HU183357B - Process for preparing pharmaceutically acceptable 4'-/9-acridinyl-amino/-methansulphone-m-anizidide salts - Google Patents
Process for preparing pharmaceutically acceptable 4'-/9-acridinyl-amino/-methansulphone-m-anizidide salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU183357B HU183357B HU81604A HU60481A HU183357B HU 183357 B HU183357 B HU 183357B HU 81604 A HU81604 A HU 81604A HU 60481 A HU60481 A HU 60481A HU 183357 B HU183357 B HU 183357B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- amsa
- acridinylamino
- anisidide
- methanesulfone
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- -1 9-acridinylamino Chemical group 0.000 claims description 25
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 claims description 5
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M alpha-D-galacturonate Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M 0.000 claims description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 claims description 3
- JKCNUXXWWMOQSF-RMTXHFLUSA-N (2s,3r,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid;hydrate Chemical compound O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O JKCNUXXWWMOQSF-RMTXHFLUSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical class COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 51
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GNRFFWAIKJEEIP-UHFFFAOYSA-N 1-acridin-1-yl-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C2C=1CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 GNRFFWAIKJEEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol-phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(O)CO XYZZKVRWGOWVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N beta-glycerol phosphate Natural products OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L beta-glycerolphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(CO)OOP([O-])([O-])=O GHRQXJHBXKYCLZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QDTNJAYLSJACEQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(acridin-9-ylamino)phenyl]methanesulfonamide Chemical class C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 QDTNJAYLSJACEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QHOFMRHCWSWZSG-UHFFFAOYSA-O 10-methyl-n-phenylacridin-10-ium-9-amine Chemical class C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 QHOFMRHCWSWZSG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXINCHFOLVVSG-UHFFFAOYSA-N 9-chloroacridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 BPXINCHFOLVVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-DTEWXJGMSA-N D-Galacturonic acid Chemical group O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-DTEWXJGMSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010051141 Myeloblastoma Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical group O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose 6-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VFRROHXSMXFLSN-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Chemical group OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940017825 dromostanolone Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- LNVQBBHYPGFSMX-UHFFFAOYSA-N n-phenylacridin-9-amine Chemical class C=12C=CC=CC2=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 LNVQBBHYPGFSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 LBTPIFQNEKOAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000036619 pore blockages Effects 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
- C07H7/033—Uronic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
- C07H7/027—Keto-aldonic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya eljárás I képletű 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid (m-AMSA) gyógyászati szempontból elfogadható sav-addíciós sóinak előállítására, mely sók viszonylag nagymértékű víz-oldhatósággal rendelkeznek és elég hosszú ideig oldatban maradnak ahhoz, hogy ezt az oldatot emlősök kezelésére alkalmazzák. Az „oldat” kifejezés a jelen munkában egy olyan anyagot jelent, amely folyékony halmazállapotú és egy körülbelül 0,22 μ méretű millipórusos szűrőn majdnem teljes mértékben átszűrhető. Részletesebben, a jelen találmány tárgya eljárás olyan m-AMSA.X általános képletű, gyógyászati szempontból elfogadható sav-addíciós sók előállítására, ahol az X jelentése egy sav, mely 3-6 szénatomot, 2-5 hidroxicsoportot és egy savas csoportot, mégpedig -CO2H csoportot vagy -OP03H2 csoportot tartalmaz, azzal a megszorítással, ha a szénatomok száma 3 vagy 4, akkor a savas csoport jelentése -OPO3H2 csoport.
Az m-AMSA.X általános képletben az X vegyület lehet D, L vagy racem módosulat, és az m-AMSA.X általános képletű só oldott állapotban is létezhet. Minden előbb említett változat az m-AMSA.X általános képlettel írható le.
Az X képletű sav előnyösen a D-glukonsav, D-glukuronsav, D-galakturonsav, illetve a /3-glicerinfoszforsav, melyekkel a 4’-(9-akridinilamino)metánszulfon-anizidid D-glukonát, a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid D-glukuronát, a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfonm-anizidid D-galakturonát, illetve a 4'-(9-akridinilamino) metánszulfon-m-anizidid β-glicerinfoszfát állítható elő.
A jelen találmány tárgya tehát eljárás a fenti sók előállítására, emellett a találmány gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, melyek hatóanyagként a szóbanforgó sókat tartalmazzák, és olyan eljárásokra, melyek során emlősöknél bizonyos vírusos vagy mikroba eredetű infekciókat, rosszindulatú daganatos vagy tumoros megbetegedéseket a fenti sókkal, előnyösen a sókat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekkel, kezelnek.
A 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid, melyet általában az m-AMSA rövidítéssel jelölnek, az alábbi munkák szerint emlősök kezelésekor nagymértékben aktívnak bizonyult (a vizsgálatokat egereken végezték):
„The Experimental Antitumor Properties of Three Congeners of the Acridylmethanesulphonanilide (AMSA) Series”, B. F. Cain and G. J. Atwell, Europe. J. Cancer, Vol. 10, 539-549. Pergamon Press (1974);
„Potential Antitumor Agents 16. 4'-(Acridin-9-ylamino)methanesulfonanilides”, Bruce, F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 18,1110-1117 (1975);
„Structure-Activity Relationships fór Thiolytic Cleavage Rates of Antitumor Drugs in the 4'-(9-Acridir.ylamino)methanesulfonanilide Series”, Bruce F. Cain, William Róbert Wilson and Bruce C. Baguley, Molecular Pharmacology, Vol. 12,1027-1035 (1976);
„Potenciál Antitumor Agents 17. 9-anilino-10-methylacridinium Salts”, Bruce F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 19,772-777(1976);
„Potenciál Antitumor Agents 26. Anionic Congeners of the 9-Anilinoacridines”, William A. Denny, Graham J. Atwell and Bruce F. Cain, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 21, 5-10 (1978).
Az m-AMSA vegyületet általában úgy állítják elő, hogy a 9-klórakridint sav-katalizált reakciókörülmények között a4'-aminometánszulfon-m-anizididhez kapcsolják.
Az alábbi referenciák ilyen típusú reakciókat ismertetnek.
„Potential Antitumor Agents 12. 9-Anilinoacridines”, G. J. Atwell, B. F. Caind and R. N. Seelye, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 15,611-615 (1972);
„The Experimental Antitumor Properties of Three Congeners of the Acridylmethanesulphonanilide (AMSA) Series”, B. F. Cain and G. J, Atwell, Europ. J. Cancer, Vol. 10, 539—549. Pergamon Press (1974);
„Potential Antitumor Agents 16. 4'-(Acridin-9-ylamino)methanesulfonanilides”, Bruce F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 18,1110-1117(1975);
„Potential Antitumor Agents 17.9-Anilino-10-methylacridínium Salts”, Bruce F, Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol.
19, 772-777(1976);
„Potential Antitumor Agents 20. Structure-Activity Relationships fór the 4'-(9-Acridinylamino) alkanesulfonanílides”, Bruce F. Cain and Graham J. Atwell, Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 19, 1409-1416 (1976);
„Potential Antitumor Agents 23. 4'-(9-Acridinyl-amino)alkanesulfonanilide Congeners Bearing Hydrophilic Functionality”, Bruce F. Cain, Graham J. Atwell and William A. Denny, Journal of Medicinái Chemistry, Vol.
20, 987-996 (1977).
Ezek a jelen munka referenciái közé tartoznak.
Sajnálatos módon az m-AMSA vízben nem oldódik, és az m-AMSA vegyület sói, például a hidroklorid só is igen kismértékű víz-oldhatósággal rendelkezik (lásd az I. táblázatot). A vegyület parenterális alkalmazása esetén azonban a vegyületből oldatot kell készíteni. Megpróbáltak olyan oldatokat alkalmazni, melyek oldószerként dimetilacetamidot tartalmaztak, azonban az oldószer nagymértékű toxieitása miatt a gyakorlatban ez nem vált be. Továbbá a dimetilacetamid olyan oldószer, mely különböző problémákat okoz az oldat alkalmazásakor vagy tárolásakor, a műanyag injekciós tűknél és a tűbe való felszívásnál.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az m-AMSA-t bizonyos savakkal reagáltatva olyan sókat állíthatunk elő, melyek vízben igen jól oldódnak. Bizonyos sókból képzett oldatok állás közben géllé alakulhatnak, mely iügg a sótól, ennek koncentrációjától és a hőmérséklettől, de a sónak csak addig kell oldatban maradnia, míg az oldatot a betegnek beadják. Néhány előnyösen alkalmazható vegyület vizes oldatának stabilitását a II. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Az m-AMSA sók relatív oldhatósága, a, b
Sav | Relatív oldhatóság a vízzel összehasonlítva |
Galakturonsav | 6133 |
Glukóz-6-foszforsav | 3785 |
Glukonsav | 2815 |
Aszkorbinsav | 1213 |
0-glicerinfoszforsav | 1085 |
183 357
I. táblázat folytatása | |
Sav | Ralatív oldhatóság a vízzel összehasonlítva |
Glukuronsav | 923 |
Tejsav | 890 |
Glicerínsav | 555 |
Citromsav | 438 |
Ecetsav | 234 |
Propionsav | 225 |
Galluszsav | 225 |
Isoti onsav | 213 |
Malonsav | 192 |
DL-almasav | 165 |
Borostyánkősav | 154 |
d-Borkősav | 138 |
Glutársav | 102 |
Nyálkasav | 33 |
Foszforsav | 29 |
Szalicilsav | 18 |
Glikolsav | 18 |
Benzoesav | 10 |
Metán-szulfonsav | 7,5 |
Gentizinsav | 7,5 |
Kénsav | 6 |
Salétromsav | 3 |
Szulfaminsav | 2,8 |
Sósav | 1,2 |
Víz | 1 |
a) Miután az oldatot elkészítettük, néhány oldat állás közben géllé alakult. Azt a tényt, hogy állás közben gél képződött, bizonyos esetekben a táblázatban nem jeleztük.
b) A táblázatban feltüntetett értékeket oly módon nyertük, hogy az m-AMSA vegyületet 0,1 mólos vizes oldathoz adtuk hozzá, kivéve a galluszsavat (0,05M), nyálkasavat (0,01M), szalicilsavat (0,015M), benzoesavat (0,015M) és a gentizinsavat (0,03M).
10
A vegyület oldhatósága fokozható egy X általános képletű, feleslegben alkalmazott sav jelentésében, ahol az X' jelentése valamely 3-6 szénatomot, 2-5 hidroxicsoportot és egy -CO2H vagy egy -OPO3H2 savas csoportot tartalmazó sav, azzal a megszorítással, ha a sav 3 vagy 4 szénatomot tartalmaz, akkor a savas csoport jelentése -OPO3H2 csoport.
Az X' képletű sav lehet ugyanaz vagy különböző, mint az m-AMSA só képzéséhez felhasznált sav. Általá20 bán ugyanazt a savat használjuk az m-AMSA só képzésére, mint a sav-felesleg létrehozására, mivel ez egyszerűbb, mintha különböző savakat alkalmaznánk, vagyis ebben az esetben az X és az X' jelentése azonos. A feleslegben alkalmazott sav mennyisége (ha az m-AMSA só molnyi mennyiségéhez viszonyítjuk), minden mól m-AMSA sóra számítva, körülbelül 0,2—10 mól, előnyösen körülbelül 1,0-6,0 mól.
A sókat inért oldószerben az m-AMSA vegyületből és a megfelelő savból állítjuk elő. Bár a reakciónál a reagenseket max. 10 %-os moláris feleslegben is alkalmazII. táblázat
Előnyösen alkalmazható m-AMSA-só oldatok stabilitása
m-AMSA só | m-AMSA-só koncentráció mg/ml | Hőmérséklet °C | Eredmények |
glukonát | 5,2 | szobahőmérséklet | a) 4 nap múlva - folyékony és tiszta tyndall fénynél b) 3 hét múlva folyékony és tiszta természetes fényben, homályos tyndall fénynél |
glukonát | 5,2 | 5° | a) 4 nap múlva - az oldat géllé alakult |
glukonát | 7,4 | szobahőmérséklet | a) 3 nap múlva - folyékony és tiszta tyndall fénynél b) 3 hét múlva - folyékony és tiszta természetes fényben, homályos tyndall fénynél |
glukonát | 7,4 | 5° | a) 3 nap múlva - az oldat géllé alakult |
glukonát | 10 | szobahőmérséklet | a) 18 óra múlva - folyékony és tiszta tyndall fénynél b) 18 nap múlva - tiszta természetes fényben, homályos tyndall fénynél |
glukonát | 10 | 5° | a) 18 óra múlva - az oldat géllé alakult b) 18 nap múlva - az oldat géllé alakult* enyhe pelyhes csapadékképződéssel. |
glukuronát | 4,97 | szobahőmérséklet | a) 18 nap múlva - homályos tyndall fénynél és néhány részecske látható |
glukuronát | 4,97 | 5° | a) 18 nap múlva - az oldat géllé alakult, de szobahőmérsékleten való melegítéssel és rázással folyékonnyá tehető (homályos tyndall fénynél és enyhe csapadékképződés is látható) |
(? glicerinfoszfát | 7,5 | sz obahő mérsékle t | a) 3 nap múlva - folyékony és tiszta tyndall fénynél b) 3 hét múlva - az oldat géllé alakult, de rázással folyékonnyá tehető (homályos tyndall fénynél) |
ff- glicerinfoszfát | 7,5 | 5° | a) 3 nap múlva - géllé alakult (szobahőmérsékletre |
melegítve és rázva oldatot nyerünk, mely tyndall fénynél tiszta)
b) 3 hét múlva - géllé alakult (szobahó'mérsékletre melegítve és rázva oldatot nyerünk, mely tyndall fénynél homályos).
* Minden alacsony koncentrációjú glukonát oldat, mely 5 °C-nál géllé alakult, szobahőmérsékletre való melegítéssel és rázással folyékony halmazállapotúvá visszaalakítható, de 10 mg/ml koncentrációnál, 5 °C-on való tárolás után, ez nem valósítható meg.
183 357 hatjuk, előnyös, ha az m-AMSA-t a savval ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk.
Az m-AMSA vegyületet és a savat 35-100 °C hőmérsékleten feloldjuk dimetilformamidban, dimetilacetamidban, metilalkoholban, vízmentes etilalkoholban, 95 %-os etilalkoholban, izopropilalkoholban vagy az oldószerek elegyében. Ezután az oldatot szűrjük, majd hozzáadunk egy másik oldószert, úgymint vízmentes etilalkoholt, izopropilalkoholt, vízmentes dietilétert vagy etilacetátot és/vagy 5 °C és -20 °C közötti hőmérsékletértékre hirtelen lehűtjük, 2-24 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, melynek hatására az oldatból a só kiválik. Előnyösen az m-AMSA-t és a savat 70-100 °C hőmérsékleten vízmentes etilalkoholban és dimetilformamidban, forró vízmentes etilalkoholban vagy forró metilalkoholban oldjuk fel, ezután az oldatot szűrjük és. a sót az alábbi eljárások valamelyikével a szűrlettől elkülönítjük. A dimetilformamid-vízmentes etilalkoholos oldatot (körülbelül 70 °C) vízmentes etilalkohollal felhígítjuk; a vízmentes etilalkoholos és a metilalkoholos oldatot 30—35 °C-on dietiléterrel hígítjuk fel. A szűrletből hirtelen lehűtés és 16—24 órán át 5 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten való tartás hatására további termék válik ki. A terméket egyesítjük, majd csökkentett nyomáson 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények bizonyos vírusos infekciók, nevezetesen az Avian myeloblastoma vagy vaccinia vírus okozta infekciók, vagy bizonyos bakteriális eredetű infekciók, nevezetesen a Salmonella fyphimurium baktérium által okozott infekciók kezelésére alkalmazhatók.
Továbbá a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményekkel emlősök, például kutyák, macskák stb., daganatos megbetegedései kezelhetők. Jellegzetes betegségek, melyek kezelésére a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerek felhasználhatók, a következők lehetnek: leukémia, mellrák, celluláris hepatoma (májdaganat), melanoma (melanin tartalmú festékes daganat) stb. Előnyösen a szert intravénásán és naponta általában körülbelül 20-500 mg/testfelület m2 mennyiségben, 1—5 napon át alkalmazzuk, még előnyösebben naponta 30-100 mg/m2-t körülbelül 3 napon át alkalmazunk. A kezelés körülbelül minden 3 hétben megismételhető.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan, kapszulák, tabletták, szirupok stb. formájában, vagy kúpok formájában rektálisan is adagolhatjuk. Ha ilyen módon alkalmazzuk a szert, általában nagyobb dózist kell adagolnunk a betegnek, különösen orális alkalmazás esetén. így, naponta körülbelül 20 mg és körülbelül 1,0 g közötti mennyiséget minden m2 testfelületre számítva és körülbelül 1-5 napon át, előnyösen naponta 50-800 mg/m2-t körülbelül 3 napon át.
Intravénás alkalmazás esetén általában a találmány szerinti vegyületet vízben feloldjuk, szűréssel sterilizálják, liofilizálják és felhasználáskor újból feloldják. Az oldhatóság további növelése és a szűréssel történő sterilizálás folyamán a póruseltömődés esélyének minimumra való csökkentése szempontjából előnyös valamely feleslegben alkalmazott sav jelenléte. Ha a sterilizálás nem mikroszűrés útján történik, akkor a feleslegben alkalmazott sav jelenléte kevésbé kívánatos. A liofilizált anyagot alkalmazás · előtt nem toxikus vizes hordozóanyagban kell feloldani. A hordozóanyag tartalmazhat puffereket, olyan anyagokat, melyek a felhasználásra kerülő oldatot izotóniássá teszik, konzerválóanyagokat stb., melyek a találmány szerinti vegyülettel együtt alkalmazhatók. Bizonyos ionok, mint például a halogenid ionok, az m-AMSA hidrohalogenid sóinak kicsapódását okozzák és így ezek alkalmazását kerülni kell.
Orálisan a találmány szerinti vegyületek tabletta formájában, inért hígítóval, vagy emészthető, étkezésre alkalmas hordozóanyaggal együtt, vagy közvetlenül a beteg táplálékába keverve adagolhatok. Terápiásán történő o alkalmazásnál a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászati célra felhasználható kötőanyagokkal elegyítik és így tabletta, pasztilla, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup vagy más hasonló formában adagolják. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,1 % aktív vegyületet kell tartal15 maznia. A hatóanyagtartalom természetesen különböző lehet és alkalmas módon egységenként körülbelül 5 súly% és 75 súly% közötti érték, vagy még több. A hatóanyag mennyisége ezekben a terápiásán alkalmazott készítményekben olyan, hogy az az alkalmazandó dózisnak meg20 feleljen. A találmány szerinti készítmények előnyös változatainál egy orálisan adagolható dózis egység körülbelül 10—200 mg hatóanyagot tartalmaz.
Tabletták, pasztillák, pirulák és hasonlók tartalmazhatnak még: kötőanyagot, úgymint tragantmézgát, gumi25 aiabikumot, kukoricakeményítőt és zselatint; gyógyszerkészítmény-kötőanyagot, például dikálciumfoszfátot, szétesést elősegítő anyagot, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat és hasonlókat; síkosítóanyagot, például magnéziumsztearátot; és édesítőszert, mint például szaccharózt, laktózt vagy szacharint, vagy valamely ízesítőszert, páldául borsos mentát, gaulteriaolajat vagy cseresznye aromát. Más anyagot, például bevonóanyagok vagy a fizikai formát módosító anyagok jelenléte is lehetséges, így a tabletták, pirulák vagy kap35 szulák sellakkal, cukorral vagy mindkettővel bevonhatók. A szirupok és elixirek a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak még édesítőszerként szaccharózt, konzerválószerként metil- és propil-parabent, továbbá színező és ízesítőanyagot, például cseresznye vagy narancsaromát. Termé40 szetesen csak olyan anyagok használhatók a készítmények előállításakor, melyek gyógyászati szempontból tiszták és amelyek az alkalmazott mennyiségben nem toxikusak.
Végül a találmány szerinti vegyületek kúpok formájá45 bán is felhasználhatók, melyeknél a töltőanyag glicerin, kakaóvaj vagy más hasonló anyag. Továbbá ezek a készítmények is tartalmazhatnak konzerválószereket és/vagy színezőszereket, és ebben az esetben is előnyös az m-AMSA sók oldhatóságának fokozása.
A találmány szerinti vegyületek más daganat-elleni szerrel együtt is alkalmazhatók. Ilyen daganat-elleni szerek lehetnek például: antibiotikum származékok, dexorubicin, mitomycin, actinomycin stb.; anti-estrogen szerek, mint a tamoxifen; antimetabolitok, mintafluor55 ur-acil, carmustin, lomustin, metotrexat, merkaptopurin, tioguanin stb.; citoxikus szerek, mint a bleomycin, ciklofoszfamid, busulfan, procarbazin, hyroxyurea stb.; hormonok, mint a dromostanolon, ethinyl-östradiol, megestrol, prednison, methyltestosteron, testolactone stb.; mustár nitrogén származékok, mint a melphalan, klórambucil, methlorethamin, TESPA stb.; szteroidok, mint a betamethason, prednisolon stb., és más különféle szerek, úgymint a vinblastin, vincristin, asparaginase mitotane, cisplatin stb. Két vagy több daganat-elleni szei együttes alkalmazása esetén az m-AMSA só mennyisége
183 357 csökkenthető. A fentiekben felsorolt és az m-AMSA-val együtt alkalmazható daganat-elleni szerek kezelésre alkalmas mennyisége a gyógyászati gyakorlatban ismert (lásd Physicians’ Desk Reference, 34. kiadás, Medical Economics, Co., 1980).
Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak.
mérsékletre lehűtjük. A szilárd anyagot szűrjük, hideg (3-5 °C) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal, azután vízmentes dietiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson 39— -40 °C-on szárítjuk, és ily módon termékként 1,38 g m-AMSA D-glükóz-6-foszfátot nyerünk. Olvadáspont 187-189,5 °C.
1. példa m-AMSA D-glukonát
3,93 g m-AMSA-nak és 5,15 g (38 súly%-os) vizes D-glukonsav oldatnak 305 ml speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal 70-80 °C hőmérsékleten készített oldatát szívatással szűrjük. A szűrletet 30—35 °C-ra lehűtjük kevertetés közben, 100 ml vízmentes dietilétert adunk hozzá, majd a kevertetést folytatva, az elegyet 0—5 °C-ra hirtelen lehűtjük, és 5 °C hőmérsékleten 16 órán át tároljuk. Akivált terméket összegyűjtjük, azután 5 °C-on speciálisan denaturált vízmentes etilalkohol és vízmentes dietiléter 3:1 arányú elegyével, majd több részletben vízmentes éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50-55 °C-on szárítjuk. Dy módon termékként 3,95 g m-AMSA D-glukonátot nyerünk, mely kis mennyiségű (körülbelül 1 %) etilalkoholt tartalmaz. A termék olvadáspontja 129-135 °C.
2. példa m-AMSA D-galakturonát
3,93 g m-AMSA-nak és 2,12 g D-galakturonsav monohidrátnak 325 ml speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal 70-80 °C-on készített oldatát szívatással szűrjük. A szűrletet kevertetés közben hirtelen lehűtjük 0-5 °C-ra, majd -20 °C-on 16 órán át állni hagyjuk. A kivált terméket szűrjük, ezután hideg (körülbelül -20 °C hőmérsékletű) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított etilalkohollal, majd vízmentes dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50- 55 °C-on szárítjuk. Hy módon 3,9 g m-AMSA D-galakturonátot nyerünk, mely só kis menynyiségű (körülbelül 3 %) etilalkoholt tartalmaz. A termék 97 °C-on kezd zsugorodni.
3. példa m-AMSA D-glükóz-6-foszfát
1,1804 g m-AMSA-nak és 0,8576 g (91 %)D-glükóz6-foszforsav monohidrátnak 19,3 ml·dimetilformamiddal készített elegyét főzőlapon körülbelül 100 °C hőmérsékleten addig melegítjük, míg oldatot nyerünk. A forró és sötét színű oldatot ezután azonos térfogatú, meleg (65—70 °C) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal felhígítjuk és azonnal szűrjük. A tölcsért annyi, speciálisan denaturált, meleg, 3A molekulaszitán szárított vízmentes etilalkohollal (körülbelül 70 °C) öblítjük le, hogy a felhasznált etilalkohol teljes térfogata 96,5 ml legyen. Az elegyet körülbelül 20-25 °C-ra hagyjuk lehűlni, közben időnként az. edényt megmozgatjuk, azután néhány óra alatt 3—5 °C-ra, majd ugyanannyi idő alatt -18 °C és -20 °C közötti hő4. példa m-AMSA D-glükuronát
3,93 g m-AMSA-nak és 2,0 g D-glükuronsavnak 325 ml speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal 70-80 °C-on készített oldatát szívatással szüljük. 30-35 °C-ra való lehűlés után kevertetés közben, 45 ml vízmentes dietilétert adunk hozzá, majd hirtelen lehűtjük 5 °C-ra és körülbelül 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált sót szűrjük, hideg (0-5 °C) speciálisan denaturált molekulaszitával (3A) szárított vízmentes etilalkohollal, azután vízmentes dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárítjuk. Ily módon termékként 4,5 g m-AMSA D-klükuronátot nyerünk. A termék 115 °C-on, bomlás közben kezd olvadni.
5. példa m-AMSA β-glicerinfoszfát
a) Az 1. példa szerinti eljárást követve, azzal az eltéréssel, hogy vizes D-glükonsav oldat helyett 1,72 g j3-glicerin-foszforsavat használunk, 3,95 g m-AMSA 0-glicerinfoszfátot állítunk elő.
A kapott glicerinfoszfát zselatinszerű szilárd anyag.
b) 750 mg m-AMSA-t lassan hozzáadunk 7,62 ml 0,25 mólos β-glicerinfoszforsav és 91 ml desztillált víz elegyéhez, majd az oldatot vízzel 100 ml-re kiegészítjük és millipor szűrőn (0,22 μ) szűrjük. A kapott átlátszó oldatnál szórt fényben homályosság nem tapasztalható. Az oldat 1 ml-ét 10 ml metanollal, azután 0,ln sósavval 1.000-szeresre felhígítjuk és ultraibolya fényforrás alkalmazásával vizsgáljuk.
UV: Xjm = 0,95
6. példa m-AMSA glükonát tartalmú liofilizált injektálható készítmény
Literenként
1. m-AMSA glükonát (11,77 mg/ml*) 11,77 g
2. Glükonsav, 50%-os oldat q.s.
3. Celite 521** 1,5 g
4. Injekciókészítésre alkalmas víz,
USP, amennyi szükséges az 1000 ml-hez.
Eljárás a készítmény (1000 ml) előállítására:
A Megfelelő edényben körülbelül 900 ml 4-hez annyi
2-t adunk, hogy az oldat pH-ja körülbelül 2,2 legyen.
B Folyamatos kevertetés közben az 1-et lassan hozzáadjuk és a kevertetés addig folytatjuk, míg teljesen feloldódik.
183 357
C Újból megmérjük a pH-t és ha szükséges, a 2-vel 2,3-2,7 értékre beállítjuk.
D A 4-ből hozzáadunk annyit, hogy az oldat teljes térfogata 1000 ml legyen és jól összerázzuk.
E Ha szükséges, a 3-mal tisztítjuk az oldatot, majd szűréssel eltávolítjuk a 3-at (Whatman No.l szűrőpapír, Millipor AW 19 membrán vagy ezzel egyenértékű szűrő segítségével).
F Az oldatot egy előzőleg sterilizált membránon (Millipor GS vagy ezzel egyenértékű) való szűréssel sterilizáljuk és ha szükséges, megfelelő előszűrést is alkalmazunk.
*7,5 mg/ml m-AMSA-val ekvivalens plusz még 3 % felesleg **Ha,szükséges, az oldat tisztítása
G Aszeptikus körülmények között előre sterilizált ampullákba töltjük (minden ampullába 10 ml-t).
H Gumi liofilizáló dugóval az ampullákat lazán bedugaszoljuk és a megfelelő készülékkel az oldatot liofilizáljuk (ampullánként 76 mg m-AMSA).
I A liofilizáció befejezése után az ampullákat alkalmas módon lezárjuk.
7. példa m-AMSA glukonát injektálható készítmény
1000 ampullánként m-AMSA glukonát (117,7 mg/ampulla*) 117,7 g * 75 mg m-AMSA-val ekvivalens plusz 3 % felesleg
Eljárás a készítmény előállítására:
1. Az m-AMSA glukonátot előre sterilizáljuk.
2. Alkalmas** (10 ml - 20 ml) előre sterilizált ampullákba töltjük.
3. Bedugaszoljuk és lezárjuk az ampullákat.
Ha 10 ml-es ampullákat használunk és az injekciót úgy állítjuk elő, hogy a steril port 10,0 ml steril vízben oldjuk, akkor ennek glukonát koncentrációja ekvivalens lesz 7,5 mg m-AMSA/ml értékkel. Ha 20 ml-es ampullákat használunk, és az injekciót úgy állítjuk elő, hogy a steril port 20,0 ml steril vízben oldjukk, akkor ennek koncentrációja 3,75 ml/ml lesz.
8. példa m-AMSA glukonát tartalmú orálisan alkalmazható készítmény mg/kapsz. g/1000 kapsz.
1. m-AMSA glukonát | 76,l***mg | 76,2 g |
2. Laktóz (USP, víztartalmú) | 438,8 | 438,8 |
3. Poliszorbát 80 USP | 5,0 | 5,0 |
4. Syloid 74 (szilikagél) | 10,0 | 10,0 |
5. Alkohol SD 3 A vízmentes | 0,07 ml | 7,0 ml |
530 mg | 530 mg |
***50 mg m-AMSA-val ekvivalens
Eljárás a készítmény előállítására:
A A 3-at feloldjuk az 5-ben, hozzáadjuk a 4-hez, amely egy megfelelő keverőedényben van és alaposan összekeverjük. A nedves masszát tálcákra tesz5 szűk és körülbelül 120 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. Ezután hozzáadjuk a 2-höz, és alaposan elegyítjük vele.
B Az 1-et 60-as számú szitán átszűijük, hozzáadjuk az A művelet során nyert anyagot és gondosan · összekeverjük. Ezután 60-as szűrőn átszűijük és újból összekeverjük.
C „0” számú sötétbarna opálos kemény zselatin kapszulákba 530 mg porkészítményt töltünk.
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás II általános képletű gyógyászati célra alkalmas só előállítására, ahol20 X jelentése egy sav, mely 3-6 szénatomot, 2-5 hidroxicsoportot és savas csoportként -CO2H vagy -OPO3H2 csoportot tartalmaz, azzal a megszorítással, ha a sav 3 vagy 4 szénatomos, akkor a savas csoport jelentése -OPO3H2 csoport,25 azzal jellemezve, hogy az I képletű 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizididből egy megfelelő savval sót képzünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid30 D-glukonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4’-(9akridinilamino)-metánszulfon-m-anizididből és a D-glukonsavból sót képzünk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid35 D-glukuronát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4'-(9akridinílamino)metánszulfon-m-anizididből és a D-glukoronsavból sót képzünk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid40 D-galakturonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizididből és a galakturonsav monohidrátból sót képzünk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizidid45 3-glicerinfoszfát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4'-(9-akridinilamino)metánszulfon-m-anizididből és a β-glicerinfoszforsayból sót képzünk.
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállí50 tott vegyületet egy megfelelő, gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagot gyógyászati készítménnyé alakítunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont55 szerint előállított vegyületet és gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagot gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12950380A | 1980-03-11 | 1980-03-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU183357B true HU183357B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=22440294
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU81604A HU183357B (en) | 1980-03-11 | 1981-03-10 | Process for preparing pharmaceutically acceptable 4'-/9-acridinyl-amino/-methansulphone-m-anizidide salts |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0035862B1 (hu) |
JP (1) | JPS56142265A (hu) |
KR (1) | KR840001561B1 (hu) |
AR (1) | AR225346A1 (hu) |
AT (1) | ATE7911T1 (hu) |
AU (1) | AU535610B2 (hu) |
CA (1) | CA1253160A (hu) |
DE (1) | DE3164054D1 (hu) |
DK (1) | DK161072C (hu) |
ES (1) | ES500228A0 (hu) |
HU (1) | HU183357B (hu) |
IE (1) | IE50967B1 (hu) |
MX (1) | MX6764E (hu) |
NZ (1) | NZ196461A (hu) |
SU (1) | SU1192619A3 (hu) |
ZA (1) | ZA811304B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4322424A (en) * | 1980-01-24 | 1982-03-30 | Bristol-Myers Company | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same |
HU188181B (en) * | 1981-06-11 | 1986-03-28 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity |
US4575509A (en) * | 1983-01-31 | 1986-03-11 | Bristol-Myers Company | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid |
DE3809814C1 (en) * | 1988-03-23 | 1989-09-07 | Karl Heinz Dr.Med. 7100 Heilbronn De Thiel | Use of aminoacridines for iontophoretic treatment of bladder cancer |
CA3209229A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Compounds for inhibiting ly6k and methods of using same |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1674923A (en) * | 1924-04-12 | 1928-06-26 | Schnorf Carl | Process for the production of carbohydrate-acridine compounds and solutions thereof |
DE3063905D1 (en) * | 1979-09-14 | 1983-07-28 | New Zealand Dev Finance | Compounds having antitumour properties, process for their preparation, these compounds for use as antitumour agents and pharmaceutical compositions containing them |
JPS5687566A (en) * | 1979-11-30 | 1981-07-16 | Bristol Myers Co | Anticancerous composition |
ZA81420B (en) * | 1980-01-24 | 1982-02-24 | Bristol Myers Co | Antitumor compositions |
-
1981
- 1981-02-06 ZA ZA00811304A patent/ZA811304B/xx unknown
- 1981-02-25 IE IE396/81A patent/IE50967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-03 EP EP81300879A patent/EP0035862B1/en not_active Expired
- 1981-03-03 CA CA000372137A patent/CA1253160A/en not_active Expired
- 1981-03-03 DE DE8181300879T patent/DE3164054D1/de not_active Expired
- 1981-03-03 AT AT81300879T patent/ATE7911T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 MX MX819340U patent/MX6764E/es unknown
- 1981-03-10 DK DK109181A patent/DK161072C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-10 HU HU81604A patent/HU183357B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-03-10 AR AR284565A patent/AR225346A1/es active
- 1981-03-10 KR KR1019810000773A patent/KR840001561B1/ko active
- 1981-03-10 NZ NZ196461A patent/NZ196461A/xx unknown
- 1981-03-10 SU SU813254200A patent/SU1192619A3/ru active
- 1981-03-10 ES ES500228A patent/ES500228A0/es active Granted
- 1981-03-10 AU AU68192/81A patent/AU535610B2/en not_active Ceased
- 1981-03-11 JP JP3406081A patent/JPS56142265A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0035862A3 (en) | 1981-11-18 |
AR225346A1 (es) | 1982-03-15 |
AU535610B2 (en) | 1984-03-29 |
KR830005149A (ko) | 1983-08-03 |
KR840001561B1 (ko) | 1984-10-05 |
NZ196461A (en) | 1982-12-21 |
SU1192619A3 (ru) | 1985-11-15 |
JPS56142265A (en) | 1981-11-06 |
IE810396L (en) | 1981-09-11 |
DK161072B (da) | 1991-05-27 |
AU6819281A (en) | 1981-09-17 |
ES8202332A1 (es) | 1982-01-16 |
ZA811304B (en) | 1982-06-30 |
DE3164054D1 (en) | 1984-07-19 |
ATE7911T1 (de) | 1984-06-15 |
CA1253160A (en) | 1989-04-25 |
MX6764E (es) | 1986-06-30 |
EP0035862B1 (en) | 1984-06-13 |
IE50967B1 (en) | 1986-08-20 |
DK161072C (da) | 1991-11-11 |
DK109181A (da) | 1981-09-12 |
EP0035862A2 (en) | 1981-09-16 |
JPH0343269B2 (hu) | 1991-07-01 |
ES500228A0 (es) | 1982-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1341114C (en) | Pharmaceutical formulations containing melphalan hydrochloride | |
US4399283A (en) | Pharmaceutical salts of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide | |
HU188181B (en) | Process for producing salts of naphtiridine and quinoline compounds of antimicrobial activity | |
EP0315467A2 (en) | Pentamidine salts useful in the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia | |
HU183357B (en) | Process for preparing pharmaceutically acceptable 4'-/9-acridinyl-amino/-methansulphone-m-anizidide salts | |
US4360523A (en) | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide | |
JPS6248678B2 (hu) | ||
US4704397A (en) | Pharmaceutical salts of 4-(9-acridinyl-amino) methanesulfon-m-anisidide | |
HU199289B (en) | Process for production of liofilized medical compositions containing derivatives of phenil-quinoline-carbonic acid | |
JP7043156B2 (ja) | ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物 | |
JPH0343251B2 (hu) | ||
US4425348A (en) | Antitumor compositions | |
US4322424A (en) | Crystalline glucoconate salt of m-AMSA and compositions containing same | |
DE3843059A1 (de) | Waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthalten | |
EP0640074B1 (en) | Salts of a quinolone-carboxylic acid | |
JP3990728B2 (ja) | N−[4−オキソ−2−(1h−テトラゾール−5−イル)−4h−1−ベンゾピラン−8−イル]−4−(4−フェニルブトキシ)ベンズアミドの塩 | |
KR860000450B1 (ko) | α-6-데옥씨-5-하이드록씨 테트라 싸이클린과 소듐 테트라메타포스 페이트의 수용성 복합체의 제조방법 | |
US4626541A (en) | Water soluble salt composition of m-AMSA | |
EP0449722B1 (fr) | Nouveaux complexes de l'acide tiaprofénique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs dérivés | |
KR900006216B1 (ko) | 탄닌산 카나마이신과 그 제조방법 및 그 용도와 의약조성물 | |
CA1159368A (en) | Antitumor compositions | |
JPH032862B2 (hu) | ||
PH26521A (en) | Pharmaceutical formulation | |
BE733626A (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |