HU183886B - Process for producing 15-halogeno-e-homoeo-eburnane derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás új, racém és optikailag aktív III általános képletű 15-halogén-E-homo-ebumán-származékok — mely képletben R jelentése etil-csoport, X1 jelentése hidrogénatom vagy 9-, 10- vagy 11-helyzetű brómatom és X2 jelentése halogénatom-, 15-epimeqeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására olymódon, hogy valamely II általános képletű 15-hidroxi-E-homo-ebumán-származékot - mely képletben R és X1 jelentése a III általános képletnél megadottakkal egyező — a foszfor egy halogén- vagy oxihalogénszármazékával reagáltatunk, kívánt esetben a kapott 15-epimerelegyet epimerekre bontjuk és kívánt esetben a kapott 15-epimereket valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóképzésre alkalmas savval kezeljük. Az új III általános képletű vegyületek egyrészt biológiailag aktívak, másrészt értékes közbenső termékek az I általános képletű 15-hidroxiimino-E-homo-ebumánok előállítási eljárásában, melyekből az értékes gyógyhatással rendelkező apovinkaminsav -etilészter, vinkamin, 11-bróm-vinkamin stb. állítható elő. Szabadaimi Tár. * . ) *ff Kü* -1-

Description

A találmány tárgya eljárás új, racém és optikailag aktív ΙΠ általános képletű 15-halogén-E-homo-ebumánszármazékok - mely képletben X* jelentése hidrogénatom vagy 9-, 10- vagy 1-1-helyzetű brómatom, X² jelentése halogénatom és R jelentése etil-csoport -, 15-epimeijeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására olymódon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű 15-hidroxi-E-homo-eburnán-származékot — mely képletben R és X¹ jelentése a III általános képletnél megadottal egyező - a foszfor egy halogén- vagy oxihalogén-származékával reagál tatunk, kívánt esetben a kapott 15-epimerelegyet epimerekre bontjuk és kívánt esetben a kapott 15-epimereket valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóképzésre alkalmas savval kezeljük.

A ΙΠ általános képletű vegyületek újak és biológiailag aktívak, valamint értékes közbenső termékei az I általános képletű 15hidroxiimino-Ehomo-ebumánnak, melyek ugyancsak értékes közbenső termékek jelentős gyógyászati hatással rendelkező vegyületek, mint amilyen az apovinkaminsav-etilészter, a vinkamin, a li-bróm-vinkamin stb. előállítási eljárásában. így például azokból az I általános képletű vegyületekből, melyek képletében X¹ jelentése hidrogénatom és R jelentése etil-csoport, etanollal sav jelenlétében egy lépésben állítható elő az apovinkaminsav-etilészter. Az I általános képletű vegyületek, melyek képletében X¹ 11 helyzetű brómatomot és R etil-csoportot jelent, dezoximálással és ezt követően alkoholos közegben valamilyen bázissal történő kezeléssel 11 -bróm-vinkamin-származékká alakíthatók. Az X¹ helyén 9-, 10- vagy 11 helyzetű brómatomot tartalmazó általános képletű vegyületek egyébként önmagukban is biológiailag aktívak.

A ΠΙ általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit például az alábbiakban felsorolt savakkal készíthetjük el, szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid stb., a kénsav, a foszforsav, a szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, glikolsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, benzoesav, fahéjsav, az alkil-szulfonsavak, mint amilyen a metán-szulfonsav, aril-szulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, a ciklohexil-szulfonsavak, az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetil-aszparafinsav, N-acetil-glutaminsav stb.

A sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban, végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív III általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószenei készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.

A III általános képletű vegyületekben X² halogénatomként fluor-, klór-, bróm- vagy jődatomot jelenthet.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott olyan II általános képletű vegyületek, melyek képletében X¹ jelentése hidrogénatom és R jelentése etil-csoport, a Tetrahedron 33,1803 (1977) cikkben kerültek ismertetésre, előállításuk a cikkben leírt módon történik.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott olyan II általános képletű vegyületek, me2 lyek képletében X¹ 9-, 10- vagy 11-helyzetű brómatomot és R etil-csoportot jelent, új, önmagukban is biológiailag aktív vegyületek. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy valamely, az X¹ helyén hidrogénatomot és R helyén etilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet egy brómozószerrel kezelünk.

A II általános képletű kiindulási vegyületeket az előállításuk során képződött 15-epimerelegy formájában, tisztítás nélkül használhatjuk fel a találmány szerinti eljáráshoz.

A találmány szerinti eljárásban akár racém, akár optikailag aktív II általános képletű vegyületből is kiindulhatunk.

A II képletű vegyületek halogénezésére alkalmazott, a foszfor halogénvegyületeiként, illetve oxihalogén-származékaiként például a következő vegyületeket használhatjuk: előnyösen foszforoxiklorid, foszfortriklorid, foszforpentaklorid, tionilklorid, foszforpentabromid, foszfortribromid stb.

A halogénezési reakció oldószereként valamilyen a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert, célszerűen egy aromás szénhidrogént - mely adott esetben helyettesített is lehet — alkalmazhatunk. Előnyös oldószernek bizonyult például a klórbenzol.

A halogénezési reakciót emeltebb hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén hatjuk végre. A halogénezési reakció néhány óra alatt, előnyösen 1-5 óra alatt lezajlik.

A reakció eredményeképpen kapott III általános képletű vegyületek szintén a 15-helyzetűepimerekkeverékei. Az epimereket ennél a lépésnél sem szükséges elválasztani, mivel az ezt követő lépésben a 15-ös aszimmetria centrum úgyis megszűnik. Kívánt esetben azonban az egyes epimereket preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével egymástól elkülöníthetjük, mivel különböző a két izomer R_f-értéke.

A III általános képletű vegyületeket kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításhoz valamilyen alkalmasan megválasztott oldószert, például egy dialkilétert, mint amilyen a dietiléter, alkalmazhatunk.

A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítjuk elő a végtermékeket, melyet az elemanalízis eredmények, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a tömegspektrum értékek egyértelműen bizonyítanak.

A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa (★)-3(S),l7(S)-14-Oxo-15-klór-E-homo-ebumán 15epimerek

4,20 g (13 mmól (+)—3(S),17(S)-14-oxo-15-hidroxi-E-homo-ebumán 15-epimer-keveréket 100 ml klórbenzolban 4,2 g foszforoxiklorid jelenlétében keverés közben 3 órán át forralunk. Az elegyet lehűtjük, keverés közben 100 g jeges vizet adunk hozzá, majd 5 %-os vizes nátriumkarbonát-oldattal pH: 8,5 értékig lúgosítjuk és rázó tölcsérben összerázzuk. Az alsó fázist leengedjük és a felső vizes réteget kétszer 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk.

A párlási maradékként kapott 3,50 g cím szerinti keveréket tisztítás nélkül vihetjük tovább a következő reakcióba.

183 886

Kitermelésül %

Olvadáspont: 140-152 °C

A nyers termék preparatív rétegkromatográfia segítségével két sztereoizomer klórvegyületre választható szét (KG-PF254-356, benzol-metanol 14 : 3, eluálás acetonnal).

A nagyobb R_f értékű izomer olvadáspontjai 155 °C (metanolból végzett átkristályosítás után).

IR(KBr): 1700 cm^-1 (laktam CO)

MS m/e (%): 342 (M⁺, 100), 279 (26), 252 (37), 251 (21) , 250 (17), 249 (48), 237 (13), 223 (13), 194 (16), 180(27), 169(27).

A kisebb Rf értékű izomer olvadáspontja: 142 °C (metanolból végzett átkristályosítás után).

IR(KBr): 1720 (laktám CO)

MS m/e (%): 342 (M\ 71), 307 (63), 308 (100), 280 (22) , 252 (45), 249 (34), 223 (18), 169 (20) [ a ] 20 = 63,3 (c = 1,01 kloroform)

2. példa (+)-3(S),l 7(S)-11 -bróm-14-oxo-15-klór-E-homoebumán 15-epimerek

1,00 g (2,48 mmól) (♦)-3(S), 17(S)-11 -bróm-14-οχο-15-hidroxi-E-homo-ebumán 15-epimer-keverék 19 ml klórbenzollal készített oldatához állandó keverés közben 0,85 g foszforoxiklorid 1 ml klórbenzollal készített oldatát adjuk és az elegyet 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 15 ml 5 %-os vizes nátriumkarbonát-oldattal összerázzuk, az alsó szerves fázist elválasztjuk. A vizes lúgos fázist háromszor 10 ml 1 % metanolt tartalmazó diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt 1,00 g olajat, amely a 15-epimerek keveréke, tisztítás nélkül vihetjük tovább a következő reakcióba.

A 15-epimereket azonban preparatív rétegkromatográfia segítségével elválaszthatjuk [KG-PF₂54-366, benzol : metanol = 14 :3, eluálás aceton : diklórmetán = 2:1, Rf: (b) izomer > (a) izomer].

Az elválasztás során 0,32 g kisebb Rf-értékű izomert (a) állítunk elő.

Kitermelés: 30,5 %

Olvadáspont: 215-216 °C (acetonból)

IR(KBr): 1705 cm¹ (laktám CO)

Analízis eredmények a CjoI^^OBrCl összegképlet (molsúly: 421,77) alapján:

számított: C 56,95%, N:6,64%, H:5^5%, talált: C 56,70 %, N: 6,45 %, H: 5,35 % [a]25 = +55,6° (c = 1,024, kloroform)

Az elválasztás során 0,45 g nagyobb R_f-értékű izomert (b) állítunk elő olajos termék formájában.

Kitermelés: 43 %

A termékből sósavas metanollal sósavas sót készítünk, melyet acetonból kristályosítunk.

Olvadáspont: 269 °C, (bomlik, acetonból)

IR(KBr): 1705 cm¹ (laktám CO)

Analízis eredmények a Cjjjí^NjOBrC^ összegképlet (mólsúly: 458,23) aiapjan:

számított: C:52,41%, H:5,05%, N:6,ll%, talált: C: 52,34%, H:5^7%, N:6,20% [oí]²5 = 0° (c = 1,05, diklórmetán)

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás új, racém és optikailag aktív III általános képletű 15-halogén-E-homo-ebumán-származékok — mely képletben R jelentése etil-csoport, X¹ jelentése hidrogénatom vagy 9-, 10- vagy 11-helyzetű brőmatom és X² jelentése halogénatom - 15-epimeijeik és gyógyászatiig elfogadható savaddíciős sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely racém vagy optikailag aktív II általános képletű 15-hidroxi-E-homo-eburnán-származékot — mely képletben R és X¹ jelentése a III általános képletnél megadottakkal egyező — a foszfor egy halogén — vagy oxihalogén-száimazékával reagáltatunk, kívánt esetben a kapott 15-epimerelegyet epimerekre bontjuk és kívánt esetben a kapott 15-epimereket valamely gyógyászariiag elfogadható savaddíciós sóképzésre alkalmas savval kezeljük.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, célszerűen valamilyen, adott esetben halogénezett szénhidrogénben hajtjuk végre.