HU182027B - Eljárás uretán-származékok előállítására - Google Patents

Abstract

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletü uretán-származékok (mely képletben R1 jelentése fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)· fenil-, fenoxl-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-, halogén-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy fenil-(3-7 szénatomos cikloalkilj-csoport, és R2 jelentése metil- vagy etil-csoport, és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben R2 jelentése metil-vagy etil-csoport) valamely (III) általános képletü izocianáttal (ahol R' a fenti jelentésű) reagáltatunk. Az (1) általános képletü vegyületek a gyógyászatban bakteriális betegségek, kokcidiózis, magas vérnyomás, malária és/vagy sertésdizentéroa ellen felhasználható készítmények hatóanyagként, továbbá takarmányhasznosításjavító takarmány-adalékként alkalmazhatók.

Description

Találmányunk tárgya eljárás /1/ általános képletü uretán-szárraazékok /mely képletben r! jelentése fenil-, /1-4 szénatomos alkil/-fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-feníl-,fenoxi-feníl-, 1-4 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, fenií-/l~4 szénatomos alkil/-, halogén-fenil-/1-4 szénatomos/-alkil- vagy fenil-/5-7 szénatomos cikloalkil/-csoport, és o

R jelentése metil- vagy etil-csoport/ és gyógyászatilag alkalmas' sóik előállítására.

Az /1/ általános képletben levő ”Me” megjelölés metil-csoportot jelez. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik antibakteriális szerként alkalmazhatók és a vakbélben rostos növényi anyagokat megemésztő kérődző és egygyomru állatok növekedését fokozzák, ezenkívül kokcidiosztatikus szerként, továbbá magas vérnyomás, malária és sertésdizentéria ellen felhasználható szerként alkalmazhatók.

A leírásban használt alkoxi-csoport kifejezés 1-4 szénatomos alkoxi-csoportokra vonatkozik /pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi-csoport stb./

A fenilcsoport helyettesítve lehet, éspedig előnyösen a 4-helyzetben, így előnyösen pl. 4-alkil-fenil-csoport /pl. 4-metil-fenil-csoport/, 4-halogén-feni1-csoport /pl. 4-klór-fenil-csoport/, 4-alkoxi-fenil-csoport /pl. 4-mctoxi-fenil-csoport/ lehet.

Az alkilcsoport” kifejezésen 1-4 egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogén-csoportok értendők /pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-búti1-csoport/ stb. A fenit/I-4 szénatomos alkil/-csoport kifejezésen valamely fentiekben meghatározott fenilcsoporttal helyettesített alkilesöpörtök értendők /pl. 1-fenil-etil-, 2-feni1-eti1-csoport, fenetilcsoport/. A fenil-alkil-csoportok halogénétómmal történő helyettesítésével halogén-fenil-alkil-csoportokat kapunk, pl. 4-bróm-fenetil-csoport.

A leírásban használt cikloalkil-csoport kifejezésen 5-7 szénatomos ciklikus szénhidrogén-csoportokat értünk /pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexi1-csoport, különösen előnyösen ciklohexi1-csoport/. A cikloalkil-csoportok adott esetben valamely fentiekben meghatározott fenilcsoporttal helyettesítve'lehetnek, mikoris fenil-cikloalkil-csoportokról van szó /pl,2-feni1-ciklopropi1-csoport/.

Az /1/ általános képletü uretán-származékok poliéter-antibiotikuniok és nagyszámú gyógyászatilag alkalmas sót képeznek.E sókat a szabad sav alakjában levő antibiotikumból Önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő /pl*a szabad sav oldatának’ a megfelelő bázissal illetve megfelelő sóval történő mosásával/. A gyógyászatilag alkalmas bázisok pl. az alábbiak lehetnek: alkálifém-bázisok /p1.nátriumhidroxid, káliumhidroxid, litiumhidroxid stb./; alkáliföldfém-bázisok /pl. kalciumhidroxid, bériumhidroxid stb./; ammóniumhidroxid: alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, /pl. karbonátok, hidrogénkarbonátok és szulfátok/.

Az /1/ általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállításához szerves bázisok is felhasználhatók, pl. kis szénatomszámu alkil-aminok vagy primer, szekunder vagy tercier hidroxi-/kis szénatomszámu/-alkil-aminok /pl. etil-amin, izopropil-amin, dietil-amin, metil-n-butil-amin, etanol-amin és dietanolamin/.

-2182.027

A aóképzéshez szerves aminként különösen előnyösen N-metilglükamint alkalmazhatunk. E sók különös előnye, hogy vízben oldhatók és ezért parenterális felhasználásra alkalmasak.

Az /1/ általános képletü uretán-származékok antibiotikus hatékonyságát az I. táblázatban tüntetjük fel.

-3182.027

ΡΙΝΙ Ρ>Γ4	P -P P 1 O	P -PSÍ	φ N H er ω o	o Ng ct ω o	q P O O	f;S?g
σ ι o	CÖ o	4	ι o
o p> q	P P	O FTP	<0	O'P	H-X.P	Η·\Ρ	Ο P P	o p p
<T H 5	H· <0	<r MO	CT	P co	Μ | O	t-, 1 o	ct Ρ·Ο	CT Ρ· O
p- q q	t_« q	>0' θ' P	μ’-	o-p	1 V4?	i w p	P' Η P	03' 5-, P
Pora	1 m	P P ra	P	ά ra	q 1 ra	q 1 ra	P 1 ro	P 1 ra
4 p	C H·	1 H·		Η h.	q 5-0 H.	P Pí H	Ο P·	Ο H·
1 3	P P	Hj P		o q	OOP	ο o q	CT P	ct B
P>	(0	Ω		P	CT p	cr p	P·	p·
O >	ct íi ·	P >		H· >	03' P· tö	p- H· tri	Η» }t>	na
P -	^lb»·	|_1.„		pJ«*	P Μ»	P p-—	1 **	1 -
H-	P	H		1	1	1
d		1
t-,	o	O	o	5-,	ΟΊ	V	cn
•	•	•	«		•	•	•	*·
cn	a?	-P	oo	V	VJ	V	VJ

cn v

V oo

0) O) (t>

q p· ra ·

σ	o	o	O	b-»	VJ		VJ	V
•	•	•	*	•	•	•	•	V
O0	03	(U	ΓΌ	cn		cn	b-'	4=·

t—¹ «

C P ct Ω (D H· P P

o •	o •	o •	o »	o o	o •	o •	o β
b-.	p.	o V	PJ	Pú	C0	-P	OO

o	O	o	o	o	o	o
•	•	•	•	•	•	•	•
IU	o V	o ru	o V	p,	-P	Oo	cn

o	o	o	o	o	p.	p,	V
•	•	»	•	•	♦	•	•
Co	-P	-P	-P	0-	tn	cn	P-1

Oo

O

-P

V ru vi

V \O

PbO CO 05 o cT O Ο P OOO P>- C d q ra ct B o

Vi oo v

σ' rag* Ό o • H· p, t?d t-* q ra ra ω q ío σ' o CT H· M· t-> ι—ι |_| p*· q rn rn

O	o	O	o	o	M	o	UJ	oo	p © 8?
•	«	•	•	•	•	♦	•	o	Ρ·Ώ O
-P		u	P1	-P	cn	Or·	p·»	M	q B> p
							p,	0 CT M
									ro p,

I q ra

O •	(J 9	o •	O •	o •	p, ♦	p* •	νι •
CT	•P	JU	ru	ru	cn		P1

Ul	V	o	PJ	cn	P rv	cn	ru
•	•	•	•	•	•	•	V
P	M	CO	cn	V	vn	VJ

VJ	VJ					P	P
o	o	σι	VJ	rv	rv
«	•	•	•	«	•	•	•
PJ	p	0!	Oj	V	b4	Vi	VJ

	T-»
VJ	UJ	UJ	P	cn	U-J	IU
•	•	•	•	•	•	•
p	p	P	cn	Ul		V

ru ra {§*

ru -σ	ra fp	ö> o
Co	•	l·1·
V	A
o	P·	bJ C rn

ul V £ai

VJ pj- 05 <<1 V pO (3

V	Φ b O p. ·
	o o	ω
V	o o	ct
V	(—< o	P
P-1	Ϊ—1 o	o
V	q q	’d
	q-ι rn	CT
	•	o
IU	< B	$
vi	cu c<:
00	P o	<D
(U	P·· O	O
o	o ra	P-
	cT
	P·	o

Monensin-uretán-szármázékok antimikróbás hat ás-spektruma legkisebb gáfclási koncentráció /mcg/ml/^a

-4182.027 /ο./ Legkisebb kétszeres hígítás, gátló zónával az agardiffuziós tesztben /b/ ÍTHBL deponálási szám: a többi szám ATCC szám.

1 -F e	1		1	1 -FS2	1 P	p s	Β β	-ö roe	l Ο E
P 1 o	c 1	θ'	p 1 o	p 1 o	P 4· 1 O	1 o	CD O	4 1 o	p 4-O
KÉP	R Ó	P	Hcj.p	4 Hjp	4 4«\P	σ*ρ	ct p	O 4>p	4 pr p
n> α cd	o n>	(D	CD O-CD	CD CD CD	CD \0 (D	P CD	4- CD	-Ö CD CD	CD >—* CD
etet p	ct ct P	cTCbP	ctp P	ct | CD P	ctp	t-»p	H-P P	ct o P
ψή· rn	p-Ö	ra	p-t-Dfa	p-o ra	jd- Hj ct fa	4-rn	1 ra	(-•P-ra	cd p*ro
ΡΠ4·	P M	4-	P CD 4·	P M 4-	P-CD 4·4·	4-4·	E H‘	1 4*4-	P 2 4·
t-t> p CD	4' 4)	P	P P 4-	4· p 1	ü 4>P P-pr	1 P P	CD	ÉS A 0	Μ P 4·
p ft,	CD	D*	f-’D’	4) Jt*	4-Ό3 X-	4 &	ct it-	CD 4-it*	l·-* it*
4--	p		1 —	CD —	1 4-	CD —	ta-	ctpr-	1 ·
	4·			P	σ'	ct	P
1	41			w	o	VJ'		P O
	1				1	P		1		cn	{i* U)
										P CT
o	t—4		o	o	4*	4-	ro	VJ	4-	V	4 03
•	•		•	•	•	«	vi	•	—	VJ	CD -d
-P	cn			4^	cn	cn	4*	cn	00	P P* ra ·
o	4>		o	O	4	4-	(O	o	o	VJ
•	• :		•	«	•	• '	\n	•	•	VI	P 4
	cn	s	ro	4?	cn	cn	00	00	4?	ct CD
							4-	CD 4-
										4)0 Ui
o	o		o	O	o	o	4-	o	o	oo ω	O CT
.			•	•	•		«	•	.	Q CD	CD 4
ro	-tr		41	t-f	00	ro	cn	ro	H-	-> o	CD CD
								VI 4	P *Ö
										P	ra ct
										B	o
										ro	ra S*
o	O		o	O	o	o	cn	o	o	NI	►ö o
•	•		a	•	•	•	•	«	•	00	• H·
o			o	-pf	ro	ro	VJ	4t	ro	V
v>			ro						V) .	r“
											fű
o	O		o	o	f-j	o	j-»	O	o	V	ra ω C 03
*	.		•	.	•	•	•	.	•	OO	σ' cd
4?	03		->	4?	cn	4?	cn	00	oo	VJ	Ct 4-
							σ'	4- l·4> 41
											4· P ro rn
o	o		o	O	t-1	O	cn	o	o	00 4	0^
•	•		»	.	•	.		•	•	O 4·	CD CD
ro	CO		ro		cn	00	VJ	oo	-F	4- POT 4-
						4- 0	CD f-< Ct Η* CD P
											1 ra
											bd
							(-*			ro	03
o	o		o	o	o	o	ro	o	o	nj	ra cd
•	•		•	•	•	•	•	.	•	&	-Ö 4·
ro	00		ro	ro	00	4=r	vi	-F	00	• 4-
					o	43 4it- P
											ra
	cn			H	cn	cn		VJ	VI	-P	σ' E
•	•		•	•	•	•	l	»	•	VJ pr ω N
ω	VJ		cn	cn	VJ	VJ		4*	Η·	VI H<o o
									VI CD	ct o
										H-	•
								f-i		O	cd ω
o			o	o	VJ	VJ		ro	VJ	VJ CD	O ct
•	•		•	•	«	•	l	•	•	VJ 1—i	CD 4
OD	cn		-p	OD		4-		VI	1—-	4- 4-	CD CD
									VI P	P Ό
										h rn ct
										•	• O
											Β »τ)
										ro ω	<3 w
1—1	cn		t-·	o	cn	cn		cn	VJ	V 4	CD CD
•	.		•	•	•	.	|	•	•	00 4·	CD CD
O	VI		cn	00		VI		VI		ro o	rn 4·
									O cr	4*
										4·	O

táblázat /folytatása/

-5182.027

Az /1/ általános képletü vegyületeknek bizonyos Gram-pozitiv baktériumokkal szemben kifejtett, az I. táblázatban feltüntetett in vitro hatástani adataiból következik, hogy e vegyületeket antibakt éri ális szerként mosó-oldatokban, egészségügyi célokra /pl. kézmosás/, továbbá berendezések, szennyezett felületek vagy laboratóriumok berendezéseinek, felületeinek illetve készülékeinek tisztítására alkalmazhatjuk.

Azt találtuk továbbá, hogy bizonyos /1/ általános képletü uretánszármazékok - azaz az R¹ helyén fenll-, halogén-fenil-, nitro-fenil /1-4 szénatomos alkil/-fenil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-esoportot tartalmazó származékok - továbbá gyógyászatilag alkalmas sóik az Eimeria tenella mikroorganizmussal szemben kokcidiózis-ellenes hatást fejtenek ki.

A kokcidiózis-ellenes hatást laboratóriumi csibéken az alábbi teszttel igazoljuk:

Kísérleti módszer leírása: minden dózishoz 10-10 csibét alkalmazunk. Sulykontrollként és fertőzött kontrollként szintén 10-10 csibét alkalmazunk. A teszt-vegyületet 48 órával a fertőzés előtt adjuk be. 1 g teszt-vegyületet mechanikus keverőberendezésben a szükséges mennyiségű csibetakarmánnyal összekeverünk és ily módon kialakítjuk a megfelelő dózist. A fertőzést kb. · 200.000 oocisztával orálisan pipetta segítségével végezzük el.

A kísérlet időtartama 11 nap; ezután a túlélő állatokat felboncoljuk és a durva sérüléseket meghatározzuk, A túlélő állatok és a sérülések számat feljegyezzük. Az eredményeket '‘átlagos fertőzöttségi fok-kénb adjuk meg. Szignifikánsnak a 2,5-nél'kisebb átlagos fertőzöttségi fokot kifejtő dózisokat tekintjük.

II, táblázat

Az Eimeria tenella mikroorganizmussal fertőzött csibék takarmányhoz adott monensin-uretánck kokcidiózis-ellenes hatása.

Teszt-vegyület	Takarmány koncentráció ppm	Átlagos fertőzési fok
Nem-fertőzött kezeletlen
kontroll	—	0,0
Fertőzött kezeletlen kontroll	-	3,0
Monensin A, 4-nitro-fenil-
uretán	75	0»5
Monensin A, 4-bróm-fenil-
uretán	75	0,7
Monensin A, fenil-uretán	75	0,9
Monensin A, 4-klór-fenil-
uretán	65	0,8
Monensin A, 4-metil-fenil-
uretán	75	1,1
Monensin A, 4-jód-fenil-uretán	125	0,1
Monensin A, 4-fluor-fenil-
uretán	. 125	1,0
Monensin A, ciklohexil-uretán	125	0,8

Az /1/ általános képletü uretán-származékok Treponema hyodysenteria ellen is hatékonyak. Az egyes hatóanyagok legkisebb

-6182.027 gátlási koncentrációját as alábbi táblázatban foglaljuk össze:

Teszt-vegyület Legkisebb gátlás!

koncentráció mcg/ml

Monensin	B,	feni1-eti1-uret án
/szintetikus	termék/	2,0
Monensin	A,	4-br óra-f eni 1-uret án	0,4
Monensin	B,	/R/-l-feni1-eti1-uretán	0,4
Monensin	Aj	feni1-eti1-uretán	0,4
Monensin	A,	feni1-uretán	0,08-0,4
Monensin	A,	4-klór-f eni1-uret án	0,08
Monensin	B,	/S/—1—feni1-eti1-uretán	0,4
Monensin	A,	ciklohexi1-uretán	0,4
Monensin	A,	2-/fonil/-ciklopropi1-uretán	0,4
Monensin	A,	4-fluor-feni1-uretán	0,08

A sertés-dizentériát előidőző Treponema hyodysenteria ellen kifejtett hatékonyságot oly módon határozzuk meg, hogy az /1/ általános képletü uretán-származék véragarcsészében leve 2vagy 4-szeres higitását a T. hyodysenteria törzs 10-szeres hígításával beoltjuk. Ezután 42 G -on 48 órán át tenyésztjük anaerob körülmények között, majd a T. hyodysenteria törzs legnagyobb higitásu inokulumát teljesen gátló legkisebb gátlási koncentrációt meghatározzuk.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható uretán-származékok kérődzők növekedését is elősegítik.

Az /1/ általános képletü uretán-szármázékok /a továbbiakban az antibiotikum/ beadásával a ketózist gátoljuk illetve ' meggyógyítjuk; egyidejűleg a takarmányhasznositást is javítjuk. A ketózist a propionát-képződés visszamaradása okozza. A jelenleg javasolt kezelési módszer propionsav illetve előnyösen valamely propionátot tartalmazó takarmány hozzáadásából áll.Nyilvánvaló, hogy a kedvező propionátképződés a szokásos takarmány elfogyasztásakor a ketózis-esetek számát csökkenti.

Az antibiotikumot legegyszerűbben az állat-takarmányba történő bekeveréssel alkalmazhatjuk. Az antibiotikum felhasználása azonban más módszerekkel is történhet. így pl. az antibiotikumot tabletták, itatófolyadék, bclus vagy kapszulák alakjában készíthetjük ki és ilyen alakban juttathatjuk az állat szervezetébe. Az antibiotikum kikészítését az állatgyógyászatban szokásos módszerekkel végezhetjük el.

A kapszulákat szokásos módszerekkel készíthetjük el úgy, hogy az antibiotikumot zselatinkapszulákba töltjük. Az antibiotikumot kívánt esetben iners szilárd higitóanyagokkal /pl.cukor, keményítő vagy tisztított kristályos cellulóz/ hígíthatjuk a térfogat célszerűségi okokból történő növelése céljából.

A tabletták készítése szokásos gyógyászati módszerekkel történik. A tabletták általában a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, szétesést elősegítő anyagot, abszorbenst, kötőanyagot és sikositóanyagot tartalmaznak. Hordozóanyagként előnyösen pl.tejcukrot, finom porcukrot, nátriumkloridot, keményítőt' és mannitot alkalmazhatunk.

Szétesést elősegítő anyagként előnyösen keményítőt vagy alginsavat alkalmazhatunk. Felületaktív anyagként ξ>1. nátrium-lauril-szulfátot és dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot alkalmaz-7182.027 habunk. Abszórbéna ként előnyösen pl. keményítőt vagy tejcukrot, olajos anyagok esetében magnézium-karbonátot használhatunk. Kötönyagként általában zselatint, gumrai arabicumofc, keményítőt, dextrint ύσ különböző collulózszármazékokat használhatunk. Sikositó anyagként előnyö'sen pl. magnéziumsztearátot, talkumot, pnrrafin-viaszt, különböző fémszappanokat és polietilénglikolt a 1ka 1ma zhatünk.

Az antibiotikumot továbbá késleltetett hatású bolus alakjában is kikészíthetjük. A bolusok olyan tabletták, melyek az antibiotikum feloldásának késleltetése céljából valamely megfelelő komponenst tartalmaznak. A lassú feloldódást oly módon is elérhetjük, hogy az antibiotikumot vízben oldhatatlan formában alkalmazzuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a bolushoz sűrűségének növelése céljából vasreszeléket adunk és ezáltal a bólus a gyomor /bendő/ fenekén marad.

Az antibiotikum feloldódását oly módon is késleltethetjük, hogy a hatóanyagot valamely oldhatatlan anyagba ágyazzuk be. E célra pl. növényi viaszokat, tisztított ásványi viaszokat és vízoldhatatlan polimer anyagokat alkalmazhatunk.

Az antibiotikumot tartalmazó itató-folyadékokat célszerűen az antibiotikum vizoldható formájának alkalmazásával állíthatjuk elő. Amennyiben oldhatatlan formára van szükség, úgy szuszpenziót készíthetünk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az itató-folyadékot megfelelő oldószerrel /pl. polietiíénglikol/ képezzük.

Az antibiotikum oldhatatlan alakjainak szuszpenzióit'a megfelelő formát nem oldó oldószerekkel is előállíthatjuk. E célra pl. növényi olajokat /pl. földimogyoró-, kukorica- vagy szezám-olajat/ glikolokat /pl. propilénglikolt vagy polietilénglikolt/ vagy vizet alkalmazhatunk - az antibiotikum kiválasztott formájától függően.

Az antibiotikumot fiziológiai szempontból elviselhető adalékanyagok segítségével tartjuk szuszpenzióban. Adalékanyagként sűrítőanyagokat /pl. karboximetilcellulóz, polivinilpirrolidon, zselatin vagy algimátok/ alkalmazhatunk. Az antibiotikum szuszpenzióban tartásához különböző tipusu habképző anyagokat is felhasználhatunk, igy pl. lecitineket, alkilfenol-polietilénoxid addiciós termékeket, naftalinszulfonátokat, alkilbenzolszulfonátokat ás polioxietilénszorbitánésztereket alkalmazhatunk az antibiotikum-formát nem oldó folyékony oldószerekkel képezett szuszpenziók előállítása esetén.

A szuszpenziók készítéséhez a hidrofil-jelleget, sűrűséget ás felületi feszültséget befolyásoló további anyagokat is felhasználhatunk, igy pl. szilikonokat, glikolokat, szorbitot és cukrot mint szuszpendálószereket.

Az antibiotikumot a felhasználó részére szuszpenzió vagy megfelelő segédanyagokkal képezett, adagolás előtt felhígítandó keverék alakjában formulázhatjuk.

Az antibiotikumot a kérődző állatok itatóvizéhez is hozzáadhatjuk. E célból az itatóvízhez az antibiotikum vizoldható vagy vízben szuszpendálható formájának megfelelő mennyiségét adjuk. Az antibiotikumnak az itatóvízzel történő összekeverése' az itütófolyadékok készítésének szokásos módszereivel történik.

Az a mód, amelynek segítségével az állatot az antibiotikummal kezeljük, az adott takarmánytipustól függ. A kezeléshez bármely állati takarmányt /pl. szokásos száraz takarmányokat, folyékony takarmányokat és tablettázott tápokat/ alkalmazhatunk. Gyógyszertartalmú állati takarmányok készítése során általában

-8182.027 előbb az antibiotikumot tartalmazó előkeveréket állítunk elő. Az ilyen elökeverékek kb. 2-900 g/kg antibiotikumot tartalmazhatnak. B premixek tág hatóanyagtartalom-tartományát a kész takarmány hatóanyagtartalom-tartománya szabhatja meg. Folyékony ég szilárd elő-keverékeket ögyaránt felhasználhatunk.

Az antibiotikum orális adagolása - mint már említettük kedvezően befolyásolja a propionát/acetát termelés arányát a bendőben. Feltételezhető, hogy az ilyen kezelés a vakbélben szálas növényi anyagokat megemésztő egygyomru állatok esetében is kedvező eredménnyel jár, minthogy várható, hogy az antibiotikum orális beadagolása után a propionát/acetát arány kedvező alakulása következik be. A takarmány egy részét a vakbélben történő erjesztés utján emésztő állatok közül a lovat,sertést és nyulat említjük meg.

Folyékony zsírsavak termelésének meghatározása szarvasmarhán

A bendőben fisztulával sebészileg módosított szfrvasmarhát alkalmazunk bendőfolyadék-forráéként. A bendőfolyadék mintákat szonda segítségével vesszük le. Az állatok naponta kétszer 80 % koncentrátum /túlnyomórészt sárga kukoricából álló, szójababolajlisztet és alfalfaliszt adalékot tartalmazó keverék/ és 20 % széna keverékével naponta kétszer etetjük. A bendőfolyadékot a reggeli etetés előtt vesszük le.A bendőf olyadékot négy réteg muszlin-szöveten keresztül 4 literes tartályba átszitáljuk és széndioxid-atmoszférában tartjuk. 2000 ml jéghideg vizes alábbi összetételű puffer-oldatot

Na2HP04	0,315 g/1	MgS04	0.112
KHgPO^	0,152	GaC12.	0.038
NaHCO^	2,260	Fe304,7H20	0.008
NaOl	0,375	Ζη304·7Η20	0.004
KOI	0,375	0uS04.5H20	0.002

1000 ml fentiek szerint kapott folyadékkal elegyítünk.

Az ily módon pufferozott folyadékot 4 literes választótölceérbe mérjük be.Az anaerob körülmények biztosítása céljából a folyadékot széndioxid nyomás alá helyezzük.

Minden fermentációhoz 250 ml-es Erlenmyer-lombikokat alkalmazunk. A teszt-vegyületeket 80 % finomra őrölt koncentrátumot és 20% alfalfa-szénát tartalmazó keveréket /1 g/ tartalmazó lombikba mérjük be. A kontrollként szolgáló lombikok 80 % koncentrátum és 20 % alfalfa-széna finomra őrölt keverékét /1,07 g/ tartalmazzák. Minden lombikba a teszt-vegyület oldatát /ínü/ mérünk be és 0,1-1 órán át állni hagyjuk. Minden teszt-vegyületet kettősmintában 50 ppm koncentrációban próbálunk ki. A kontroli-lombikokba teszt-vegyületet nem tartalmazó oldószert töltünk. Pozitiv kontrollként minden fermentációs kisérletnél 10 és 50 ppm koncentrációban Monensint alkalmazunk.

A teszt-vegyületet tartalmazó lombikokhoz 80 g pufferezett bendőfolyadékot és a kontroli-lombikokba 85,93 g pufferezett bendőfolyadékot mérünk be. A lombikokat minden esetben gázfelfogózárral látjuk el és felhasználásig szobahőmérsékleten tartjuk.

Minden kontroli-lombikból 6-6 ml mintát veszünk. /”null-idő”-minta/. A lombikokat 38 C° hőmérsékletű vízfürdőbe merítjük; a tenyésztési idő és -a fermentáció során képződő gáz fel-9182.027 fogása 10 perccel később kezdődik. A lombikokat 4 órán át keverés közben /percenként 90/ fermentáljuk.

A gázfejlődést minden fermentáció esetében félórás időközökben mérjük. Egy e célra alkalmazható berendezést Trei és tsai ΓJ.Anom.Sci. 50, 825 /1970/2] Írtak le.

A bendő-folyadekot 25x150 mm-es üvegcsövekbe öntjük és a durva anyag elválasztása céljából jégfürdőn 15 percen át állni hagyjuk. 2 ml 25 suly/tf % metafoszforsavat 6 ml bendő-folyadékkal 15 ml-es centrifugáló csövekben elegyítünk. Az egyes csöveket lezárjuk és alaposan összekeverjük, A csövecskéKet jégfürdőn 50 percen át állni hagyjuk, majd 10 percen át 16000-es percenkénti fordulatszám mellett centrifugáljuk. 4 ml felül elhelyezkedő folyadékot 1 ml standarddal /0,25 % 2-metil-valeriánsav/ elegyítünk, A kapott keveréket 0,22 yu -os szűrön 5 ml-es fecskendő segítségével átszűrjük. A szürletet teflonzárral ellátott 1 ml-es üvegcsövecskékbe töltjük.

Az egyes fermentációk során kapott csövecskék folyékony zslrsavtartalmát meghatározzuk.

Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:

III, táblázat

Különböző ionoforoknak a gáz és folyékony zsírsavak képződésére kifejtett hatása in vitro fermentációnál ío

Teszt-vegyület	a kontroll-f er mentéd óhoz
Teszt-vegyület koncentrációja	viszonyított %-os termelés
/ppm/	Ossz folyé- Gáz- Propionát
	kony zsir- tér- /0,/ és
	sav tnelés acétát + n-butirát /Cg + c^/
	h /aránya

Monensin B,	10		157.8	95	129
Feni1-eti1-uret án	50		149.1	92	146
Monensin A,	10		110*7	85	162
	50		105.5	89	165
Narasin	10		102.5	88	166
Monensin A, fenil-	50		106.0	86	167
etil-uretán	50		84.5	101.7	187
Monensin A, raono-/4hróm-fenit-uretán/	50		89,9	105.0	165
Monensin B, 1/R/-fenileti1-uret án	50		82.7	103.5	167
Kontroll	0		100	100	100

^x A C^/C₂+0₄ arányt 100 ml kezeletlen kontrollra kapott értékre állítjuk be.

Az R¹ helyén fenil-, halogén-fenil- vagy nitro-fenil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek és sóik orálisan malária-ellen alkalmazhatók. É hatást a Plasmodium berghei malária-okozó'mikroorganizmusra kifejtett aktivitással egéren határozzuk meg.‘

-10182:027

Teszt-vegyület

ED₅₀ mg/kg p.o.

Monensin A, 4-klórfenil-uretán 2,5

Monensin A, fenil-uretán 4

Monensin A, 4-bróm-fenil-uretán 15-20

Az /1/ általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmás sóik orálisan vérnyomáscsökkentő szerként is alkalmazhatók. E hatást a IV. táblázatban összefoglalt adatokkal igazoljuk,

IV. táblázat

Teszt-vegyület Orális Maximális változás Átlagos vérnyomás • dózis /%/ napja /Hgmm/ mg/kg vérnyomás szivfrekv. Kezelés Maximális Nap Vál- Nap Vál- előtt hatás időtozás tozás pontjában

Monensin B, fenil-etil-uretán	10	2	13	3	14	216	189
Monensin A, fenil-etil-uretán	10	5	15	2	18	225	189
Monensin A, 4-bróm-fenil-uretán x	1	2	21			225	178
Monensin A? fenil-uretan x	10	2	26	—		229	170
Monensin A, 4-klór-fenil-uretán	1	5	20	5	19	224	179
Monensin A, 4-fluor-x -fenil-urefcán x	3	2	17			220	182
Monensin A, 4-metil-fenil- -uretán	1	3	16	4	15	217	182

^Λ = Előnyösek azok a vegyületek, melyek a vérnyomást befolyásolják, ugyanakkor azonban a szivfrekvenciára nem fejtenek ki befolyást.

Az /1/ általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy Monensin A-t vagy B-t - azaz egy /11/ általános o

képletü vegyületet /mely képletben R jelentése metil-csoport /Monensin B/ vagy etil-csoport /Monensin A/ vagy sóját valamely /111/ általános képletü izócianáttal /ahol R^ jelentése a fent megadott/ hozunk reakcióba.

Kiindulási anyagként előnyösen a /11/ általános' képletü vegyületek sóit - különösen előnyösen nátríumsóit - alkalmazhatjuk. A /111/ általános képletü izocianátot előnyösen kis - pl. mintegy 10 %-os - feleslegben alkalmazhatjuk, a mono-származékok képződésének-elősegítése céljából. A reakciót elő11

-11182.027 nyösen iners oldószerben végezhetjük el. Beakcióközegként pl. klórozott szénhidrogéneket /pl. széntetrakloridot, metilénkloridot vagy kloroformot/, dietilétert, etilacetátot vagy aromás szénhidrogének elegyét -/pl. benzolt vagy toluolt/ alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; általában kb. 0 0° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - dolgozhatunk.

Kijárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

Az 1-4. példában a kiindulási anyagként felhasznált Monensin A és Monensin B g/II/ általános képletü vegyületek’,' előállítását ·mutatjuk be.

].példa

Streptomyces X-14667 törzzsel végzett lombik fermentáció

Az X-14667 mikroorganizmust alábbi összetételű keményitő-agar ferde táptalajon .tenyésztjük és tartjuk fenn:

Komponens

Keményítő

N-Z amin A

Husextrakt ílesztőextrakt

CoG1₂.6H₂0

Mennyiség /g/1/ 10,0

2,0

1,0

1,0

0,02

Agar 10,0

A ferde tenyészetet a X-14667 mikroorganizmussal beoltjuk és 28 C°-on 7-14 napon át tenyésztjük. A spórázó agar-tenyészet egy részét 500 ml-es Erlenmeyer-lombikban levő 100 ml, alábbi összetételű sterilezett szubsztrátura beoltásához használjuk fel.

Komponens Mennyiség g/1 desztillált _vízben__ l'aradicsomvelő 5,0

Szárított szeszfőzdéi maradék 5,0

Pepton 5,0 Keserüanyagoktól mentesített élesztő 5,0 Kukoricakeményítő 20,0 Kalciumkarbonát 1,0 Di káli umhidrogénfoszf át 1,0

A pH-t sterilozés előtt vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be.

A beoltott táp-oldatot 28 C°-on 48-72 órán át rázatógépen /fordulatszám percenként 250, kilengés 5 cm/ tenyésztjük.

A kapott tenyészet 3 ml-es részletét /3 tf/bf %/ használjuk fel 500 ml-es Erlenmeyex’ lombikban levő 100 ml, alábbi őszszetételü sterilezett táptalaj beoltásához:

Komponens ÍAennyiség, g/1 desztillált viz

Paradicsomvelő 5,0 Szárított szeszfőzdéi maradék 5,0 Pepton 5,0 Keserüanyagoktól mentesített élesztő 5,0 Kukorica keményítő 20,0 Kalciumkarbonát · 1,0 di káliumhidrogénfoszfát 1,0

-12182.027

A pH-t autoklávozás előtt vizes nátriumhidroxid-oldattal 7.0-re állítjuk be. A beoltott táp-oldatot 28 G°-on 5* napon át · raz«tógépen /fordulatszám percenként 250, kilengés 5 cm/ tenyésztjük.

2. példa

Streptomyces X-14667 törzzsel végzett tank-fermentáció

Az X-14667 mikroorganizmust alábbi összetételű keményitő-kazeinagar ferde-táptalajon.tenyésztjük és tartjuk fenn:

Komponens	Mennyiség /g/1/
Oldható keményítő	5,0
Kazein	1,0
Dikáliumhidrogénfoszfát	0,5
Magnéziumszulfát /vízmentes/	0,5
Agar	20,0
A pH-értéket autoklávozás előtt vizes	nátriumhidroxid-ol-

dattal 7,4-re állítjuk be.

A ferde tenyészetet az X-14667 mikroorganizmussal beoltjuk és 7-10 napon át 28 0°-on tenyésztjük. A eporulázó tenyészetet tartalmazó agar eg^ részével 500 ml-es Erlenmeyer lombikban levő, 100 ml alábbi Összetételű táptalajt oltunk be:

Komponens	Mennyiség g/1 desztillált viz
Paradicsomvelő	5,0
Szárított szeszfőzdéi maradék	5,0
Pepton	5,0
Keserüanyagoktól mentesített	élesztő 5,0
Kukorica keményítő	20,0
Kalei umkarbonát	1,0
Dikáliumhidrogénfoszfát	1,0

A pH-t autoklávozás előtt 7,0 értékre állítjuk be.

A beoltott táp-oldatot 9θ órán át 28 0°-on'rázatógépen /250 fordulat/perc; kilengés 5 cm/, tenyésztjük.

ml /1 tf/tf %/ fenti tenyészetet használunk fel 6 literes Srlenmeyer-lombikban levő, 2 liter alábbi összetételű táp-oldat beoltásához:

Komponens	Mennyiség g/1 desztillált viz
Paradicsomvelő	5,0
Szárított szeszfőzdéi maradék	5,0
Pepton	5,0
Keserüanyagoktól mentesített é	lesztő 5,0
Kukorica kemény itő	20,0
Ka 1c iumkarbonát	1,0
Dikáliumhidrogénfoszfát	1,0
A pH-t 7,0 értékre állítjuk be	; ezután 45 percen át 1-1,5

kg/cm nyomáson autoklávozzuk.

A beoltott táp-oldatot 28 0 -on 72 órán át rázatógépen /250 fordulat/perc{ 5 cm-es kilengés/ tenyésztjük.

A fentiek szerint nyert tenyészet 6 literes részletét használjuk fel 580 literes fermentorba bemért, 250 liter alábbi összetételű tápoldat beoltásához:

-13182.027

Komponens

Mennyiség g/1 desztillált viz

Paradicsomvelő

Szárított szeszfőzdéi maradék Pepton

Keserüanyagoktól mentesített élesztő Kukoricakeményítő Ka lciurakarbonát Dikáliumhidrogénfos zfát Habzásgátló

65,0

5,0

5,0

5,0

20,0

1,0

1,0

0,1 be és

A pH-t vizes nátriumhidroxid-oldattal 7,0 értékre állítjuk : ezután gőzzel 75 percen át 4 kg/cm nyomáson aterilezzük.

A beoltott táptalajt 9 liter/levegő ütemben levegőztetjük 280 percenkénti fordulatszámmal keverjük. A fermentációt 0-on 5 napon át végezzük.

5, példa

Monensin A, Minensin B és difenil-etil-karbamid izolálása ;

Streptomyces jp. X-14667 törzs fermentációjakor kapott /250 liter/ teljes fermentlevet 7,6 pH-értéken azonos térfogatú etilacetáttal extraháljuk. Az oldószeres réteget elválasztjuk és vákuumban 1,0 literre pároljuk be.

A kapott koncentrátumot egymás után azonos térfogatú 1 n vizes sósavval, vízzel, telitett vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk.

További bepárlás és szűrés után Monensin A-t, Monensin B-t és difenil-etil-karbamidot tartalmazó kristályos keveréket és egy olajat kapunk.

4. példa

Monensin A és difenil-etil-karbamid izolálása

A 5· példa szerint kapott kristályos keveréket·1ÖÖ ml mebilénkloridban oldjuk és 1 n vizes sósavval mossuk. Az oldószeres fázist kis térfogatra bepároljuk, majd n-hexán hozzáadása után a difenil-etil-karbamidot /op.: 156 C°/ szűréssel elkülönítjük.

A szűrletet /anyalug/ diebiléterrel hígítjuk, majd telített vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, Bepárlás es n-hexán hozzáadása után kristályos Monensin B-t /op. ι 276 0°/ különítünk el? második kristálygenerációt is izolálunk.

Kovasavgélen végrehajtott ismételt vékonyrétegkromatográfiás meghatározás /etilacetát oldószer/ azt mutatta, hogy a második kristálygeneráció Monensin B és,Monensin A keverékéből áll. ' a™

5« példa

Monensin A fenil-etil-uretán és Monensin B fenil-etil-uretán előállítása millimól Monensin A illetve Monensin B antibiotikumot benzolban oldunk és 1,2 mól fenil-etil-izocianátot adunk hozzái Ezután 12 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet vizes náferium-karbonát-oldattal mossuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers végterméket a következőképpen tisztítjuk: Az első szűrésből nyert olajat /5. példa/ 0,47 liter n-hexánban oldjuk és 2x0,47 liter acetonitrillel extraháljuk.Az extraktumokat·egyesitjük és bepároljuk. A kapott olajat n-hexánnal mossuk. Az n-hexánban oldhatatlan olajos szilárd anyagot

-14182.027 dietiléterben oldjuk, szűrjük és 500 g kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerkénfc 5 liter mefcilénklorid és 5 liter 9:1 arányu metiléxiklorid-etanol elegy gradiensét alkalmazzuk. Mintegy 18 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk össze; a 120-180 sz. frakciót újabb kromatografálással tisztítjuk. A 185-235 sz. frakciót egyesitjük, vákuumban bepároljuk, majd az olajos szilárd maradékot dietiléterben oldjuk és egymás után 1 n vizes sósavval, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és vizzel mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Por alakjában a Monensin B fenil-etil-uretán nátriumaóját kapjuk. Op.1 70 0°; [f<l^ a +48° /c s 1 % kloroform/, >44° /c ® 1 % metanol/.

Elemi analízis: Ο^ΗθθΝΟ-^ΪΤθ képletre /826,98/ számított: 0% « 63,90; H% = 8,41; N% » 1,69; Na% a 2,78, talált 0% « 64,46; H% a 8,68; N% a 1,76; Na% a 2,31.

200 ml Monensin B fenil-etil-uretán-nátriumsót etilacetátban oldunk és 1 n vizes sósavval mosunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ily módon 100 g Monensin B feni1-etiI-uretánt /c a 1% kloroform/, +45,8° /c = 1% metanol/.

Analizis: 0^Η^^Ν0^₂ képletre /804,4/ számított 0% a 65,65; H% ® 8,76; a 1,74; 0% a 23,85;

talált 0% = 65,53} » 8,16; N% » 1,49} 0% a 24,16.

A 120-180 sz. egyesített frakciókat bepároljuk, majd a viszszamaradó olajat 700 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot előbb 4 liter etilacetáttal, majd 4 liter 1:1 arányú etilacetát-aceton eleggyel, végül 4 liter 95’! arányú etilacetát-etanol eleggyel eluáljuk. A 29-35 sz. frakciót egyesitjük, majd bepároljuk; difenil-karbamid marad vissza. A 86-121 sz. egyesített frakciók bepárlásakor 2 g Monensin B feni 1-eti1-uretán marad vissza. Az 55-85 sz. egyesitett frakciókat vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 8:2 arányú n-hexán-aceton eleggyel kromatografáljuk. A két komponensből álló keveréket Monensin B fenil-etil-uratánra és Monensin A feni 1-eti1-uretánra választjuk szét. Utóbbi vegyületet az oldószer ledesztillálása után por alakjában nyerjük. Op.: 103 0°;

pxljj 3 +50° /kloroform, c = 1 %/.

Elemi analízis: 0 képletre /840,04/ számított 0% x 64,34; H% = 8,40; = 1,67; Na% = 2,73;

talált 0% = 64,53; N% = 8,29; = 1,92; Na% = 2,49.

A reakciónál felhasznált fenil-etil-izocianátot 0 következőképpen állíthatjuk elő:

g feni1-eti1-aminra 300 ml száraz, vízmentes sósavgázzal teliüetfc toluolt rétegezőnk nehéz fehér csapadék kiválásáig.Ezután 200 ml száraz toluoí és 50 ml foszgén /12,5 %-os benzolos oldat/ elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 30 perc alatt lassan 450 ml foszgént adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd lassan szobahőmérsékletre hütjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott sárga olaj 82-83 C -on/0,1 Hgmm történő ledesztillálása után 1,8 g fenil-etil-izocianátot kapunk.

6. példa

-15182.027

Monensin A 4-bróm-fenil-uretán előállítása Monensin A-ból /szabná sav/ milliraól /6,89 ,g/ Monensin A-hidrátot 100 ml benzolban oldunk. Az oldatot fölös mennyiségű /11 millimól/ 4-bróm-fenil-izocianát azonos térfogatú benzollal képezett oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás utón /kovasavgélen? 80:20,2 arányú etilacetát-n-hexán-etanol oldóazer-eleggyel/ követjük nyomon·, előhivószerként vanillin-foszforsavat alkalmazunk.

A reakcióelegyet 1 hét múlva egymás után 0,5 n vizes sósavval, vízzel, telitett vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A benzolos oldatot nátríumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az amorf szilárd maradék aqetonitriles atkristályositása után Monensin A 4-bróm-fenil-uretán-nátrium-‘ sót kapunk. Op.: 201-205 0°? '= +65,5° /c = 1%, kloroform/.

Elemi analízis:

számított taIáit

7. példa

Monensin A nátriumsóból

O^^HggOigNBrNa képletre /891»87/

0% » 57,90? = 7,46? N% = 1,57} Br% = 8,96,

G% = 58,57; H% » 7,35; N% » 1,25; Br% = 8,90.

4-bróm-fenil-uretán előállítása Monensin A

A reakciót a 6. példában leírt körülmények között 5 g Monensin A nátriumsó /7 millimól/ és 2 g 4-bróm-fenil-izocianát felhasználásával végezzük el, azzal a változtatással, hogy a nátriumsó gyorsabban reagál. A reakció vékonyrétegkromatográfiás meghatározás alapján 2 nap alatt teljesen lejátszódik.

A reakcióelegyet a fentiekben leirt módon dolgozzuk fel és ily módon Monensin A 4-bróm-feni1-uretánt kapunk.

8« példa .

A 4. és 5· példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő izocianátok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

Vegyület kémiai elnevezése

Monensin A, metil-uretán

Monensin A, 4-bróm-feni1-etil-uretan

Monensin B, /R/-l-fenil-eti1-uretan

Monensin A, fenil-uretán Monensin Λ, 4-klór-fenil-uretán

Monensin B. /3/-l-fenil-eti1-uretan Monensin A, ciklohexil-uret án

Monensin A, 2-fenil-ciklopíopi1-uretán

Op. 0° Optikai forgatóképesség, ° _^: - D_

191-193

201-205

89-93

199-210

199-207

116-120

110-125

119-124 .

-16182.027

Vegyület kémiai olnovezése	op. c°	Opti kai forgotóképe r \1 L'-Üp	. 0 sseg,
Monensin A, 4-fluor-
-fonll-uretán	199-223
Monensin A, 4-nitro-
-fenil-uretán	189-192	+ 104,7/1%,	CH-,GN/
Monensin A, 4-metil-
-f enil-uretán	220	+ 59,6/1%,	OHGl,/
Monensin A, 4-jódfenil-uretán	203-206	+ 67,6/1%,	ghoi3/
Monensin A, n-butil-uretán		+ 59,2/1%,	GHGl,/
Monensin A, 4-fenoxi-
-feni1-uretán	210-213	+ 67,9/1%,	GHGl,/
Monensin A, 4-metoxi-fenil-uretán	206-210	+ 80,2/1%,	CHC1-,/ 2
9. példa
Nedves granulálási	eljárássa 1	tablettákat	készítünk:
Komponens mg/tabletta	mg/tabletta	mg/tabletta
1. Monensin B fenil-eti1-uretán vagy Monensin A fenil- , -éti1-uretán	15	50	60
2, Tejcukor	188	175	188
3, Módosított keményítő	25	25	50
4. Előzselatinált . keményítő . .	20	20	20
5. Desztillált viz q.s.	-	-	-
6. Magnéziumsztearát	2	2	_2
Tabletta súlya	250	23O	300

Az eljárás a következő:

1/ Az 1-4. sz. komponenseket megfelelő keverőberendezésben öszszekeverjük.

2/ A kapott keveréket elegendő mennyiségű desztillált vizzel granuláljuk, majd megőrüljük.

3/ A kapott őrölt terméket kemencében szárítjuk.

4/ A szárított terméket őröljük és magnéziumsztearátta1 összekeverjük.

5/ A kapott terméket 3 percen át tablettázógépen préseljük.

10. példa

Közvetlen préselési eljárással tablettákat készítünk:

-17! 82.027

Komponens mg/tablebta mg/tabletta mg/tabletta

1. Mononoin D fonil-eti1-urcfcán vagy Monensin A fenil-

• -etil-urebán	15	50 .	60
2, Tejcukor	207	192	162
3. Avicol	45	45	45
4. Közvetlen préselésre
. alkalmas keményítő	50	50	50
5. Magnéziumsztearát	_5	_5	_5
Tabletta súlya	300	300	300

Az eljárás g következő:

1/ Az 1. az. komponenst azonos mennyiségű tejcukorral jól öszszekeverjük.

2/ A kapott keveréket a 3; és 4. komponenssel és a maradék tejcukorral összekeverjük.

3/ A magnéziumsztearátot hozzáadjuk és a kapott keveréket 3 percen át keverjük.

4/ A kapott terméket tablettázógépen préseljük,

11, példa

Kapszulák készítése

Komponens	mg/kapszula	mg/kapszula	mg/kapszula
1. Monensin B fenil-
-etil-uretán vagy Monensin A fenil-
• -etil-uretán	15	50	60
2. Tejcukor	239	224	194
3« Keményítő	50	50	50
4* Talkum	15	15	15
5. Magnéziumsztearát	_1	1	_1
Kapszulatöltősuly:	300	300	500

Az eljárás a következő:

1/ Az 1-3· sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.

2/ A talkumot és a magnéziumsztearátot hozzáadjuk és a kapott keveréket rövid ideig át keverjük.

3/ A kapott terméket megfelelő gépen kapszulákba töltjük.

12. példa

Az alábbi összetételű találmányunk szerinti állattakarmányt készítünk.

Komponens	Súly %	Szárazanyagra vonatkoz- tatott súly %
Kukoricasilótakarraány	21,6	10,7
Hengerelt szárazkukorica	70,7	80,0
Fehérje-adalék	7,7	9,5

-18182.027

A fehérje-adalék összetétele a következő:

Alfalfa széna 15,49

Hengerelt Sor.ghum szárazgabona 3j72

Gyapotmagliszt ' 65,56

Mészkő 8,97

Nátriumklorid 3,40

Nyom ásványok 0,11

A-vitamin előkeverék 0,13

Káliumklorid 4,56

Monensin A, fenil-etil-uretán előkeverék /15 súly %/ 0,26

100,00

Monensin A fenil-etil-uretán előkeverék

Monensin A fenil-etil-uretán 15

Rizsmaghüvely 85

Claims (12)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás /1/ általános képletü uretán-származékok mely képletben jelentése fenil-, /1-4 szénatomos alkil/-fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil-. /1-4 szénatomos alkoxi/-fenil-, fenoxi-fenil-_? 1-4 szenatomos alkil-, 5-7 szénatomos cik< loalkil-, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-, halogén-feni1-/1-4 szenatomos/-alkil- vagy fenil-/5-7 szénatomos cikloalkil/-csoport, és

   R jelentése metil- vagy etil-csoport/ és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, nogy valamely /11/ általános képletü vegyületet / mely kép2 letben R jelentése metil- vagy etil-csoport/ valamely /111/ ’ 1 általános képletü izocianáttal /ahol R a fenti jelentésű/ reagáltatunk, és kivánt esetben a keletkezett vegyületet sóvá alakítjuk.

   /Elsőbbség: 1979· november 28./
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R¹ helyén fenil-, /1-4 szénatomos alkil/-f eni 1-, halogén-fenil-, nitro-fenil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-fenil-, fenoxi-fenil- vagy fenil-/5-7 szénatomos cikloalkil/-csoportot tartalmazó /111/ általános képletü izocianátokat alkalmazunk.

   /Elsőbbség: 1979· szeptember 5·/

   5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R¹ helyén fenil-, /1—4 szénatomos/-alkil-fenil- vagy halogén-fenil-csoportot tartalmazó /111/ általános képletü izocianátokat alkalmazunk. /Elsőbbség: 1978. november 29./
3. 4. Az 1-5· igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként

   R helyén etilcsoportot tartalmazó /11/ általános képletü vegyületet alkalmazunk.

   /Elsőbbség: 1979· november 28./
4. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként

   -19182.027

   1 ¹ R helyén fenil- vagy halogen-fenil-csoportot tartalmazó /111/ általános képletü izocianátot alkalmazunk.

   /Elsőbbség: 1978. november 29./
5. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,.

   azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén fenil2

   -csoportot és R helyén etilcsoportot tartalmazó /111/ illetve /11/ általános képletíi vegyületet alkalmazunk.

   /Elsőbbség: 1978· november 29./
6. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén 4-klór2

   -feni1-csoportot és R helyén etil-csoportot tartalmazó/111/ illetve /11/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk. /Elsőbbség: 1978. november 29./
7. 8· Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén 4-bróm-fenil-csoportot tartalmazó /111/ illetve /11/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk.

   /Elsőbbség: 1978. november 29./
8. 9. Az 5· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R¹ helyén 4-fluoro

   -feni1-csoportot és R helyén etilcsoportot tartalmazó /111/ illetve /Tíf általános képletü vegyületeket alkalmazunk. /Elsőbbség: 1978. november 29»/
9. 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén 4-nitro-feni1-csoportot és R helyén etil-csoportot tartalmazó /111/ illetve /11/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk. /Elsőbbség: 1979· szeptember 5·/
10. 11. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén fenil-etil-csoportot tartalmazó /YL1/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk.

    /Elsőbbség: 1978. november 29·/
11. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a /111/ általános képletü izocianátot enyhe - előnyösen mintegy 10 %-os - feleslegben alkalmazzuk.

    /Elsőbbség: 1979· november 28./

    15. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen bakteriális megbetegedések, kokcidiózis, magas vérnyomás, malária és/vagy sertésdizentéria ellenes hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/ általános képle12 tü vegyületet /mely képletben R és R jelentése az 1. igénypontban megadott/ vagy gyógyászatilag alkalmas sóját iners,szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.· /Elsőbbség: 1979· november 28./
12. 14. Eljárás kérődző állatoknál és növényi szálasanyagokat, a vakbélben megemésztő egygyomru állatoknál felhasználható előkcverókek vagy közvetlenül alkalmazható, a takarmány hasznosi20

    -20182.027 tást javító készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/

    1 2 általános képletü vegyülete.t /mely képletben R és R jelentése az 1. igénypontban megadott/ vagy gyógyászatiig alkalmas sóját mint hatóanyagot megfelelő hordozó- va^y higitóanyagokkal összekeverünk és az állatok részére megfelelő alakban - előnyösen állattakarmányként - kikészítünk.