HU181588B - Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect - Google Patents

Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect Download PDF

Info

Publication number
HU181588B
HU181588B HU803165A HU316580A HU181588B HU 181588 B HU181588 B HU 181588B HU 803165 A HU803165 A HU 803165A HU 316580 A HU316580 A HU 316580A HU 181588 B HU181588 B HU 181588B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
acid
oxadiazin
reaction
Prior art date
Application number
HU803165A
Other languages
English (en)
Inventor
Laszlo Ueroegdi
Andrasne Patthy
Lajos Kisfaludy
Ernoe Moravcsik
Ferencne Tuedoes
Laszlo Oetvoes
Zsuzsanna Tegyei
Eva Palosi
Adam Sarkadi
Laszlo Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Mta Koezponti Kemiai Kutato In
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet, Mta Koezponti Kemiai Kutato In filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU803165A priority Critical patent/HU181588B/hu
Priority to DK581081A priority patent/DK581081A/da
Priority to NO814459A priority patent/NO814459L/no
Priority to EP81110821A priority patent/EP0055484A1/de
Priority to JP56216087A priority patent/JPS57171985A/ja
Priority to FI814194A priority patent/FI814194L/fi
Priority to US06/335,342 priority patent/US4371534A/en
Priority to IL64673A priority patent/IL64673A0/xx
Priority to AU79065/81A priority patent/AU7906581A/en
Priority to DD81236518A priority patent/DD208979A5/de
Priority to PL23454981A priority patent/PL234549A1/xx
Publication of HU181588B publication Critical patent/HU181588B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszerre ható, új (I) általános képletü tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származékok — e képletben
R2 benziloxikarbonil-csoportot vagy az alkil-részben .·' . 1—4 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-, előnyö| sen acetilcsoportot, [ R3 adott esetben 1—3 rövidszénláncú alkoxi-csoporttal « helyettesített fenilcsoportot,
R4 1—11 szénatomos nyíltláncú vagy 3—8 szénatomos
I gyűrűs alkilcsoportot, hidroximetil-, halogénmetilvagy aciloximetil-csoportot képvisel, ahol az acilcsoport 1—4 szénatomos alkanoil- vagy adott eset ben 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített benzoilcsoport — valamint a fenti meghatározásnak megfelelő vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A tetrahidro-1,2,4-oxadiazin és egyes helyettesített származékai csak az utóbbi években váltak ismeretesekké. Szintézisükről elsőként Calcagno és munkatársai [J. Org. Chem. 39, 162 (1974)] számoltak be; e szerzők valamely nitron és 1-aroil-aziridin cikloaddíciója útján jutottak a 4-aroil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazinokhoz. Újabban F. G. Riddel és munkatársai [Heterocycles 9, 267 (1978)]; Tetrahedron 35, 1391 (1979)] N-alkil-O-(metil-amino-etil)-hidroxilamin és formaldehid kondenzációjával alakították ki a tetrahidro-1,2,4-oxadiazinvázat. E vegyületek biológiai hatékonyságáról az eddigi irodalom nem tesz említést és nem ismeretesek az irodalomból a csak az 5-helyzetben oxocsoportot tartalmazó származékok sem.
Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletü vegyületek könnyen előállíthatók 5 oly módon, hogy
a) az R4 helyén 1—11 szénatomos nyiltláncú vagy
3—8 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek — ahol R2 és R3jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely (II) 10 általános képletü a-aminooxi-karbonsavamid-származékot — e képletben R2 jelentése a fenti, R4' pedig 1—11 szénatomos nyíltláncú vagy 3—8 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot képvisel — aprotikus vagy protikus közegben, sav jelenlétében a gyűrűben adott esetben 1—3 15 rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített benzaldehiddel kondenzálunk, vagy
b) valamely (III) általános képletü tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — e képletben R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott — ba) bázis jelenlétében valamely (IV) általános képletü vegyülettel — e képletben X reakcióképes észter-maradékot, előnyösen halogénatomot, R4 jelentése pedig az (I) általános képletnél megadott — vagy bb) bázis, célszerűen szerves tercier bázis jelenlétében 25 formaldehiddel reagáltatunk és kívánt esetben egy ba) vagy bb) eljárással kapott, R4 helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — valamely acilezőszerrel előnyösen valamely karbonsav-halogeniddel, karbonsavan30 hidriddel vagy halogénezőszerrel, előnyösen tionilhalo181588
-1181588 geniddel való reagáltatás útján a megfelelő, R4 helyén az (I) általános képletnél meghatározott aciloximetil-, illetőleg halogénmetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü 4-aciloximetil-, illetőleg 4-halogénmetil-származékká alakítunk át, és kívánt esetben egy a), ba) vagy bb) eljárás szerint kapott, R2 helyén benziloxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületben — ahol R3 és R4 jelentése a fenti eljárásoknál megadott — a benziloxikarbonil-csoportot katalitikus hidrogénezés és acetilezőszerrel való reagáltatás útján acetilcsoportra cseréljük ki.
A találmány szerinti eljárás (II) általános képletü kiindulási anyagai ismert vegyületek; előállításukat elsőként 162 469 sz. magyar szabadalmunk leírása ismertette. A (III) általános képletü tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékok új, az eddigi irodalomban le nem írt vegyületek, amelyek a megfelelő, de R4’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletü acilaminooxi-ecetsavamidokból állíthatók elő aromás aldehidekkel aprotikus vagy protikus közegben történő reagáltatás útján; ez az eljárás a jelen bejelentéssel egyidejűleg benyújtott másik szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi.
A találmány szerinti a) eljárás gyakorlati kivitelezése során aprotikus közegként szénhidrogének, különösen aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol alkalmazhatók ; az ilyen oldószerekhez a szükséghez képest, az oldékonyság fokozása céljából butil-acetátot is adhatunk. A reakciót katalizáló szerként ásványi savakat, például kénsavat alkalmazhatunk; igen előnyösen alkalmazható erre a célra, különösen a savakkal szemben érzékeny kiindulási anyagok esetén a kámfor-10-szulfonsav is, amelynek ilyen irányú felhasználásáról az eddigi irodalom nem tesz említést. A reakciót előnyösen az az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le és megfelelő feltét alkalmazásával gondoskodunk a víz folyamatos eltávolításáról.
Protikus közegként célszerűen ecetsav és ecetsavanhidrid például 1: 1 térfogatarányú elegyét alkalmazhatjuk, ugyancsak ásványi sav vagy kámfor-10-szulfonsav hozzáadásával. Ebben az esetben a reakció szobahőmérsékleten (15—25 ’C) folytatható le.
A reakció — akár aprotikus, akár protikus oldószerben dolgozunk — viszonylag hosszú idő alatt megy végbe, teljes lefolyása általában több napot vesz igénybe; előrehaladását célszerűen vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakció befejeztével az oldószert eltávolítjuk, a maradékot valamely vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk, az oldatot savas illetőleg lúgos kémhatású vízzel mossuk, majd szárítás után szárazra pároljuk. A mai adókként kapott végterméket kívánt esetben átkristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti b) eljárások gyakorlati kivitelezése során a 4-helyzetű nitrogénatomon szubsztituálatlan (III) általános képletü kiindulási vegyületet az ismert N-alkilezési reakció szokásos körülményei között, a ba) eljárás szerint a 4. helyzetbe bevinni kívánt R4 alkilcsoportot tartalmazó alkilhalogeniddel reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében. Hidroximetil-csoportnak az
1,2,5-oxadiazin-gyűrű 4 helyzetébe történő bevitele céljából a hidroximetilezést a bb) eljárás szerint formaldehiddel előnyösen vizes formaldehid-oldattal szerves tercier bázis, célszerűen trietil-amin jelenlétében folytatjuk le. Az így kapott 4-hidroximetil-származék igen alkalmas kiindulási anyag további 4-helyettesített származé kok előállítására a hidroxilcsoport halogénre való lecserélése vagy O-acilezése útján. Ezeket az önmagukban ismert reakciókat is a szokásos reakciókörülmények között hajtjuk végre, a 4-hidroximetil-származék például tionil-kloriddal, illetőleg a kívánt végterméknek megfelelő acilhalogeniddel savmegkötőszer, például trietil-amin jelenlétében történő reagáltatása útján.
A fenti módszerek bármelyike szerint kapott, a 2-helyzetben benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) álta-<
lános képletü vegyületek benziloxikarbonil-csoportját· kívánt esetben egyszerű módon cserélhetjük ki acetilcsoportra, még pedig úgy, hogy az R2 helyén benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet — ahol R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel ecetsavanhidridben vagy ecetsavanhidrid és dimetil-formamid elegyében katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, amikor is a benziloxikarbonilcsoport lehasításával egy műveletben megy végbe a 2helyzetű nitrogénatom acetilezése is. Eljárhatunk úgy is, hogy a benziloxikarbonil-csoportot semleges közegben távolítjuk el katalitikus hidrogénezéssel, majd a kapott vegyületet acilezziik.
A végterméknek a reakcióelegyből való kipreparálása valamennyi fenti eljárás esetében az a) eljárásnál leírthoz hasonló módon történhet.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek farmakológiai hatását a szokásos módszerekkel lefolytatott állatkísérletekkel igazoltuk. A vizsgálatokat vegyesivarú, 18—22 g testsúlyú CFLP (LATI) egereken végeztük, 10—10 állatból álló csoportokkal. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os vizes „Tween 80” oldatban szuszpendáltuk és e szuszpenziót orálisan, szondán keresztül adagoltuk az állatoknak, az antikonvulzív hatás vizsgálatára irányuló kísérletekben 20 mg/kg, a neurotoxikus hatás mérése során pedig 80 mg/kg adagokban, majd 1 órával a beadás után mértük a kiváltott hatást az alábbi módszerekkel:
1. Az antikonvulzív hatás vizsgálata:,
a) Maximális clcktrosokk (MES):
E. A. Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. 106,
319 (1952)] módszere szerint korneális elektróddalt (20 mA, 0,2 mp) sokkoltuk az állatokat; az ingerre a kontroll állatok 100%-a a hátsó végtag tónusos extenzoros görcsével reagált. E jelenség elmaradását a kezelés hatására bekövetkezett védelemnek tekintettük.
b) A pentetrazol-görcsöt gátló hatás (PTT):
Cr. N. Everett és R. K. Richards [J. Pharmacol. Exp. Therap 81. 402 (1944)] módszere szerint 125 mg/kg pentetrazolt (pentametilén-tetrazoli) adagoltunk s. c. az állatoknak. 1 órával a vizsgálandó hatóanyag beadása után figyeltük meg a hatást: védő hatásnak a klonusos görcs (KI), illetőleg a hátsó végtagi tónusos extenzoros görcs (TE) elmaradását tekintettük.
2. A neurotoxikus hatás vizsgálata:
Az izomkoordináció (RR) mérése egereken:
A koordinált izommozgás változását W. J. Kinnard és C. F. Carr [Brit. J. Pharmacol. 121] 354 (1957)] módszere szerint, forgórúdon vizsgáltuk (átmérő: 20 mm; frekvencia: 12/perc). A normál trenírozott állatok 120 másodpercig képesek a forgórúdon maradni. A hatóanyag beadása után 1 órával vizsgáltuk, hogy az állatok
-2181588 hány százalékánál jelentkezett inkoordináció, azaz az állatok hány %-a esett le a forgórúdról 120 másodpercen belül.
3. Akut toxikusság
A vegyületek toxikusságát egyszeri, különböző nagyságú adagok orális beadása után 14 napos megfigyeléssel vizsgáltuk. Az LD50-értéket (50%-ban letális adag) a 14 nap alatt elhullott állatok %-aránya alapján számítottuk ki, probit-analízissel TPA/101 számítógép segítségével.
A fenti vizsgálatokhoz összehasonlítási alapként (referencia-anyagként) difenil-hidantoint és 3-metil-5-etil-5-fenil-hidantoint alkalmaztunk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:
(I) általános képletü vegyületek
Ra R3 R4 MES Gátlás, % PTT RR ld50 mg/kg p. 0.
TE KI
CHjCO— c6h5- ch3— 40 20 0 20 800
ch3co c6h5 c2h5- 0 20 0 20 800
ch3co— QHj— n-C6H13- 0 40 0 0 800
ch3co c6h5- hoch2— 60 40 0 20 800
CHjCO— C6Hs- cich2— 40 0 0 40 800
ch3co C6H5- ch3cooch2— 70 60 0 40 800
ch3co— C6H5- c6h5coo-ch2- 40 70 0 40 800
CHjCO— c6h5- 3,4,5-trimetoxi-benzoiloximetil- 30 0 0 0 800
difenil-hidantoin 90 80 0 70 279
3-metil-5-etil-5-fenil-hidantoin 10 50 0 50 476
A táblázatból kitűnik, hogy a vizsgált (I) általános 30 képletü vegyületek túlnyomó többsége jelentős antikonvulzív hatással rendelkezik, izom-inkoordinációt kisebb mértékben okoznak, mint a hidantoin-származékok, toxikusságuk pedig lényegesen kisebb, tehát terápiás szélességük jóval nagyobb az ismert hasonló hatású ve- 35 gyületekénél. Ennek alapján az új (I) általános képletü vegyületek előnyösebben alkalmazhatók epilepsziák gyógykezelésére, mint az ismert és e célra a legkiterjedtebben alkalmazott hidantoin-származékok.
A találmány szerint előállítható vegyületeket a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk fel a gyógyászatban. Az ilyen gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket enterális vagy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen vivő anyagok és adott esetben egyéb szokásos gyógyszerészeti segéd- 45 anyagok kíséretében tartalmazzák. A készítmények lehetnek tabletták, injekciók a szokásos kiszerelési formában, de lehetnek híg vagy tömény szsuszpenziók vagy emulziók is.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait 50 közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen e példák tartalmára korlátozva. A példákban alkalmazott rövidítések megfelelnek a IUPAC előírásainak. 55
A példákban leírt vegyületek olvadáspontját dr. Tottoli-féle (Büchi) olvadáspontmérő készülékben határoztuk meg. A vékonyréteg-kromatogramokat Stahl szerint készített „Kieselgel GF254” (Merek) ibolyántúli fényre érzékenyített szilikagél-rétegen készítettük. A kromatogramok kifejlesztésére a következő oldószer-elegyet használtuk: „A” benzol—aceton 1:1.
A vékonyréteg-kromatogrammok előhívása az esetek többségében a következő három módszer valamelyikével vagy ezek együttes alkalmazásával történt: 65
1. ibolyántúli besugárzás 254 nm hullámhosszon,
2. kezelés jódgőzökkel,
3. tolidin/kalium-jodid permet klórozás után.
Az előállított vegyületek szerkezeti azonosítása elemanalízissel, infravörös (IR) és lH-magmágneses rezonancia (NMR) spektrumaik alapján történt. Az IR spektrumokat „Perkin-Elmer 257”, az NMR színképeket pedig „Varian EM—60” készüléken vettük fel.
A reakcióelegyek feldolgozása során az oldatok csök40 k^ntett nyomáson történő bepárlását „Rotavapor R” (Büchi) vákuum-bepárlón végeztük, 50 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten.
1. példa
2-Benziloxikarbonil-3-fenil-4-metil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a” módszer)
2,29 g (9,6 mmol) a-(benziloxikarbonil-amino-oxi)-N-metil-acetamid, 2,0 ml (19,8 mól) benzaldehid és 0,3 g kámfor- 10-szulfonsav elegyét 40 ml benzolban 3 napig forraljuk Marcusson-féle vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával, a reakció folyamán keletkező víz folyamatos eltávolítása közben. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük és a reakció befejeztével — ami körülbelül 24 órát vesz igénybe — a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 5 ml éter és 20 ml hexán elegyé60 bői kristályosítjuk. Ily módon 1,65 g 2-benziloxikaibonil-3-fenil-4-metil-tetrahidro-l ,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 50%-a) kapunk; op.: 82—83 °C; R*=0,7.
Elemzési adatok a ClgH18N2O4 képlet (molekulasúly 326,35) alapján:
-3181588 számított értékek : C 66,25%, H 5,56%, N 8,58% ; talált értékek: C 66,27%, H 5,30%, N 8,52%.
IR (KBr): 1730 ?>C=O), 1665 ?>C=O, amid), 1410 (gyűrű), 745, 700 (aromás) cm'.
NMR (DMSO—Cl6, CDC13, TMS) ppm: 2,83 s (—CH3)
4,58 s (—CH2—C=O), 5,28 s (—CH2—C6H5), 6,49 s ( /CH—), 7,25—8,6 m (10 H, aromás).
2. példa
2-Benziloxikarbonil-3-fenil-4-metil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („ba” módszer)
0,24 g 50%-os nátrium-hidrid (5 mmol) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához erőteljes keverés közben hozzáadjuk 1,56 g (5 mmol) 2-benziloxikarbonil-3-feniI-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5on 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott szuszpenziót 0 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 0,35 ml (5,6 mól) metil-jodid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegteíjük hozzá. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd néhány csepp ecetsavat adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 3 ml vízzel, 3 ml n sósavoldattal végül 3 ml n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2 ml izopropanol és 5 ml hexán elegyéböl kristályosítjuk; ily módon 0,25 g
2-benziloxikarbonil-3-fenil-4-metil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 15%-a) kapunk; op.: 82—83 °C; R/=0,7. A termék egyéb fizikai jellemzői megegyeznek az 1. példa szerint előállított vegyületével.
3. példa
2-BenziIoxikarboniI-3-fenil-4-etil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („a2” módszer)
0,65 g (2,5 mmol) a-(benziloxikarbonil-amino-oxi)-N-etil-acetamidot és 0,4 ml (4 mmol) benzaldehidet
2,5 ml ecetsav és 0,3 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk, majd 0,12 ml tömény kénsavat adunk az oldathoz és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 0,7 g nátrium-acetát-trihidrátot adunk az elegyhez, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 3 ml n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3 ml n sósavoldattal, végül 3—3 ml vízzel kétszer kirázzuk, azután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. Maradékként 0,69 g 2-benziloxikarbonil-3-fenil-4-etil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 75%-a) kapunk, kromatográfiásan csaknem teljesen tiszta olajszerű tennék alakjában ; R/ 0,8. Ez a termék további tisztítás nélkül használható fel a 4. példa szerinti további reakció kiindulási anyagául.
4. példa
2-Acetil-3-fenil-4-etil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása (Utólagos átalakítás: módszer R2 lecserélésére)
0,69 g (2 mmol) 2-benziloxikarbonil-3-fenil-4-etil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 7 ml ecetsavanhidridben oldunk, 0,1 g 5%-os palládiumos aktívszén katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten hídrogéngázáramot buborékoltatunk át az elegyen intenzív keverés közben. A hidrogénezési reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük; a reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 1 ml etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,41 g 2-acetil-3-fenil-4-etil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5ont (az elméleti hozam 82%-a) kapunk; op.: 130—132 °C; R%=0,6.
Elemzési adatok a C13H16N2O3 képlet (molekulasúly: 248,26) alapján :
számított értékek: C 62,88%, H 6,49%, N 11,27%; talált értékek : C 62,25%, H 6,37%, N 11,12%.
IR (KBr): 1645 (^>C=O), 1274 (amid III), 740, 693 (aromás) cm-'.
NMR (CDC13, TMS) ppm: 1,161 (—CH2—CH3), 2,13 s (CH3CO—), 2,86 és 3,9 m (y N—CH2—CH3), 4,6 s (—CH2—CO—). 6,7 s (/CH—), 7,40 s (5 H, aromás).
5. példa
2-Acetil-3-fenil-4-hidroximetil-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („bb” módszer)
1,1 g (5 mmol) 2-acetil-3-fenil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1 ml trietilamínt és 0,4 ml 37%-os vizes formaldehidoldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és a terméket szűréssel elkülönítjük. Ily módon 1,16 g 2-acetil-3-fenil-4-hidroximetil-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 93%-a) kapunk; op.: 123—126 °C; R^=0,5.
Elemzési adatok a C12H14N2O4 képlet (molekulasúly: 250,25) alapján:
számított értékek: C 57,59%, H 5,64%, N 11,19%; talált értékek: C 57,49%, H 6,03%, N 10,99%.
IR (KBr): 3330, 1053 (—OH), 1675 (^>C=O), 1648 (/C=O, amid), 753, 710 (aromás) cm-1.
NMR (DMSO—d6+CDCl3, TMS) ppm: 2,0 s (—CH3),
4,7 AB kvadruplett (—CH2—CO—), 4,1 2xd és 5,5 2xd (^>N—CH2—OH), 6,0 t (—OH) 7,0 s (^>CH—)
7,5 s (5 H, aromás).
-4181588
6. példa
2-Acetil-3-fenil-4-acetoximetil-tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on előállítása („b” utólagos módszer)
1,0 g (4 mmol) 2-acetil-3-fenil-4-hidroximetil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,72 ml vízmentes trietil-amint adunk. A kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 0,36 ml (0,40 g, 5 mmol) acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 3 ml n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3 ml n sósavoldattal, végül kétszer 3—3 ml vízzel kirázzuk, azután vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 3 ml dietil-éter és 6 ml n-hexán elegyéből átkiistályosítjuk; ily módon 0,90 g 2-acetil-3-fenil-4-acetoximetil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 77%-a) kapunk ; op.: 75—76 °C; R*=0,7.
Elemzési adatok a C14H16N2O5 képlet (molekulasúly: 292,28) alapján:
számított értékek: C 57,52%, H 5,52%, N 9,58%; talált értékek: C 57,30%, H 5,56%, N 9,49%.
IR (KBr): 1740 (^>C=O észter), 1680 (^>C—O amid),
1210 (=C—O—C—), 750—700 (aromás) cm'.
NMR (DMSO—d6{ TMS/ppm: 2,0 s (—CH3), 2,13 s (—CH3), 4,66 s (—CH2—CO—), 4,96 és 5,46 AB kvadruplett (/N—CH2—), 6,9 s (/CH—), 7,46 s (5 H, aromás).
7. példa
2-Acetil-3-fenil-4-klórmetil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on előállítása
0,5 g (2 mmol) 2-acetil-3-fenil-4-hidroximetil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont 3 ml tionil-kloridban egy óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott oldatot csökkentett nyomáson szárazra párol10 juk, a maradékot 0 °C-ra hűtött dietil-éterrel eldörzsöljük és a terméket szűréssel elkülönítjük, majd 2 ml kloroform és 6 ml n-hexán elegyéböl átkristályosítjuk. Ily módon 0,28 g 2-acetil-3-fenil-4-klórmetil-tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-ont (az elméleti hozam 53%-a) ka15 púnk; op.: 171—172 °C; R%0,7.
Elemzési adatok a C12H13N2O3 képlet (molekulasúly: 268,70) alapján:
számított értékek :C 53,64%, H 4,88%, N 10,43%, Cl 13,20%;
talált értékek: C 53,10%, H 4,78%, N 9,77%,
Cl 13,57%.
IR (KBr): 1683, 1665 (/>C=O), 753, 698 (aromás), 680 25 (\c-CDcm-1.
NMR (CDC13, TMS) ppm: 2,13 s (—CH3), 4,67 s (—CH2—CO—), 4,41 és 6,91 AB kvadruplett 3Q (/N—CH2C1), 6,93 s (—CH—), 7,46 s (5 H, aromás).
A fenti példákban leírt módszerek szerint állítottuk elő az alábbi táblázatban felsorolt R2, R3 és R4 helyettesítőket tartalmazó, további hasonló (I) általános képletű 35 tetrahidro-l,2,4-oxadiazin-5-on-származékokat is; a táblázatban megadtuk az egyes vegyületek fizikai állandóit, az előállítási módszert, valamint a hozamot és a végtermék átkristályosítására alkalmazott oldószereket is.
R1 R3 R* Op. °c R* Módszer Hozam Átkristályosítás
c6h5-ch2- 2,5-(CH3O)2—
—o—co— -c6h3- CH3— 98—100 0,9 ba 25 etanol
CH3CO— c6h5- ch3- 100—101 0,5 ba* 20 —
ch3co— c6h5- n-CjHj— 74—76 0,6 ba 45
ch3co— c6h5- i-C3H7- 102 0,6 a2+utólagos
R2 csere 39 etanol
ch3co— c6h5- ciklopropil- 165 0,6 a^-utólagos
R2 csere 30 etanol
ch3co— C6H5- n-hexil- olaj 0,7 a(+utólagos
R2 csere 32 —
ch3co— c6h5- ciklohexil- 124—126 0,6 a(+utólagos
R2 csere 38 etilacetát/
n-hexán
ch3co— c6h5- n-oktil- olaj 0,7 a2+utólagos
R2 csere 45 —
ch3co— c6h5- undecil- olaj 0,8 aj+utólagos
R2 csere 41 —
ch3co— C6H5- benzoil-oxi-metil- 83—84 0,7 „b” utólagos 75 éter/n-hexán
ch3co— c6h5- 3,4,5-trimetoxi-
-benzoiloxi- -metil 150—151 0,7 „b” utólagos 72 etanol
* oszlop-kromatografálás szilikagélen, benzol-aceton 1:1 eleggyel

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (1) általános képletü új tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származékok — e képletben R2 benziloxikarbonil-csoportot vagy az alkil-részben 5
    1—4 szénatomot tartalmazó alkilkarbonil-, előnyösen acetilcsoportot,
    R3 adott esetben 1—3 rövidszénláncú alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoportot,
    R4 1—11 szénatomos nyíltláncú vagy 3—8 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot, hidroximetil-, halogénmetilvagy aciloximetil-csoportot képvisel, ahol az acilcsoport 1—4 szénatomos alkanoil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített benzoilcsoport — 15 előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az R4 helyén 1—11 szénatomos nyíltláncú vagy 3—8 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek — ahol R2 R3 jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely (II) általános képletü a-aminooxi-karbonsavamid-származékot — e képletben R2 jelentése a fenti, R4' pedig 1—11 szénatomos nyíltláncú vagy 3—8 szénatomos gyűrűs alkilcsoportot képvisel — aprotikus vagy protikus közegben, sav jelenlétében a gyűrűben adott esetben 1—3 rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített benzaldehiddel kondenzálunk, vagy
    b) valamely (III) általános képletü tetrahidro-1,2,4-oxadiazin-5-on-származékot — e képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti — ba) bázis jelenlétében valamely (IV) általános képletü vegyülettel — e képletben X reakcióképes észter-maradékot, előnyösen halogénatomot, R4 jelentése pedig a 35 tárgyi kör szerinti — vagy bb) bázis, célszerűen szerves tercier bázis jelenlétébe formaldehiddel reagáltatunk és kívánt esetben egy ba) bb) eljárással kapott, R4 helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — valamely acilezőszerrel előnyösen valamely karbonsav-halogeniddel karbonsavanhidriddel vagy halogénezőszerrel, előnyösen tionilhalogeniddel való reagáltatás útján a megfelelő, R4 helyén a tárgyi körben meghatározott acilometil-, illetőleg halo10 génmetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü 4-aciloximetil-, illetőleg 4-halogénmetil-származékká alakítunk át, és kívánt esetben egy a), ba) vagy bb) eljárás szerint kapott, R2 helyén benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületben — ahol R3 és R4 jelentése a fenti eljárásoknál megadott — a benziloxikarbonil-csoportot — katalitikus hidrogénezés és acetilezőszerrel való reagáltatás útján — acetilcsoportra cseréljük ki.
  2. 2. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási mód20 ja, azzal jellemezve, hogy aprotikus közegként valamely aromás szénhidrogént, előnyösen benzolt vagy toluolt alkalmazunk kénsav vagy kámfor-10-szulfonsav és adott esetben butil-acetát hozzáadásával.
  3. 3. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási mód25 ja, azzal jellemezve, hogy protikus közegként ecetsav és ecetsavanhidrid elegyét alkalmazzuk, kénsav vagy kámfor-10-szulfonsav hozzáadásával.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakcióelegy for-
    30 ráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatjuk le.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületet — ahol R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti — gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverünk, s gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    1 lap képletekkel
HU803165A 1980-12-31 1980-12-31 Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect HU181588B (en)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU803165A HU181588B (en) 1980-12-31 1980-12-31 Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect
DK581081A DK581081A (da) 1980-12-31 1981-12-29 N4-substituerede tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivater deres fremstilling og anvendelse i antikonvulsive midler
NO814459A NO814459L (no) 1980-12-31 1981-12-29 Fremgangsmaate ved fremstilling av n4-substituerte tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivater med antikonvulsiv aktivitet
EP81110821A EP0055484A1 (de) 1980-12-31 1981-12-29 Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-onderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP56216087A JPS57171985A (en) 1980-12-31 1981-12-29 Antispasmodic n4-substituted tetrahydro- 1,2,4-oxadiazine-5-one derivatives, manufacture and medicinal composition
FI814194A FI814194L (fi) 1980-12-31 1981-12-29 Terapeutiska anvaendbara n4-substituerade tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-on-derivat foerfarande foer deras framstaellning oc dessa aemnen innehaollande farmaceutiska produkter
US06/335,342 US4371534A (en) 1980-12-31 1981-12-29 N4-Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity and pharmaceutical compositions containing them
IL64673A IL64673A0 (en) 1980-12-31 1981-12-29 N4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU79065/81A AU7906581A (en) 1980-12-31 1981-12-30 Tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives
DD81236518A DD208979A5 (de) 1980-12-31 1981-12-31 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten tretrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-onen
PL23454981A PL234549A1 (en) 1980-12-31 1981-12-31 Process for preparing n 4 upwards-substituted derivatives of tetrahydro-1,2,4-oxadiyzin-5-one

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU803165A HU181588B (en) 1980-12-31 1980-12-31 Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU181588B true HU181588B (en) 1983-10-28

Family

ID=10962897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU803165A HU181588B (en) 1980-12-31 1980-12-31 Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4371534A (hu)
EP (1) EP0055484A1 (hu)
JP (1) JPS57171985A (hu)
AU (1) AU7906581A (hu)
DD (1) DD208979A5 (hu)
DK (1) DK581081A (hu)
FI (1) FI814194L (hu)
HU (1) HU181588B (hu)
IL (1) IL64673A0 (hu)
NO (1) NO814459L (hu)
PL (1) PL234549A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193231B (en) * 1984-10-11 1987-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing tetrahydro-1,2,4-oxadiazine-5-thion derivatives of anticonvulsive activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795410A1 (de) * 1968-09-27 1972-01-05 Heyden Chem Fab Nitrofuryl-1,2,4-oxadiazine und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2323692A1 (fr) * 1975-09-11 1977-04-08 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la dihydro-5,6 4h-oxadiazine-1,2,4 one-5, leur preparation et les compositions a proprietes herbicides qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
NO814459L (no) 1982-07-01
US4371534A (en) 1983-02-01
PL234549A1 (en) 1983-02-14
JPS57171985A (en) 1982-10-22
FI814194L (fi) 1982-07-01
DD208979A5 (de) 1984-04-18
IL64673A0 (en) 1982-03-31
DK581081A (da) 1982-07-01
AU7906581A (en) 1982-07-08
EP0055484A1 (de) 1982-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5459137A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
FR2476088A2 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0267111A1 (fr) Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
FR2656609A1 (fr) Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH04338383A (ja) 置換されたベンゾキサゼピン類及びベンゾチアゼピン類
FR2468601A1 (fr) Nouveaux derives de flavanne utiles notamment comme anticonvulsivants
US4703056A (en) New alkyl diamine derivatives
KR900000887B1 (ko) 질산염 유도체의 제조방법
CZ280084B6 (cs) Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
FR2671350A1 (fr) Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2613364A1 (fr) Nouvelles amines tricycliques derivees du tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, et du tetrahydro-6, 7, 8, 9 5h-benzocyclohepta (2, 3b) dihydro-2, 3 furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0412899A2 (fr) Dérivés d&#39;oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU181588B (en) Process for preparing n4-substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives with anticonvulsive effect
FI63578C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verksamma 1,3,4,14b-tetrahydro-2h 10h-pyrazino(1,2-a)pyrrolo(2,1-c)(1,4)bensodiazepiner
JP3245578B2 (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法
EP0624582A1 (fr) Benzodioxines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2637593A1 (fr) Nouveaux derives de la carbonyl-2 n,n(prime)-di-(trimethoxybenzoyle) piperazine, ainsi que leur procede de preparation
HU225989B1 (en) 20-(s)-camptothecin derivatives substituted at position 5, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing the same compounds
EP0259228B1 (fr) Dérivés 5-aminoéthylés de l&#39;oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0135406A1 (fr) Pyrrolidinones actives sur le système nerveux central, leur procédé de préparation, les médicaments en contenant
FR2497202A1 (fr) Nouveaux derives de tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2619817A1 (fr) Nouvelles beta carbolines 3-substituees, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
Bracher et al. 3-Alkylpyridines III. Total synthesis of both enantiomers of the antineoplastic marine alkaloid niphatesine D
EP0663395A1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel