HRP980477A2 - Cytokine related treatments of disease - Google Patents
Cytokine related treatments of disease Download PDFInfo
- Publication number
- HRP980477A2 HRP980477A2 HRP980477A HRP980477A2 HR P980477 A2 HRP980477 A2 HR P980477A2 HR P980477 A HRP980477 A HR P980477A HR P980477 A2 HRP980477 A2 HR P980477A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- disease
- compound
- drug
- nucleoside
- patient
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 43
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 title claims description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 title claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 15
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 15
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009388 Job Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 34
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 19
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 18
- -1 DiprosoneTM Chemical compound 0.000 description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 13
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 8
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010087227 IMP Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000006674 IMP dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940005486 antimigraine preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical class C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011294 monotherapeutic Methods 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 2
- SDWIOXKHTFOULX-PDNLFSCWSA-N ribavirin monophosphate Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](COP(O)(O)=O)O1 SDWIOXKHTFOULX-PDNLFSCWSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 2
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035306 topicort Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical class ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108091058560 IL8 Proteins 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- 206010021929 Infertility male Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910014288 N-N Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910014320 N—N Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=NC2=N1 YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000716 hydrazinylidene group Chemical group [*]=NN([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Područje izuma
Izum je iz područja farmakologije i biokemije, točnije iz područja nukleozida.
Stanje tehnike
Stanice imunološkog sustava sisavaca sadrže dvije glavne klase limfocita: B limfocite (B stanice), koje nastaju u koštanoj srži, te T limfocite (T stanice) koje nastaju u timusu. B stanice su uglavnom odgovorne za humoralni imunitet (tj. proizvodnju antitijela), dok su T stanice odgovorne za stanično-upravljani imunitet.
Za T stanice se općenito smatra da spadaju u dvije podklase, pomoćne T stanice i citotoksične T stanice. Pomoćne T stanice aktiviraju ostale limfocite, uključujući B stanice i citotoksične T stanice te makrofage, otpuštanjem medijatora topljivih proteina koji se nazivaju citokini i koji su uključeni u stanično-upravljani imunitet. U značenju kakvom se ovdje rabi, limfokini su podskup citokina.
Za T stanice se općenito smatra da spadaju u dvije podlase, Th1 i Th2. Th1 stanice (također poznate kao stanice tipa 1) proizvode interleukin 2 (IL-2), faktor tumorske nekroze (TNFa) i gama interferon (IFNy), te su odgovorne za primarni, stanično upravljani imunitet, kao što je hipersenzitivnost odgođenog tipa i protiv-virusni imunitet. Nasuprot tome, Th2 stanice (također poznate kao stanice tipa 2) proizvode interleukine, Il-4, Il-5, Il-6, Il-9, IL-10 i IL-13 te su prvenstveno uključene kao pomoć pri humoralnim imunološkim odgovorima kao što su oni na alergene, npr. IgE i IgG4 preklapanje izotipa antitijela (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7:145-173).
Kako se ovdje rabe, Thl i Th2 "odgovori" znači da je uključen cijeli raspon učinaka koji je izazvan Th1, odnosno Th2 limfocitima. Između ostalog, takvi odgovori uključuju promjene u proizvodnji odgovarajućih citokina putem transkripcije, translacije, sekrecije i mogućih ostalih mehanizama, povećane proliferacije odgovarajućih limfocita i ostalih učinaka koji su povezani s povećanom proizvodnjom citokina, uključujući učinke pokretljivosti.
Prethodne aplikacije, koje su ovdje uključene kao reference, odnose se na aspekte naših novijih otkrića uključujući djelovanje različitih nukleozida (koji su ovdje definirani, uključujući derivate i analoge prirodnih nukleozida) na selektivno modulirane odgovore limfocita relativno jednog prema drugome. Između ostalog, pokazali smo da se mogu selektivno potisnuti bilo Th1, bilo Th2 odgovor, dok se drugi može bilo izazvati ili ostati relativno neizmijenjen. Također smo otkrili iznenađujući činjenicu da nukleozidi koji su učinkoviti pri selektivnoj modulaciji Th1 i Th2 odgovora relativno jedan prema drugome, nastoje iskazati dvojaki učinak. Između ostalog, nukleozidi koji nastoje općenito potisnuti ili izazvati kako Th1, tako i Th2 aktivnost pri razmjerno većoj dozi, nastoje selektivno modulirati Th1 i Th2 relativno jedan prema drugome pri razmjerno nižim dozama.
Mehanizmi kojima nukleozidi i ostali spojevi selektivno moduliraju Th1 i Th2 odgovor relativno jedan prema drugome još su nejasni. Jedan kojega pretpostavljaju izumitelji ovoga izuma je da učinkoviti nukleozidi mijenjaju ukupnu količinu guanizin trifosfata (GTP), koji opet djeluje na brzinu kojom nastaju citokini. Prema ovoj teoriji, relativno velike varijacije raspoloživog GTP dovoljne su da djeluju na koncentraciju Th1 i Th2 citokina, dok relativno manje varijacije raspoloživog GTP nastoje mijenjati koncentraciju Th1 i Th2 citokina s različitim dosegom.
Učinci 2-ß-D-ribofuranoziltiazol-4-karboksamida (Tiazofurin), umjernog C-nukleozidnog analoga, na GTP razini to potkrepljuju. Tumorske stanice karakterizirane su visokom razinom aktivnosti inosin monofosfat dehidrogenaze (IMP DH), te je poznato da je IMP DH enzim koji određuje ukupnu brzinu pri biosintezi GTP. Weber, G., IMP Dehydrogenase and GTP as Targets in Human Leukemia Treatment, Adv. Exp. Med. Biol. 309B:287-292 (1991). Pokazalo se da tiazofuran selektivno zaustavlja aktivnost IMP DH i samnjuje ukupnu količinu guaninskog nukleotida, koji opet potiče remisiju različitih tumora. Weber, G., Critical Issues in Chemotherapy with Tiazofurin, Adv. Enzyme Regul. 29:75-95 (1989). Uobičajene početne doze Tiazofurana su oko 4 400 mg/m2, uz konsolidirajuće doze od oko 1 100 do 3 300 mg/m2. Pri ovim razinama sinteze, odgovor Th1 i Th2 je jako smanjen, čime se značajno snižava razina imunološkog sustava. U jednom aspektu ovoga izuma, smatra se da su mnogo manje doze Tiazofurina, u rasponu od 1/10 do 1/2 gore navedene, dovoljne da se specifično potisne bilo Th1 ili Th2 odgovor, bez značajnog smanjenja drugog odgovora.
Djelovanje 1-ß-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-karboksamida (Ribavirin) također potkrepljuje ovu teoriju. Ribavirin je snažno antivirusno sredstvo širokog spektra, za kojega se pokazalo da inhibira IMP DH. Yamada, Y. et al., Action of the Active Metabolites of Tiazofurin and Ribavirin on Purified IMP Dehydrogenase, Biochem. 27:2193-2196 (1988). Pri inhibiranju IMP DH. Ribavirin djeluje različitim mehanizmom od Tiazofurana, međutim djeluje na drugom mjestu enzimske molekule. Ribavirin prelazi u njegov aktivni metabolit, ribavirin-monofosfat (RMP), koji inhibira enzim na IMP-XMP mjestu IMP DH. Kao i sa Tiazofurinom, afinitet aktivnog oblika Ribavirina prema enzimu je veća nego prema prirodnom metabolitu. Pri razmjerno visokim dozama, približno 2200 mg/m2 ili oko 1200-1500 mg/dan za odraslu osobu, Ribavirin smanjuje aktivnost IMP DH toliko da su inhibirani odgovori Th1 i Th2. Pri nižim dozama, približno 600 do 1000 mg/dan, Ribavirin pospješuje Th1 odgovor i potiskuje Th2 odgovor.
Bez obzira na postojanje mehanizama koji još nisu definirani, pronašli smo da se može postići potencijalno ogroman pozitivni učinak moduliranjem Th1 i Th2 odgovora međusobno. Zaključili smo, na primjer, da specifično moduliranje Th1 relativno prema Th2 može biti korisno pri obradi različitih stanja i bolesti, počevši od infekcija, infestacija, tumora i povećane osjetljivosti do autominunih bolesti.
Ova otkrića su osobito značajna jer strategija suvremenog tretiranja mnogih gore navedenih bolesti ima bilo ograničenu učinkovitost, značajne popratne učinke, ili oboje. Tretman autoimunih bolesti, primjerice, često je ograničen na palijativne postupke, uklanjanje toksičnih antitijela (kao u mijasteniji gravis), primjenu agresivnih lijekova uključujući kortikosteroide, derivate klorokina, protivmetaboličke ili protivtumorske lijekove, te lijekove kao ciklosporin koji pogađaju stanice imunološkog sustava.
SAŽETAK IZUMA
Ova primjena odnosi se na uporabu nukleozida u relativno malenom rasponu doze s ciljem da se selektivno moduliraju Th1 i Th2 odgovori relativno jedan prema drugome u tretiranju bolesti. U jednom aspektu izuma, primjena nukleozida ili drugog spoja smanjuje dozu kojom se primjenjuje primarni lijek. U drugom aspektu ovog izuma, nepravilnost koja se izražava povećanim odgovorom u jednoj skupini citokina liječi se primjenom nukleozida ili drugog spoja koji povećava odgovor u drugoj skupini citokina. U daljnjem aspektu ovoga izuma pacijent se profilaktički tretira primjenom nukleozida ili drugog spoja koji selektivno smanjuje aktivnost Th1 bez značajnog smanjenja aktivnost Th2. U daljnjem aspektu ovog izuma, nukleozid ili drugi spoj daje se bolesniku s dozom koja smanjuje ukupnu količinu GTP do razine koja selektivno smanjuje jedan od Th1 ili Th2 odgovora bez značajnog smanjenja drugog odgovora. Oblici s kontroliranim otpuštanjem posebice su namijenjeni postizanju takvoga učinka.
Primjeri nukleozida za koje se predmnijeva da djeluju na ovaj način su D- i L-oblici: (a) biciklički nukleozidi koji odgovaraju bilo kojoj formuli 1, od 1-A do 1-F; te (b) monociklički nukleozidi koji odgovaraju formulama 2 do 5.
Primjeri primarnih lijekova za koje se predmnijeva da djeluju na ovaj način su antivirusna sredstva kao što su Ribavirin, acyclovir, i AZTTM; sredstva protiv gljivica kao što su tolnaftate, FungizoneTM, LotriminTM, MycelexTM, Nystatin i Amphoteracin; anti-parazitna sredstva kao što su MintezolTM, NiclocideTM, VermoxTM i FlagylTM; crijevna sredstva kao što su ImmodiumTM, LomotilTM i PhazymeTM; antitumorska sredstva kao što su AdriamycinTM, CytoxanTM, ImuranTM, Methotrxate, MithracinTM, TiazofurinTM, TaxolTM; dermatološka sredstva kao što su AclovateTM, CyclocortTM, DenorexTM, FloroneTM, OxsoralenTM, aktivni ugljen i salicilna kiselina; pripravci protiv migrene kao što su spojevi ergotamina; steroidi i imunosupresivi koji nisu gore nabrojani, uključujući ciklosporine, DiprosoneTM, hidrokortizon; FloronTM, LidexTM, Topicort i Valisone; te metabolička sredstva kao insulin.
Iscrpan opis
Definicije
U ovoj specifikaciji koriste se sljedeći pojmovi, sa značenjem koje je niže navedeno.
Pojam “α” i “ί” označuju specifičnu stereokemijsku raspodjelu supstituenata na asimetričnom ugljikovu atomu u nacrtanoj kemijskoj strukturi.
Pojam “nepravilnost” odnosi se na stanje koje je povezano s bolešću. Prema tome, Th1 i/ili Th2 odgovori koji su rezultat autoimune bolesti ovdje se smatraju nepravilnošću odgovarajućeg (odgovarajućih) citokina premda takvi odgovori citokina mogu biti uobičajeni rezultat bolesti.
Pojam “aril” odnosi se na jednovalentne nezasićene aromatske radikale koji imaju jedan prsten (npr. fenil) ili dva združena prstena (npr. naftil), koji mogu biti proizvoljno supstituirani hidroksilom, nižim alkilom, klorom i/ili cijano skupinom.
Pojam “učinkovita količina” odnosi se na onu količinu spoja formule (I) koja će dovesti imunološke funkcije na normalnu razinu, ili će povećati imunološku funkciju iznad uobičajene razine da se ukloni infekcija.
Pojam “enantiomeri” odnosi se na par stereoizomera koji nisu prekrivajuće zrcalne slike. Smjesa enantiomernih parova u odnosu 1:1 je “racemička” smjesa.
Pojam “heterociklički spoj” odnosi se na jednovalentne zasićene ili nezasićene radikale koji sadrže bar jedan heteroatom, kao što su N, O ili S, unutar prstena, dok bilo koje raspoloživo mjesto može biti proizvoljno supstituirano, neovisno, sa skupinama hidroksi, okso, amino, imino, nižim alkilom, bromom, klorom i/ili cijano skupinom. Unutar ove klase supstituenata su purini i pirimidini.
Pojam “imunološki modulatori” odnosi se na prirodne i umjetne proizvode koji mogu promijeniti normalni ili nenormalni imunološki sustav poticanjem ili potiskivanjem.
Pojam “izomeri” odnosi se na međusobno različite spojeve koji imaju jednaku formulu.
“Stereoizomeri” su izomeri koji se međusobno razlikuju načinom na koji su atomi prostorno raspodijeljeni. Pojam “L-konfiguracija” koristi se u ovom izumu da se opiše kemijska konfiguracija ribofuranosila za spojeve koji su vezani za nukleinske baze. L-konfiguracija šećera za spojeve ovog izuma drukčija je od D-konfiguracije šećera riboze prirodnih nukleozida kao što su citidin, adenozin, guanozin i uridin.
Pojam “niži alkil” odnosi se na metil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, i-butil ili n-heksil. Ovaj pojam se nadalje odnosi na cikličke, razgranate ili lančaste oblike od jednog do šest ugljikovih atoma.
Pojam “monociklički” odnosi se na jednovalentne zasićene ugljikove radikale koji imaju bar jedan heteroatom, kao što su O, N, S ili P, unutar prstena, pri čemu svako raspoloživo mjesto može biti proizvoljno i neovisno supstituirano šećerom ili bilo kojom drugom skupinom kao što su brom, klor i/ili cijano skupina, tako da je monociklički sustav eventualno aromatiziran [e.g., timidin; 1-(2'-deoksi-?-D-eritro-pentofuranosil)timin].
Pojam “nukleozid” odnosi se na spoj koji je sastavljen od pentoze ili modificirane pentoze koja je vezana na određenom mjestu heterocikličkog spoja ili na prirodnom mjestu (položaj 9) ourina ili pirimidina (položaj 1), ili za ekvalentan položaj analoga, uključujući posebice D- i L-oblike dušikovih bicikličkih i monocikličkih heterocikličkih spojeva koji su prikazani na slikama 1, 1-A do 1-F, te na slikama 2 do 5.
Pojam “C-nukleozidi” koristi s eu ovoj specifikaciji da se opiše veza koja nastaje između šećera riboze i heterocikličke baze. U C-nukleozidima veza polazi od C-1 položaja riboze i spaja ugljikov atom heterocikličke baze. Veza koja je ostvarena u C-nukleozidima je ugljik-ugljik tipa.
Pojam “D-nukleozidi” odnosi se na nukleozidne spojeve koji imaju šećer D-ribozu (npr. adenozin).
Pojam “L-nukleozidi” odnosi se na nukleozidne spojeve koji imaju L-ribozu.
Pojam “N-nukleozidi” koji s erabi u ovoj specifikaciji opisuje tip veze koji nastaje između šećera riboze i heterocikličke baze. U N-nukleozidima, veza polazi od C-1 položaja riboze i spaja dušikov atom heterocikličke baze. Veza koja je ostvarena u C-nukleozidima je ugljik-dušik tipa.
Pojam “nukleotid” odnosi se na fosfatni ester koji je supstituiran u 5’-položaju nukleozida.
Pojam “farmaceutski prihvatljiva sol” odnosi se na bilo koju sol koja je izvedena iz anorganskih i organskih kiselina ili baza.
Pojam “zaštitna skupina” odnosi se na kemijsku skupinu koja je vezana za ugljikov ili dušikov atom da se spriječi daljnja reakcija tijekom uvođenja drugih vrsta u molekulu u kojima je dušikov ili kisikov atom. Oni koji poznaju područje organske sinteze poznaju cijeli niz zaštitnih skupina kisika i dušika.
Pojam “purin” odnosi se na dušikove bicikličke heterocikličke spojeve koji su prikazani na slikama 1, od 1-A do 1-F.
Pojam “pirimidin” odnosi se na dušikove monocikličke heterocikličke spojeve koji su prikazani na slikama 2 do 5.
Pojam “tumor” odnosi se široko na svaki autonomni morbidni rast tkiva koji može ili ne mora biti maligni, uključujući neoplazme i karcinome.
Pojam “tretiranje” ili “tretman” bolesti odnosi se na provedbu protokola, koji može uključivati primjenu bolesniku jednog ili više lijekova, s ciljem da se izbjegnu znakovi ili simptomi bolesti. Dakle, “tretiranje” ili “tretman” ne traži potpuno uklanjanje znakova ili simptoma, ne zahtijeva liječenje, te specifično obuhvaća protokole koji imaju samo površni učinak na bolesnika.
Kombinacije i metode
Predmnijevane kombinacije u jednom aspektu ovoga izuma općenito uključuju primarni ili “prvi” lijek i drugi ili “sekundarni” lijek, dok predmnijevane metode obuhvaćaju odabiranje i kombiniranje prvog i drugog lijeka u kombiniranoj terapiji. U poželjnim realizacijama identificirana je bolest za koju je poznato da izaziva nepravilnosti bar jednoga citokina u bolesnika, te je odabran prvi lijek među spojevima koji su pokazali djelovanje na bolest pri jednoterapijskom doziranju, te drugi lijek, koji može biti bimodalni nukleozidni modulator koji je ovdje opisan, koji je odabran među onim spojevima za koje je poznato da pogoršavaju nepravilnosti koje su nastale bolešću, kada se daje u danom rasponu doze. Zatim je primijenjen prvi lijek u manje nego monoterapijskoj dozi i drugi lijek u dozi koja je izvan raspona doze koja pogoršava nepravilnost. Budući da drugi lijek pokazuje bimodalnu aktivnost prema bar jednom citokinu od interesa, kombinacija je ipak učinkovita za obradu bolesti, te primjena drugog lijeka omogućuje smanjenje doze primarnog ili prvog lijeka.
Primjeri primarnih lijekova za koje se predmnijeva da su učinkoviti u kombinaciji s modulatorom koji je odabran među onima na slici 1, od 1A do 1F, te 2-5, su antivirusna sredstva kao što je interferon, koja uključuju ali nisu ograničena na interferon α i γ, Ribavirin, acyclovir i AZTTM; sredstva protiv gljivica kao što su tolnaftate, FungizoneTM, LotriminTM MycelexTM, Nystatin i Amphoteracin; anti-parazitna sredstva kao što su MintezolTM, NiclocideTM, VermoxTM i FlagylTM; crijevna sredstva kao što su ImmodiumTM, LomotiITM i PhazymeTM; anti-tumorska sredstva kao što su interferon α i γ, AdriamycinTM, CytoxanTM, ImuranTM, Methotrexate, MithracinTM, TiazofurinTM, TaxolTM; dermatološka sredstva kao što su AclovateTM, CyclocortTM, DenorexTM, FloroneTM, OxsoralenTM, aktivni ugljen i salicilna kiselina; pripravci protiv migrene kao što su ergotaminski spojevi; steroidi i imunosupresivna sredstva koja nisu prije navedena, uključujući ciklosporine, DiprosoneTM, hydrocortisone; FloronTM, LidexTM, Topicort i Valisone; te metabolička sredstva kao insulin, kao i ostali lijekovi koji ne pripadaju u gore navedene kategorije, uključujući citokine kao što su IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 i IL12. Posebice poželjni lijekovi su AZT, 3TC, 8-supstituirani guanozinski analozi, 2',3'-dideoksinukleozidi, interleukin II, interferoni kao što su IαB-interferoni, tucaresol, levamisole, isoprinosine i cyclolignan.
Primjeri sekundarnih lijekova za koje se predmnijeva da su učinkoviti u ovom izumu D- i L- oblici (a) biciklički nukleozidi koji odgovaraju generičkoj formuli 1 od 1-A do 1-F, te (b) monociklički nukleozidi koji odgovaraju formulama 2 do 5. Ostali nukleozidni i nenukleozidni spojevi koji su učinkoviti u ovom izumu mogu se jednostavno identificirati skriniranjem takvih spojeva in vitro glede djelovanja na IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-4 i IL-5, kao što je opisano u PCT/US97/00600.
Spojevi formule 1 su purinski nukleozidi sljedeće strukture:
[image]
gdje su R1, R2, R3, R4, R5, R2' i R3' neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR', CONR'2, alkil, alkenil, alkilnil, aril, aralkil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani aril, supstituirani aralkil, gdje je supstituent odabran između F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR", NO2, -NR"2, SR", -NHNH2, -NHOH, COOR", CONR"2 i gdje su R' i R" H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil;
W = O, S, CH2, Se;
Z1 i Z2 su neovisno odabrani između N, C, CH;
Z3, Z4 i Z5 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -CR-, -NR-, -O-, -S, -Se-, -C=O, -C=S, -S=O, -CR=CR-, -CR=N-, -N=N-, gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, F, C1, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, -NO2, CHO, COOR', CONH2, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(NOH)-NH2, =O, =NH, =NOH, =NR, alkil, alkenil, alkilnil, aril, aralkil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani aril, supstituirani aralkil, gdje je supstituent odabran između H, -OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -COOR", -CONR"2, -OR", -NR"2, -SR", -NHNH2, -NHOH i -NO2, dok R' i R" su H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, acetil, acil i sulfonil;
Kemijska sveza između Z3 i Z4 ili Z4 i Z5 je odabrana između C-C, C=C, C-N, C=N, N-N, N=N, C-S i N-S;
X i Y su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -S-NH2, -S(O)-NH2, -S(O2)-NH2, -CN, -COOR', -CONR'2, -OR', -NR'2, -SR', NHNH2, -NHOH, alkil, alkenil, alkilnyl, aril, aralkil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani aril, supstituirani aralkil, gdje je supstituent odabran iz skupa kojega sačinjavaju F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR", NO2, -NR"2, SR", -NHNH2, -NHOH dok R', R" su H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil.
Spojevi formule 1-A su 8-supstituirani "-ili ß- L- ili D- guanozin analozi sljedeće strukture:
[image]
gdje je X odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR i -L-A; gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil i aralkil, acetil, acil i sulfonil; L je veznik odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil i aralkil; dok je A odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2, gdje je R' odabran između H, Me, Et, alil, acetil i -COCF3;
Y je odabran između H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, OR, SR i NR2, gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, alkil, alkenil, alkinil i aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Z je N ili CH; i
R1, R2 i R3 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojevi formule 1B su 7-supstituirani-8-okso-" -ili ß- L-guanozin analozi sljedeće strukture:
[image]
Spojevi formule 1-C su 7-deaza-7,8-mono- ili disupstituirani " -ili ß- L- ili D-guanozin analozi sljedeće strukture:
[image]
gdje su X1 i X2 neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR i -L-A; gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil i aralkil, acetil, acil i sulfonil; L je veznik koji je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil i aralkil; a A je odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, COOR', -CONR'2, gdje je R' odabran između H, Me, Et, alil, acetil, -COCF3;
Y je odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, alkil, alkenil, alkinil i aralkil, acetil, acil i sulfonil;
Z je N ili CH;
R1, R2 i R3 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojevi formule 1-D su 7-deaza-8-aza-7-supstituirani "-ili ß- L- ili D- guanozin analozi sljedeće strukture:
[image]
gdje je X odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR i -L-A; gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil i aralkil, acetil, acil i sulfonil; L je veznik odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil i aralkil; dok je A odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2, gdje je R' odabran između H, Me, Et, alil, acetil i -COCF3;
Y je odabran između H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, OR, SR i NR2, gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, alkil, alkenil, alkinil i aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Z je N ili CH; i
R1, R2 i R3 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojevi formule 1-E su thiazolo[4,5-d]pirimidin "-ili ß- L- ili D-nukleozidi sljedeće strukture:
[image]
X1 = O, S, =NH, =NNH2, =NHOH i =NR gdje je R odabran između alkil, alkienil, alkinil i aralkil, acil;
X2 je S, O ili Se
Y je odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, R, F, CI, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, alkil, alkenil, alkinil i aralkil, acetil, acil i sulfonil;
Z je N ili CH;
R1, R2 i R3 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojevi formule 1-F su ß-L- ili D- purinski nukleozidi sljedeće strukture:
[image]
X je odabran između H, R, -SNH2, -S(O)NH2, -SO2NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, SR, -NR2, gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, alkil, alkenil, alkinil i aralkil, acetil, acil i sulfonil;
Y je odabran između H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, gdje je R odabran iz skupa kojega sačinjavaju H, alkil, alkenil, alkinil i aralkil, acetil, acil i sulfonil;
Z1, Z2 i Z3 su neovisno odabrani između C, N i CH;
R1, R2 i R3 su neovisno odabrani između H, -OH, -OAc, -OBz i -OP(O2)OH.
Spojevi formule 2 su sljedeće strukture:
[image]
gdje:
A je neovisno odabran između N ili C;
B, C, E, F su neovisno odabrani između CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2 ili P; R1 je neovisno H, niži alkil, niži alkilamini, COCH3, niži alkil alkenil, niži alkil vinil ili niži alkil arili. R2 je neovisno H, OH, halogeni, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2⋅HCl, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, niži alkil, niži alkilamini, niži alkil alkenil, niži alkil vinil, niži alkil arili ili supstituirani heterociklički spojevi;
D je neovisno odabran između CH, CO, N, S, Se, O, NR2, CCONH2, CCH3, C-R2, P ili ništa, gdje je R2 je neovisno H, O, niži alkil, niži alkilamini, COCH3, niži alkil alkenil, niži alkil vinil ili niži alkil arili, a R2 je neovisno H, OH, halogeni, CN, N3, NH2, niži alkil, niži alkilamini, niži alkil alkenil, niži alkil vinil, niži alkil arili ili supstituirani heterociklički spojevi;
X je neovisno O, S, CH2 ili NR; gdje je R COCH3;
R1 i R4 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, CN, N3, CH2OH, niži alkil i niži alkil amini;
R2, R3, R5, R6, R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, OH, CN, N3, halogeni, CH2OH, NH2, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alkenil, niži alkil, niži alkil amini i supstituirani heterociklički spojevi; i
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 nisu svi istovremeno supstituirani; tako da kada je R2 = R3 = H, onda R7 i R8 su atomi vodika ili ništa;
kada su R1, R4 ili R5 supstituirani, onda je R7 = R8 = H i R2 = R3 = OH;
kada su R2 ili R3 supstituirani, onda su R7 i R8 H ili OH;
kada su R7 ili R8 supstituirani, onda su R2 i R3 H ili OH;
kada su R7 i R8 hidroksil, onda R2 i R3 nisu OH;
kada je A = N; B = CO; C = N ili NH; D = CO ili C-NH2; E je CH ili C-supstituirani; F = CH; X = O, S ili CH2, onda R2 neće biti H, OH, CH3, halogeni, N3, CN, SH, SPh, CH2OH, CH2OCH3, CH2SH, CH2F, CH2N3, aril, ariloksi ili heterociklički spoj;
kada je A = N; B = CO; C = N ili NH; D = CO ili C-NH2; E je CH, C-CH3 ili halogen; F = CH; X = N-COCH3, onda R2 neće biti H ili OH;
kada je A = N; B = CH; C = CH ili CH3; D = CH ili C-CH3; E je CH, C-CH3 ili CCONH2; F = CH; X = O ili CH2, onda R2 neće biti H ili OH;
kada je A = N; B = N, CO ili CH; C = CH, C-Cl ili C-OCH3; D = CH ili C-Ph; E je CH, C-Cl ili C-Ph; F = N ili CO; X = O, onda R2 neće biti H ili OH;
kada je A = N; B = CO ili CS; C = N ili NH; D = CO ili C-NH2; E je CH ili N; F = N ili CH; X = O, onda R2 neće biti H ili OH; te
kada je A = C; B = CH; C = NH; D = CO, CS ili C-NH2; E je N ili NH; F = CO ili CH; X = O, onda R2 neće biti H ili OH.
Spojevi formule 3 imaju sljedeću strukturu:
[image]
gdje:
X je neovisno O, S, CH2 i NR, gdje je R COCH3;
R' i R" su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, CN, C(=O)NH2, NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2⋅HCI, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, heterociklički spojevi, halogeni, niži alkil ili niži alkil aril;
R1 i R4 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, CN, N3, CH2OH, niži alkil ili niži alkil amini; i
R2, R3, R5, R6, R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, OH, CN, N3, halogeni, CH2OH, NH2, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alkenil, niži alkil, niži alkil amini ili supstituirani heterociklički spojevi; tako da
kada je R2 = R3 = H, onda R7 i R8 su vodik ili ništa.
U spojevima formule 3, R' je poželjno karboksamid ili CN i R" je vodik ili halogeni; R1 = R4 = R5 = R7 = R8 = H i R2 = R3 = OH, te je X poželjno kisik.
Spojevi formule 4 imaju sljedeću strukturu:
[image]
gdje:
A je neovisno odabran između N ili C;
B, C, E i F su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju CH, CO, N, S, Se, O, NR2, CCONH2, CCH3, C-R2 ili P; R2 je neovisno H, niži alkil, niži alkilamini, COCH3, niži alkil alkenil, niži alkil vinil ili niži alkil arili.
R2 je neovisno H, OH, halogeni, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2⋅HCl, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, niži alkil, niži alkilamini, niži alkil alkenil, niži alkil vinil, niži alkil arili ili supstituirani heterociklički spojevi;
X je neovisno O, S, CH2 ili NR; gdje je R COCH3;
R1 i R4 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, CN, N3, CH2OH, niži alkil ili niži alkil amini; te
R2, R3, R5, R6, R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, OH, CN, N3, halogeni, NH2, CH2OH, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alkenil, alil, niži alkil, niži alkil amini ili supstituirani heterociklički spojevi; tako da
kada je R2 = R3 = H, onda su R7 i R8 vodik ili ništa;
kada je A ugljik; B = E = N; C je N-Ph, onda F nije CH;
kada je A = N; C je CH; B = E = C-CH3, onda F nije dušik; te
kada je A ugljik, B = N; C = C-CONH2; E = CH; F = S, onda X nije CH2.
U spojevima formule 4, R1 je poželjno H, niži alkil ili alil; R2 je poželjno H, OH, halogeni, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2⋅HCl, C(=NOH)NH2 ili C(=NH)OMe; te kada je R1=R4=R5=R7=R8=H, onda je poželjno R2 = R3 = OH i X je poželjno kisik.
Spojevi formule 5 imaju sljedeću strukturu:
[image]
gdje:
A je neovisno odabran između N ili C;
B, C, E i F su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2 ili P; R1 je neovisno H, niži alkil, niži alkilamini, COCH3, niži alkil alkenil, niži alkil vinil ili niži alkil arili. R2 je neovisno H, OH, halogeni, CN, N3, NH2, C(=O)NH2, C(=S)NH2, C(=NH)NH2⋅HCl, C(=NOH)NH2, C(=NH)OMe, niži alkil, niži alkilamini, niži alkil alkenil, niži alkil vinil, niži alkil arili ili supstituirani heterociklički spojevi;
D je neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONH2, CCH3, C-R2, P ili ništa; R1 je neovisno H, O, niži alkil, niži alkilamini, COCH3, niži alkil alkenil, niži alkil vinil ili niži alkil arili. R2 je neovisno H, OH, halogeni, CN, N3, NH2, niži alkil, niži alkilamini, niži alkil alkenil, niži alkil vinil, niži alkil arili ili supstituirani heterociklički spojevi;
X je neovisno O, S, CH2 ili NR gdje je R COCH3;
R1 i R4 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, CN, N3, CH2OH, niži alkil i niži alkil amini; te
R2, R3, R5, R6, R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju H, OH, CN, N3, halogeni, CH2OH, NH2, OCH3, NHCH3, ONHCH3, SCH3, SPh, alkenil, niži alkil, niži alkil amini i supstituirani heterociklički spojevi; tako da
kada je R2 = R3 = H, onda su R7 i R8 vodik ili ništa.
kada je A = N; B = CO; C = N ili NH; D = CO ili C-NH2; E je CH ili C-supstituirani; F = CH; X = O, S ili CH2, onda R2 neće biti H, OH, CH3, halogeni, N3, CN, SH, SPh, CH2OH, CH2OCH3, CH2SH, CH2F, CH2N3, aril, ariloksi ili heterociklički spoj.
kada je A = N; B = CO; C = N ili NH; D = CO ili C-NH2; E je CH, C-CH3 ili halogen; F = CH; X = N-COCH3, onda R2 neće biti H ili OH;
kada je A = N; B = CH; C = CH ili CH3; D = CH ili C-CH3; E je CH, C-CH3 ili CCONH2; F = CH; X = O ili CH2, onda R2 neće biti H ili OH;
kada je A = N; B = N, CO ili CH; C = CH, C-Cl ili C-OCH3; D = CH ili C-Ph; E je CH, C-Cl ili C-Ph; F = N ili CO; X = O, onda R2 neće biti H ili OH;
kada je A = N; B = CO ili CS; C = N ili NH; D = CO ili C-NH2; E je CH ili N; F = N ili CH; X = O, onda R2 neće biti H ili OH; te
kada je A = C; B = CH; C = NH; D = CO, CS ili C-NH2; E je N ili NH; F = CO ili CH; X = O, onda R2 neće biti H ili OH.
U daljnjem aspektu ovoga izuma, nepravilnost koja se izražava povećanim odgovorom u jednoj skupini citokina tretira se primjenom nukleozida ili drugog spoja koji povećava odgovor u drugoj skupini citokina. Tako, primjerice, uobičajeni nagli početak alergije rezultira nenormalno povećanim Th2 odgovorom. Ova nepravilnost tretira se primjenom Ribavirina između 600 mg/dan i 1000 mg/dan (za tipičnu odraslu osobu), pri čemu se inducira Th1 odgovor. Obrada je učinkovita jer Th1 i Th2 imaju povećaj-smanji tip odnosa u ovom slučaju, tako da je Th2 odgovor potisnut.
U daljnjem aspektu ovoga izuma, bolesnik se profilaktički obrađuje primjenom nukleozida ili drugog spoja koji selektivno smanjuje Th1 aktivnost bez značajnog smanjenja Th2 aktivnosti. Profilaksa može, na primjer, pripremiti bolesnika za presađivanje tkiva ili organa, ili za predviđeni dodir s alergenima.
U daljnjem aspektu ovoga izuma, nukleozid ili drugi spoj je primijenjen bolesniku s dozom koja smanjuje ukupnu količinu GTP u bolesnika do stupnja koji selektivno smanjuje jedan od Th1 ili Th2 odgovora, bez značajnog smanjenja drugog odgovora. Kontrolirano otpuštanje dozirajućih oblika posebice, predmnijeva se, postiže ovaj rezultat, osobito formulacije koje održavaju dozu spoja u serumu unutar poželjnog raspona. U slučaju Ribavirina, na primjer, razina u serumu treba biti između oko 2 μM i oko 5 μM. Glede brzina unošenja, formulacija s kontroliranim otpuštanjem može u dobrom slučaju imati in vitro brzinu otapanja mjerenu USP “paddle metodom” pri 100 rmp za 900 ml vodenog pufera (pH između 1,6 i 7,2) između oko 15% i 40% (tež.) spoja nakon 1 sat, između oko 30% i oko 50% (tež.) spoja nakon 2 sata, oko 50% i 70% (tež.) spoja nakon 4 sata, između oko 60% i oko 80% (tež.) spoja nakon 6 sati.
Uporaba
Smatra se da će se kombinacije koje su navedene u zahtjevima koristiti za tretiranje cijelog niza stanja, ustvari bilo kojeg stanja koje pozitivno odgovara na primjenu jedne ili više takvih kombinacija. Između ostalog, specifično se predmnijeva da će se takve kombinacije moći koristiti za obradu infekcije, napada, tumora, povećane osjetljivosti ili autoimune bolesti.
Infekcije za koje se smatra da se mogu tretirati spojevima ovoga izuma uključuju respiratorni sinktialni virus (RSV), virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), herpes simpleks tipa 1 i 2, herpes genitalis, herpes keratitis, herpes encefalitis, herpes zoster, humani virus imunodeficijencije (HIV), virus influence A, hantanski virus (hemoragička groznica), humani papiloma virus (HPV), ospice i guba. Posebice se smatra da će kombinacije navedene u patentnim zahtjevima biti korisne pri tretiranju kroničnih bakterijskih i virusnih infekcija, uključujući HIV, tuberkulozu, lepru i druge.
Za infestacije se smatra da se mogu tretirati spojevima ovog izuma ako uključuju unutarstanični napad protozoa, crijevne gliste ili druge parazitne infekcije. Opet, posebice se smatra da će kombinacije koje su navedene ovdje u zahtjevima biti korisne pri tretiranju kroničnih infestacija.
Smatra se da se mogu tretirati oni tumori koje su izazvani virusom, te da djelovanje može uključiti inhibiranje transformiranja stanica koje su inficiranje virusom u neoplastično stanje, zaustavljanje širenja virusa iz transformiranih stanica u ostale normalne stanice i/ili zaustavljanje rasta stanica koje su virusom promijenjene.
Povećana osjetljivost koja se može tretirati uključuje sve tipove alergije, uključujući IgE i IgG alergije, hiper IgE sindrom, te kožna stanja kao što je atopički dermatitis. Također se smatra da se kombinacije koje su navedene u zahtjevima mogu koristiti za tretiranje odbacivanja transplantata (odnos primljenog organa i domaćina) te reakcije implantata.
Autoimune bolesti mogu se klasificirati kao organ-nespecifične i organ-specifične. Organ-nespecifične autoimune bolesti uključuju reumatoidni artritis, podagra i podagričan artritis, sistemski Lupus Erythematosus (SLE), Sjögren-ov sindrom, skleroderma, polimiozitis i dermatomiozitis, ankiloidni spondilitis, te reumatska groznica. Organ-specifične autoimune bolesti poznate su za gotovo svaki organ, uključujući inzulin-ovisnu šećernu bolest, bolesti štitinjače (Graves-ova bolest i Hashimoto tiroiditis), Addison-ova bolest, te neke bolesti bubrega i pluća uključujući alergiju i astmu, multiplu sklerozu, mijasteniju gravis, uveitis, psorijazu, oblike hepatitisa i ciroze, celijačnu bolest, upalne trbušne bolesti, te neke tipove muškog i ženskog steriliteta. Autoimune bolesti mogu također biti potaknute virusnim infekcijama uključujući HIV virus, mogu se pojaviti kao rezultat odbacivanja transplantata, mogu pratiti neke tumore ili se javiti nakon izloženosti nekim kemikalijama.
Također se predmnijeva da se nepravilnost koja se odražava povećanim odgovorom jedne skupine citokina može obraditi primjenom nukleozida koji povećava odgovor u drugoj skupini citokina. Tako, primjerice, budući da su uobičajene IgE alergije povezane s pretežitim odgovorom Th2, one se mogu tretirati Ribavirinom, koji povećava Th1 odgovor pri niskoj dozi od oko 500 mg/dan do oko 1 000 mg/dan.
U daljnjem aspektu ovoga izuma, bolesnik se profilaktički tretira primjenom spoja koji selektivno smanjuje aktivnost Th1 bez značajnog smanjenja aktivnosti Th2. Profilaktički tretman može smanjiti očekivane neželjene učinke očekivanih događaja, kao što su presađivanje tkiva ili organa, ili smanjiti simptome za očekivani plućni inzult, kao što može biti povećanje razine peludi u zraku tijekom proljeća.
Sinteza
Sinteza spojeva sukladno formuli 1, od 1-A do 1-F, opisana je u PCT aplikaciji PCT/LIS97/18387, koja je ovdje u cijelosti uključena. Sinteza spojeva sukladno formulama 2 do 5 opisana je u PCT aplikaciji PCT/US97/00600.
Primjena
Predmnijeva se da će spojevi sukladno ovom izumu biti primijenjeni u obliku bilo koje odgovarajuće farmaceutske formulacije, te u uvjetima bilo kojeg odgovarajućeg protokola. Kada se primarni ili “prvi” tretman koristi kao što je gore opisano, poželjne monoterapeutske doze i protokoli za takve lijekove opisani su u PDR, ili ih bar dostavlja proizvođač ili distributor. Poželjne doze i protokoli za “drugi” lijek, kao što su ovdje opisani bimodalni nukleozidi, može se odrediti eksperimentiranjem s određenim bolesnikom. To eksperimentiranje ne mora biti iscrpno, te se predmnijeva da će “drugi” lijek koji sadrži nukleozide koji su ovdje opisani biti primijenjen u dozi između oko 100 mg/dan i oko 5000 mg/dan.
Naravno, oni koji poznaju ovo područje znaju da terapeutski učinkovita količina varira ovisno o infekciji ili stanju kojega treba liječiti, težini bolesti, režimu obrade koji se primjenjuje, farmakokinetici sredstva koje se koristi, kao i o oboljelom (životinja ili čovjek) kojega obrađujemo. Tako, učinkovita doza može varirati od 1 mg/kg tjelesne težine, ili manje, do 25 mg/kg tjelesne težine ili više od toga. Općenito, terapeutski učinkovita količina “drugog” lijeka predmnijeva se da je u rasponu od nešto manje od 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, ovisno o spoju koji se rabi, stanju ili infekciji koja se liječi i načinu primjene. Raspon doze može općenito dati učinkovitu koncentraciju aktivnog spoja u krvi koja je u rasponu od oko 0,04 do oko 100 mikrograma /cm2 krvi bolesnika. Pretpostavlja se, međutim, da se mogu razviti odgovarajući režimi koji su specifični za bolesnika primjenom malene količine, koja se zatim povećava sve dok se ne pokažu nepoželjni popratni učinci ili dok se ne postigne željeni učinak.
Primjena spojeva sukladno ovom izumu može se izvršiti oralno, parenteralno (uključujući supkutane injekcije, intravenske, intramuskularne, te intrasternalne injekcije ili tehnike infuzije), u spreju za inhaliranje, rektalno, topikalno ili na drugi način, te u jediničnim dozirajućim formulacijama koje sadrže uobičajene farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvante i prijenosna sredstva.
Drži se da se spojevi sukladno ovom izumu mogu formulirati u smjesi s farmaceutski prihvatljivim nosačem. Primjerice, spojevi ovoga izuma mogu se primijeniti oralno u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Budući da su spojevi ovog izuma većinom topljivi u vodi, mogu se primijeniti intravenski u fiziološkoj otopini (npr. puferiranoj na pH vrijednost 7,2 do 7,5). Za ovu svrhu mogu se koristiti uobičajeni puferi kao fosfati, bikarbonati ili citrati. Naravno, onaj tko poznaje ovo područje može modificirati formulacije unutar specifikacija tako da se dobiju brojne formulacije za određeni put primjene, bez postizanja da kompoziti ovoga izuma budu nepostojani ili da se promijeni njihova terapeutska aktivnost. Posebice, modifikacije ovih spojeva koje će ih učiniti u vodi ili drugim medijima topljivijima, na primjer, mogu se jednostavno postići malim promjenama (nastajanje soli, esterificiranje itd.) što dobro znaju oni koji poznaju ovo područje. Oni koji poznaju ovo područje također znaju da se može promijeniti put primjene ili režim doziranja određenog spoja da bi se upravljalo farmakokinetikom ovih spojeva za postizanje najvećeg povoljnog učinka u bolesnika.
Za neke farmaceutske oblika doziranja, oblik pro-lijeka primijenjenog spoja, posebice uključujući acilirane (acetilirane ili ostale) derivate, poželjni su piridinski esteri i oblici različitih soli ovdje navedenih spojeva. Oni koji poznaju ovo područje znaju kako se mogu jednostavno modificirati ovdje navedeni spojevi u oblike pro-lijeka da se olakša prijenos aktivnih spojeva na ciljano mjesto unutar organizma domaćina ili bolesnika. Oni koji poznaju ovo područje mogu također iskoristiti poželjne farmakokinetičke parametre oblika pro-lijeka, kada je to moguće, pri prijenosu ovdje navedenog spoja na ciljano mjesto unutar organizma domaćina ili bolesnika da bi se učinio maksimalnim željeni učinak spoja.
Nadalje, spojevi koji su uključeni u kombinaciji sukladno ovom izumu mogu se primijeniti odvojeno ili zajedno, te ako se primjenjuju odvojeno to se može načiniti bilo kojim redoslijedom. Količine aktivnih dodataka (aktivnog dodatka) i farmaceutski aktivne (aktivnih) tvari te relativna vremenska odrednica primjene bit će odabrani da bi se postigao željeni kombinirani terapeutski učinak.
Način primjene spojeva sukladno ovom izumu mogu biti u rasponu od kontinuiranog (intravenski drip) do nekoliko oralnih primjena na dan (primjerice Q.I.D.) te može uključivati oralnu, topikalnu, parenteralnu, intramuskularnu, intravensku, subkutanu, transdermalnu (što može uključivati sredstvo za poboljšanje prodiranja), bukalnu primjenu ili primjenu putem supozitorija, između ostalih načina primjene.
Da se prirede terapije sukladno ovom izumu, terapeutski učinkovita količina spoja se poželjno intimno pomiješa s farmaceutski prihvatljivim nosačem sukladno uobičajenim farmaceutskim tehnikama vezanja da se dobije doza. Nosač može biti u širokom nizu oblika ovisno o obliku priređivanja koji je poželjan za primjenu, npr. oralnu ili parenteralnu. Da se prirede farmaceutski kompoziti u oralnom obliku, može se koristiti bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija. Prema tome, za tekuće oralne pripravke kao što su suspenzije, eliksiri i otopine, mogu se koristiti pogodni nosači i dodaci uključujući vodu, glikole, ulja, alkohole, sredstva za poboljšanje okusa, konzervanse, sredstva za obojenje i slično. Za krute oralne pripravke kao što su prašci, tablete i kapsule, te za krute pripravke kao što su supozitorije, mogu se koristiti pogodni nosači i dodaci uključujući škrob, šećerni nosač, kao što je dekstroza, manitol, laktoza i srodni nosači, razrjeđivala, sredstva za granuliranje, lubrikanti, veziva, sredstva za raspad i slično. Ako je poželjno, tablete i kapsule mogu biti enterički prevučene ili sa odgođenim otpuštanjem, načinjene standardnim tehnikama.
Za parenteralne formulacije, nosač će obično obuhvaćati sterilnu vodu ili vodenu otopinu natrijeva klorida, premda mogu biti uključene ostale tvari koje pomažu dispergiranje. Naravno, kada se rabi sterilna voda koja treba ostati sterilna, kompoziti i nosači moraju također biti sterilizirani. Suspenzije koje se mogu injicirati mogu se također prirediti, kada se mogu primijeniti odgovarajući tekući nosači, sredstva za suspendiranje i slično.
Također se općenito predmnijeva da su najpoželjnije uporabe sukladno ovom izumu one za koje su aktivni spojevi razmjerno manje citotoksični prema stanicama domaćina koje nisu ciljane i razmjerno aktivnije prema ciljanim stanicama. U skladu s time, povoljno je da L-nukleozidi mogu biti povećane stabilnosti u odnosu na D-nukleozide, koji mogu dati bolju farmakokinetiku. Ovaj se učinak može postići jer enzimi neće prepoznati L-nukleozide, te sukladno tome mogu biti dužeg poluživota.
Prema tome, opisane su terapije u kojima se koriste nukleozidi i ostali spojevi za selektivno moduliranje Th1 i Th2 odgovora relativno jedan prema drugome, pri tretmanu bolesti. Premda su ovdje opisane specifične realizacije, doseg ovog izuma nije ograničen osim prema objašnjenjima priloženih zahtjeva.
Claims (51)
1. Metoda za smanjenje primijenjene doze prvog lijeka u tretmanu bolesti za koju je poznato da izaziva nepravilnost bar jednog citokina u bolesnika, naznačena time, koja uključuje:
- identificiranje monoterapijskog doziranja prvog lijeka koji je učinkovit u tretmanu bolesti;
- identificiranje drugog lijeka kao onog koji pogoršava nepravilnost kada se primijeni kao monoterapija unutar dozirajućeg raspona; te
- primjenu kombinirane terapije koja sadrži prvi lijek manje nego pri monoterapijskom doziranju i drugi lijek koji je izvan dozirajućeg raspona.
2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje kroničnu bolest.
3. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje kroničnu virusnu bolest.
4. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje inzulin-ovisnu šećernu bolest.
5. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje alergiju.
6. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje atopički dermatitis.
7. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje unutarstaničnu infekciju protozoama.
8. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje hiper IgE sindrom.
9. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje HIV.
10. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje bolest odbacivanja organa.
11. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje sistemski Lupus Erythematosus.
12. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time što bolest uključuje tumor.
13. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što nepravilnost uključuje nenormalno povećanje aktivnosti Th1.
14. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što nepravilnost uključuje nenormalno smanjenje aktivnosti Th1.
15. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što nepravilnost uključuje nenormalno povećanje aktivnosti Th2.
16. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što nepravilnost uključuje nenormalno smanjenje aktivnosti Th2.
17. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što drugi lijek uključuje farmaceutski prihvatljivi oblik nukleozida.
18. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time drugi lijek uključuje farmaceutski prihvatljivi oblik D-nukleozida.
19. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što drugi lijek uključuje farmaceutski prihvatljivi oblik L-nukleozida.
20. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što drugi lijek uključuje farmaceutski prihvatljivi oblik Ribavirina.
21. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što drugi lijek uključuje farmaceutski prihvatljivi oblik interferona.
22. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što drugi lijek uključuje nukleozid prema bar jednoj od formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E ili 1F.
23. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 1-12, naznačena time što drugi lijek uključuje nukleozid prema bar jednoj od formula 2, 3, 4 ili 5.
24. Metoda za profilaktički tretman bolesnika, naznačena time, koja uključuje:
- dobivanje farmaceutika koji potiskuje aktivnost Th1 u bolesnika kada se primijeni iznad dane razine doziranja; te
- primjenu farmaceutika bolesniku ispod dane razine doziranja.
25. Metoda prema zahtjevu 24, naznačena time što profilaksa uključuje pripremanje bolesnika za presađivanje organa.
26. Metoda prema zahtjevu 24, naznačena time što profilaksa uključuje pripremanje bolesnika za presađivanje tkiva.
27. Metoda prema zahtjevu 24, naznačena time što profilaksa uključuje pripremanje bolesnika za očekivani dodir s alergenima.
28. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 24-27, naznačena time što dodatno uključuje farmaceutik s dozom koja izaziva aktivnost Th2.
29. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 24-27, naznačena time što farmaceutik uključuje nukleozid sukladno bar jednoj od formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E ili 1F.
30. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 24-27, naznačena time što farmaceutik uključuje nukleozid sukladno bar jednoj od formula 2, 3, 4 ili 5.
31. Metoda za obradu bolesti koja je karakterizirana povišenim ili sniženim odgovorom Th1 ili Th2 odgovorom, naznačena time, koja uključuje:
- identificiranje spoja i raspona doziranja za spoj koji je učinkovit u smanjenju ukupne količine GTP i time selektivno smanjuje jedan od Th1 ili Th2 odgovora bez značajnog smanjenja drugog odgovora; te
- primjenu nukleozida bolesniku unutar raspona doziranja.
32. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje kroničnu bolest.
33. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje kroničnu virusnu bolest.
34. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje inzulin-ovisnu šećernu bolest.
35. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje alergiju.
36. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje atopički dermatitis.
37. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje unutarstaničnu infekciju protozoama.
38. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje hiper IgE sindrom.
39. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje HIV.
40. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje odbacivanje organa.
41. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje sistemski Lupus Erythematosus.
42. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time što bolest uključuje tumor.
43. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 31-42, naznačena time što spoj sadrži nukleozid sukladno formulama 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E ili 1F.
44. Metoda prema bilo kojem od zahtjeva 31-42, naznačena time što spoj sadrži nukleozid sukladno formulama 2, 3, 4 ili 5.
45. Pripravak s kontroliranim otpuštanjem namijenjen oralnoj primjeni, naznačen time što sadrži spoj koji je učinkovit pri selektivnom moduliranju Th1 i Th2 odgovora jednog prema drugome unutar raspona doziranja, pri čemu aspekt kontroliranog otpuštanja pomaže održanju razine u serumu ispod one koja potiskuje Th1 i Th2 odgovor.
46. Spoj s kontroliranim otpuštanjem prema zahtjevu 45, naznačen time što sadrži nukleozid sukladno bar jednoj od formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E ili 1F.
47. Spoj s kontroliranim otpuštanjem prema zahtjevu 45, naznačen time što sadrži nukleozid sukladno bar jednoj od formula 2, 3, 4 ili 5.
48. Spoj s kontroliranim otpuštanjem prema zahtjevu 45, naznačen time što sadrži Ribavirin.
49. Spoj s kontroliranim otpuštanjem prema zahtjevu 45, naznačen time što sadrži interferon.
50. Pripravak s kontroliranim otpuštanjem prema bilo kojem od zahtjeva 45-49, naznačen time što bolesnik održava razinu u serumu između oko 2 μM do oko 5 μM spoja.
51. Pripravak s kontroliranim otpuštanjem prema bilo kojem od zahtjeva 45-49, naznačen time što pripravak ima in vitro brzinu otapanja mjerenu USP “paddle metodom” od 100 rpm za 900 ml vodenog pufera (pH između 1,6 i 7,2) između oko 15% i 40% (tež.) spoja nakon 1 sat, između oko 30% i oko 50% (tež.) spoja nakon 2 sata, oko 50% i 70% (tež.) spoja nakon 4 sata, između oko 60% i oko 80% (tež.) spoja nakon 6 sati.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP980477 HRP980477A2 (en) | 1998-08-28 | 1998-08-28 | Cytokine related treatments of disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP980477 HRP980477A2 (en) | 1998-08-28 | 1998-08-28 | Cytokine related treatments of disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980477A2 true HRP980477A2 (en) | 2000-04-30 |
Family
ID=10946798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP980477 HRP980477A2 (en) | 1998-08-28 | 1998-08-28 | Cytokine related treatments of disease |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HR (1) | HRP980477A2 (hr) |
-
1998
- 1998-08-28 HR HRP980477 patent/HRP980477A2/hr not_active Application Discontinuation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6423695B1 (en) | Cytokine related treatments of disease | |
| AU727177B2 (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| US6509320B1 (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof | |
| US6455508B1 (en) | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides | |
| CN100528173C (zh) | 4′-取代的核苷 | |
| US6455690B1 (en) | L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine | |
| AU736075B2 (en) | Cytokine related treatments of disease | |
| AU732120B2 (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
| US7056895B2 (en) | Tirazole nucleoside analogs and methods for using same | |
| HRP980477A2 (en) | Cytokine related treatments of disease | |
| KR20030040416A (ko) | 간세포에 약물을 전달하는 방법 및 플라비비리대 감염을치료하는 방법 | |
| EP1072607A2 (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses therof | |
| HRP20000421A2 (en) | Cytokine related treatments of disease | |
| EP1277759A1 (en) | Cytokine related treatments of disease | |
| MXPA99006418A (es) | Tratamiento de enfermedad ralacionados concitosina | |
| CZ246999A3 (cs) | Způsob snižující podávanou dávku prvého léku v léčení choroby | |
| NZ505531A (en) | 7-Propyl-8-oxo-alpha or beta-L-guanine alpha or beta-L-nucleoside | |
| AU743366B2 (en) | Novel nucleosides | |
| HRP20000423A2 (en) | Novel nucleosides | |
| EP1103559A1 (en) | Autoimmune nucleosides | |
| CA2322053A1 (en) | Novel nucleosides | |
| NZ505553A (en) | 8-substituted alpha or beta L-guanosine analogs and uses thereof | |
| NZ505554A (en) | 8-substituted alpha or beta L guanosine analogs and derivatives useful for modulating Th1 and Th2 activities in a patient | |
| AU4513700A (en) | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |