HU183265B - Process for preparing basic ethers and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing basic ethers and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU183265B
HU183265B HU802975A HU297580A HU183265B HU 183265 B HU183265 B HU 183265B HU 802975 A HU802975 A HU 802975A HU 297580 A HU297580 A HU 297580A HU 183265 B HU183265 B HU 183265B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
formula
methyl
alkyl
piperidyl
Prior art date
Application number
HU802975A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Heinrich Hausberg
Helmut Fruecher
Juergen Uhl
Cristoph Seyfried
Klaus Minck
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU183265B publication Critical patent/HU183265B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/32—2,3-Dihydro derivatives, e.g. flavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/38—2,3-Dihydro derivatives, e.g. isoflavanones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új bázikus éterek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az űj vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg.
Az (I) általánc* képletben (a) κ, = -O- és x2 =» -CH2- vagy (b) Xi = -O- és x2 -CO- vagy • (c) x, = -CH2- és x2 = -CO-, és (b) esetén a szaggatott vonal helyén kémiai kötés lehet,
Z jelentése CH3-NRZ-CH2-CH2-CHR’-, (l-R2-3-pjperidil)-CHR3-, (l-R2-2-piperidil)-CH2-CHR3l-Rz-3-R4-4-hexahidroazepinil-csoport, amelyeken belül
R1 ciklopropilcsoportot vagy adott esetben fluorvagy klóratommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot,
R2 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoporlot, 2-4 szénatomos alkenilcsoportot, 4-8 szénatomos cikloalkilalkil- vagy benzilcsoportot,
R3 hidrogénatomot vagy fenilcsoportot, és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg Q’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
Qz jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fluorvagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluormetil- vagy metiléndioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy x, = -O-, x2 = -CO-, a szaggatott vonal vegyi kötést képvisel, Q1 = 3-helyzctű hidrogénatom vagy metilcsoport, Q2 = 2-heIyzetű fenilcsoport és Z = (CH3)2-N-CH2CH2-CHR’ esetén R1 jelentése fenilcsoporttól eltérő.
A találmány az (1) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóira is kiterjed.
A találmány feladata új, gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítása volt. Ezt a feladatot az (I) általános képletű éterek szintetizálásával oldottuk meg.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek főleg a központi idegrendszerre hatnak, különösen antidepresszív hatással. Nevezetesen az alábbi hatásokat sikerült kimutatni: rezerpin-antagonizmus (kimutatható például egereken Askew módszeréhez hasonló ejárással; Life Science, 10. köt. [1963], 725-730. old.), anlikataleptikus hatás (kimutatható például tetrabenazinnal szemben patkányokon Giurgea et al. módszeréhez hasonló eljárással; Medicina Experimentális, 9. köt. [1963], 249-262. old.) és antiptotikus hatás (kimutatható például rezerpinne! szemben Domenjoz és Theobald módszeréhez hasonló eljárással; Arch. int. pharmacodyn., 120. köt. [1959], 450. old.), amikoris a kiértékelés Rubin el al. módszere szerint (J. Pharmacol. Exp. Therap., 120. köt. [1957], 125-136. old. történik). Továbbá egerek esetén az 5-hidroxi-triptofán hatása potericírozható (módszer: Ross et al., Acta pharmacol. ct toxicol., 39, [1976], 152—166. oldalán leírtakhoz hasonló), és a D-amfetamin-szulfát (például 1,5 mg/kg s.c. dózisban a szintén s.c. adott kísérleti vegyület beadása után 1 órával beadva) által kiváltott izgatottság
265 és testhőmérséklet-emelkedés aggregációt kiváltó központi kihatásai (módszer: Müller—Calgan et al., Zippel [Ed.]: Memory and Transfer of Information, Plenum Press, New York—London, 1973, 87—125. old.) fokoz6 hatók és/vagy meghosszabbíthatók. A vegyületek befolyásolják a központi idegrendszer biogén aminjait, így például in vitro a noradrenalin, 5-hidroxi-triptamin és dopamin felvételét gátolják szinaptozomákban (módszer: Kannengiesser et al., Biochem. Pharmacol., 22 10 [1973], 73—84. old.) és in vivő a katekolaminnak és a szerotoninnak tiramin-száramazékokkal indukált felszabadítását gátolják az agyban (módszer: Carlsson et al., Europ. J. Pharmacol., 5 [1969], 357-366. és 367-373. old.). A vegyületek továbbá vérnyomás-csökkentő és 16 görcsoldó hatással is rendelkeznek; ezek a hatások a szokásos módszerekkel mutathatók ki.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik ezért gyógyászati hatóanyagként és egyéb gyógyhatású vegyületek elő20 állításához közbenső termékként alkalmazhatók.
Hasonló vegyületek, így a 7-(l-feniI-3-dimetilamino-propoxi)-flavon és a 3-metil-7-(l-feniI-3-dimetilamino-propoxi)-flavon ismertek (Journal für praktisehe Chemie, 311, [1969], 183-186. old.). Az említett publikációban 25 azonban azt írják, hogy az ott leírt vegyületek „farmakodinamikusan használható tulajdonságokkal nem rendelkeznek”. Erre a kijelentésre való tekintettel a találmány szerint előállítható vegyületek értékes farmakológiai hatásai különösen meglepők.
Az (I) általános képletben a szubsztituensek előnyös jelentései az alábbiak: az R2, R4, Q’ és Q2 csoportokban szereplő alkilcsoportok főleg metilcsoportok, továbbá etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butilvagy lerc-buíil-csoportok is. A Qz — fenilcsoport jelen35 tésében szereplő alkoxicsoport előnyösen metoxicsoportot képvisel, de jelenthet etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoportot is. Az R2 csoport jelentésében szereplő alkenilcsoport előnyösen allilcsoportot képvisel, továbbá vinil-, propenil-, izopropenil-, 1 -butén-1- vagy -2-il-, 2-butén-lvagy 2-il-, 3-butén-l- vagy -2-il-, 2-metil-l -propén-1vagy -2-il- vagy 2-metil-2-propén-l-il-csoportot. Az R2 csoport jelentésében szereplő cikloalkilalkil-csoport előnyösen ciklopropil-metíl-csoportot képvisel, de jelenthet például 1- vagy 2-ciklopropil-etil-, 1-, 2- vagy 3-ciklopropil-propil-, 1-ciklopropil-1-metil-etil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-ciklopropil-butil-, 1 -ciklopropil- 1-metil-propil-, 1-, 2-,
3- vagy 4-, illetve 5-ciklopropil-pentil-, ciklobutil-metii-,
1- vagy 2-ciklobutil-etiI-, 1-, 2- vagy 3-ciklobutil-propil-,
1-, 2-, 3-vagy 4-cikIobutilbutil-, ciklopentilmetil-, 1-vagy
2- ciklopentil-etil-, 1-, 2- vagy 3-ciklopentil-propil-, ciklohexil-meti!-, 1- vagy 2-cikIohexil-etil- vagy cikloheptil-metil-csoportot is.
R’ és Q2 előnyös jelentése fenilcsoport, ezenkívül még p-fluor-fenil-, ρ-klór-fenil-, p-metoxi-fenil-, 3,4-metiléndioxi-fenil- vagy m-trifluormetil-fenil-csoport, továbbá o- vagy m-fluor-fenil-, o- vagy m-kiór-fenil-, o- vagy m-mctoxi-fenil-, 2,3-metiléndioxi-fenil- és o- vagy m-trifluonnetil-fenil-csoport.
Amennyiben egy vegyület több fenilcsoportot tartalmaz, ezek szubsztituenseit tekintve azonosak vagy különbözőek lehetnek.
R1 előnyös jelentése fenilcsoport, p-fluor-feni!-, p-klór-fenil- vagy p-metoxi-fenil-csoport; R2 előnyösen hidro65 génatomot vagy metilcsoportot, másodsorban pedig eló-21
183 265 nyösen etil-, allil-, ciklopropil-metil- vagy benzi(csoportot jelent, R3 előnyös jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, és R4 előnyösen metilesoportot jelent.
Ennek megfelelően a Z csoport előnyös jelentései az alábbiak: 5 i-fenil-3-dimetilaniiuo-propil-, l-fcníI-3-metilamino-propil-,
1- fenil-3-N-beuzil-N-metilamino-propil-, (3-piperidil)-metil-, a-(3-piperidil)-benzil-, 10 (1 -metil-3-pipeiídil)-nietil-, >
a-(l-mctil-3-piperidil)-benzil-, '
2- (2-piperidiI)-etil-, :
-fenil -2-f 2-piperidil)-e til-, i
2- (I-melil-2-piperidil)-etil-, I 15 l-fenil-2-(l-metil-2-píperidil)-ctil-, ! d-hexabidroazepinil-, l-metil-4-hexahidiOazepiiiil-,
3- metil-4-liexahidroazcpinil-,
1,3-dimetil-4-liexaIiídroazepinil-, továbbá például 20 l-fenil-3-metilelílainino-propil-, l-fenil-3-(N-ineti!-N-allilamino)-propil-,
1- feniI-3-(N-metiI-N-cikiopiOpil-metiIamino)-propiI-, (l-elil-3-piperidil)-inet il-, a-(l-etil-3-piperidil)-benzil-, 25 (l-aIIil-3-piperidil)-metil-, a-(l-alliI-3-piperidil)-benzil-, (l-cikIopropil-metil-3-piperidinil)-metil-, a-(l-ciklopropil-metil-3-piperidiniI)-benzil-, (l-beuziI-3-piperidil)-metil-, 30 a-(l-benzil-3-piperidil)-benzil-,
2- ( l-cti!-2-piperidil)-etil-,
1- fenil-2-(l-etiI-2-piperidil)-etil-,
2- (l-allil-2-piperidil)-etil-, ;
-fenil-2-( 1 -allil-2-piperidil)-etil-, ' 35
2-( l-ciklopropíl-inetil-2-piperidil)-etil-,
-fenil-2-( 1 - ciklopropi l-mct il-2-piperidil)-eti!-,
2- (l-benzil-2-piperidil)-ctil-, l-fenil-2-(l-benzil-2-piperidil)-etil-,
3- etil-4-liexahidroazepinil-, 40 l-nieti!-3-etil-4-liexabichoazepinil-,
1-etil-, l-allíl-,
1-ciklopropíl-mclil- vagy
I-bcnzil-4-liexahidieazepinil-, 45
I-ciklopropil-3-metilamino-propil-, l-p-fluorfenil-3-metiI-ainino-propil-, l-p-klórfenil-3-metilamino-propil-, l-m-trifluormctiI-fcnil-3-metilamino-propiI-, l-ciklopropil-3-dimetilamino-propil-, 50
-p-fluorfcnii-3-diinetiIainino-propil-, l-p-klórfenil-3-diinetilamino-propil-, l-m-trifluormetil-fenil-3-dimetilaniino-propil-csoport.
A Q1 és Q2 csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek. Előnyösen egyikük hidrogénatomot vagy 1-3 55 szénatomos alkilcsoportot, a másik hidrogénatomot jelent, vagy előnyös jelentése fenil-, ρ-fluor-fenil-, p-klór-fenil-, p-iiietoxi-feníl-, 3,4-nictiIéndioxi-feniI- vagy m-trifluormetil-fenil-csoport.
Ennek megfelelően a Q-szubsztituensekkel helyette- 60 sített gyűrű előnyös jelentései az alábbiak:
-O-CHQ3-CHO4-CH2- (ahol Q3és Q4 hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, előnyösen az egyik mindenképpen hidrogénatomot; krománok),
-O-CHAr-Cl-IO4-CH2- (flavánok), 65 (izofiavonok), (kromanonok), (flavanonok), (izofiavanonok), (kromon ok), (fiavonok), (izofiavonok) vagy (tetralonok).
-O-CHQ3-CHAr-CH2-O-CHQ3-CHQ4-COO-CHAr-CHO4-CO-O-CHQ3-CHAr-CO-O-CQ3=CQ4-CO-O-CAi=CQ4-CO-O-CQ3=CAr-CO-CH2-CHQ3-CHQ4-C.OEzek közül különösen az izoflavonokat, másodsorban a tetralonokat és a ílavonokat részesítjük előnyben.
Ennek megfelelően a találmány főleg azokra az (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben az említett csoportok legalább egyikének a jelentése a fent megadott, főleg az ott előnyösnek megadott. A.vegyületek néhány előnyös csoportját az alábbi Ia-Ic részképletekkel jelölhetjük, ahol a külön meg nem említett csoporok jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal egyezik.
la csoport:
Z CH3-NR2-CH2CH2-CHR’-,
R1 fenilcsoport,
R2 hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport, x-gyűrű -O-CH2CH2CH2-, -O-CHAr-CH2CH2-,
-O-CH2-CH(C6HS)-CH2-, -O-CH2CH2-CO-, -O-CHAr-CHQ4-CO-, -O-CAr=CQ4-CO-, -O-CH=CAr-CO-, -CH2CH2CH2-CO-, ahol
Ar fenil-, ρ-fluor-fenil-, ρ-klór-fenil-, p-metoxi-fenil-, 3,4-metiléndioxi-fenil- vagy m-trifluormetil-fenil és
Q4 hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, lb csoport:
Z CH3-NR2-CH2CH2-CHR1,
R1 fenilcsoport,
R2 hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport és x-gyí rű -O-C(C6H5)=CH-CO-,
-O-CH=C(CsH5)-CO- vagy -CH2CH2CH2-CO-;
Ic csoport:
Z CH3-NR2-CH2CH2-CHR’-,
R' fenilcsoport,
R2 hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport és x-gyűrű -O-CH=C(C6Hs)-CQ-.
Az (!) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatomja lehet tehát raceinátként, több aszimmetrikus szénatom esetében racemátok elegyeként, valamint optikailag aktív formákban képződhetnek.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű fenolt
HO-G (II) — a (II) általános képletben G jelentése (g) általános képletű csoport — vagy annak sóját valamely (III) általános képletű aminnal
Z-X (III)
183 265 — a (Iíl) általános képletben
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport és
Z jelentése a fent megadott — vagy annak icakcióképes származékával reagáltatjuk, majd adott esetben egy kapott (1) általános képletű vegyület szekunder aminocsoportját alkilező, alkenilező, cikloalkilező vagy benzilező szerrel a megfelelő tercier aminocsoporttá, vagy N-benzilcsoportját redukálószerrel NH-csoporttá alakítjuk és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist valamilyen savval kezelve fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítása egyébként önmagában ismert módon történik; a módszereket az irodalomban (pl. Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc. New York) tárgyalják. Λ reakciókörülmények az említett reakciók lefolytatásához ismert és alkalmas körülmények. Önmagában ismert, itt közelebbről nem említett változatokat is alkalmazhatunk.
Λζ alkalmazott (11) cs (III) általános képletű kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ is képezhetjük oly módon, hogy a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem mindjárt továbbreagáltatjuk (I) általános képletű vegyületté.
A (11) általános képletű fenolok nagy része ismert. A még le nem írt (II) általános képletű fenolokat ismert módszerekkel, például a megfelelő benzil- vagy metilcterck bontásával állíthatjuk elő.
A (111) általános képletű bázisokban X előnyösen klórvagy brómatomot jelent. A (III) általános képletű bázisok reakciőképes származékaiként főleg a (III) általános képletű alkoholok (X = OH) reakcióképes észtereit, előnyösen a megfelelő alkilszulfonálokat (ahol az alkilcsoport 1--6 szénatomos) és a megfelelő arilszulfonátokat (ahol az. arilcsoport 6-10 szénatomos), például a megfelelő metán-, benzol-, p-toluol- vagy naftalin-1- vagy -2-szuIfonátokat említjük meg.
A (III) általános képletű bázisok egy része ismert. A még nem ismert (III) általános képletű bázisokat ismert módszerekkel, analóg eljárásokkal állíthatjuk elő, például a
CH3-N Rz-CH2CH2-CO-R1, (l -R2-3-pipcridiI)-COOalkil, (l-Rz-3-piperidil)-CO-R3, (l -Rz-2-piperidíl)-CHz-COOalkil, (! R2 2-piperidil)-CHz-CO-R3 vagy
I-R2-3-R4-hexahidroazepin-4-on típusú észterek és ketonok redukálásával az X helyén OH-csoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyületeket nyerhetjük. Ezeket az alkoholokat szervetlen halogén-vegyiiletekkcl, így tionilkloriddal, foszfor-tribromiddal vagy hidrogénjodiddal reagáltatva az X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekhez jutunk, míg az alkoholok megfelelő sz.ulfonilkloridokkal végzett észterezése a (III) általános képletű vegyületek szulfonátjaihoz vezet. A (ill) általános képletű aminok közül a tercier aminok (ahol R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő) a szekunder aminok alkilezése, alkenilezése, cikloalkilalkilezése vagy ben4 zilezést útján állíthatók elő. A szekunder aminokat ellenben (R2 = H) a megfelelő N-alkil-származékok (Rz = ‘-4 szénatomos alkilcsoport) klórhangyasav-etilésztenel végzett dezalkilezéssel állíthatjuk elő. A (III) általános képletű aminok továbbá a megfelelő piridinek vagy azepinek redukálása útján állíthatók elő. így például 2-metil-piridint fcnillítiummal, majd benz.aldehiddel I -fenil-2-(2-piridiI)-e(anollá reagaltalhatunk, és ezt a vegyületet 1 -feníl-2-(2-piperidil)-etanoilá redukáljuk. Az l-metil-4-hidroxi-hexahidroazepin 1-metil-4-piperidonbó! állítható elő a gyűrű bővítése (CH2N2) útján, majd a kapott l-melil-hcxahidroazepin-4-on nátriumbórhidriddel végzett redukálásával.
A (11) és (III) képletű vegyület reagáltatása előtt a (II) általános képletű fenolból célszerűen sót, főleg fémsót, például alkálifémsót (Li-, Na- vagy K-sót) vagy talliumsót képezünk. E célból a fenolt valamilyen fémsóképző reagenssel reagáltatjuk, például alkálifémmel, alkálifémhidriddel vagy amidda! (pl. LiH, NaH, NaNH2 vagy KNH2), fémalkoholáttal (ahol az alkoholrész célszerűen 1-4 szénatomos, pl. lítium-, nátrium-, kálium- vagy tallium-metilát, -etilát vagy terc-butilát). szerves fémvcgyülettel (pl. bitillítium. fenillítium vagy fenilnátrium), fémhidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal (pl. a megfelelő Li-, Na-, K- vagy Ca-vcgvüictek). A fenolátot előnyösen oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében képezzük. Oldószerként például szénhidrogének (így hexán, benzol, toluol vagy xilol). halogénezett szénhidrogének (így diklórmetán, kloroform vagy szén-tetraklorid), éterek (így dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilén-glikol-dimetiléter), aroidok (így dimetil-formamid), alkoholok (így metanol vagy etanol) és ketonok (pl. aceton) kerülnek felhasználásra.
A (II) általános képletű fenolt vagy sóját előnyösen bígítószer jelenlétében reagáltatjuk a (II) általános képletű aminnal; alkalmazhatjuk például azt az oldószert, amelyben a fenolátot is képeztük, de dolgozhatunk eltérő oldószerrel is. Lehetséges a reakciói kétfázisú rendszerben (például diklórmetán és vizes nátriumhidroxid-oldat clegyében) végezni; ez esetben fázistranszfcr-katalizáíort (például koronaétert, valamilyen ammóniumsót, így trialkiibenzil-amniónium-halogcnidcket vagy foszfőniumsókat) is adhatunk az elegyhez. A reagáltatást általában —20’Cés 180 °C közötti, előnyösen 2C)°Cés {60’C közötti hőmérsékleten végezzük.
A fenolátot in situ is képezhetjük. Ez esetben a (II) általános képletű fenolt és a (111) általános képletű amint bázis jelenlétében reagáltatjuk.
A reakció egy lehetséges változata abban áll, hogy a (II) általános képletű fenolt valamilyen (ÍIÍ) általános képletű hidroxiaminnal (X = OH) vízelvonó szer (pl. aződikarbonsav-dialkilcszter) jelenlétében és trifenil-foszfin jelenlétében közömbös oldószerben (így tetrahidrofuránban) —10 °C cs + 30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
Kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű szekunder amint (R2 = H) nitrogénatomian alkilezhetiink. amikor is (I) általános képletű tercier amint (!Ö = 1-4 szénatomos alkilcsoport) kapunk. N-alkílezőszerként például az alábbiak jönnek szóba; alkilhalogenidek, ig. metilklorid, metilbromid, metiljodid, etilklorid. etilbromid. etiijodid, n-propilklorid, -bromid vagy -jodid stb.. továbbá a megfelelő dialkilszulfátok, így dimetilszulfát és a megfelelő szulfonsav-aikilészter, pl p-toluolszulfonsav-metilészter. Metilcsoportok bevitele alkalmas
-4183 265 módszer a hangyasav és vizes formaldehid-oldat elegyével végzett kezelés is. célszerűen többórás melegítéssel (50—100 °C) egybekötve. Az alkilezést előnyösen mintegy 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 40 CC és 100 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószer jelenlétében és adott esetben katalizátor, előnyösen bázikus katalizátor (pl. kálium-terc-butilát) jelenlétében végezzük.
Az (I) általános képletű szekunder bázisokat (R2 — I i) aldehid vagy keton jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésscl is alkilezhetjük. Amennyiben ketonként acetont alkalmazunk, a megfelelő izopropil-származék (Rz = izopropilcsoport) képződik. A hidrogénezés hőmérséklete 50 °C cs 100 ’C közötti, a nyomás 1-200 at; katalizátorként például Raney-nikkelt használhatunk.
Az alkilezés több lépésben is történhet, így például az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet először ismert módon (pl. ccetsavanhidrid és piridin clegyévcl kezelve) acilczzük, majd az N-acilczés (pl. N-acetilezés) termékét utána a kívánt tercier aminná redukáljuk, például komplex fétnhidriddel, így lítiumalumíniumbidriddel közömbös szerves oldószerben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen 20-60 °C-on.
Analóg módon az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű szekunder aminokat alkcnilező. cikloalkilalkilező vagy benziiező szerekkel (pl. alkenil-halogenidekkel. így allilkloriddal vagy -bromiddal, ciklopropil-metil-kloriddal vagy -bromiddal, benzilhalogenidekkel, így benzilkloriddal vagy -bromiddal) kezelhetjük, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R2 2-4 szénatomos alkenilcsoportot,
4—8 szénatomos cikloalkilalkií-csoportot vagy benzilcsoportot jelent.
Az R2 helyén benzilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekről az irodalomban leírt módszerek valamelyikével a benzilcsoportot redukálással lehasíthatjuk, előnyösen hidrogenolízissel nemesfém-katalizátor jelenlétében vagy dezalkílező szer (klórhangyasav-etilészter + NaOH) segítségével.
Az (I) általános képletű bázisokból savakkal savaddíciós sókat készíthetünk. Alkalmasak az olyan savak, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Az alábbi savakat alkalmazhatjuk: szervetlen savak, pl. kénsav, halogénbidrogénsavak, így klórhidrogcnsav vagy brómhidrogénsav, foszforsavak. így ortofoszforsav, salétromsav, szulfaminsav. továbbá szerves savak, így alifás, aciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kensavak. így hangyasav, ecetsav, propionsav. pivalinsav, dietiiecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav. borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenilpropionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izoníkotinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav. 2-hidroxietánszulfonsav, benzoiszulfonsav. p-toluolszulfonsav. naftalin-mono- és -diszulfonsavak, laurilkénsav.
Kívánt esetben a savaddíciós sókból - azokat erős bázissal, például nátrium- vagy káUumhidroxiddal, nátrium- vagy ká'iumkarbonáltal kezelve - a szabad (I) általános képletű bázist nyerhetjük.'
Az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat hordozó és segédanyagokkal, adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva a szokásos gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. A készítmények a humán gyógyászatban és az állatgyógyászat területén a kalmazhatók.
Hordozóanyagként olyan szerves és szervetlen anyagok jönnek szóba, amelyek enterális (pl. orális), parenterális vigy topikális beadásra alkalmasak és a hatóanyagokkal n:ni lépnek reakcióba. Ilyenek például: víz, növényi olajok, bcnzilalkohol, polietilén-glikolok, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, t: Ikum, vazelin. Az enterális adagolásra szánt készítmények többnyire tabletták, drazsék, kapszulák, szörpök, cseppek vagy kúpok; parenterális alkalmazás céljából a b itóanyagokat főleg oldatokká, előnyösen olajos vagy vzes oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká vagy imp1; ntátumokká, a topikális alkalmazás céljaira kenőcsökké, krémekké vagy púderré szereljük ki. A vegyületeket li vfilizálhatjuk, és a liofilizátumot injekciókészítmények készítéséhez használhatjuk fel. A felsorolt készítmények csíranientesítve lehetnek cs/vagy segédanyagokat, így Csúsztató, konzerváló, stabilizáló és/vagy nedvesítő anyagokat, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás befolyásolt sára sókat, pufler anyagokat, szín- cs ízjavító anyagokat éi/vagy aromákat, továbbá kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak.
Az (Ϊ) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények különböző eredetű és megjelenésű depressziók kezeléséhez alkalmazhatók.
A kereskedelemben kapható pszichofarmakonokhoz hasonlóan egy dózisegység 2-500 mg (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, főleg 10-50 mg-ot. A napi adag 0,05-10 mg/kg testsúly lehet. A .pontos dózis a legkülönbözőbb tényezőktől függ, például az adott vegyület hatékonyságától, a beteg életkorától, testsúlyától, nemétől és általános állapotától, továbbá a táplálkozástól, a beadás időpontjától és módjától, a kiválasztás gyorsaságától és a kezelendő betegség súlyosságától. Az orális beadást előnyben részesítjük.
Az alábbi példákban szereplő (i) általános képletű vegyületek különösen alkalmasak gyógyászati készítmények előállítására.
Az alábbi példákban a ,.szokásos feldolgozás” kifejezés a d jelenti, hogy a reakcióelegyhez szükség esetén vizet a kink, az elegyet szerves oldószerrel, így benzollal, koroformmal vagy diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, náíriumszulfáíta! szárítjuk, szűrjük, a szürletet bepároljuk és a terméket kromatográfíával éi/vagy átkristályosítással tisztítjuk.
Az Rf-értékekct Kicsel-gélen toluol és trietilamin 8:2 aranyé elegyével határoztuk meg (amennyiben más módszer nincs megadva).
/. példa
23,8 g 7-hidroxi-izoflavon 250 ml 0,5 n etanolos kálium-hidroxid-oklaiiaf készített oldatát bepároljuk, a maradékot 2 )() ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldatot 150°C-ra n elégítjük, majd keverés közben 20 g 1-klór-1-fenil-3-dimctilaminopropán 50 mi dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1,5 órán át keverjük 150 ’C-οπ. majd víz hozzáadásával a terméket kicsapjuk. Az acetonból átkristályosított 7-(l-fenil-3-dimetilamino-propoxij-izoflavon 128-130 °C-on, liidrokloridja 259— 250 ’C-on olvad.
-5183 265
2—24. példa
Az 1. példában leírt módon a 6- vagy 7-hidroxi-kromán,
6- vagy 7-hidroxi-flaván, 6- vagy 7-hidroxi-izoflaván, 6- vagy 7-hidroxi-kromanon, 6- vagy 7-hidroxi-flavanon, 6- vagy 7-hidroxi-izoíIavanon-,6-vagy 7-hidroxi-kromon,
5-, 6-, 7- vagy 8-hídroxi-flavon, 5-, 6-, 7- vagy 8-hidroxi-izoflavon, 5-, 6- vagy 7-hidroxi-tetralon Na-sóinak
-klór-1 -fenil-3-metilamina-propánnal, l-klór- l-feniI-3-dimetilamino-propánnal, l-klór- l-fenil-3-N-henzii-N-metilamino-propánnal,
3-klór-metil-pipcridinnel,
3- (a-kIór-bcnzii)-piperidinnel,
1- metil-3-kIór-nietil-piperidínneI,
I -nieti!-3-(o-k!ór-benzil)-piperidinne!,
2- (2-kIór-etil)-píperidinnel,
2- (2-klór-2-feniletil)-piperidinnel,
-mctil-2-(2-klór-etil)-piperidinnel,
-metil-2-(2-klór-2-feni!etil)-piperidinncI, !-benzii-2-(2-klói'-etil)-pÍperidinnel,
4- klór-hcxabidroazepinnel, l-metil-4-klór-hexahidroazepinnel,
3- meti!-4-klór-hexahidroazepinnel, l,3-dimctil-4-klór-hexahidroazepinnel vagy a megfelelő brómvegyületekke! végzett éterezése során az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
2. 6-(l-fcnil-3-meíilamino-propoxi)-kromán; hidrokloridja 164 ’C-on olvad.
3. 6-(l-feníl-3-dimetiIamino-propoxi)-kromán, hidrokloridja i37-139 °C-on olvad.
4. 7-(l-fenii-3-dimetilamino-propoxi)-kromán; hidrokloridja 182—183 ’C-on olvad.
5. 6-(l-fení!-3-N-benzil-N-metilamino-propoxi)-kromán; hidrokloridja 139-140’C-on olvad.
6. 6-(2-( l-meti!-2-piperidil)-etoxi]-kromán; hidrokloridja 100-103 ’C-on olvad.
7. 7-( l-feniI-3-dimetilamino-propoxi)-izoflaván; Op.: 98-100 °C.
8. 7-(l-fenil-3-dimetilamino-propoxi)-kromanon; hidrokloridja 188-191 ’C-on olvad.
9. 7-(2-( l-metiI-2-piperidil)-etoxi]-kromanon; hidrokloridja 182—184 ’C-on olvad.
10. 7-( l -fciiii-3-dimetiIamino-propoxi)-kromon; hidrokloridja 199 ’C-on olvad.
11. 6-(l-fcnil-3-metilamino-propoxi)-flavon;
Rf = 0,43 (rnetilénklorid/trietilamin 8:2).
12. 5-(l-fenil-3-dimeti!amino-propoxi)-flavon; üp.: I40-141 ’C.
!3. 6-(! -feni!-3-dimetilamino-propoxi)-flavon; Op.: 142-142,5 ’C.
6-( l-l'cnil-3-N-benzif-N-metiIamino)-fiavon; Cp.: 93-94 ’C.
15. 7 -(1 - fen il-3-me t ilami no-propox i) - izo fia von; hidrokloridja 210 21 I C-on olvad, ! (>. 7-( I -leiiíl-3-N-benzil-N-melilamino-propoxi)-izoflavon;
Op.: 115-118 ’C, hidrokioridé: 210-212 ’C.
17. 7-( 1 -mc:iI-3-piperidil-metoxi)-izoflavon;
hidroklorid: Op.: 257-260 ’C.
IS. 7-(«-i-me,'i'-3-piperidil-benziloxi)-izoflavon;
hidrokloridja 143-145 ’C-οπ olvad.
19. 7-(2-( l-met'i-2-piperidil)-etoxi]-izoflavon; hidrokloridja 206-207 ’C-on olvad.
20. 7-(l,3-dimetii-1-hexahidroazepiniloxi)-izoflavon; hidroklorid: le 7-149’C.
21. 7-( 1 -fenil-3-dírr etilamino-propoxi)-l-tetralon; hidrokloridja 167-169 °C-on olvad.
22. 6-( l-fenil-3-N-beazíl-N-metilamino-propoxi)-1 -tetralon; Rf = 0,4 (etilacetát).
23. 7-( l-fenil-3-N-benzil-N-metilamino-propoxi)-l-tetralon; a hidroklorid 178-180 ’C-on olvad.
24. 7-(2-( I -metil-2-piperidiI)-etoxi]-1 -tetralon;
.HCl, Op.: 188-190 ’C.
25-40. példa
Az 1. példa szerint eljárva a megfelelő fenolátokból és a megfelelő klór- vagy brómvegyületekből az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
25. 7-( l-p-fluorfcnil-3-dimetilamino-propoxi)-izoflavon, hidrokloridja 217 ’C-on olvad.
26. 7-(l-p-kIórfenii-3-dimetiIamino-propoxÍ)-izoflavon, hidrokloridja 247 ’C-on olvad.
27. 7-( l-p-metoxifenil-3-dimetilamino-propoxi)-izoflavon, Op.: 11 1 — 113 ’C.
28. 6-( 1 -fenii-3-dimetilamino-propoxi)-4'-metoxi-flaván, hidrokloridja 166-168 ’C-nn olvad.
29. 3-metil-6-(I-fenil-3-dimctilamino-propoxi)-3',4'-mctilén-dioxi-flavanon, hidrokloridja 80-120 ’C-on olvad.
30. Cisz-3-etil-6. -(l-fenil-3-dimetilamino-propoxi)-4'-mctoxi-flavanon, Rf = 0,55.
31. Transz-3-etil-6-(I-fenil-3-dimetilamino-propoxi)-4'-metoxi-flavanon, Rf = 0,57,
32. Cisz-3-n-propil-6-(l-fenil-3-dimeíilamino-propoxi)-flavanon, Rf - 0,44,
23. 3-metíl-6-(l-fenil-3-dimetilamino-propoxi)-3',4'-metilén-dioxi-flavon, Op.: 74-76 ’C.
24. 2-etil-7-(I-fenil-3-dinietilamino-propoxi)-izoflavon, hidrokloridja 226-228 ’C-on olvad.
35. 7-( l-feni!-3-dimelilamino-propoxi)-4'-fluor-izoflavon, Op.: 112-113 ’C, hidrokioridé: 234-235 ’C.
36. 7-(I-feni!-3-dimetilamii!o-propoxi)-4’-klór-izoflavon, hidrokloridja 259-260 ’C-on olvad.
37. 7-( I -fcnil-3-dimctilamino-propoxi)-3'-trifluormetil-izoílavon, hidrokloridja 174-176 ’C-on olvad.
38. 7-( 1 -p-fluorfcníl-3-dimetilamino-propoxi)-4’-fluor-izoflavon, Op.: 121-123 ’C, hidrokioridé: 229—
230 ’C.
λ 7-( 1 -p-fluorfenil-3-dimetilamino -propoxi)-4'-klór-izoflavon, hidrokloridja 213-215 ’C-on olvad.
40. 7-( S-p-fluorfenil-3-dimetilamino-propoxi)-3-trifluormclil-izoflavon, hidrokloridja 174-176 ’C-on olvad.
41. példa
23,8 g 7-hidroxi-izoflavon 500 ml vízmentes toluollal készített oldatához 7,1 ml tallium(I)etilátot adunk, és az elegyet 20 ’C-on 1 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, az oldathoz 20 g l-klór- l-fenil-3-dimetilamino-propánt adunk, a reakcióelegyet keverés közben 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot a szokásos módon
183 265 feldolgozva 7-( l-fciiil-3-dimetiI-amino-propoxi)-izoflavont kapunk, amely 128—130 °C-on olvad.
42. példa 5
2,7 g azodikarbonsav-etílésztcn 25 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz keverés és hűtés mellett 4 g trifenil-foszfint adunk. Utána az elegyhez 2 g 1-klór-l-fenil-3-dimeíitamino-propán 15 ml tetrahidrofuránnal 10 készített oldatát, majd 2,38 g 7-hidtoxi-flavon 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és a reakeióelegyet 0 ‘C-on 2 órán át keverjük, majd 20 °C-on az éjszakán át állni hagyjuk. A szokásos feldolgozás után
7-( 1 -feoiI-3-dÍmetilnmino-propoxi)-izoflavont kapunk, 15 amely 128—130 'C-on olvad.
43. példa
23,8 g 7-hidroxi-izoflavon 100 ml diklórmetánnal ké- ^0 szítéit oldatához 200 ml 50 %-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk. 1 g frieíilbenzil-aminóniumklorid hozzáadása után az elegyhez 20 g 1 -klór-1 -feniI-3-dintetilamino-propánt csepegtetünk és az elegyet még 1 órán át keverjük. A szokásos feldolgozás után 7-( 1 -fenil-3-di- 25 metilamino-propoxij-izoílavont kapunk, amely 128130 °C-on olvad.
44. példa 30 g 7-(l-fenil-3-N-bcnzil-N-metilamino-propoxi)-izoflavon 400 ml metanollal készített oldatát 3 g 5 %-os palládium-aktívszén hozzáadása után 20 °C-on 1 at nyomáson a reakció teljes lezajlásáig hidrogénezzük. Szűrés és be- 35 párlás utón 7-( l-feni!-3-mcti]amino-propoxi)-izoflavont kapunk, amelynek hidrokloridja 210-2’. I °C-on olvad.
45. példa 40
38,5 g 7-( Ufenil-3-metiIamino-propoxi)-izofIavonhoz keverés és hűtés mellett 30 g hangyasavat, majd 20 cC-on 7 g 25 %-os formaldehid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet a gázfejlődés befejezíéig melegítjük vízfürdőn, utána 45 lehűtjük, jégre öntjük cs a szokásos módon feldolgozzuk.
A kapott 7-(l-feniI-3-dimeti!amino-propoxi)-izofIavon 128—130 nC-on olvad.
46. példa
38,5 g 7-( l-fcnil-3-metilamino~propoxi)-izoflavon 1 liter vízmentes toluollal készített oldatához 12 g allilbrornidot és 26 g vízmentes káliumkarbonátot adunk. 55 Az elegyet 20 órán át keverjük és forraljuk, utána lehűtjük, vízbe öntjük cs a szokásos módon feldolgozzuk,
A kapott 7-( I -feiiil-3-N-aliil-N-mclilamino-propoxi)-izoflavon hidrokloridja 192-194 °C-on olvad.
7. példa
A 46. példa szerint eljárva ciklopropil-meti.lkloriddal az alábbi vegyületet állítjuk elő: 65
- (1 -fen)l-3-N-cikiopropilmetíI-N-métilrmirio-propoxi) izofíavon, hidrokloridja 225—227 °C-on olvad.
416-52. példa
Az 1. példa szerint eljárva a megfelelő hía-feaolátokbői és a megfelelő bázikus kloridokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
48. ó-(l-ciklopropíl-3-metilamino-propoxi)-flavon, lf = 0,45 (kknoform/trietilamin 8:2).
49. b-(l-fenil-3-dimetilamino-propoxi)-4 -metoxi ·
-fiavon, Op.: 125-127 °C.
50. o-(l-fenil-3-dimetilamino-propoxi)-3',4'-metilér>cioxi-flavon. Op.: 159-160 °C.
51. '7-(I-cikloprop!l-3-metilamino-propoxi)-kromán,
Rf = 0,24 (metanol).
52. ''-(l-ciklopropií-3-dimetilamino-propoxi)-kromái),
Rf = 0,74 (kloroform/trictilamin 8:2).
Al· alábbi példákkal a gyógyászati készítmények előállítását szemléltetjük.
A) példa: tabletták kg 7-{ l-fcnil-3-dimetÍIamirio-propoxi)-izofIavon-hidrokkrid, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0.1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká préseljük úgy. hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
B) példa: drazsék
Az A) példa szerint tablettákat préselünk, amelyeket utána a szokásos módon szacharózt, burgonyakeményítőt, talkumot, íragantöt és színezéket tartalmazó masszával bevonunk.
C) példa: kapszulák kg 7-( I -fcníI-3-dimetiIamino-propoxí)-izofIavon-hidrokloi időt a szokásos módon kemény zselatin-kapszuiákban kiszerelünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
D) példa: ampullák kg 7-( l-fenil-S-dimetílamino-propoxij-izoflavon-hidroklorid 30 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatát csíramentes körülmények közölt szűrjük, ampullákba töltjük, csíramentes körülmények között liofilizáljuk, majd az ampullákat elzárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Egy vagy több egyéb (I) általános képletű hatóanyagot és/vagz fiziológiáikig elfogadható sóit tartalmazó tabletták, drazsék, kapszulák és ampullák hasonló módon készíthetők.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (!) általános képletű bázikus éterek - az (I) általános képletben (a) x, = -O- és x2 = -CH2- vagy (b) x, = -O- és x2 = -CO- vagy (c) X! = -CH2- és x2 = -COés (b) esetén a szaggatott vonal helyén kémiai kötés lehet, 1'
    Z jelentése CH3-NR2-CH2-CH2-CHR’-, (l-R2-3-piperidil)-CHR3-, (i-R2-2-piperidil)-GH2-CHR3- vagy 1 -R2-3-R4-4-hexahidroazepinil-csoport, 1 amelyeken belül
    R1 ciklopropilcsoportot vagy adott esetben fluorvagy klóratommal vagy 1-4 szénatomos a!koxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot,
    R2 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilesopor- 2 tót, 2-4 szénatomos alkenilcsoportot, 4-8 szénatomos cikloalkilalkil-csoportot vagy benzil csoportot,
    R3 hidrogénatomot vagy fenilcsoportot és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg 2 Q1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    O2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fluorvagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, trifluormetil- vagy metiléndioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy x, = -O-, x2 = -CO-, a szaggatott vonal vegyi kötést képvisel, Q' = 3-helyzetű hidrogénatom vagy metilcsoport, Q2 = 2-helyzetű fenilcsoport és
    Z = (CH3)2-N-CH2CH2-CHR’ esetén R1 jelentése fenilcsoporttól eltérő — bázikus éterek és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű fenolt
    HO-G (II)
    - a (II) általános képletben G jelentése (g) jelű általános képletű csoport, ahol x,, x2, Q1 és Q2 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy annak sóját valamely (III) általános képletű aminnal
    Z-X (III)
    - a (III) általános képletben
    X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport és
    Z jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd adott esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület szekunder aminocsoportját alkilező, alkenilező, cikloalkilalkilező, vagy benzilező szerrel a megfelelő tercier aminocsoporttá, vagy egy (I) általános képletű vegyület N-benzilcsoportját redukálószerrel NH-csoporttá h alakítjuk és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist valamilyen savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk,
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal Xi jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű bázikus éterek - az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — valamelyikét, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a szokásos kiszerelési hordozó- és segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU802975A 1979-12-13 1980-12-12 Process for preparing basic ethers and pharmaceutical compositions containing thereof HU183265B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792950135 DE2950135A1 (de) 1979-12-13 1979-12-13 Basischer aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183265B true HU183265B (en) 1984-04-28

Family

ID=6088368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802975A HU183265B (en) 1979-12-13 1980-12-12 Process for preparing basic ethers and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4376123A (hu)
EP (1) EP0031885B1 (hu)
JP (1) JPS5692882A (hu)
AT (1) ATE8141T1 (hu)
AU (1) AU536811B2 (hu)
CA (1) CA1154444A (hu)
DE (2) DE2950135A1 (hu)
ES (1) ES8300737A1 (hu)
HU (1) HU183265B (hu)
IL (1) IL61698A (hu)
YU (1) YU310480A (hu)
ZA (1) ZA807820B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8045382A (en) * 1981-12-14 1983-06-23 Pennwalt Corp. Chromones
DK630987D0 (da) * 1987-12-01 1987-12-01 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
FR2639227A1 (fr) * 1988-11-23 1990-05-25 Sanofi Sa Utilisation de derives du chromane pour le traitement des etats depressifs
DK258389D0 (da) * 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents
IE912760A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
JPH0495377U (hu) * 1991-01-10 1992-08-18
DE4140542A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Piperdylmethyl substituierte chormanderivate
US5691275A (en) * 1996-01-29 1997-11-25 Board Of Trustees Operating Michigan State University Alkali metal formononetin and method of mycorrhizal stimulation
KR20000001793A (ko) 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
WO2004014886A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-19 University Of Mississippi Antigiardial agents and use thereof
KR101233223B1 (ko) * 2004-12-21 2013-02-14 제이엔씨 석유 화학 주식회사 크로만환을 가지는 액정 화합물, 액정 조성물 및 이 액정조성물을 함유하는 액정 표시소자
US8158810B2 (en) 2006-07-27 2012-04-17 Gilead Sciences, Inc. ALDH-2 inhibitors in the treatment of addiction
CA2653056A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Cv Therapeutics, Inc. Aldh-2 inhibitors in the treatment of addiction
US20080207610A1 (en) * 2006-07-27 2008-08-28 Jeff Zablocki Aldh-2 inhibitors in the treatment of addiction
AU2021268164A1 (en) * 2020-05-05 2022-12-01 The Scripps Research Institute Methods and compositions for the treatment of SARS-CoV-2

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE666541A (hu) * 1964-07-08
US3476767A (en) * 1965-10-11 1969-11-04 Ciba Geigy Corp 1,2-diaryl - 6 - tertiary amino lower-alkoxy-3,4-dihydro naphthalenes
US3506653A (en) * 1966-09-12 1970-04-14 Syntex Corp Non-steroid hormonal agents
GB1154119A (en) * 1968-05-20 1969-06-04 Merck Ag E 3-Alkyl-Flavanones
NL6807732A (hu) * 1968-05-31 1969-12-02
GB1357633A (en) * 1971-03-02 1974-06-26 Beecham Group Ltd Chromanone basic ether derivatives
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect

Also Published As

Publication number Publication date
US4780478A (en) 1988-10-25
EP0031885B1 (de) 1984-06-27
CA1154444A (en) 1983-09-27
DE2950135A1 (de) 1981-06-19
JPS5692882A (en) 1981-07-27
ATE8141T1 (de) 1984-07-15
EP0031885A1 (de) 1981-07-15
ZA807820B (en) 1982-01-27
IL61698A (en) 1985-09-29
YU310480A (en) 1983-04-30
ES497694A0 (es) 1982-11-01
US4508732A (en) 1985-04-02
US4376123A (en) 1983-03-08
ES8300737A1 (es) 1982-11-01
JPH0238581B2 (hu) 1990-08-31
AU6521680A (en) 1981-06-18
IL61698A0 (en) 1981-01-30
AU536811B2 (en) 1984-05-24
DE3068375D1 (en) 1984-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183265B (en) Process for preparing basic ethers and pharmaceutical compositions containing thereof
US5935958A (en) Muscarinic antagonists
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
US7846966B2 (en) Chroman derivatives as estrogenic compounds
PL175556B1 (pl) Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania
JP2003515588A (ja) アルフェンタニル、スフェンタニルおよびレミフェンタニルの新合成法
HU193161B (en) Process for preparing new n-alkyl-norscopines
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
NZ205269A (en) 4-(3-trifludromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
PL163884B1 (pl) Sposób wytwarzania fluoksetyny PL PL PL
HUT54673A (en) Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0279150A1 (en) 5-Oxy-substituted-3-aminochroman compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment therewith
US3910931A (en) 1-(Naphthylalkyl- or indenylalkyl)-piperidines
US4187313A (en) 2-Aminoethyl-1,4-benzodioxans
US4225608A (en) Phenoxy heterocyclic amines and use thereof
HU186768B (en) Process for preparing cyclopropane derivatives
CA2103601A1 (en) 1,4-benzodioxane derivatives
US4327099A (en) Pyrano derivatives, a process for their preparation and their use
CA2541131C (fr) Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU674167B2 (en) Benzopyranones, method of preparing them and their use
JPS60132962A (ja) Ｎ−置換イソキノリン誘導体
US5495022A (en) Piperidines and piperazines
HU202532B (en) Process for producing azachroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0033632B1 (en) 7,8-amino, hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6610705B1 (en) Process for the preparation of diaryl naphthyl methanes