HU180007B - Eljárás d-2-amino- l-butanol előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás d-2-amino-l-butanol előállítására dl-2-amino-l-butanolból bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát közti terméken keresztül oly módon, hogy apoláros-poláros oldószerelegyben 1 mól dl-2-amino-l-butanolt 0,25—0,50 mól d-borkősavval reagáltatunk a reakció során kivált bisz-(d-2-amino-l-butahol)-d-tartarátot szűréssel elkülönítjük az oldatban maradó másik izomertől és protikus oldószerben bázissal d-2-amino-l-butanollá alakítjuk.

A 2-amino-l-butanol regen ismert vegyület: felületaktív szerek és vulkanizáláshoz használt gyorsító anyagok előállítására alkalmazzák. Mivel a második szénatom aszimmetriás, két optikailag aktív izomer létezik, a jobbraforgató d, vagy + alak és a balra forgató 1, vagy — alak. Az optikailag aktív formának a gyógyszeriparban van jelentősége; a d formából készül a kitűnő terápiás értékű antituberkulotikum a Journal of Medicina! and Pharmaceutical Chemistry 885. oldalon (1962) leírtak szerint, nemzetközi nevén Ethambutol. Ugyanezt a vegyületet a dl vagy 1 formából készítve a hatásosság lényegében alacsonyabb, tehát igen fontos a d forma optikai tisztasága. Az 1 formának önálló felhasználása nincs, de a racém forma gyártási folyamatába visszacsatlakoztatható, amennyiben a gyártást például a 7 403 599 számú holland szabadalmi leírás szerint végezzük.

Optikailag aktív 2-amino-l-butanol előállítható például a dl formából a 357 033 számú spanyol szabadalmi leírás szerint 1-gluteminsavas, a Helvetica Chimica Acta 26. kötet 929. oldalán leírtak szerint I-mandulasavas, a

170 873 számú magyar szabadalmi leírás szerint optikailag aktív N-benzoil-transz-2-amino-ciklohexánkarbonsavas rezolválással. Több eljárás ismeretes a legolcsóbban beszerezhető rezolválószer a d-borkősav alkal5 mazásával, így a Journal of American Chemical Society 76. kötet 2801. oldalán leírtak, a 157 225 számú magyar szabadalmi leírás és az 1 188 185 számú nagy-britanniaí szabadalmi leírás. Valamennyi eljárás gazdaságosságát rontja az alkalmazott magas rezolválósav mennyiség, további hátrány, hogy a megadott oldószerekben csak kis különbség van a két izomer 2-amino-l-butanol fenti rezolválósavakkaí képzett savanyú sóinak oldhatósága között és ezáltal az optikai tisztaság nem kielégítő mértékű.

A Chimica 23. kötet XI. 399. oldalán leírtak szerint vizes közegben dl-2-amino-l-butanolt ekvimoláris dborkősavval reagálíatnak, majd a kívánt 1-2-amino-l-butanol-d-tartarátot szűréssel elkülönítik. Az anyalúghoz semleges pH eléréséig kálciumhidroxidot adnak, műjd a képződött kalciumtartarátot kiszűrik és a szűrleiet bepárolják. A párlási maradékot etanolból kristályosítva bisz-(d-2-amino-1-butanol)-d-tartarátot kapnak, amelyből metanolos nátriumhidroxiddal d-2-amino-l-butanolt nyernek. Az eljárás hátránya tehát a nagymennyiségű rezolválósav igény és a sok műveleti lépés.

Az 54970 számú román szabadalmi leírás szerint a dl-2-amíno-l-butanoI rezolváíását alifás alkoholos közegben bisz-(d-2-amino-l-butano1)-d-turtarát képzésén 30 keresztül végzik. Az 1. és 3. példa szerint 0,2 mólekviva180007

1800)7 lens, a 2. példa szerint 0,167 mólekvívalens d-borkősavat alkalmaznak, ily módon a d-borkősavra számított nyeredék igen jó: 85—91%, a dl-2-amino-l-butanolra számított nyeredék azonban csak 36,6—28,5%. Az eljárás hátránya tehát, hogy alifás alkoholt alkalmazva oldószerül csak akkor kapható megfelelő optikai tisztaságú termék, ha a dl-2-amino-l-butanolt nagy feleslegben alkalmazzák.

Kísérleti tapasztalatom szerint dl-2-amino-I-butanolt megfelelő apoláros-poláros oldószerelegyben fél mólekvivalens d-borkősavval reagáltatva bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát-bisz-(l-2-amino-l-butanol)-d-tartarát diasztereomer sópár képződik. A két diasztereomer sópár oldhatósága közti különbség az adott oldószerrendszerben meglehetősen nagy, amelyet a rezolválási reakció során elért jó optikai tisztaság és magas nyeredék igazol. Előnyös, hogy a hasznos izomer bisztartarát sója az adott oldószerrendszerben a rosszabb oldhatóságul, mivel a kiindulási anyagban levő esetleges l-amino-2-butanol szennyezés is az anyalúgban tartható. Ezt úgy tudjuk elérni, hogy fél mólekvivalensnél is kevesebb 0,25—0,50 mólekvívalens d-borkősavat alkalmazunk. Eljárhatunk azonban úgy is, és ez a felismerés is a találmány lényegéhez tartozik, hogy csak a bisz-(d-2-afnino-l-butanol)-d-tartarát képződéséhez szükséges, azaz 0,25 mólekvivalens d-borkősavat alkalmazunk. Ekkor csapadékként ugyancsak bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát képződik, míg az oldatban 1-2-amino-l-butanol marad vissza. Ez utóbbi megoldásnál a d-borkősav szükséglet és ezáltal a gazdaságosság rendkívül kedvező. A bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát sóból a d-2-amino-l-butanol protíkus oldószerben bázis segítségével felszabadítható és a reakcióelegyből könnyen kinyerhető, itt további előny, hogy a szükséges bázis mennyisége is lényegesen kevesebb a savanyú tartarát sóból történő felszabadításhoz szükségesnél, mivel a bázis mennyisége az alkalmazott d-borkősav mennyiséggel függ össze.

A tatálmány előnyös kiviteli formája szerint dí-2-amino-l-butanolt, 0,25—0,50 mólekvivalens d-borkősavat, apoláros és poláros oldószert tetszés szerinti sorrendben elegyftün k 0—60 °C közötti — előnyösen szobahőmérsékleten. 3—24 óra kevertetés után bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. Apoláros oldószerként benzolhomológokat, például benzolt, toluolt, xilolt; poláros oldószerként vizet, metanolt, etanolt, acetont, stb.; továbbá ezen oldószerek keverékeit —előnyösen toluol-metanol elegyet alkalmazunk. A felhasznált oldószerek mennyiségi aránya megválasztásánál az egyes oldószerek polaritás értékeit kell szem előtt tartanunk, azonban egyenletben lefektethető pontos összefüggést nem sikerült megállapítanunk.

Kísérleti tapasztalataink szerint az apoláros oldószerből szükséges többet alkalmazni, előnyös mennyiség a bevitt dl-2-amino-l-butanol 2—4-szcrese. A poláros oldószerből elegendő a bevitt dl-2-amino-l-butanol súlyának 1,5—3-szorosát alkalmazni, összefüggés tapasztalható a poláros oldószer és a szükséges d-borkősav mennyisége között is, kevesebb d-borkősavhoz kevesebb poláros oldószer is elegendő, de itt tekintettel kell lenni a képződött elegy sűrűségére is. A rezolválási reakció anyalúgjából az oldószer desztillálással, vagy vákuumdesztillálássai történt eltávolítása után bi$z-(|-2-amino-l-butanol)-d-tarlarát marad vissza, amely 0,5 mólekvivalensnél kevesebb d-borkősav alkalmazása esetén Ι-2-amino-l-butanoIlal szennyezett, míg 0,25 mólekvivalens d-borkősav alkalmazása esetén gyakorlatilag 1-2-amino-l-butanol marad vissza. A párlási maradék tartalmazza a kiindulási anyagban esetleg jelen volt l-amino-2-butanoIt is.

A párlási maradékból a d-2-amino-l-butanol előállítással analóg módon 1-2-amino-l-butanol nyerhető, amely önmagában ismert módon dl-2-amino-l-butanollá alakítható és ily módon a gyártási folyamat elejére visszacsatlakoztatható. A d-2-amino-l-butanol előállítás érdekében a bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarátot protikus oldószerben 0—80 ^CC hőmérsékleten bázis alkalmazásával megbontjuk. Bázisként ioncserélő gyanta, alkáli fém-, alkáli földfém-oxid, vagy hidroxid, protikus oldószerként víz, vagy alifás alkoholok, vagy ezek keveréke jöhet számításba, különösen előnyös vizes közeg és kalciumhidroxid alkalmazása. Ez utóbbi esetben a vizes oldatból kálciumtartarát-tetrahidrát válik ki, amelyet szűréssel eltávolítunk és adott esetben d-borkősavvá regenerálunk. A szűrletből desztillálással, vagy vákuumdesztillálással eltávolítjuk a vizet, a visszamaradt nyers d-2-amino-l-butanol vákuumfrakctonálással tovább tisztítható.

A találmány szerinti eljárás előnyösebb az eddig alkalmazottaknál, mivel a rezolválási lépés akár fűtő-, illetve hütőcnergia igénybevétele nélkül szobahőmérsékleten kivitelezhető, az elért optikai tisztaság és nyeredék igen jó, ugyanakkor a gazdaságosság is lényegesen jobb. mert 1 mól d 1-2-amino-l-butanol rezolválásához csak 0,25—0,50 mól d-borkősavat kell alkalmazni, tehát a d-borkősav szükséglet az eddigiek negyede-fele, ugyanakkor a dl-2-amino-1-butanolra számított nyeredék is 85% feletti.

Az eljárást az alábbi példák illusztrálják az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa

Bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát előállítás g (0,2 mól) d-borkősav, 100 ml metanol és 150 ml toluol clegyéhez kb. fél óra alatt 71,2 g (0,8 mól) dl-2-amino-l-butanolt adagolunk. Az adagolás alatt a hőmérséklet kb. 50 °C-ig emelkedik. 12 óra szobahőmérsékleten keverés után a kivált csapadékot szűrjük, toluollal mossuk, szárítjuk.

Súlya: 64,0 g. Nyeredék: 97,6%. Olvadáspont: 140—1 °C.

Forgatás: (a)^=26,9 (c = 10, víz).

2. példa

Bísz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát előállítás g (0,405 mól) d 1-2-amino-l-butanol, 30 g (0,200 mól, 0,49 mólekvívalens) d-borkősav, 120 ml benzol és 80 ml absz. etanol elegyét szobahőmérsékleten 3 órát keverjük, majd a kivált kristályos csapadékot szűrjük, benzol-metanol 2:1 arányú keverékével mossuk, szárítjuk.

Súlya: 32,0 g. Hozam: 97,5%. Op.: 130—1 °C.

Forgatás: 24,1 (c = 10, víz).

Metanolból átkristályosítva: Op.: 141—3 °C. Forgatás: (a)g=27,3.

3. példa

Bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát előállítás

8,9 g (0,1 mól) dl-2-amino-l-butanol, 6,75 g (0,045 mól, 0,45 mólekvivalens) d-borkősav, 35 ml xilol, 10 ml aceton, 10 ml absz. etanol elegyét 20 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 C-ra hűtjük és a kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk.

Súlya: 7,1 g. Hozam: 86,6%. Op.: 130—1 °C.

Forgatás: (a)jo—24,0 (c=10, víz).

4. példa

Bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát előállítás

17,8 g (0,200 mól) dl-2-amino-l-butanol, 7,5 g (0,050 mól, 0,25 mólekvivalens) d-borkősav, 50 ml toluol és 20 ml metanol elegyét 12 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált kristályos csapadékot szűrjük, toluollal mossuk, szárítjuk.

Súlya: 14,9 g. Hozam: 91,2%. Op. 140—1 °C.

Forgatás: (a)5=26,3 (c = 10, víz).

Tartalmi %: sav alapján 100,1%; bázis alapján 99,8%.

5. példa d-2-amino-l -butanol előállítás

27,5 g (0,084 mól) az 1. példa szerint kapott bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarátot 25 ml vízben oldunk, majd az oldathoz 10,0 g mészhidrátot adagolunk. Az elegyet két órán át 60 °C-on intenziven keverjük, majd a kivált kalciumtartarát-tetrahidrátot szűrjük, kevés vízzel mossuk. A szürletet és a mosóvizet kolonna segítségével kb. 50 Hgmm vákuumban 70 °C-ig melegítjük, ekkor a víz eltávozik és párlási maradékként nyers d-2-amino-l -butanol marad vissza, amelyet 30 Hgmm vákuumban történő frakcionált desztillálással tisztítunk.

Főpárlat súlya: 13,75 g 99—101 °C/30 Hgmm. Hozam: 92,3%.

Forgatás: (a§=9,99. Törésmutató: n2=l,4510.

6. példa

Anyalúgfcldolgozás

A 4. példa során kapott anyalúgból kb. 50 Hgmm vákuumban 80 °C-ig történő melegítéssel eltávolítjuk az oldószert, ekkor 10,2 g nyers termék marad vissza, amely dl-2-amino-l-butanol gyártáshoz felhasznál20 ható. A nyers terméket vákuumfrakcionálással tisztítva g tiszta 1-2-amino-l-butanolt nyerünk.

Forgatás: (a)^=8,45. Törésmutató: n“=1,4500.

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás d-2-amino-l-butanol előállítására dl-2-amino-l-butanol d-borkősawal történő reagáltatására,

   30 majd a kivált bisz-(d-2-amino-l-butanol)-d-tartarát közti termék kiszűrése és bázissal való reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy a dl-2-amino-l-butanol és a d-borkősav reagállatását apoláros-poláros oldószerelegyben végezzük 1 mól dl-2-amino-l-butanolra szá35 mftva 0,25—0,50 mól d-borkősav alkalmazásával.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy apoláros oldószerként benzolhomológokat, előnyösen benzolt, toluolt, xilolt; poláros oldószerként vizet, metanolt, etanolt vagy acetont, illetve ezen oldószerek keverékét — előnyösen toluolmetanol elegyet — alkalmazunk.