HU182027B - Eljárás uretán-származékok előállítására - Google Patents
Eljárás uretán-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU182027B HU182027B HU79HO2198A HUHO002198A HU182027B HU 182027 B HU182027 B HU 182027B HU 79HO2198 A HU79HO2198 A HU 79HO2198A HU HO002198 A HUHO002198 A HU HO002198A HU 182027 B HU182027 B HU 182027B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- priority
- monensin
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletü
uretán-származékok (mely képletben
R1
jelentése fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, halogén-fenil-,
nitro-fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)·
fenil-, fenoxl-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-7
szénatomos cikloalkil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-,
halogén-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy
fenil-(3-7 szénatomos cikloalkilj-csoport, és
R2
jelentése metil- vagy etil-csoport,
és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására oly módon,
hogy valamely (II) általános képletü vegyületet
(mely képletben R2 jelentése metil-vagy etil-csoport)
valamely (III) általános képletü izocianáttal (ahol R'
a fenti jelentésű) reagáltatunk.
Az (1) általános képletü vegyületek a gyógyászatban
bakteriális betegségek, kokcidiózis, magas vérnyomás,
malária és/vagy sertésdizentéroa ellen felhasználható
készítmények hatóanyagként, továbbá takarmányhasznosításjavító
takarmány-adalékként alkalmazhatók.
Description
Találmányunk tárgya eljárás /1/ általános képletü uretán-szárraazékok /mely képletben r! jelentése fenil-, /1-4 szénatomos alkil/-fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-feníl-,fenoxi-feníl-, 1-4 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkil-, fenií-/l~4 szénatomos alkil/-, halogén-fenil-/1-4 szénatomos/-alkil- vagy fenil-/5-7 szénatomos cikloalkil/-csoport, és o
R jelentése metil- vagy etil-csoport/ és gyógyászatilag alkalmas' sóik előállítására.
Az /1/ általános képletben levő ”Me” megjelölés metil-csoportot jelez. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik antibakteriális szerként alkalmazhatók és a vakbélben rostos növényi anyagokat megemésztő kérődző és egygyomru állatok növekedését fokozzák, ezenkívül kokcidiosztatikus szerként, továbbá magas vérnyomás, malária és sertésdizentéria ellen felhasználható szerként alkalmazhatók.
A leírásban használt alkoxi-csoport kifejezés 1-4 szénatomos alkoxi-csoportokra vonatkozik /pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi-csoport stb./
A fenilcsoport helyettesítve lehet, éspedig előnyösen a 4-helyzetben, így előnyösen pl. 4-alkil-fenil-csoport /pl. 4-metil-fenil-csoport/, 4-halogén-feni1-csoport /pl. 4-klór-fenil-csoport/, 4-alkoxi-fenil-csoport /pl. 4-mctoxi-fenil-csoport/ lehet.
Az alkilcsoport” kifejezésen 1-4 egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogén-csoportok értendők /pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-búti1-csoport/ stb. A fenit/I-4 szénatomos alkil/-csoport kifejezésen valamely fentiekben meghatározott fenilcsoporttal helyettesített alkilesöpörtök értendők /pl. 1-fenil-etil-, 2-feni1-eti1-csoport, fenetilcsoport/. A fenil-alkil-csoportok halogénétómmal történő helyettesítésével halogén-fenil-alkil-csoportokat kapunk, pl. 4-bróm-fenetil-csoport.
A leírásban használt cikloalkil-csoport kifejezésen 5-7 szénatomos ciklikus szénhidrogén-csoportokat értünk /pl. ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexi1-csoport, különösen előnyösen ciklohexi1-csoport/. A cikloalkil-csoportok adott esetben valamely fentiekben meghatározott fenilcsoporttal helyettesítve'lehetnek, mikoris fenil-cikloalkil-csoportokról van szó /pl,2-feni1-ciklopropi1-csoport/.
Az /1/ általános képletü uretán-származékok poliéter-antibiotikuniok és nagyszámú gyógyászatilag alkalmas sót képeznek.E sókat a szabad sav alakjában levő antibiotikumból Önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő /pl*a szabad sav oldatának’ a megfelelő bázissal illetve megfelelő sóval történő mosásával/. A gyógyászatilag alkalmas bázisok pl. az alábbiak lehetnek: alkálifém-bázisok /p1.nátriumhidroxid, káliumhidroxid, litiumhidroxid stb./; alkáliföldfém-bázisok /pl. kalciumhidroxid, bériumhidroxid stb./; ammóniumhidroxid: alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, /pl. karbonátok, hidrogénkarbonátok és szulfátok/.
Az /1/ általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállításához szerves bázisok is felhasználhatók, pl. kis szénatomszámu alkil-aminok vagy primer, szekunder vagy tercier hidroxi-/kis szénatomszámu/-alkil-aminok /pl. etil-amin, izopropil-amin, dietil-amin, metil-n-butil-amin, etanol-amin és dietanolamin/.
-2182.027
A aóképzéshez szerves aminként különösen előnyösen N-metilglükamint alkalmazhatunk. E sók különös előnye, hogy vízben oldhatók és ezért parenterális felhasználásra alkalmasak.
Az /1/ általános képletü uretán-származékok antibiotikus hatékonyságát az I. táblázatban tüntetjük fel.
-3182.027
ΡΙΝΙ Ρ>Γ4 | P -P P 1 O | P -PSÍ | φ N H er ω o | o Ng ct ω o | q P O O | f;S?g | ||
σ ι o | CÖ o | 4 | ι o | |||||
o p> q | P P | O FTP | <0 | O'P | H-X.P | Η·\Ρ | Ο P P | o p p |
<T H 5 | H· <0 | <r MO | CT | P co | Μ | O | t-, 1 o | ct Ρ·Ο | CT Ρ· O |
p- q q | t_« q | >0' θ' P | μ’- | o-p | 1 V4? | i w p | P' Η P | 03' 5-, P |
Pora | 1 m | P P ra | P | ά ra | q 1 ra | q 1 ra | P 1 ro | P 1 ra |
4 p | C H· | 1 H· | Η h. | q 5-0 H. | P Pí H | Ο P· | Ο H· | |
1 3 | P P | Hj P | o q | OOP | ο o q | CT P | ct B | |
P> | (0 | Ω | P | CT p | cr p | P· | p· | |
O > | ct íi · | P > | H· > | 03' P· tö | p- H· tri | Η» }t> | na | |
P - | ^lb»· | |_1.„ | pJ«* | P Μ» | P p-— | 1 ** | 1 - | |
H- | P | H | 1 | 1 | 1 | |||
d | 1 | |||||||
t-, | o | O | o | 5-, | ΟΊ | V | cn | |
• | • | • | « | • | • | • | *· | |
cn | a? | -P | oo | V | VJ | V | VJ |
cn v
V oo
0) O) (t>
q p· ra ·
σ | o | o | O | b-» | VJ | VJ | V | |
• | • | • | * | • | • | • | • | V |
O0 | 03 | (U | ΓΌ | cn | cn | b-' | 4=· |
t—1 «
C P ct Ω (D H· P P
o • | o • | o • | o » | o o | o • | o • | o β |
b-. | p. | o V | PJ | Pú | C0 | -P | OO |
o | O | o | o | o | o | o | |
• | • | • | • | • | • | • | • |
IU | o V | o ru | o V | p, | -P | Oo | cn |
o | o | o | o | o | p. | p, | V |
• | • | » | • | • | ♦ | • | • |
Co | -P | -P | -P | 0- | tn | cn | P-1 |
Oo
O
-P
V ru vi
V \O
PbO CO 05 o cT O Ο P OOO P>- C d q ra ct B o
Vi oo v
σ' rag* Ό o • H· p, t?d t-* q ra ra ω q ío σ' o CT H· M· t-> ι—ι |_| p*· q rn rn
O | o | O | o | o | M | o | UJ | oo | p © 8? |
• | « | • | • | • | • | ♦ | • | o | Ρ·Ώ O |
-P | u | P1 | -P | cn | Or· | p·» | M | q B> p | |
p, | 0 CT M | ||||||||
ro p, |
I q ra
O • | (J 9 | o • | O • | o • | p, ♦ | p* • | νι • |
CT | •P | JU | ru | ru | cn | P1 |
Ul | V | o | PJ | cn | P rv | cn | ru |
• | • | • | • | • | • | • | V |
P | M | CO | cn | V | vn | VJ |
VJ | VJ | P | P | ||||
o | o | σι | VJ | rv | rv | ||
« | • | • | • | « | • | • | • |
PJ | p | 0! | Oj | V | b4 | Vi | VJ |
T-» | ||||||
VJ | UJ | UJ | P | cn | U-J | IU |
• | • | • | • | • | • | • |
p | p | P | cn | Ul | V |
ru ra {§*
ru -σ | ra fp | ö> o |
Co | • | l·1· |
V | A | |
o | P· | bJ C rn |
ul V £ai
VJ pj- 05 <<1 V pO (3
V | Φ b O p. · | |
o o | ω | |
V | o o | ct |
V | (—< o | P |
P-1 | Ϊ—1 o | o |
V | q q | ’d |
q-ι rn | CT | |
• | o | |
IU | < B | $ |
vi | cu c<: | |
00 | P o | <D |
(U | P·· O | O |
o | o ra | P- |
cT | ||
P· | o |
Monensin-uretán-szármázékok antimikróbás hat ás-spektruma legkisebb gáfclási koncentráció /mcg/ml/a
-4182.027 /ο./ Legkisebb kétszeres hígítás, gátló zónával az agardiffuziós tesztben /b/ ÍTHBL deponálási szám: a többi szám ATCC szám.
1 -F e | 1 | 1 | 1 -FS2 | 1 P | p s | Β β | -ö roe | l Ο E | |||
P 1 o | c 1 | θ' | p 1 o | p 1 o | P 4· 1 O | 1 o | CD O | 4 1 o | p 4-O | ||
KÉP | R Ó | P | Hcj.p | 4 Hjp | 4 4«\P | σ*ρ | ct p | O 4>p | 4 pr p | ||
n> α cd | o n> | (D | CD O-CD | CD CD CD | CD \0 (D | P CD | 4- CD | -Ö CD CD | CD >—* CD | ||
etet p | ct ct P | cTCbP | ctp P | ct | CD P | ctp | t-»p | H-P P | ct o P | |||
ψή· rn | p-Ö | ra | p-t-Dfa | p-o ra | jd- Hj ct fa | 4-rn | 1 ra | (-•P-ra | cd p*ro | ||
ΡΠ4· | P M | 4- | P CD 4· | P M 4- | P-CD 4·4· | 4-4· | E H‘ | 1 4*4- | P 2 4· | ||
t-t> p CD | 4' 4) | P | P P 4- | 4· p 1 | ü 4>P P-pr | 1 P P | CD | ÉS A 0 | Μ P 4· | ||
p ft, | CD | D* | f-’D’ | 4) Jt* | 4-Ό3 X- | 4 & | ct it- | CD 4-it* | l·-* it* | ||
4-- | p | 1 — | CD — | 1 4- | CD — | ta- | ctpr- | 1 · | |||
4· | P | σ' | ct | P | |||||||
1 | 41 | w | o | VJ' | P O | ||||||
1 | 1 | P | 1 | cn | {i* U) | ||||||
P CT | |||||||||||
o | t—4 | o | o | 4* | 4- | ro | VJ | 4- | V | 4 03 | |
• | • | • | • | • | « | vi | • | — | VJ | CD -d | |
-P | cn | 4^ | cn | cn | 4* | cn | 00 | P P* ra · | |||
o | 4> | o | O | 4 | 4- | (O | o | o | VJ | ||
• | • : | • | « | • | • ' | \n | • | • | VI | P 4 | |
cn | s | ro | 4? | cn | cn | 00 | 00 | 4? | ct CD | ||
4- | CD 4- | ||||||||||
4)0 Ui | |||||||||||
o | o | o | O | o | o | 4- | o | o | oo ω | O CT | |
. | • | • | • | « | • | . | Q CD | CD 4 | |||
ro | -tr | 41 | t-f | 00 | ro | cn | ro | H- | -> o | CD CD | |
VI 4 | P *Ö | ||||||||||
P | ra ct | ||||||||||
B | o | ||||||||||
ro | ra S* | ||||||||||
o | O | o | O | o | o | cn | o | o | NI | ►ö o | |
• | • | a | • | • | • | • | « | • | 00 | • H· | |
o | o | -pf | ro | ro | VJ | 4t | ro | V | |||
v> | ro | V) . | r“ | ||||||||
fű | |||||||||||
o | O | o | o | f-j | o | j-» | O | o | V | ra ω C 03 | |
* | . | • | . | • | • | • | . | • | OO | σ' cd | |
4? | 03 | -> | 4? | cn | 4? | cn | 00 | oo | VJ | Ct 4- | |
σ' | 4- l·4> 41 | ||||||||||
4· P ro rn | |||||||||||
o | o | o | O | t-1 | O | cn | o | o | 00 4 | 0^ | |
• | • | » | . | • | . | • | • | O 4· | CD CD | ||
ro | CO | ro | cn | 00 | VJ | oo | -F | 4- POT 4- | |||
4- 0 | CD f-< Ct Η* CD P | ||||||||||
1 ra | |||||||||||
bd | |||||||||||
(-* | ro | 03 | |||||||||
o | o | o | o | o | o | ro | o | o | nj | ra cd | |
• | • | • | • | • | • | • | . | • | & | -Ö 4· | |
ro | 00 | ro | ro | 00 | 4=r | vi | -F | 00 | • 4- | ||
o | 43 4it- P | ||||||||||
ra | |||||||||||
cn | H | cn | cn | VJ | VI | -P | σ' E | ||||
• | • | • | • | • | • | l | » | • | VJ pr ω N | ||
ω | VJ | cn | cn | VJ | VJ | 4* | Η· | VI H<o o | |||
VI CD | ct o | ||||||||||
H- | • | ||||||||||
f-i | O | cd ω | |||||||||
o | o | o | VJ | VJ | ro | VJ | VJ CD | O ct | |||
• | • | • | • | « | • | l | • | • | VJ 1—i | CD 4 | |
OD | cn | -p | OD | 4- | VI | 1—- | 4- 4- | CD CD | |||
VI P | P Ό | ||||||||||
h rn ct | |||||||||||
• | • O | ||||||||||
Β »τ) | |||||||||||
ro ω | <3 w | ||||||||||
1—1 | cn | t-· | o | cn | cn | cn | VJ | V 4 | CD CD | ||
• | . | • | • | • | . | | | • | • | 00 4· | CD CD | |
O | VI | cn | 00 | VI | VI | ro o | rn 4· | ||||
O cr | 4* | ||||||||||
4· | O |
táblázat /folytatása/
-5182.027
Az /1/ általános képletü vegyületeknek bizonyos Gram-pozitiv baktériumokkal szemben kifejtett, az I. táblázatban feltüntetett in vitro hatástani adataiból következik, hogy e vegyületeket antibakt éri ális szerként mosó-oldatokban, egészségügyi célokra /pl. kézmosás/, továbbá berendezések, szennyezett felületek vagy laboratóriumok berendezéseinek, felületeinek illetve készülékeinek tisztítására alkalmazhatjuk.
Azt találtuk továbbá, hogy bizonyos /1/ általános képletü uretánszármazékok - azaz az R1 helyén fenll-, halogén-fenil-, nitro-fenil /1-4 szénatomos alkil/-fenil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkil-esoportot tartalmazó származékok - továbbá gyógyászatilag alkalmas sóik az Eimeria tenella mikroorganizmussal szemben kokcidiózis-ellenes hatást fejtenek ki.
A kokcidiózis-ellenes hatást laboratóriumi csibéken az alábbi teszttel igazoljuk:
Kísérleti módszer leírása: minden dózishoz 10-10 csibét alkalmazunk. Sulykontrollként és fertőzött kontrollként szintén 10-10 csibét alkalmazunk. A teszt-vegyületet 48 órával a fertőzés előtt adjuk be. 1 g teszt-vegyületet mechanikus keverőberendezésben a szükséges mennyiségű csibetakarmánnyal összekeverünk és ily módon kialakítjuk a megfelelő dózist. A fertőzést kb. · 200.000 oocisztával orálisan pipetta segítségével végezzük el.
A kísérlet időtartama 11 nap; ezután a túlélő állatokat felboncoljuk és a durva sérüléseket meghatározzuk, A túlélő állatok és a sérülések számat feljegyezzük. Az eredményeket '‘átlagos fertőzöttségi fok-kénb adjuk meg. Szignifikánsnak a 2,5-nél'kisebb átlagos fertőzöttségi fokot kifejtő dózisokat tekintjük.
II, táblázat
Az Eimeria tenella mikroorganizmussal fertőzött csibék takarmányhoz adott monensin-uretánck kokcidiózis-ellenes hatása.
Teszt-vegyület | Takarmány koncentráció ppm | Átlagos fertőzési fok |
Nem-fertőzött kezeletlen | ||
kontroll | — | 0,0 |
Fertőzött kezeletlen kontroll | - | 3,0 |
Monensin A, 4-nitro-fenil- | ||
uretán | 75 | 0»5 |
Monensin A, 4-bróm-fenil- | ||
uretán | 75 | 0,7 |
Monensin A, fenil-uretán | 75 | 0,9 |
Monensin A, 4-klór-fenil- | ||
uretán | 65 | 0,8 |
Monensin A, 4-metil-fenil- | ||
uretán | 75 | 1,1 |
Monensin A, 4-jód-fenil-uretán | 125 | 0,1 |
Monensin A, 4-fluor-fenil- | ||
uretán | . 125 | 1,0 |
Monensin A, ciklohexil-uretán | 125 | 0,8 |
Az /1/ általános képletü uretán-származékok Treponema hyodysenteria ellen is hatékonyak. Az egyes hatóanyagok legkisebb
-6182.027 gátlási koncentrációját as alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Teszt-vegyület Legkisebb gátlás!
koncentráció mcg/ml
Monensin | B, | feni1-eti1-uret án | |
/szintetikus | termék/ | 2,0 | |
Monensin | A, | 4-br óra-f eni 1-uret án | 0,4 |
Monensin | B, | /R/-l-feni1-eti1-uretán | 0,4 |
Monensin | Aj | feni1-eti1-uretán | 0,4 |
Monensin | A, | feni1-uretán | 0,08-0,4 |
Monensin | A, | 4-klór-f eni1-uret án | 0,08 |
Monensin | B, | /S/—1—feni1-eti1-uretán | 0,4 |
Monensin | A, | ciklohexi1-uretán | 0,4 |
Monensin | A, | 2-/fonil/-ciklopropi1-uretán | 0,4 |
Monensin | A, | 4-fluor-feni1-uretán | 0,08 |
A sertés-dizentériát előidőző Treponema hyodysenteria ellen kifejtett hatékonyságot oly módon határozzuk meg, hogy az /1/ általános képletü uretán-származék véragarcsészében leve 2vagy 4-szeres higitását a T. hyodysenteria törzs 10-szeres hígításával beoltjuk. Ezután 42 G -on 48 órán át tenyésztjük anaerob körülmények között, majd a T. hyodysenteria törzs legnagyobb higitásu inokulumát teljesen gátló legkisebb gátlási koncentrációt meghatározzuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható uretán-származékok kérődzők növekedését is elősegítik.
Az /1/ általános képletü uretán-szármázékok /a továbbiakban az antibiotikum/ beadásával a ketózist gátoljuk illetve ' meggyógyítjuk; egyidejűleg a takarmányhasznositást is javítjuk. A ketózist a propionát-képződés visszamaradása okozza. A jelenleg javasolt kezelési módszer propionsav illetve előnyösen valamely propionátot tartalmazó takarmány hozzáadásából áll.Nyilvánvaló, hogy a kedvező propionátképződés a szokásos takarmány elfogyasztásakor a ketózis-esetek számát csökkenti.
Az antibiotikumot legegyszerűbben az állat-takarmányba történő bekeveréssel alkalmazhatjuk. Az antibiotikum felhasználása azonban más módszerekkel is történhet. így pl. az antibiotikumot tabletták, itatófolyadék, bclus vagy kapszulák alakjában készíthetjük ki és ilyen alakban juttathatjuk az állat szervezetébe. Az antibiotikum kikészítését az állatgyógyászatban szokásos módszerekkel végezhetjük el.
A kapszulákat szokásos módszerekkel készíthetjük el úgy, hogy az antibiotikumot zselatinkapszulákba töltjük. Az antibiotikumot kívánt esetben iners szilárd higitóanyagokkal /pl.cukor, keményítő vagy tisztított kristályos cellulóz/ hígíthatjuk a térfogat célszerűségi okokból történő növelése céljából.
A tabletták készítése szokásos gyógyászati módszerekkel történik. A tabletták általában a hatóanyagon kívül hordozóanyagot, szétesést elősegítő anyagot, abszorbenst, kötőanyagot és sikositóanyagot tartalmaznak. Hordozóanyagként előnyösen pl.tejcukrot, finom porcukrot, nátriumkloridot, keményítőt' és mannitot alkalmazhatunk.
Szétesést elősegítő anyagként előnyösen keményítőt vagy alginsavat alkalmazhatunk. Felületaktív anyagként ξ>1. nátrium-lauril-szulfátot és dioktil-nátrium-szulfoszukcinátot alkalmaz-7182.027 habunk. Abszórbéna ként előnyösen pl. keményítőt vagy tejcukrot, olajos anyagok esetében magnézium-karbonátot használhatunk. Kötönyagként általában zselatint, gumrai arabicumofc, keményítőt, dextrint ύσ különböző collulózszármazékokat használhatunk. Sikositó anyagként előnyö'sen pl. magnéziumsztearátot, talkumot, pnrrafin-viaszt, különböző fémszappanokat és polietilénglikolt a 1ka 1ma zhatünk.
Az antibiotikumot továbbá késleltetett hatású bolus alakjában is kikészíthetjük. A bolusok olyan tabletták, melyek az antibiotikum feloldásának késleltetése céljából valamely megfelelő komponenst tartalmaznak. A lassú feloldódást oly módon is elérhetjük, hogy az antibiotikumot vízben oldhatatlan formában alkalmazzuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a bolushoz sűrűségének növelése céljából vasreszeléket adunk és ezáltal a bólus a gyomor /bendő/ fenekén marad.
Az antibiotikum feloldódását oly módon is késleltethetjük, hogy a hatóanyagot valamely oldhatatlan anyagba ágyazzuk be. E célra pl. növényi viaszokat, tisztított ásványi viaszokat és vízoldhatatlan polimer anyagokat alkalmazhatunk.
Az antibiotikumot tartalmazó itató-folyadékokat célszerűen az antibiotikum vizoldható formájának alkalmazásával állíthatjuk elő. Amennyiben oldhatatlan formára van szükség, úgy szuszpenziót készíthetünk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az itató-folyadékot megfelelő oldószerrel /pl. polietiíénglikol/ képezzük.
Az antibiotikum oldhatatlan alakjainak szuszpenzióit'a megfelelő formát nem oldó oldószerekkel is előállíthatjuk. E célra pl. növényi olajokat /pl. földimogyoró-, kukorica- vagy szezám-olajat/ glikolokat /pl. propilénglikolt vagy polietilénglikolt/ vagy vizet alkalmazhatunk - az antibiotikum kiválasztott formájától függően.
Az antibiotikumot fiziológiai szempontból elviselhető adalékanyagok segítségével tartjuk szuszpenzióban. Adalékanyagként sűrítőanyagokat /pl. karboximetilcellulóz, polivinilpirrolidon, zselatin vagy algimátok/ alkalmazhatunk. Az antibiotikum szuszpenzióban tartásához különböző tipusu habképző anyagokat is felhasználhatunk, igy pl. lecitineket, alkilfenol-polietilénoxid addiciós termékeket, naftalinszulfonátokat, alkilbenzolszulfonátokat ás polioxietilénszorbitánésztereket alkalmazhatunk az antibiotikum-formát nem oldó folyékony oldószerekkel képezett szuszpenziók előállítása esetén.
A szuszpenziók készítéséhez a hidrofil-jelleget, sűrűséget ás felületi feszültséget befolyásoló további anyagokat is felhasználhatunk, igy pl. szilikonokat, glikolokat, szorbitot és cukrot mint szuszpendálószereket.
Az antibiotikumot a felhasználó részére szuszpenzió vagy megfelelő segédanyagokkal képezett, adagolás előtt felhígítandó keverék alakjában formulázhatjuk.
Az antibiotikumot a kérődző állatok itatóvizéhez is hozzáadhatjuk. E célból az itatóvízhez az antibiotikum vizoldható vagy vízben szuszpendálható formájának megfelelő mennyiségét adjuk. Az antibiotikumnak az itatóvízzel történő összekeverése' az itütófolyadékok készítésének szokásos módszereivel történik.
Az a mód, amelynek segítségével az állatot az antibiotikummal kezeljük, az adott takarmánytipustól függ. A kezeléshez bármely állati takarmányt /pl. szokásos száraz takarmányokat, folyékony takarmányokat és tablettázott tápokat/ alkalmazhatunk. Gyógyszertartalmú állati takarmányok készítése során általában
-8182.027 előbb az antibiotikumot tartalmazó előkeveréket állítunk elő. Az ilyen elökeverékek kb. 2-900 g/kg antibiotikumot tartalmazhatnak. B premixek tág hatóanyagtartalom-tartományát a kész takarmány hatóanyagtartalom-tartománya szabhatja meg. Folyékony ég szilárd elő-keverékeket ögyaránt felhasználhatunk.
Az antibiotikum orális adagolása - mint már említettük kedvezően befolyásolja a propionát/acetát termelés arányát a bendőben. Feltételezhető, hogy az ilyen kezelés a vakbélben szálas növényi anyagokat megemésztő egygyomru állatok esetében is kedvező eredménnyel jár, minthogy várható, hogy az antibiotikum orális beadagolása után a propionát/acetát arány kedvező alakulása következik be. A takarmány egy részét a vakbélben történő erjesztés utján emésztő állatok közül a lovat,sertést és nyulat említjük meg.
Folyékony zsírsavak termelésének meghatározása szarvasmarhán
A bendőben fisztulával sebészileg módosított szfrvasmarhát alkalmazunk bendőfolyadék-forráéként. A bendőfolyadék mintákat szonda segítségével vesszük le. Az állatok naponta kétszer 80 % koncentrátum /túlnyomórészt sárga kukoricából álló, szójababolajlisztet és alfalfaliszt adalékot tartalmazó keverék/ és 20 % széna keverékével naponta kétszer etetjük. A bendőfolyadékot a reggeli etetés előtt vesszük le.A bendőf olyadékot négy réteg muszlin-szöveten keresztül 4 literes tartályba átszitáljuk és széndioxid-atmoszférában tartjuk. 2000 ml jéghideg vizes alábbi összetételű puffer-oldatot
Na2HP04 | 0,315 g/1 | MgS04 | 0.112 |
KHgPO^ | 0,152 | GaC12. | 0.038 |
NaHCO^ | 2,260 | Fe304,7H20 | 0.008 |
NaOl | 0,375 | Ζη304·7Η20 | 0.004 |
KOI | 0,375 | 0uS04.5H20 | 0.002 |
1000 ml fentiek szerint kapott folyadékkal elegyítünk.
Az ily módon pufferozott folyadékot 4 literes választótölceérbe mérjük be.Az anaerob körülmények biztosítása céljából a folyadékot széndioxid nyomás alá helyezzük.
Minden fermentációhoz 250 ml-es Erlenmyer-lombikokat alkalmazunk. A teszt-vegyületeket 80 % finomra őrölt koncentrátumot és 20% alfalfa-szénát tartalmazó keveréket /1 g/ tartalmazó lombikba mérjük be. A kontrollként szolgáló lombikok 80 % koncentrátum és 20 % alfalfa-széna finomra őrölt keverékét /1,07 g/ tartalmazzák. Minden lombikba a teszt-vegyület oldatát /ínü/ mérünk be és 0,1-1 órán át állni hagyjuk. Minden teszt-vegyületet kettősmintában 50 ppm koncentrációban próbálunk ki. A kontroli-lombikokba teszt-vegyületet nem tartalmazó oldószert töltünk. Pozitiv kontrollként minden fermentációs kisérletnél 10 és 50 ppm koncentrációban Monensint alkalmazunk.
A teszt-vegyületet tartalmazó lombikokhoz 80 g pufferezett bendőfolyadékot és a kontroli-lombikokba 85,93 g pufferezett bendőfolyadékot mérünk be. A lombikokat minden esetben gázfelfogózárral látjuk el és felhasználásig szobahőmérsékleten tartjuk.
Minden kontroli-lombikból 6-6 ml mintát veszünk. /”null-idő”-minta/. A lombikokat 38 C° hőmérsékletű vízfürdőbe merítjük; a tenyésztési idő és -a fermentáció során képződő gáz fel-9182.027 fogása 10 perccel később kezdődik. A lombikokat 4 órán át keverés közben /percenként 90/ fermentáljuk.
A gázfejlődést minden fermentáció esetében félórás időközökben mérjük. Egy e célra alkalmazható berendezést Trei és tsai ΓJ.Anom.Sci. 50, 825 /1970/2] Írtak le.
A bendő-folyadekot 25x150 mm-es üvegcsövekbe öntjük és a durva anyag elválasztása céljából jégfürdőn 15 percen át állni hagyjuk. 2 ml 25 suly/tf % metafoszforsavat 6 ml bendő-folyadékkal 15 ml-es centrifugáló csövekben elegyítünk. Az egyes csöveket lezárjuk és alaposan összekeverjük, A csövecskéKet jégfürdőn 50 percen át állni hagyjuk, majd 10 percen át 16000-es percenkénti fordulatszám mellett centrifugáljuk. 4 ml felül elhelyezkedő folyadékot 1 ml standarddal /0,25 % 2-metil-valeriánsav/ elegyítünk, A kapott keveréket 0,22 yu -os szűrön 5 ml-es fecskendő segítségével átszűrjük. A szürletet teflonzárral ellátott 1 ml-es üvegcsövecskékbe töltjük.
Az egyes fermentációk során kapott csövecskék folyékony zslrsavtartalmát meghatározzuk.
Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
III, táblázat
Különböző ionoforoknak a gáz és folyékony zsírsavak képződésére kifejtett hatása in vitro fermentációnál ío
Teszt-vegyület | a kontroll-f er mentéd óhoz |
Teszt-vegyület koncentrációja | viszonyított %-os termelés |
/ppm/ | Ossz folyé- Gáz- Propionát |
kony zsir- tér- /0,/ és | |
sav tnelés acétát + n-butirát /Cg + c^/ | |
h /aránya |
Monensin B, | 10 | 157.8 | 95 | 129 | |
Feni1-eti1-uret án | 50 | 149.1 | 92 | 146 | |
Monensin A, | 10 | 110*7 | 85 | 162 | |
50 | 105.5 | 89 | 165 | ||
Narasin | 10 | 102.5 | 88 | 166 | |
Monensin A, fenil- | 50 | 106.0 | 86 | 167 | |
etil-uretán | 50 | 84.5 | 101.7 | 187 | |
Monensin A, raono-/4hróm-fenit-uretán/ | 50 | 89,9 | 105.0 | 165 | |
Monensin B, 1/R/-fenileti1-uret án | 50 | 82.7 | 103.5 | 167 | |
Kontroll | 0 | 100 | 100 | 100 |
x A C^/C2+04 arányt 100 ml kezeletlen kontrollra kapott értékre állítjuk be.
Az R1 helyén fenil-, halogén-fenil- vagy nitro-fenil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek és sóik orálisan malária-ellen alkalmazhatók. É hatást a Plasmodium berghei malária-okozó'mikroorganizmusra kifejtett aktivitással egéren határozzuk meg.‘
-10182:027
Teszt-vegyület
ED50 mg/kg p.o.
Monensin A, 4-klórfenil-uretán 2,5
Monensin A, fenil-uretán 4
Monensin A, 4-bróm-fenil-uretán 15-20
Az /1/ általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmás sóik orálisan vérnyomáscsökkentő szerként is alkalmazhatók. E hatást a IV. táblázatban összefoglalt adatokkal igazoljuk,
IV. táblázat
Teszt-vegyület Orális Maximális változás Átlagos vérnyomás • dózis /%/ napja /Hgmm/ mg/kg vérnyomás szivfrekv. Kezelés Maximális Nap Vál- Nap Vál- előtt hatás időtozás tozás pontjában
Monensin B, fenil-etil-uretán | 10 | 2 | 13 | 3 | 14 | 216 | 189 |
Monensin A, fenil-etil-uretán | 10 | 5 | 15 | 2 | 18 | 225 | 189 |
Monensin A, 4-bróm-fenil-uretán x | 1 | 2 | 21 | 225 | 178 | ||
Monensin A? fenil-uretan x | 10 | 2 | 26 | — | 229 | 170 | |
Monensin A, 4-klór-fenil-uretán | 1 | 5 | 20 | 5 | 19 | 224 | 179 |
Monensin A, 4-fluor-x -fenil-urefcán x | 3 | 2 | 17 | 220 | 182 | ||
Monensin A, 4-metil-fenil- -uretán | 1 | 3 | 16 | 4 | 15 | 217 | 182 |
Λ = Előnyösek azok a vegyületek, melyek a vérnyomást befolyásolják, ugyanakkor azonban a szivfrekvenciára nem fejtenek ki befolyást.
Az /1/ általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy Monensin A-t vagy B-t - azaz egy /11/ általános o
képletü vegyületet /mely képletben R jelentése metil-csoport /Monensin B/ vagy etil-csoport /Monensin A/ vagy sóját valamely /111/ általános képletü izócianáttal /ahol R^ jelentése a fent megadott/ hozunk reakcióba.
Kiindulási anyagként előnyösen a /11/ általános' képletü vegyületek sóit - különösen előnyösen nátríumsóit - alkalmazhatjuk. A /111/ általános képletü izocianátot előnyösen kis - pl. mintegy 10 %-os - feleslegben alkalmazhatjuk, a mono-származékok képződésének-elősegítése céljából. A reakciót elő11
-11182.027 nyösen iners oldószerben végezhetjük el. Beakcióközegként pl. klórozott szénhidrogéneket /pl. széntetrakloridot, metilénkloridot vagy kloroformot/, dietilétert, etilacetátot vagy aromás szénhidrogének elegyét -/pl. benzolt vagy toluolt/ alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; általában kb. 0 0° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - dolgozhatunk.
Kijárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az 1-4. példában a kiindulási anyagként felhasznált Monensin A és Monensin B g/II/ általános képletü vegyületek’,' előállítását ·mutatjuk be.
].példa
Streptomyces X-14667 törzzsel végzett lombik fermentáció
Az X-14667 mikroorganizmust alábbi összetételű keményitő-agar ferde táptalajon .tenyésztjük és tartjuk fenn:
Komponens
Keményítő
N-Z amin A
Husextrakt ílesztőextrakt
CoG12.6H20
Mennyiség /g/1/ 10,0
2,0
1,0
1,0
0,02
Agar 10,0
A ferde tenyészetet a X-14667 mikroorganizmussal beoltjuk és 28 C°-on 7-14 napon át tenyésztjük. A spórázó agar-tenyészet egy részét 500 ml-es Erlenmeyer-lombikban levő 100 ml, alábbi összetételű sterilezett szubsztrátura beoltásához használjuk fel.
Komponens Mennyiség g/1 desztillált _vízben__ l'aradicsomvelő 5,0
Szárított szeszfőzdéi maradék 5,0
Pepton 5,0 Keserüanyagoktól mentesített élesztő 5,0 Kukoricakeményítő 20,0 Kalciumkarbonát 1,0 Di káli umhidrogénfoszf át 1,0
A pH-t sterilozés előtt vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be.
A beoltott táp-oldatot 28 C°-on 48-72 órán át rázatógépen /fordulatszám percenként 250, kilengés 5 cm/ tenyésztjük.
A kapott tenyészet 3 ml-es részletét /3 tf/bf %/ használjuk fel 500 ml-es Erlenmeyex’ lombikban levő 100 ml, alábbi őszszetételü sterilezett táptalaj beoltásához:
Komponens ÍAennyiség, g/1 desztillált viz
Paradicsomvelő 5,0 Szárított szeszfőzdéi maradék 5,0 Pepton 5,0 Keserüanyagoktól mentesített élesztő 5,0 Kukorica keményítő 20,0 Kalciumkarbonát · 1,0 di káliumhidrogénfoszfát 1,0
-12182.027
A pH-t autoklávozás előtt vizes nátriumhidroxid-oldattal 7.0-re állítjuk be. A beoltott táp-oldatot 28 G°-on 5* napon át · raz«tógépen /fordulatszám percenként 250, kilengés 5 cm/ tenyésztjük.
2. példa
Streptomyces X-14667 törzzsel végzett tank-fermentáció
Az X-14667 mikroorganizmust alábbi összetételű keményitő-kazeinagar ferde-táptalajon.tenyésztjük és tartjuk fenn:
Komponens | Mennyiség /g/1/ |
Oldható keményítő | 5,0 |
Kazein | 1,0 |
Dikáliumhidrogénfoszfát | 0,5 |
Magnéziumszulfát /vízmentes/ | 0,5 |
Agar | 20,0 |
A pH-értéket autoklávozás előtt vizes | nátriumhidroxid-ol- |
dattal 7,4-re állítjuk be.
A ferde tenyészetet az X-14667 mikroorganizmussal beoltjuk és 7-10 napon át 28 0°-on tenyésztjük. A eporulázó tenyészetet tartalmazó agar eg^ részével 500 ml-es Erlenmeyer lombikban levő, 100 ml alábbi Összetételű táptalajt oltunk be:
Komponens | Mennyiség g/1 desztillált viz |
Paradicsomvelő | 5,0 |
Szárított szeszfőzdéi maradék | 5,0 |
Pepton | 5,0 |
Keserüanyagoktól mentesített | élesztő 5,0 |
Kukorica keményítő | 20,0 |
Kalei umkarbonát | 1,0 |
Dikáliumhidrogénfoszfát | 1,0 |
A pH-t autoklávozás előtt 7,0 értékre állítjuk be.
A beoltott táp-oldatot 9θ órán át 28 0°-on'rázatógépen /250 fordulat/perc; kilengés 5 cm/, tenyésztjük.
ml /1 tf/tf %/ fenti tenyészetet használunk fel 6 literes Srlenmeyer-lombikban levő, 2 liter alábbi összetételű táp-oldat beoltásához:
Komponens | Mennyiség g/1 desztillált viz |
Paradicsomvelő | 5,0 |
Szárított szeszfőzdéi maradék | 5,0 |
Pepton | 5,0 |
Keserüanyagoktól mentesített é | lesztő 5,0 |
Kukorica kemény itő | 20,0 |
Ka 1c iumkarbonát | 1,0 |
Dikáliumhidrogénfoszfát | 1,0 |
A pH-t 7,0 értékre állítjuk be | ; ezután 45 percen át 1-1,5 |
kg/cm nyomáson autoklávozzuk.
A beoltott táp-oldatot 28 0 -on 72 órán át rázatógépen /250 fordulat/perc{ 5 cm-es kilengés/ tenyésztjük.
A fentiek szerint nyert tenyészet 6 literes részletét használjuk fel 580 literes fermentorba bemért, 250 liter alábbi összetételű tápoldat beoltásához:
-13182.027
Komponens
Mennyiség g/1 desztillált viz
Paradicsomvelő
Szárított szeszfőzdéi maradék Pepton
Keserüanyagoktól mentesített élesztő Kukoricakeményítő Ka lciurakarbonát Dikáliumhidrogénfos zfát Habzásgátló
65,0
5,0
5,0
5,0
20,0
1,0
1,0
0,1 be és
A pH-t vizes nátriumhidroxid-oldattal 7,0 értékre állítjuk : ezután gőzzel 75 percen át 4 kg/cm nyomáson aterilezzük.
A beoltott táptalajt 9 liter/levegő ütemben levegőztetjük 280 percenkénti fordulatszámmal keverjük. A fermentációt 0-on 5 napon át végezzük.
5, példa
Monensin A, Minensin B és difenil-etil-karbamid izolálása ;
Streptomyces jp. X-14667 törzs fermentációjakor kapott /250 liter/ teljes fermentlevet 7,6 pH-értéken azonos térfogatú etilacetáttal extraháljuk. Az oldószeres réteget elválasztjuk és vákuumban 1,0 literre pároljuk be.
A kapott koncentrátumot egymás után azonos térfogatú 1 n vizes sósavval, vízzel, telitett vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk.
További bepárlás és szűrés után Monensin A-t, Monensin B-t és difenil-etil-karbamidot tartalmazó kristályos keveréket és egy olajat kapunk.
4. példa
Monensin A és difenil-etil-karbamid izolálása
A 5· példa szerint kapott kristályos keveréket·1ÖÖ ml mebilénkloridban oldjuk és 1 n vizes sósavval mossuk. Az oldószeres fázist kis térfogatra bepároljuk, majd n-hexán hozzáadása után a difenil-etil-karbamidot /op.: 156 C°/ szűréssel elkülönítjük.
A szűrletet /anyalug/ diebiléterrel hígítjuk, majd telített vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, Bepárlás es n-hexán hozzáadása után kristályos Monensin B-t /op. ι 276 0°/ különítünk el? második kristálygenerációt is izolálunk.
Kovasavgélen végrehajtott ismételt vékonyrétegkromatográfiás meghatározás /etilacetát oldószer/ azt mutatta, hogy a második kristálygeneráció Monensin B és,Monensin A keverékéből áll. ' a™
5« példa
Monensin A fenil-etil-uretán és Monensin B fenil-etil-uretán előállítása millimól Monensin A illetve Monensin B antibiotikumot benzolban oldunk és 1,2 mól fenil-etil-izocianátot adunk hozzái Ezután 12 órán át reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet vizes náferium-karbonát-oldattal mossuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers végterméket a következőképpen tisztítjuk: Az első szűrésből nyert olajat /5. példa/ 0,47 liter n-hexánban oldjuk és 2x0,47 liter acetonitrillel extraháljuk.Az extraktumokat·egyesitjük és bepároljuk. A kapott olajat n-hexánnal mossuk. Az n-hexánban oldhatatlan olajos szilárd anyagot
-14182.027 dietiléterben oldjuk, szűrjük és 500 g kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerkénfc 5 liter mefcilénklorid és 5 liter 9:1 arányu metiléxiklorid-etanol elegy gradiensét alkalmazzuk. Mintegy 18 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk össze; a 120-180 sz. frakciót újabb kromatografálással tisztítjuk. A 185-235 sz. frakciót egyesitjük, vákuumban bepároljuk, majd az olajos szilárd maradékot dietiléterben oldjuk és egymás után 1 n vizes sósavval, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és vizzel mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Por alakjában a Monensin B fenil-etil-uretán nátriumaóját kapjuk. Op.1 70 0°; [f<l^ a +48° /c s 1 % kloroform/, >44° /c ® 1 % metanol/.
Elemi analízis: Ο^ΗθθΝΟ-^ΪΤθ képletre /826,98/ számított: 0% « 63,90; H% = 8,41; N% » 1,69; Na% a 2,78, talált 0% « 64,46; H% a 8,68; N% a 1,76; Na% a 2,31.
200 ml Monensin B fenil-etil-uretán-nátriumsót etilacetátban oldunk és 1 n vizes sósavval mosunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ily módon 100 g Monensin B feni1-etiI-uretánt /c a 1% kloroform/, +45,8° /c = 1% metanol/.
Analizis: 0^Η^^Ν0^2 képletre /804,4/ számított 0% a 65,65; H% ® 8,76; a 1,74; 0% a 23,85;
talált 0% = 65,53} » 8,16; N% » 1,49} 0% a 24,16.
A 120-180 sz. egyesített frakciókat bepároljuk, majd a viszszamaradó olajat 700 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot előbb 4 liter etilacetáttal, majd 4 liter 1:1 arányú etilacetát-aceton eleggyel, végül 4 liter 95’! arányú etilacetát-etanol eleggyel eluáljuk. A 29-35 sz. frakciót egyesitjük, majd bepároljuk; difenil-karbamid marad vissza. A 86-121 sz. egyesített frakciók bepárlásakor 2 g Monensin B feni 1-eti1-uretán marad vissza. Az 55-85 sz. egyesitett frakciókat vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 8:2 arányú n-hexán-aceton eleggyel kromatografáljuk. A két komponensből álló keveréket Monensin B fenil-etil-uratánra és Monensin A feni 1-eti1-uretánra választjuk szét. Utóbbi vegyületet az oldószer ledesztillálása után por alakjában nyerjük. Op.: 103 0°;
pxljj 3 +50° /kloroform, c = 1 %/.
Elemi analízis: 0 képletre /840,04/ számított 0% x 64,34; H% = 8,40; = 1,67; Na% = 2,73;
talált 0% = 64,53; N% = 8,29; = 1,92; Na% = 2,49.
A reakciónál felhasznált fenil-etil-izocianátot 0 következőképpen állíthatjuk elő:
g feni1-eti1-aminra 300 ml száraz, vízmentes sósavgázzal teliüetfc toluolt rétegezőnk nehéz fehér csapadék kiválásáig.Ezután 200 ml száraz toluoí és 50 ml foszgén /12,5 %-os benzolos oldat/ elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 30 perc alatt lassan 450 ml foszgént adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd lassan szobahőmérsékletre hütjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott sárga olaj 82-83 C -on/0,1 Hgmm történő ledesztillálása után 1,8 g fenil-etil-izocianátot kapunk.
6. példa
-15182.027
Monensin A 4-bróm-fenil-uretán előállítása Monensin A-ból /szabná sav/ milliraól /6,89 ,g/ Monensin A-hidrátot 100 ml benzolban oldunk. Az oldatot fölös mennyiségű /11 millimól/ 4-bróm-fenil-izocianát azonos térfogatú benzollal képezett oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás utón /kovasavgélen? 80:20,2 arányú etilacetát-n-hexán-etanol oldóazer-eleggyel/ követjük nyomon·, előhivószerként vanillin-foszforsavat alkalmazunk.
A reakcióelegyet 1 hét múlva egymás után 0,5 n vizes sósavval, vízzel, telitett vizes nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A benzolos oldatot nátríumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az amorf szilárd maradék aqetonitriles atkristályositása után Monensin A 4-bróm-fenil-uretán-nátrium-‘ sót kapunk. Op.: 201-205 0°? '= +65,5° /c = 1%, kloroform/.
Elemi analízis:
számított taIáit
7. példa
Monensin A nátriumsóból
O^^HggOigNBrNa képletre /891»87/
0% » 57,90? = 7,46? N% = 1,57} Br% = 8,96,
G% = 58,57; H% » 7,35; N% » 1,25; Br% = 8,90.
4-bróm-fenil-uretán előállítása Monensin A
A reakciót a 6. példában leírt körülmények között 5 g Monensin A nátriumsó /7 millimól/ és 2 g 4-bróm-fenil-izocianát felhasználásával végezzük el, azzal a változtatással, hogy a nátriumsó gyorsabban reagál. A reakció vékonyrétegkromatográfiás meghatározás alapján 2 nap alatt teljesen lejátszódik.
A reakcióelegyet a fentiekben leirt módon dolgozzuk fel és ily módon Monensin A 4-bróm-feni1-uretánt kapunk.
8« példa .
A 4. és 5· példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő izocianátok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
Vegyület kémiai elnevezése
Monensin A, metil-uretán
Monensin A, 4-bróm-feni1-etil-uretan
Monensin B, /R/-l-fenil-eti1-uretan
Monensin A, fenil-uretán Monensin Λ, 4-klór-fenil-uretán
Monensin B. /3/-l-fenil-eti1-uretan Monensin A, ciklohexil-uret án
Monensin A, 2-fenil-ciklopíopi1-uretán
Op. 0° Optikai forgatóképesség, ° _: - D_
191-193
201-205
89-93
199-210
199-207
116-120
110-125
119-124 .
-16182.027
Vegyület kémiai olnovezése | op. c° | Opti kai forgotóképe r \1 L'-Üp | . 0 sseg, |
Monensin A, 4-fluor- | |||
-fonll-uretán | 199-223 | ||
Monensin A, 4-nitro- | |||
-fenil-uretán | 189-192 | + 104,7/1%, | CH-,GN/ |
Monensin A, 4-metil- | |||
-f enil-uretán | 220 | + 59,6/1%, | OHGl,/ |
Monensin A, 4-jódfenil-uretán | 203-206 | + 67,6/1%, | ghoi3/ |
Monensin A, n-butil-uretán | + 59,2/1%, | GHGl,/ | |
Monensin A, 4-fenoxi- | |||
-feni1-uretán | 210-213 | + 67,9/1%, | GHGl,/ |
Monensin A, 4-metoxi-fenil-uretán | 206-210 | + 80,2/1%, | CHC1-,/ 2 |
9. példa | |||
Nedves granulálási | eljárássa 1 | tablettákat | készítünk: |
Komponens mg/tabletta | mg/tabletta | mg/tabletta | |
1. Monensin B fenil-eti1-uretán vagy Monensin A fenil- , -éti1-uretán | 15 | 50 | 60 |
2, Tejcukor | 188 | 175 | 188 |
3, Módosított keményítő | 25 | 25 | 50 |
4. Előzselatinált . keményítő . . | 20 | 20 | 20 |
5. Desztillált viz q.s. | - | - | - |
6. Magnéziumsztearát | 2 | 2 | _2 |
Tabletta súlya | 250 | 23O | 300 |
Az eljárás a következő:
1/ Az 1-4. sz. komponenseket megfelelő keverőberendezésben öszszekeverjük.
2/ A kapott keveréket elegendő mennyiségű desztillált vizzel granuláljuk, majd megőrüljük.
3/ A kapott őrölt terméket kemencében szárítjuk.
4/ A szárított terméket őröljük és magnéziumsztearátta1 összekeverjük.
5/ A kapott terméket 3 percen át tablettázógépen préseljük.
10. példa
Közvetlen préselési eljárással tablettákat készítünk:
-17! 82.027
Komponens mg/tablebta mg/tabletta mg/tabletta
1. Mononoin D fonil-eti1-urcfcán vagy Monensin A fenil-
• -etil-urebán | 15 | 50 . | 60 |
2, Tejcukor | 207 | 192 | 162 |
3. Avicol | 45 | 45 | 45 |
4. Közvetlen préselésre | |||
. alkalmas keményítő | 50 | 50 | 50 |
5. Magnéziumsztearát | _5 | _5 | _5 |
Tabletta súlya | 300 | 300 | 300 |
Az eljárás g következő:
1/ Az 1. az. komponenst azonos mennyiségű tejcukorral jól öszszekeverjük.
2/ A kapott keveréket a 3; és 4. komponenssel és a maradék tejcukorral összekeverjük.
3/ A magnéziumsztearátot hozzáadjuk és a kapott keveréket 3 percen át keverjük.
4/ A kapott terméket tablettázógépen préseljük,
11, példa
Kapszulák készítése
Komponens | mg/kapszula | mg/kapszula | mg/kapszula |
1. Monensin B fenil- | |||
-etil-uretán vagy Monensin A fenil- | |||
• -etil-uretán | 15 | 50 | 60 |
2. Tejcukor | 239 | 224 | 194 |
3« Keményítő | 50 | 50 | 50 |
4* Talkum | 15 | 15 | 15 |
5. Magnéziumsztearát | _1 | 1 | _1 |
Kapszulatöltősuly: | 300 | 300 | 500 |
Az eljárás a következő:
1/ Az 1-3· sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.
2/ A talkumot és a magnéziumsztearátot hozzáadjuk és a kapott keveréket rövid ideig át keverjük.
3/ A kapott terméket megfelelő gépen kapszulákba töltjük.
12. példa
Az alábbi összetételű találmányunk szerinti állattakarmányt készítünk.
Komponens | Súly % | Szárazanyagra vonatkoz- tatott súly % |
Kukoricasilótakarraány | 21,6 | 10,7 |
Hengerelt szárazkukorica | 70,7 | 80,0 |
Fehérje-adalék | 7,7 | 9,5 |
-18182.027
A fehérje-adalék összetétele a következő:
Alfalfa széna 15,49
Hengerelt Sor.ghum szárazgabona 3j72
Gyapotmagliszt ' 65,56
Mészkő 8,97
Nátriumklorid 3,40
Nyom ásványok 0,11
A-vitamin előkeverék 0,13
Káliumklorid 4,56
Monensin A, fenil-etil-uretán előkeverék /15 súly %/ 0,26
100,00
Monensin A fenil-etil-uretán előkeverék
Monensin A fenil-etil-uretán 15
Rizsmaghüvely 85
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás /1/ általános képletü uretán-származékok mely képletben jelentése fenil-, /1-4 szénatomos alkil/-fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil-. /1-4 szénatomos alkoxi/-fenil-, fenoxi-fenil-? 1-4 szenatomos alkil-, 5-7 szénatomos cik< loalkil-, fenil-/l-4 szénatomos alkil/-, halogén-feni1-/1-4 szenatomos/-alkil- vagy fenil-/5-7 szénatomos cikloalkil/-csoport, ésR jelentése metil- vagy etil-csoport/ és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, nogy valamely /11/ általános képletü vegyületet / mely kép2 letben R jelentése metil- vagy etil-csoport/ valamely /111/ ’ 1 általános képletü izocianáttal /ahol R a fenti jelentésű/ reagáltatunk, és kivánt esetben a keletkezett vegyületet sóvá alakítjuk./Elsőbbség: 1979· november 28./
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyén fenil-, /1-4 szénatomos alkil/-f eni 1-, halogén-fenil-, nitro-fenil-, /1-4 szénatomos alkoxi/-fenil-, fenoxi-fenil- vagy fenil-/5-7 szénatomos cikloalkil/-csoportot tartalmazó /111/ általános képletü izocianátokat alkalmazunk./Elsőbbség: 1979· szeptember 5·/5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyén fenil-, /1—4 szénatomos/-alkil-fenil- vagy halogén-fenil-csoportot tartalmazó /111/ általános képletü izocianátokat alkalmazunk. /Elsőbbség: 1978. november 29./
- 4. Az 1-5· igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagkéntR helyén etilcsoportot tartalmazó /11/ általános képletü vegyületet alkalmazunk./Elsőbbség: 1979· november 28./
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként-19182.0271 1 R helyén fenil- vagy halogen-fenil-csoportot tartalmazó /111/ általános képletü izocianátot alkalmazunk./Elsőbbség: 1978. november 29./
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,.azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén fenil2-csoportot és R helyén etilcsoportot tartalmazó /111/ illetve /11/ általános képletíi vegyületet alkalmazunk./Elsőbbség: 1978· november 29./
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén 4-klór2-feni1-csoportot és R helyén etil-csoportot tartalmazó/111/ illetve /11/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk. /Elsőbbség: 1978. november 29./
- 8· Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén 4-bróm-fenil-csoportot tartalmazó /111/ illetve /11/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk./Elsőbbség: 1978. november 29./
- 9. Az 5· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R1 helyén 4-fluoro-feni1-csoportot és R helyén etilcsoportot tartalmazó /111/ illetve /Tíf általános képletü vegyületeket alkalmazunk. /Elsőbbség: 1978. november 29»/
- 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén 4-nitro-feni1-csoportot és R helyén etil-csoportot tartalmazó /111/ illetve /11/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk. /Elsőbbség: 1979· szeptember 5·/
- 11. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R^ helyén fenil-etil-csoportot tartalmazó /YL1/ általános képletü vegyületeket alkalmazunk./Elsőbbség: 1978. november 29·/
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a /111/ általános képletü izocianátot enyhe - előnyösen mintegy 10 %-os - feleslegben alkalmazzuk./Elsőbbség: 1979· november 28./15. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen bakteriális megbetegedések, kokcidiózis, magas vérnyomás, malária és/vagy sertésdizentéria ellenes hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/ általános képle12 tü vegyületet /mely képletben R és R jelentése az 1. igénypontban megadott/ vagy gyógyászatilag alkalmas sóját iners,szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.· /Elsőbbség: 1979· november 28./
- 14. Eljárás kérődző állatoknál és növényi szálasanyagokat, a vakbélben megemésztő egygyomru állatoknál felhasználható előkcverókek vagy közvetlenül alkalmazható, a takarmány hasznosi20-20182.027 tást javító készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/1 2 általános képletü vegyülete.t /mely képletben R és R jelentése az 1. igénypontban megadott/ vagy gyógyászatiig alkalmas sóját mint hatóanyagot megfelelő hordozó- va^y higitóanyagokkal összekeverünk és az állatok részére megfelelő alakban - előnyösen állattakarmányként - kikészítünk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96456478A | 1978-11-29 | 1978-11-29 | |
US7281879A | 1979-09-05 | 1979-09-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU182027B true HU182027B (hu) | 1983-12-28 |
Family
ID=26753785
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79HO2198A HU182027B (hu) | 1978-11-29 | 1979-11-28 | Eljárás uretán-származékok előállítására |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
AR (1) | AR226548A1 (hu) |
DK (1) | DK152433C (hu) |
GR (1) | GR82686B (hu) |
HU (1) | HU182027B (hu) |
MC (1) | MC1301A1 (hu) |
PT (1) | PT70515A (hu) |
YU (1) | YU290579A (hu) |
-
1979
- 1979-11-27 GR GR60617A patent/GR82686B/el unknown
- 1979-11-27 YU YU02905/79A patent/YU290579A/xx unknown
- 1979-11-28 DK DK505879A patent/DK152433C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-11-28 PT PT70515A patent/PT70515A/pt unknown
- 1979-11-28 HU HU79HO2198A patent/HU182027B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-11-28 MC MC791418A patent/MC1301A1/xx unknown
- 1979-11-29 AR AR279072A patent/AR226548A1/es active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MC1301A1 (fr) | 1980-10-03 |
DK505879A (da) | 1980-05-30 |
AR226548A1 (es) | 1982-07-30 |
DK152433B (da) | 1988-02-29 |
PT70515A (en) | 1979-12-01 |
YU290579A (en) | 1984-04-30 |
DK152433C (da) | 1988-07-25 |
GR82686B (hu) | 1986-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3755898B2 (ja) | 抗寄生虫薬 | |
EP1216256A1 (en) | Macrolide antibiotics and treatment of pasteurellosis | |
EP0254583A2 (en) | Parasiticidal milbemycin derivatives, a process for their production, and compositions containing the same | |
DK149639B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling ag antibiotisk aktive polyetherforbindelser | |
EP0001709B1 (en) | Deoxynarasin antibiotics, their production and use | |
US4565862A (en) | Ethers of antibiotic X-14868A | |
DK170282B1 (da) | Antibiotika LL-E19020-alfa og LL-E19020-beta, fremgangsmåde til deres fremstilling, biologisk ren Streptomyces lydicus-kultur, fremgangsmåde til forøgelse af væksthastigheden hos kødproducerende dyr og fisk, forøgelse af foderudnyttelseseffektiviteten og/eller forbedring af mælkeydelsen hos mælkegivende drøvtyggere, dyrefoder og præparat til behandling eller forhindring af protozoinfektioner | |
EP0009636B1 (en) | 3-chloro-6-hydroxy-5-methylbenzoic acid derivatives, corresponding pharmaceutical preparations, growth promoting compositions, the use of the compounds for promoting growth in certain animals and their manufacture | |
EP0153718B1 (en) | Laidlomycin phenylcarbamate | |
US4510317A (en) | Antibiotic X-14934A | |
US4174404A (en) | Deoxynarasin antibiotics | |
HU182027B (hu) | Eljárás uretán-származékok előállítására | |
EP0156193B1 (en) | Compounds and compositions for treating protozoal infections with a novel antibiotic | |
US5073369A (en) | Efomycins as performance promoters in animals | |
EP0143438B1 (en) | Antibiotics and process for their preparation | |
CA1128505A (en) | Monensin urethane derivatives | |
IE58637B1 (en) | Polyether antibiotic A80190 | |
CA1202924A (en) | Antibiotics | |
US4601984A (en) | Process to produce antibiotics X-14873 A, G and H | |
NO166800B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av antibiotika x-14868a, x-14868b, x-14868c, og x-14868d ved fermentering av nocardia x-14868. | |
DK159684B (da) | Polyether-antibiotikum benaevnt a80190 og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser og mikroorganismestamme til anvendelse ved udoevelse af fremgangsmaaden, forbindelserne til anvendelse som veterinaerprodukter og ved bekaempelse af coccidiosis hos fjerkrae, fremgangmaade til foroegelse af foderudnyttelseseffektiviteten hos droevtyggende dyr og foderblandinger indeholdende forbindel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |