HU183357B - Process for preparing pharmaceutically acceptable 4'-/9-acridinyl-amino/-methansulphone-m-anizidide salts - Google Patents

Process for preparing pharmaceutically acceptable 4'-/9-acridinyl-amino/-methansulphone-m-anizidide salts Download PDF

Info

Publication number
HU183357B
HU183357B HU81604A HU60481A HU183357B HU 183357 B HU183357 B HU 183357B HU 81604 A HU81604 A HU 81604A HU 60481 A HU60481 A HU 60481A HU 183357 B HU183357 B HU 183357B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
amsa
acridinylamino
anisidide
methanesulfone
Prior art date
Application number
HU81604A
Other languages
English (en)
Inventor
James R Fischer
Charles P Kulier
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HU183357B publication Critical patent/HU183357B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals
    • C07H7/033—Uronic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals
    • C07H7/027—Keto-aldonic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás I képletű 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid (m-AMSA) gyógyászati szempontból elfogadható sav-addíciós sóinak előállítására, mely sók viszonylag nagymértékű víz-oldhatósággal rendelkeznek és elég hosszú ideig oldatban maradnak ahhoz, hogy ezt az oldatot emlősök kezelésére alkalmazzák. Az „oldat” kifejezés a jelen munkában egy olyan anyagot jelent, amely folyékony halmazállapotú és egy körülbelül 0,22 μ méretű millipórusos szűrőn majdnem teljes mértékben átszűrhető. Részletesebben, a jelen találmány tárgya eljárás olyan m-AMSA.X általános képletű, gyógyászati szempontból elfogadható sav-addíciós sók előállítására, ahol az X jelentése egy sav, mely 3-6 szénatomot, 2-5 hidroxicsoportot és egy savas csoportot, mégpedig -CO2H csoportot vagy -OP03H2 csoportot tartalmaz, azzal a megszorítással, ha a szénatomok száma 3 vagy 4, akkor a savas csoport jelentése -OPO3H2 csoport.
Az m-AMSA.X általános képletben az X vegyület lehet D, L vagy racem módosulat, és az m-AMSA.X általános képletű só oldott állapotban is létezhet. Minden előbb említett változat az m-AMSA.X általános képlettel írható le.
Az X képletű sav előnyösen a D-glukonsav, D-glukuronsav, D-galakturonsav, illetve a /3-glicerinfoszforsav, melyekkel a 4’-(9-akridinilamino)metánszulfon-anizidid D-glukonát, a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid D-glukuronát, a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfonm-anizidid D-galakturonát, illetve a 4'-(9-akridinilamino) metánszulfon-m-anizidid β-glicerinfoszfát állítható elő.
A jelen találmány tárgya tehát eljárás a fenti sók előállítására, emellett a találmány gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, melyek hatóanyagként a szóbanforgó sókat tartalmazzák, és olyan eljárásokra, melyek során emlősöknél bizonyos vírusos vagy mikroba eredetű infekciókat, rosszindulatú daganatos vagy tumoros megbetegedéseket a fenti sókkal, előnyösen a sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekkel, kezelnek.
A 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid, melyet általában az m-AMSA rövidítéssel jelölnek, az alábbi munkák szerint emlősök kezelésekor nagymértékben aktívnak bizonyult (a vizsgálatokat egereken végezték):
„The Experimental Antitumor Properties of Three Congeners of the Acridylmethanesulphonanilide (AMSA) Series”, B. F. Cain and G. J. Atwell, Europe. J. Cancer, Vol. 10, 539-549. Pergamon Press (1974);
„Potential Antitumor Agents 16. 4'-(Acridin-9-ylamino)methanesulfonanilides”, Bruce, F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 18,1110-1117 (1975);
„Structure-Activity Relationships fór Thiolytic Cleavage Rates of Antitumor Drugs in the 4'-(9-Acridir.ylamino)methanesulfonanilide Series”, Bruce F. Cain, William Róbert Wilson and Bruce C. Baguley, Molecular Pharmacology, Vol. 12,1027-1035 (1976);
„Potenciál Antitumor Agents 17. 9-anilino-10-methylacridinium Salts”, Bruce F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 19,772-777(1976);
„Potenciál Antitumor Agents 26. Anionic Congeners of the 9-Anilinoacridines”, William A. Denny, Graham J. Atwell and Bruce F. Cain, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 21, 5-10 (1978).
Az m-AMSA vegyületet általában úgy állítják elő, hogy a 9-klórakridint sav-katalizált reakciókörülmények között a4'-aminometánszulfon-m-anizididhez kapcsolják.
Az alábbi referenciák ilyen típusú reakciókat ismertetnek.
„Potential Antitumor Agents 12. 9-Anilinoacridines”, G. J. Atwell, B. F. Caind and R. N. Seelye, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 15,611-615 (1972);
„The Experimental Antitumor Properties of Three Congeners of the Acridylmethanesulphonanilide (AMSA) Series”, B. F. Cain and G. J, Atwell, Europ. J. Cancer, Vol. 10, 539—549. Pergamon Press (1974);
„Potential Antitumor Agents 16. 4'-(Acridin-9-ylamino)methanesulfonanilides”, Bruce F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 18,1110-1117(1975);
„Potential Antitumor Agents 17.9-Anilino-10-methylacridínium Salts”, Bruce F, Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol.
19, 772-777(1976);
„Potential Antitumor Agents 20. Structure-Activity Relationships fór the 4'-(9-Acridinylamino) alkanesulfonanílides”, Bruce F. Cain and Graham J. Atwell, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 19, 1409-1416 (1976);
„Potential Antitumor Agents 23. 4'-(9-Acridinyl-amino)alkanesulfonanilide Congeners Bearing Hydrophilic Functionality”, Bruce F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol.
20, 987-996 (1977).
Ezek a jelen munka referenciái közé tartoznak.
Sajnálatos módon az m-AMSA vízben nem oldódik, és az m-AMSA vegyület sói, például a hidroklorid só is igen kismértékű víz-oldhatósággal rendelkezik (lásd az I. táblázatot). A vegyület parenterális alkalmazása esetén azonban a vegyületből oldatot kell készíteni. Megpróbáltak olyan oldatokat alkalmazni, melyek oldószerként dimetilacetamidot tartalmaztak, azonban az oldószer nagymértékű toxieitása miatt a gyakorlatban ez nem vált be. Továbbá a dimetilacetamid olyan oldószer, mely különböző problémákat okoz az oldat alkalmazásakor vagy tárolásakor, a műanyag injekciós tűknél és a tűbe való felszívásnál.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az m-AMSA-t bizonyos savakkal reagáltatva olyan sókat állíthatunk elő, melyek vízben igen jól oldódnak. Bizonyos sókból képzett oldatok állás közben géllé alakulhatnak, mely iügg a sótól, ennek koncentrációjától és a hőmérséklettől, de a sónak csak addig kell oldatban maradnia, míg az oldatot a betegnek beadják. Néhány előnyösen alkalmazható vegyület vizes oldatának stabilitását a II. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Az m-AMSA sók relatív oldhatósága, a, b
Sav Relatív oldhatóság a vízzel összehasonlítva
Galakturonsav 6133
Glukóz-6-foszforsav 3785
Glukonsav 2815
Aszkorbinsav 1213
0-glicerinfoszforsav 1085
183 357
I. táblázat folytatása
Sav Ralatív oldhatóság a vízzel összehasonlítva
Glukuronsav 923
Tejsav 890
Glicerínsav 555
Citromsav 438
Ecetsav 234
Propionsav 225
Galluszsav 225
Isoti onsav 213
Malonsav 192
DL-almasav 165
Borostyánkősav 154
d-Borkősav 138
Glutársav 102
Nyálkasav 33
Foszforsav 29
Szalicilsav 18
Glikolsav 18
Benzoesav 10
Metán-szulfonsav 7,5
Gentizinsav 7,5
Kénsav 6
Salétromsav 3
Szulfaminsav 2,8
Sósav 1,2
Víz 1
a) Miután az oldatot elkészítettük, néhány oldat állás közben géllé alakult. Azt a tényt, hogy állás közben gél képződött, bizonyos esetekben a táblázatban nem jeleztük.
b) A táblázatban feltüntetett értékeket oly módon nyertük, hogy az m-AMSA vegyületet 0,1 mólos vizes oldathoz adtuk hozzá, kivéve a galluszsavat (0,05M), nyálkasavat (0,01M), szalicilsavat (0,015M), benzoesavat (0,015M) és a gentizinsavat (0,03M).
10
A vegyület oldhatósága fokozható egy X általános képletű, feleslegben alkalmazott sav jelentésében, ahol az X' jelentése valamely 3-6 szénatomot, 2-5 hidroxicsoportot és egy -CO2H vagy egy -OPO3H2 savas csoportot tartalmazó sav, azzal a megszorítással, ha a sav 3 vagy 4 szénatomot tartalmaz, akkor a savas csoport jelentése -OPO3H2 csoport.
Az X' képletű sav lehet ugyanaz vagy különböző, mint az m-AMSA só képzéséhez felhasznált sav. Általá20 bán ugyanazt a savat használjuk az m-AMSA só képzésére, mint a sav-felesleg létrehozására, mivel ez egyszerűbb, mintha különböző savakat alkalmaznánk, vagyis ebben az esetben az X és az X' jelentése azonos. A feleslegben alkalmazott sav mennyisége (ha az m-AMSA só molnyi mennyiségéhez viszonyítjuk), minden mól m-AMSA sóra számítva, körülbelül 0,2—10 mól, előnyösen körülbelül 1,0-6,0 mól.
A sókat inért oldószerben az m-AMSA vegyületből és a megfelelő savból állítjuk elő. Bár a reakciónál a reagenseket max. 10 %-os moláris feleslegben is alkalmazII. táblázat
Előnyösen alkalmazható m-AMSA-só oldatok stabilitása
m-AMSA só m-AMSA-só koncentráció mg/ml Hőmérséklet °C Eredmények
glukonát 5,2 szobahőmérséklet a) 4 nap múlva - folyékony és tiszta tyndall fénynél b) 3 hét múlva folyékony és tiszta természetes fényben, homályos tyndall fénynél
glukonát 5,2 5° a) 4 nap múlva - az oldat géllé alakult
glukonát 7,4 szobahőmérséklet a) 3 nap múlva - folyékony és tiszta tyndall fénynél b) 3 hét múlva - folyékony és tiszta természetes fényben, homályos tyndall fénynél
glukonát 7,4 5° a) 3 nap múlva - az oldat géllé alakult
glukonát 10 szobahőmérséklet a) 18 óra múlva - folyékony és tiszta tyndall fénynél b) 18 nap múlva - tiszta természetes fényben, homályos tyndall fénynél
glukonát 10 5° a) 18 óra múlva - az oldat géllé alakult b) 18 nap múlva - az oldat géllé alakult* enyhe pelyhes csapadékképződéssel.
glukuronát 4,97 szobahőmérséklet a) 18 nap múlva - homályos tyndall fénynél és néhány részecske látható
glukuronát 4,97 5° a) 18 nap múlva - az oldat géllé alakult, de szobahőmérsékleten való melegítéssel és rázással folyékonnyá tehető (homályos tyndall fénynél és enyhe csapadékképződés is látható)
(? glicerinfoszfát 7,5 sz obahő mérsékle t a) 3 nap múlva - folyékony és tiszta tyndall fénynél b) 3 hét múlva - az oldat géllé alakult, de rázással folyékonnyá tehető (homályos tyndall fénynél)
ff- glicerinfoszfát 7,5 5° a) 3 nap múlva - géllé alakult (szobahőmérsékletre
melegítve és rázva oldatot nyerünk, mely tyndall fénynél tiszta)
b) 3 hét múlva - géllé alakult (szobahó'mérsékletre melegítve és rázva oldatot nyerünk, mely tyndall fénynél homályos).
* Minden alacsony koncentrációjú glukonát oldat, mely 5 °C-nál géllé alakult, szobahőmérsékletre való melegítéssel és rázással folyékony halmazállapotúvá visszaalakítható, de 10 mg/ml koncentrációnál, 5 °C-on való tárolás után, ez nem valósítható meg.
183 357 hatjuk, előnyös, ha az m-AMSA-t a savval ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk.
Az m-AMSA vegyületet és a savat 35-100 °C hőmérsékleten feloldjuk dimetilformamidban, dimetilacetamidban, metilalkoholban, vízmentes etilalkoholban, 95 %-os etilalkoholban, izopropilalkoholban vagy az oldószerek elegyében. Ezután az oldatot szűrjük, majd hozzáadunk egy másik oldószert, úgymint vízmentes etilalkoholt, izopropilalkoholt, vízmentes dietilétert vagy etilacetátot és/vagy 5 °C és -20 °C közötti hőmérsékletértékre hirtelen lehűtjük, 2-24 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, melynek hatására az oldatból a só kiválik. Előnyösen az m-AMSA-t és a savat 70-100 °C hőmérsékleten vízmentes etilalkoholban és dimetilformamidban, forró vízmentes etilalkoholban vagy forró metilalkoholban oldjuk fel, ezután az oldatot szűrjük és. a sót az alábbi eljárások valamelyikével a szűrlettől elkülönítjük. A dimetilformamid-vízmentes etilalkoholos oldatot (körülbelül 70 °C) vízmentes etilalkohollal felhígítjuk; a vízmentes etilalkoholos és a metilalkoholos oldatot 30—35 °C-on dietiléterrel hígítjuk fel. A szűrletből hirtelen lehűtés és 16—24 órán át 5 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten való tartás hatására további termék válik ki. A terméket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények bizonyos vírusos infekciók, nevezetesen az Avian myeloblastoma vagy vaccinia vírus okozta infekciók, vagy bizonyos bakteriális eredetű infekciók, nevezetesen a Salmonella fyphimurium baktérium által okozott infekciók kezelésére alkalmazhatók.
Továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményekkel emlősök, például kutyák, macskák stb., daganatos megbetegedései kezelhetők. Jellegzetes betegségek, melyek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerek felhasználhatók, a következők lehetnek: leukémia, mellrák, celluláris hepatoma (májdaganat), melanoma (melanin tartalmú festékes daganat) stb. Előnyösen a szert intravénásán és naponta általában körülbelül 20-500 mg/testfelület m2 mennyiségben, 1—5 napon át alkalmazzuk, még előnyösebben naponta 30-100 mg/m2-t körülbelül 3 napon át alkalmazunk. A kezelés körülbelül minden 3 hétben megismételhető.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan, kapszulák, tabletták, szirupok stb. formájában, vagy kúpok formájában rektálisan is adagolhatjuk. Ha ilyen módon alkalmazzuk a szert, általában nagyobb dózist kell adagolnunk a betegnek, különösen orális alkalmazás esetén. így, naponta körülbelül 20 mg és körülbelül 1,0 g közötti mennyiséget minden m2 testfelületre számítva és körülbelül 1-5 napon át, előnyösen naponta 50-800 mg/m2-t körülbelül 3 napon át.
Intravénás alkalmazás esetén általában a találmány szerinti vegyületet vízben feloldjuk, szűréssel sterilizálják, liofilizálják és felhasználáskor újból feloldják. Az oldhatóság további növelése és a szűréssel történő sterilizálás folyamán a póruseltömődés esélyének minimumra való csökkentése szempontjából előnyös valamely feleslegben alkalmazott sav jelenléte. Ha a sterilizálás nem mikroszűrés útján történik, akkor a feleslegben alkalmazott sav jelenléte kevésbé kívánatos. A liofilizált anyagot alkalmazás · előtt nem toxikus vizes hordozóanyagban kell feloldani. A hordozóanyag tartalmazhat puffereket, olyan anyagokat, melyek a felhasználásra kerülő oldatot izotóniássá teszik, konzerválóanyagokat stb., melyek a találmány szerinti vegyülettel együtt alkalmazhatók. Bizonyos ionok, mint például a halogenid ionok, az m-AMSA hidrohalogenid sóinak kicsapódását okozzák és így ezek alkalmazását kerülni kell.
Orálisan a találmány szerinti vegyületek tabletta formájában, inért hígítóval, vagy emészthető, étkezésre alkalmas hordozóanyaggal együtt, vagy közvetlenül a beteg táplálékába keverve adagolhatok. Terápiásán történő o alkalmazásnál a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászati célra felhasználható kötőanyagokkal elegyítik és így tabletta, pasztilla, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup vagy más hasonló formában adagolják. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,1 % aktív vegyületet kell tartal15 maznia. A hatóanyagtartalom természetesen különböző lehet és alkalmas módon egységenként körülbelül 5 súly% és 75 súly% közötti érték, vagy még több. A hatóanyag mennyisége ezekben a terápiásán alkalmazott készítményekben olyan, hogy az az alkalmazandó dózisnak meg20 feleljen. A találmány szerinti készítmények előnyös változatainál egy orálisan adagolható dózis egység körülbelül 10—200 mg hatóanyagot tartalmaz.
Tabletták, pasztillák, pirulák és hasonlók tartalmazhatnak még: kötőanyagot, úgymint tragantmézgát, gumi25 aiabikumot, kukoricakeményítőt és zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például dikálciumfoszfátot, szétesést elősegítő anyagot, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat és hasonlókat; síkosítóanyagot, például magnéziumsztearátot; és édesítőszert, mint például szaccharózt, laktózt vagy szacharint, vagy valamely ízesítőszert, páldául borsos mentát, gaulteriaolajat vagy cseresznye aromát. Más anyagot, például bevonóanyagok vagy a fizikai formát módosító anyagok jelenléte is lehetséges, így a tabletták, pirulák vagy kap35 szulák sellakkal, cukorral vagy mindkettővel bevonhatók. A szirupok és elixirek a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még édesítőszerként szaccharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabent, továbbá színező és ízesítőanyagot, például cseresznye vagy narancsaromát. Termé40 szetesen csak olyan anyagok használhatók a készítmények előállításakor, melyek gyógyászati szempontból tiszták és amelyek az alkalmazott mennyiségben nem toxikusak.
Végül a találmány szerinti vegyületek kúpok formájá45 bán is felhasználhatók, melyeknél a töltőanyag glicerin, kakaóvaj vagy más hasonló anyag. Továbbá ezek a készítmények is tartalmazhatnak konzerválószereket és/vagy színezőszereket, és ebben az esetben is előnyös az m-AMSA sók oldhatóságának fokozása.
A találmány szerinti vegyületek más daganat-elleni szerrel együtt is alkalmazhatók. Ilyen daganat-elleni szerek lehetnek például: antibiotikum származékok, dexorubicin, mitomycin, actinomycin stb.; anti-estrogen szerek, mint a tamoxifen; antimetabolitok, mintafluor55 ur-acil, carmustin, lomustin, metotrexat, merkaptopurin, tioguanin stb.; citoxikus szerek, mint a bleomycin, ciklofoszfamid, busulfan, procarbazin, hyroxyurea stb.; hormonok, mint a dromostanolon, ethinyl-östradiol, megestrol, prednison, methyltestosteron, testolactone stb.; mustár nitrogén származékok, mint a melphalan, klórambucil, methlorethamin, TESPA stb.; szteroidok, mint a betamethason, prednisolon stb., és más különféle szerek, úgymint a vinblastin, vincristin, asparaginase mitotane, cisplatin stb. Két vagy több daganat-elleni szei együttes alkalmazása esetén az m-AMSA só mennyisége
183 357 csökkenthető. A fentiekben felsorolt és az m-AMSA-val együtt alkalmazható daganat-elleni szerek kezelésre alkalmas mennyisége a gyógyászati gyakorlatban ismert (lásd Physicians’ Desk Reference, 34. kiadás, Medical Economics, Co., 1980).
Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak.
mérsékletre lehűtjük. A szilárd anyagot szűrjük, hideg (3-5 °C) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal, azután vízmentes dietiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson 39— -40 °C-on szárítjuk, és ily módon termékként 1,38 g m-AMSA D-glükóz-6-foszfátot nyerünk. Olvadáspont 187-189,5 °C.
1. példa m-AMSA D-glukonát
3,93 g m-AMSA-nak és 5,15 g (38 súly%-os) vizes D-glukonsav oldatnak 305 ml speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal 70-80 °C hőmérsékleten készített oldatát szívatással szűrjük. A szűrletet 30—35 °C-ra lehűtjük kevertetés közben, 100 ml vízmentes dietilétert adunk hozzá, majd a kevertetést folytatva, az elegyet 0—5 °C-ra hirtelen lehűtjük, és 5 °C hőmérsékleten 16 órán át tároljuk. Akivált terméket összegyűjtjük, azután 5 °C-on speciálisan denaturált vízmentes etilalkohol és vízmentes dietiléter 3:1 arányú elegyével, majd több részletben vízmentes éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50-55 °C-on szárítjuk. Dy módon termékként 3,95 g m-AMSA D-glukonátot nyerünk, mely kis mennyiségű (körülbelül 1 %) etilalkoholt tartalmaz. A termék olvadáspontja 129-135 °C.
2. példa m-AMSA D-galakturonát
3,93 g m-AMSA-nak és 2,12 g D-galakturonsav monohidrátnak 325 ml speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal 70-80 °C-on készített oldatát szívatással szűrjük. A szűrletet kevertetés közben hirtelen lehűtjük 0-5 °C-ra, majd -20 °C-on 16 órán át állni hagyjuk. A kivált terméket szűrjük, ezután hideg (körülbelül -20 °C hőmérsékletű) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított etilalkohollal, majd vízmentes dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50- 55 °C-on szárítjuk. Hy módon 3,9 g m-AMSA D-galakturonátot nyerünk, mely só kis menynyiségű (körülbelül 3 %) etilalkoholt tartalmaz. A termék 97 °C-on kezd zsugorodni.
3. példa m-AMSA D-glükóz-6-foszfát
1,1804 g m-AMSA-nak és 0,8576 g (91 %)D-glükóz6-foszforsav monohidrátnak 19,3 ml·dimetilformamiddal készített elegyét főzőlapon körülbelül 100 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg oldatot nyerünk. A forró és sötét színű oldatot ezután azonos térfogatú, meleg (65—70 °C) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal felhígítjuk és azonnal szűrjük. A tölcsért annyi, speciálisan denaturált, meleg, 3A molekulaszitán szárított vízmentes etilalkohollal (körülbelül 70 °C) öblítjük le, hogy a felhasznált etilalkohol teljes térfogata 96,5 ml legyen. Az elegyet körülbelül 20-25 °C-ra hagyjuk lehűlni, közben időnként az. edényt megmozgatjuk, azután néhány óra alatt 3—5 °C-ra, majd ugyanannyi idő alatt -18 °C és -20 °C közötti hő4. példa m-AMSA D-glükuronát
3,93 g m-AMSA-nak és 2,0 g D-glükuronsavnak 325 ml speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal 70-80 °C-on készített oldatát szívatással szüljük. 30-35 °C-ra való lehűlés után kevertetés közben, 45 ml vízmentes dietilétert adunk hozzá, majd hirtelen lehűtjük 5 °C-ra és körülbelül 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált sót szűrjük, hideg (0-5 °C) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal, azután vízmentes dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. Ily módon termékként 4,5 g m-AMSA D-klükuronátot nyerünk. A termék 115 °C-on, bomlás közben kezd olvadni.
5. példa m-AMSA β-glicerinfoszfát
a) Az 1. példa szerinti eljárást követve, azzal az eltéréssel, hogy vizes D-glükonsav oldat helyett 1,72 g j3-glicerin-foszforsavat használunk, 3,95 g m-AMSA 0-glicerinfoszfátot állítunk elő.
A kapott glicerinfoszfát zselatinszerű szilárd anyag.
b) 750 mg m-AMSA-t lassan hozzáadunk 7,62 ml 0,25 mólos β-glicerinfoszforsav és 91 ml desztillált víz elegyéhez, majd az oldatot vízzel 100 ml-re kiegészítjük és millipor szűrőn (0,22 μ) szűrjük. A kapott átlátszó oldatnál szórt fényben homályosság nem tapasztalható. Az oldat 1 ml-ét 10 ml metanollal, azután 0,ln sósavval 1.000-szeresre felhígítjuk és ultraibolya fényforrás alkalmazásával vizsgáljuk.
UV: Xjm = 0,95
6. példa m-AMSA glükonát tartalmú liofilizált injektálható készítmény
Literenként
1. m-AMSA glükonát (11,77 mg/ml*) 11,77 g
2. Glükonsav, 50%-os oldat q.s.
3. Celite 521** 1,5 g
4. Injekciókészítésre alkalmas víz,
USP, amennyi szükséges az 1000 ml-hez.
Eljárás a készítmény (1000 ml) előállítására:
A Megfelelő edényben körülbelül 900 ml 4-hez annyi
2-t adunk, hogy az oldat pH-ja körülbelül 2,2 legyen.
B Folyamatos kevertetés közben az 1-et lassan hozzáadjuk és a kevertetés addig folytatjuk, míg teljesen feloldódik.
183 357
C Újból megmérjük a pH-t és ha szükséges, a 2-vel 2,3-2,7 értékre beállítjuk.
D A 4-ből hozzáadunk annyit, hogy az oldat teljes térfogata 1000 ml legyen és jól összerázzuk.
E Ha szükséges, a 3-mal tisztítjuk az oldatot, majd szűréssel eltávolítjuk a 3-at (Whatman No.l szűrőpapír, Millipor AW 19 membrán vagy ezzel egyenértékű szűrő segítségével).
F Az oldatot egy előzőleg sterilizált membránon (Millipor GS vagy ezzel egyenértékű) való szűréssel sterilizáljuk és ha szükséges, megfelelő előszűrést is alkalmazunk.
*7,5 mg/ml m-AMSA-val ekvivalens plusz még 3 % felesleg **Ha,szükséges, az oldat tisztítása
G Aszeptikus körülmények között előre sterilizált ampullákba töltjük (minden ampullába 10 ml-t).
H Gumi liofilizáló dugóval az ampullákat lazán bedugaszoljuk és a megfelelő készülékkel az oldatot liofilizáljuk (ampullánként 76 mg m-AMSA).
I A liofilizáció befejezése után az ampullákat alkalmas módon lezárjuk.
7. példa m-AMSA glukonát injektálható készítmény
1000 ampullánként m-AMSA glukonát (117,7 mg/ampulla*) 117,7 g * 75 mg m-AMSA-val ekvivalens plusz 3 % felesleg
Eljárás a készítmény előállítására:
1. Az m-AMSA glukonátot előre sterilizáljuk.
2. Alkalmas** (10 ml - 20 ml) előre sterilizált ampullákba töltjük.
3. Bedugaszoljuk és lezárjuk az ampullákat.
Ha 10 ml-es ampullákat használunk és az injekciót úgy állítjuk elő, hogy a steril port 10,0 ml steril vízben oldjuk, akkor ennek glukonát koncentrációja ekvivalens lesz 7,5 mg m-AMSA/ml értékkel. Ha 20 ml-es ampullákat használunk, és az injekciót úgy állítjuk elő, hogy a steril port 20,0 ml steril vízben oldjukk, akkor ennek koncentrációja 3,75 ml/ml lesz.
8. példa m-AMSA glukonát tartalmú orálisan alkalmazható készítmény mg/kapsz. g/1000 kapsz.
1. m-AMSA glukonát 76,l***mg 76,2 g
2. Laktóz (USP, víztartalmú) 438,8 438,8
3. Poliszorbát 80 USP 5,0 5,0
4. Syloid 74 (szilikagél) 10,0 10,0
5. Alkohol SD 3 A vízmentes 0,07 ml 7,0 ml
530 mg 530 mg
***50 mg m-AMSA-val ekvivalens
Eljárás a készítmény előállítására:
A A 3-at feloldjuk az 5-ben, hozzáadjuk a 4-hez, amely egy megfelelő keverőedényben van és alaposan összekeverjük. A nedves masszát tálcákra tesz5 szűk és körülbelül 120 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. Ezután hozzáadjuk a 2-höz, és alaposan elegyítjük vele.
B Az 1-et 60-as számú szitán átszűijük, hozzáadjuk az A művelet során nyert anyagot és gondosan · összekeverjük. Ezután 60-as szűrőn átszűijük és újból összekeverjük.
C „0” számú sötétbarna opálos kemény zselatin kapszulákba 530 mg porkészítményt töltünk.

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás II általános képletű gyógyászati célra alkalmas só előállítására, ahol
    20 X jelentése egy sav, mely 3-6 szénatomot, 2-5 hidroxicsoportot és savas csoportként -CO2H vagy -OPO3H2 csoportot tartalmaz, azzal a megszorítással, ha a sav 3 vagy 4 szénatomos, akkor a savas csoport jelentése -OPO3H2 csoport,
    25 azzal jellemezve, hogy az I képletű 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizididből egy megfelelő savval sót képzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid
    30 D-glukonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4’-(9akridinilamino)-metánszulfon-m-anizididből és a D-glukonsavból sót képzünk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid
    35 D-glukuronát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4'-(9akridinílamino)metánszulfon-m-anizididből és a D-glukoronsavból sót képzünk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid
    40 D-galakturonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizididből és a galakturonsav monohidrátból sót képzünk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid
    45 3-glicerinfoszfát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizididből és a β-glicerinfoszforsayból sót képzünk.
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállí50 tott vegyületet egy megfelelő, gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagot gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont
    55 szerint előállított vegyületet és gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagot gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU81604A 1980-03-11 1981-03-10 Process for preparing pharmaceutically acceptable 4'-/9-acridinyl-amino/-methansulphone-m-anizidide salts HU183357B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12950380A 1980-03-11 1980-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183357B true HU183357B (en) 1984-04-28

Family

ID=22440294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81604A HU183357B (en) 1980-03-11 1981-03-10 Process for preparing pharmaceutically acceptable 4'-/9-acridinyl-amino/-methansulphone-m-anizidide salts

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0035862B1 (hu)
JP (1) JPS56142265A (hu)
KR (1) KR840001561B1 (hu)
AR (1) AR225346A1 (hu)
AT (1) ATE7911T1 (hu)
AU (1) AU535610B2 (hu)
CA (1) CA1253160A (hu)
DE (1) DE3164054D1 (hu)
DK (1) DK161072C (hu)
ES (1) ES500228A0 (hu)
HU (1) HU183357B (hu)
IE (1) IE50967B1 (hu)
MX (1) MX6764E (hu)
NZ (1) NZ196461A (hu)
SU (1) SU1192619A3 (hu)
ZA (1) ZA811304B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322424A (en) * 1980-01-24 1982-03-30 Bristol-Myers Company Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same
HU188181B (en) * 1981-06-11 1986-03-28 Warner-Lambert Co,Us Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity
US4575509A (en) * 1983-01-31 1986-03-11 Bristol-Myers Company Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid
DE3809814C1 (en) * 1988-03-23 1989-09-07 Karl Heinz Dr.Med. 7100 Heilbronn De Thiel Use of aminoacridines for iontophoretic treatment of bladder cancer
CA3209229A1 (en) * 2017-11-09 2019-05-16 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Compounds for inhibiting ly6k and methods of using same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1674923A (en) * 1924-04-12 1928-06-26 Schnorf Carl Process for the production of carbohydrate-acridine compounds and solutions thereof
DE3063905D1 (en) * 1979-09-14 1983-07-28 New Zealand Dev Finance Compounds having antitumour properties, process for their preparation, these compounds for use as antitumour agents and pharmaceutical compositions containing them
JPS5687566A (en) * 1979-11-30 1981-07-16 Bristol Myers Co Anticancerous composition
ZA81420B (en) * 1980-01-24 1982-02-24 Bristol Myers Co Antitumor compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0035862A3 (en) 1981-11-18
AR225346A1 (es) 1982-03-15
AU535610B2 (en) 1984-03-29
KR830005149A (ko) 1983-08-03
KR840001561B1 (ko) 1984-10-05
NZ196461A (en) 1982-12-21
SU1192619A3 (ru) 1985-11-15
JPS56142265A (en) 1981-11-06
IE810396L (en) 1981-09-11
DK161072B (da) 1991-05-27
AU6819281A (en) 1981-09-17
ES8202332A1 (es) 1982-01-16
ZA811304B (en) 1982-06-30
DE3164054D1 (en) 1984-07-19
ATE7911T1 (de) 1984-06-15
CA1253160A (en) 1989-04-25
MX6764E (es) 1986-06-30
EP0035862B1 (en) 1984-06-13
IE50967B1 (en) 1986-08-20
DK161072C (da) 1991-11-11
DK109181A (da) 1981-09-12
EP0035862A2 (en) 1981-09-16
JPH0343269B2 (hu) 1991-07-01
ES500228A0 (es) 1982-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1341114C (en) Pharmaceutical formulations containing melphalan hydrochloride
US4399283A (en) Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide
HU188181B (en) Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity
EP0315467A2 (en) Pentamidine salts useful in the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia
HU183357B (en) Process for preparing pharmaceutically acceptable 4'-/9-acridinyl-amino/-methansulphone-m-anizidide salts
US4360523A (en) Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide
JPS6248678B2 (hu)
US4704397A (en) Pharmaceutical salts of 4-(9-acridinyl-amino) methanesulfon-m-anisidide
HU199289B (en) Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid
JP7043156B2 (ja) ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物
JPH0343251B2 (hu)
US4425348A (en) Antitumor compositions
US4322424A (en) Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same
DE3843059A1 (de) Waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthalten
EP0640074B1 (en) Salts of a quinolone-carboxylic acid
JP3990728B2 (ja) Ｎ−［４−オキソ−２−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）−４ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドの塩
KR860000450B1 (ko) α-6-데옥씨-5-하이드록씨 테트라 싸이클린과 소듐 테트라메타포스 페이트의 수용성 복합체의 제조방법
US4626541A (en) Water soluble salt composition of m-AMSA
EP0449722B1 (fr) Nouveaux complexes de l'acide tiaprofénique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs dérivés
KR900006216B1 (ko) 탄닌산 카나마이신과 그 제조방법 및 그 용도와 의약조성물
CA1159368A (en) Antitumor compositions
JPH032862B2 (hu)
PH26521A (en) Pharmaceutical formulation
BE733626A (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee