), 1720 cm’¹ (CO).

4. példa (±)-1 a - etil - 10 - (2' - karboxi - 2' - etoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin

0,46 g (1,08 mmol) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított (± )-la - etil - 10 - (2',2', - dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indo5

183 986 lo[2,3-a]kinolizin 3 ml etanollal készített oldatához 0,067 g káliumhidroxid (1,2 mmol) 0,3 ml vízzel és 0,9 ml etanollal készült oldatát adjuk, A reakcióelegyet vízfürdőn másfél órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban desztií- ⁵ lációval eltávolítjuk, majd a maradékként kapott olajat 3 ml vízben oldjuk és kétszer 2 ml éterrel extraháljuk. A vizes réteget ecetsavval pH: 6 értékre semlegesítjük, a kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk. ¹θ így 0,32 g (±)-la - etil - l β - (2' - karboxi - 2' etoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő.

Kitermelés: 74%.

Olvadáspont: 113— 115 °C (víz). 15

R_;: (±)-la - etil - 1β - (2',2' - dietoxikarbonil etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3ajkinolizin > (±)-la - etil - Ιβ - (2' - karboxi - 2'

- etoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin (KG-G, benzol: me- ²⁰ tanol: tömény vizes ammóniumhidroxid — 15 ml: 5 ml: 2 csepp).

ÍR (KBr): 3300 (indol NH), 1715 (CO), 1600 cm ¹ (karboxilát).

MS (m/e, %): 354 (M ¹ -44; 53), 353 (58), 339 (8), ²⁵ 325 (8,3), 309 (12), 281 (2), 267 (100),... 44 (1000).

5. példa ¹ 30 (1 )-Ια - etil - Ιβ - (2' - karboxi - 2' - etoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7,12,12bu - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin

0,428 g (0,715 mmol) az 1. vagy a 2. példa szerint előállított (±)-la - etil - Ιβ - (2',2',4',4'- tetraetoxikarbonil - butil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro indolo[2,3-a]kinolizin 3 ml etanollal készített oldatához 0,092 g (1,64 mmol) káliumhidroxid 0,3 ml vízzel és 0,9 ml etanollal készített oldatát adjuk.

A reakcióelegyet vízfürdőn háromnegyed órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékként kapott olajat 3 ml vízben oldjuk és az oldatot kétszer 2 ml éterrel extraháljuk. A vizes réteget ecetsavval pH: 6 értékre semlegesítjük, a ⁴⁵ kivált fehér kristályos anyagot szűrjük, 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk.

így 0,24 g (±)-Ia - etil - Ιβ - (2' - karboxi - 2' etoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő. ⁵⁰

Kitermelés: 74%.

Olvadáspont: 112— 114°C.

6. példa ⁰⁰ (±)-1 a - Etil - 1 β - (2' - karboxi - 2' - etoxikarbonil - etil) - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin

A 2. példában a katalitikus hidrogénezést köve- ⁶⁰ tőén a katalizátor kiszűrése után kapott szűrletből indulunk ki, mely körülbelül 3: 1 súlyarányban (±)-lu - etil - Ιβ - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) 1,2,3,4,6,7,12,12bu - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin - perklorát sót és (± )-la - etil - Ιβ - (2',2',4',4'- 55 6 tetraetoxikarbonil - butil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin perklorátsót tartalmaz etanol-diklórmetán elegyével képezett oldatban.

A szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, a párlási maradékként kapott olajos konzisztenciájú perklorát só-keveréket 50 ml diklórmetánban oldjuk, az oldatot 30 ml 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott olaj 1,54 g-ját (2,34 mmol dietoxi- és 0,90 mmol tetraetoxi-bázis, összesen: 3,24 mmol) 16 ml etanolban oldjuk. Az oldathoz 2 ml vízben oldott 0,24 g (4,28 mmol) káliumhidroxidot adunk és a reakcióelegyet vízfürdőn 1-1,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a maradékot 10 ml vízben oldjuk és a bázikus kémhatású oldatot háromszor 10 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékként kapott 0,4 g olaj fő tömegében a kiindulási anyag keverékét tartalmazza. A vizes réteg pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk, és a kivált szerves anyagot négyszer 15 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes szilárd magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékként kapott olajat 10 ml éterrel eldörzsöljük, a kivált anyagot szűrjük, 5 ml éterrel mossuk, szárítjuk.

így 0,76 g (±)-la - etil - Ιβ - (2' - karboxi - 2' etoxikarbonil - elil) - 1,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizint állítunk elő.

Kitermelés: 59%.

Olvadáspont: 108 - 111 °C (bomlik).

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás új VII általános képletű oktahidro indolo[2,3-a]kinolizin - monoészter - származékok

   - mely képletben R¹ jelentése 1-4 szénatomos alki!-csoport, R² jelentése etil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) valamely II általános képletű hexahidro indolo[2,3-a]kinolizinium - vegyületet — mely képletben R² jelentése a VII általános képletű vegyületnél megadottal egyező és X“ jelentése savmaradék

   - valamely III általános képletű metilén-malonsavdiészter-származékkal - mely képletben R¹ jelentése a VII általános képletnél megadottal egyező

   - bázikus katalizátor jelenlétében reagáltatunk, a kapott új IVa és IVb általános képletű hexahidro

   - indolo[2,3-a]kinolizinium - észter - származékot

   - mely képletben R¹, R² és X~ jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott új Va és Vb általános képletű oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin - észter származékot - mely képletben R¹ és R² jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — kívánt esetben szétválasztjuk és Va esetében 1-1,5, Vb

   183 986 vagy Va és Vb elegyének esetében 1-3 mólekvivalens alkálifémhidroxiddal kezeljük, vagy a₂) valamely új IVa és IVb általános képletű hexahidro - indolo[2,3-a]kinolizinium - észter származékot — mely képletben R’, R² és X jelen- ^! tésc az előzőekben megadottakkal egyező — katalitikust n hidrogénezünk, majd a kapott új Va és Vb általános képletű oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin

   - észter - származékot - mely képletben R' és J<² jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - ¹ kívánt esetben szétválasztjuk és Va esetében 1-1,5,

   Vb vagy Va és Vb elegyének esetében 1-3 mólekvivalens alkálifémhidroxiddal kezeljük, vagy a₃) valamely új Va és Vb általános képletű oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin - észter - származékot ¹

   - mely képletben R¹ és R² jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - kívánt esetben szétválasztjuk és Va esetében 1-1,5, Vb vagy Va és Vb elegyének esetében 1-3 mólekvivalens alkálifémhidroxiddal kezelünk. 2
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a,) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű hexahidro - indolo[2,3-ajkinolizinium - vegyidet - mely képletben R² és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező - és a III ² általános képletű melilén-malonsavészter-s/ármazék - mely képletben R¹ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — reakcióját valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben és bázikus katalizátorként, előnyösen valamilyen katalitikus mennyiségű alkálifém-tercier-alkoholát jelenlétében hajtjuk végre.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázikus katalizátorként trietilamint vagy katalitikus mennyiségű kálium-tercier-butilátot használunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a,) és a₂) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IVa és IVb általános képletű hexahidro - indolo[2,3ajkinolizinium - észter - származék - mely képletben R', R² és X jelentése az I. igénypontban megadottakkal egyező - katalitikus hidrogénezését csontszenes palládium katalizátor alkalmazásával, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben hajijuk végre.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti a,)-a₃) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az Va és Vb általános képletű oktahidro - indolo[2,3-a]kinolizin - észter - származék - mely képletben R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyező — alkálifémhidroxiddal végzett kezelését egy R¹ -OH általános képletű alkoholban mely képletben R¹ jelentése az Va és Vb általános képletnél megadottal egyező - és vízben hajtjuk végre.