HRP980436A2 - Use of uridine to counter 5-fluorouracil toxicity - Google Patents
Use of uridine to counter 5-fluorouracil toxicityInfo
- Publication number
- HRP980436A2 HRP980436A2 HRP980436A HRP980436A2 HR P980436 A2 HRP980436 A2 HR P980436A2 HR P980436 A HRP980436 A HR P980436A HR P980436 A2 HRP980436 A2 HR P980436A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- tissue
- uridine
- fluorouracil
- deoxyuridine
- pyrimidine analog
- Prior art date
Links
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 title claims description 133
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 title claims description 65
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 65
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 title claims description 65
- 208000034428 5-fluorouracil toxicity Diseases 0.000 title 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 48
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 41
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 claims description 12
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 5
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 claims description 3
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- KPQFKCWYCKXXIP-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(methylamino)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(NC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 KPQFKCWYCKXXIP-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 2
- CBOKZNLSFMZJJA-PEBGCTIMSA-N 3-Deazauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)C=C(O)C=C1 CBOKZNLSFMZJJA-PEBGCTIMSA-N 0.000 claims description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- NEPYLBSUVIVISN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(oxolan-2-ylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1CC1OCCC1 NEPYLBSUVIVISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N arauridine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 2
- QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N azaribine Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 QQOBRRFOVWGIMD-OJAKKHQRSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010054 azaribine Drugs 0.000 claims description 2
- XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N edoxudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XACKNLSZYYIACO-DJLDLDEBSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- JTBBWRKSUYCPFY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NCNC=C1 JTBBWRKSUYCPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 24
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 10
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 9
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- 210000000216 zygoma Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 3
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000000089 arabinosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 235000014548 Rubus moluccanus Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 208000014834 chemotherapy-induced oral mucositis Diseases 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- -1 deazauracil Chemical compound 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
Description
Stanje tehnike
Mnogi oblici kemoterapije raka i terapije lokalne radijacije uzrokuju neželjene sporedne pojave (S.T. Sonis u Cancer Principles and Practice of Onco1ogy, 4. izdanje, šesto poglavlje, str. 2385-2394 (1993); Loprinzi et al., u Clinical Oncology 741-752 (1995)). Na primjer, antimetabolit 5-fluoruracil često izaziva stomatitis, koji je upalni odgovor oralne sluznice i intraoralne meke strukture tkiva. Stomatitis općenito započinje s crvenilom i edemom usne sluznice i jezika, i može napredovati do bolne ulceracije i sekundarnih infekcija. Zbog stomatitisa je uzimanje hrane i pića bolno i često ima za posljedicu slabu ishranu i dehidrataciju. Zasad se stomatitis uzrokovan kemoterapijom kontrolira oralnom higijenom i ublažavanjem bola.
Jasno, postoji potreba za poboljšanim metodama inhibicije stomatitisa i drugih neželjenih sporednih učinaka 5-fluoruracila ili predlijeka 5-fluoruracila.
Kratki opis izuma
Predloženi izum odnosi se na metodu za inhibiciju, potpunu ili djelomičnu, toksičnosti u tkivu pojedinca induciranu analogom pirimidina, kao u pacijenta koji se podvrgava terapiji s analogom pirimidina. Metoda uključuje površinsko davanje, na tkivo, terapeutski učinkovite količine uridina. Tkivo može biti bilo koje tkivo na kojem se pojavljuju štetne posljedice analoga pirimida, na primjer, tkivo sluznice kao što je gastrointestinalna sluznica.
U jednoj izvedbi izumom je data metoda inhibicije stomatitisa izazvanog kemoterapijom u pacijenata podvrgnutih liječenju s analogom pirimidina. Analog pirimidina je kemoterapeutsko sredstvo kao što je 5-fluor-uracil ili 5-fluor-2’-deoksiuridin, koji inducira stomatitis, a tkivo je intraoralno tkivo, kao što je tkivo oralne sluznice ili intraoralno meko tkivo. U toj, izvedbi intraoralno tkivo dolazi u dodiru s uridinom aplikacijom uridina ili sastava koji sadrži uridin izravno na površinu intraoralnog tkiva.
Obznanjena metoda je metoda inhibicije toksičnih učinaka analoga pirimidina u odabranom tkivu lokalnim davanjem uridina na površinu tkiva. Metodom je stoga data lokalna zaštita od toksičnosti analoga pirimidina bez ograničenja i teškoća povezanih sa sistemskim davanjem uridina, kao što je toksičnost i ograničena dostupnost.
Opis izuma u pojedinostima
Predloženi izum odnosi se na površinsko davanje uridina na tkivo, kao što je tkivo sisavca podvrgnutog liječenju s analogom pirimidina, za inhibiciju toksičnosti inducirane s analogom pirimidina. Kako je ovdje opisano, izumitelji su pokazali da površinsko davanje uridina na tkivo sluznice, kao što je intraoralno tkivo, inhibira, djelomično ili potpuno, stomatitis u pojedinaca kojima je dat analog pirimidina.
Česta površinska aplikacija 5-fluoruracila na jabučice obraza sirijskog hrčka ima za posljedicu histološke i kliničke promjene (Cherrick et al., J. Invest. Derm. 63 : 284-286 (1974)). Pod tim uvjetima, izumitelji su opazili pogresivno stanjivanje oralnog epitela samo sa crvenilom i, na kraju, ulceraciju. Takovi razvoji karakteristični su za oralni mukozitis induciran kemoterapijom kod pacijenata s rakom (Sonis, gore (1993)). Stoga taj sistem sa hrčkom daje model za mukozitis induciran kemoterapijom kod pacijenata s rakom.
Izumitelji su došli do iznenađujućeg otkrića da se vidljivo crvenilo i ulceracija nastala zbog ponovljene aplikacije 5-fluoruracila na jabučice obraza hrčka može spriječiti površinskom aplikacijom uridina. U početnoj sutidiji 5-fluoruracil (0,5 mg) u 20 μl vode apliciran je dva puta dnevno na desnu jabučicu obraza 6 sirijskih hrčaka. Nakon 14 dana epitel lica u 5 životinja bio je potpuno uništen, pri čemu se je vidjela stroma koja se nalazi ispod njega. Druga skupina od 6 hrčaka obrađena je s otopinom od 0,5 mg 5-fluoruracila i 5 mg uridina u 20 μl vode dva puta dnevno. Nakon 14 dana nijedna od tih životinja nije imala vidljivog propadanja epitela.
U drugoj studiji, 6 hrčaka bilo je obrađeno dva puta dnevno s 0,5 mg 5-fluoruracila u 10 μl vode. Nakon 12 dana 4 životinje imale su vidljivu ulceraciju epitela obraza. Druga skupina od 6 hrčaka obrađena je dva puta dnevno s 0,5 mg 5-fluoruracila u 10 μl vode, i neposredno zatim s otopinom od 5 mg uridina u 10 μl vode. Nakon 12 dana nijedna od tih životinja nije imala vidljive ulceracije epitela obraza.
U trećoj studij i otopina od 1 mg 5-fluoruracila u 20 μl vode aplicirana je na jabučice obraza 6 hračaka jednom dnevno, i neposredno zatim aplicirano je 20 μl vode. Nakon 14 dana 5 od tih životinja imalo je potpuno uništeni epitel. U toj skupini prosječno vrijeme do ulceracije bilo je 14 dana. Skupina od 12 hrčaka bila je obrađena s otopinom 5-fluoruracila (1 mg 5-fluoruracila u 20 μl vode). Od tih, 6 životinja je bilo odmah obrađeno s otopinom od 2 mg uridina u 20 μl vode (niska doza), dok je preostalih 6 bilo obrađeno s otopinom od 10 mg uridina u 20 μl vode (visoka doza). Nakon 14 dana nijedan od tih 12 hrčaka obrađenih s uridinom nije imao vidljive ulceracije epitela. Prosječno vrijeme do ulceracije bilo je 20 dana u skupini koja je primila nisku dozu i 23 dana u skupini koja je primila visoku dozu, što pokazuje učinak povezan s dozom.
Sposobnost uridina da spriječi oralni mikozitis induciran s 5-fluoruracilom bila je također uspoređena s onom kod uridinskog predlijeka, triacetiluridina. Triacetiluridin je slabo topiv u vodi. U dva pokusa prosječno vrijeme do ulceracije skupine hrčaka koji su primili 1 mg 5-fluoruracila i 20 μl zasićene vodene otopine triacetiluridina bilo je 22 i 17,5 dana, dok je prosječno vrijeme do ulceracije u skupini koja je primila samo 5-fluoruracil (kontrola) bilo 21 dan u obadva pokusa. Suprotno tome, prosječno vrijeme do ulceracije skupine hrčaka koji su primili 1 mg 5-fluoruracila i 2 mg uridina bilo je 24 i 22 dana, dok su hrčci obrađeni s 1 mg 5-fluoruracila i 10 mg uridina imali prosječno vrijeme do ulceracija od 27 i >29 dana.
Predloženim izumom data je metoda inhibicije toksičnih učinaka analoga pirimidina u tkivu pojedinca, kao čovjeka podvrgnutog terapiji s analogom pirimidina. Metoda uključuje izravan dodir tkiva s učinkovitom količinom uridina.
Pojam “izravnog dodira” kako se ovdje rabi odnosi se na metode dovođenja uridina i najmanje jedne površine napadnutog tkiva u fizički dodir dovoljan da tkivo apsorbira uridin. Takove metode isključuju sistemsko davanje uridina, pri čemu se, na primjer, uridin može dovesti do tkivo putem krvotoka. Tkivo će općenito biti strana brze proliferacije stanica i s dostupnom površinom. Uridin ili sastav koji sadrži uridin može se aplicirati izravno, kao površinski, na površinu tkiva.
Pojam “analoga pirimidina”, kako se ovdje rabi, odnosi se na razred antikancernih i antivirusnih sredstava koja uključuju pirimidinski prsten ili heterocikl deriviran od pirimidinskog prstena zamjenom jednog dušikovog atoma ugljikom ili zamjenom jednog ugljikovog atoma dušikom. Analozi pirimidina mogu također uključiti glikozilnu skupinu, kao što je ribozilna, deoksiribozilna ili arabinozilna skupina.
Pojam “terapije s analogom pirimidina”, kako se ovdje rabi, odnosi se na davanje analoga pirimidina osobi kojoj je to potrebno za liječenja bolesti (npr. pacijentu) za koju je indiciran analog pirimidina. Pojedinac može biti sisavac, kao čovjek. Analog pirimidina može se dati bilo kojom prikladnom metodom, na primjer oralno, intravenski, intraperitonealno ili intramuskularno, kako je poznato u struci. Analog pirimidina može se dati kao prikladan predlijek, na primjer derivat analoga pirimidina koji metabolizira u tijelu čime nastaje aktivan oblik lijeka.
U prednosnoj izvedbi analog pirimidina je derivat uridina ili uracil. Oni uključuju supstituirane derivate uridina i uracila, kao što je uracil supstituiran s halogenim. Drugi primjeri uključuju azauracil, deazauracil, azauridin i deazauridin. Ostali primjeri uključuju derivate uridina koji imaju modificiranu glikozilnu skupinu, kao što je deoksiribozilna, dideoksiribozila ili arabinozilna skupina. Analozi pirimidina uključuju ali nisu ograničeni samo na 5-fluoruracil, 5-fluor-2’-deoksiuridin, 5-fluoruridin, 6-azauridin, 5-azacitidin, 3-deazauridin, 5-joduracil, 5-jod-2’-deoksiuridin, 5-brom-2’-deoksiuridin, 5-etil-2’-deoksiuridin, 5-metilamino-2’-deoksiuridin, arabinoziluracil, azaribin i dideoksiuracil.
U posebnoj izvedbi analog pirimidina je 5-fluoruracil, 5-fluor-2’-deoksiuridin ili njihov predlijek. 5-fluoruracil se može dati intravenski ili površinski, dok se 5-fluor-2’-deoksiuridin obično daje intravenski. 5-fluoruracilni predlijekovi uključuju 5-fluor-1-(tetrahidrofurfuril)uracil (tegafur) i 1-(n-heksilkarbamoil)-5fluoruracil (karmofur). 5-fluoruracil, 5-fluor-2’-deoksiuridin i njihovi predlijekovi uporebljavaju se za liječenje raznih tipova raka, uključiv metastatične karcinome dojke ili gastrointestinalnog trakta i karcinom jajnika, cerviksa, mokraćnog mjehura, prostate, pankreasa ili orofarinska.
Površina ciljnog tkiva dolazi u dodir s količinom uridina koja je dovoljna za inhibiciju toksičnog efekta (efekata) analoga pirimidina na tkivu. Za svrhu predloženog izuma pojmom “inhibicija” toksičnog efekta (efekata) analoga pirimidina želi se obuhvatiti prevenciju ili redukciju toksičnog efekta (efekata) ili inhibiciju porasta toksičnog efekta (efekata); inhibicija može biti djelomična ili potpuna.
Količinu uridina koju će se dati određuje se na individualnoj osnovi i nju se barem djelomično određuje razmatranjem veličine pojedinca, doze analoga pirimidina koju pacijent prima, ozbiljnosti simptoma koji se liječe i željenog rezultata.
U jednoj izvedbi, izumom je data metoda inhibicije stomatitisa induciranog s analogom pirimidina. Analog pirimidina je analog pirimidina koji inducira stomatitis. U specifičnoj izvedbi analog pirimidina je 5-fluoruracil, 5-fluor-2’-deoksiuridin ili njihov predlijek.
U toj izvedbi intraoralno tkivo, kao što je oralno tkivo sluznice ili oralno tkivo meke strukture, je u dodiru s uridinom na način i dozom dovoljnom da tkivo apsorbira dovoljno uridina za postizanje željenog učinka (inhibicije toksičnih efekata analoga pirimidina). Na primjer, uridin ili sastav koji sadrži uridin može se aplicirati izravno na površinu oralnog tkiva kao otopina u vodi, vodenom puferu ili prikladnom organskom otapalu kao etanolu ili dimetilsulfoksidu, ili vodeno/organskoj mješavini. Uridin ili sastav koji sadrži uridin može se također aplicirati kao kruta tvar ili kao viskozni ili sastav u obliku gela.
U drugoj izvedbi tkivo koje se dovodi u dodir s uridinom je gastrintestinalno mukozno tkivo, na primjer, površina želuca ili intestinalne šupljine. U toj izvedbi površina tkiva može doći u dodir s uridinom oralnim ili rektalnim davanjem uridina.
U drugoj izvedbi tkivo koje se dovodi u dodir s uridinom je koža ili skalp. Analozi pirimidina, posebno 5-fluoruracil i 5-fluor-2’-deoksiuridin, mogu imati štetne učinke na kožu, s posljedicom kao što je, na primjer, dermatitis, povećana pigmentacija i atrofija. U toj izvedbi uridin ili sastav koji sadrži uridin aplicira se izravno na površinu kože u području koje pokazuje ili gdje se očekuje osjetljivost prema toksičnim efektima analoga pirimidina.
Ciljno tkivo može doći u dodir s uridinom ili sa sastavom koji sadrži uridin. U jednoj izvedbi tkivo dolazi u dodir sa sastavom koji sadrži otopinu uridina u prikladnom otapalu, ponajprije vodi, vodenom puferu ili dimetilsulfoksidu, ili u drugom obliku prikladnom za ciljno tkivo. Uridin se može dati na intraoralno tkivo u obliku vodene otopine, pastila, gume za žvakanje, pilula, gela, paste, otopine za pranje ili ispiranje ustiju. Sastavi za davanje na kožu mogu uključivati uridin dispergiran u prikladnoj matrici. Primjeri prikladnih matrica uključuju mineralno ulje, petrolatum ili voskove, kao parafinski vosak ili pčelinji vosak.
Ciljno tkivo može doći u dodir s uridinom nakon, istovremeno ili prije davanja analoga pirimidina. Vremensko određivanje davanja uridina može se temeljiti na protokolu liječenja s analogom pirimidina. Na primjer, režim s 5-fluorailom može se sastojati u jednostrukoj trajnoj infuziji, ili u jednostrukoj dnevnoj infuziji tijekom perioda od pet dana. U jednoj izvedbi uridin se daje na ciljno tkivo dva ili više puta dnevno, na primjer, otprilike svaka četiri sata tijekom cijelog tijeka liječenja s analogom pirimidina.
Izum će se sada dalje i specifično opisati pomoću slijedećih primjera.
Primjeri
Materijali i metode
Uridin i tri-O-acetiluridin nabavljeni su od tvrtke Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. 5-fluoruracil (ovdje se također navodi i kao “5-FU”) upotrijebljen je kao otopina od 50 mg/ml nabavljena od tvrtke Pharmacia Inc., Columbus, OH.
Otopine uridina pripravljene su kratkom sonikacijom u sterilnoj vodi ili u sterilnoj vodi namještenoj s NaOH na pH 9,5. 2asićena otopina tri-o-acetil uridina (TAU) pripravljena je dodatkom 1 grama praha u 25 ml sterilne vode i miješanjem 72 sata. Nakon centrifugiranja 5 minuta pri 2000 okr./min filtracijom kroz 0,45 μm tlačni filtar (Acrodisc) odstranjene su eventualno zaostale krute čestice. Spektroskopska analiza provedena je s razrijeđenim otopinama pripravljenim od ove koncentrirane, a koncentracija je određena na osnovi apsorbancije pri 258 nm i usporedbom sa standardnim otopinama.
Mukozitis
Sirijski zlatni hrčci (stari 6 do 23 tjedna; Harlan Sprague Dawley) umireni su inhalacijom metoksiflurana i okrenuta im je desna jabučica obraza. Otopina 5-FU aplicirana je površinski s pipetom i ravnomjerno poprskana na gornju površinu. Ispitna sredstva su slično aplicirana na isto područje. Životinje su vagane dnevno i ocijenjene s obzirom na mukozitis kako slijedi: 0 = normalno, - = blago crvenilo, 2 = značajno crvenilo, 3-edem ili nabiranje tkiva, 4 = ulceracija.
Rezultati
Podaci prikazani u tablici 1 pokazuju učinke uridina na oralni mukozitis induciran s 5-fluoruracilom. Skupina 1 bila je obrađena s 0,5 mg 5-fluoruracila dva puta dnevno. Nakon 14 dana, na 5 od 6 hrčaka u toj skupini vidjelo se je potpuno propadanje epitela obraza, ostavljaju izloženom stromu ispod epitela. Skupina 2 obrađena je s 0,5 g 5-fluoruracila pomiješanog s 5 mg uridina dva puta dnevno.
Nijedna od tih životinja (0/6) nije pokazala vidljivog propadanja epitelnog sloja nakon 14 dana.
Tablica 1
[image]
Površinska aplikacija 2 x dnevno u 20 μl vode.
*Broj životinja s ulceracijom jabučice obraza nakon 14 dana/broj životinja u skupini.
U drugoj studiji 5-fluoruracil je apliciran površinski dva puta dnevno u 10 μl vode. Nakon 12 dana četiri od šest hrčaka u toj skupini imali su vidljivu ulceraciju epitela obraza. Suprotno tome, u skupini od 6 hrčaka koji su primili dva puta dnevno dozu 5-fluoruracila i neposredno zatim 5 mg uridina u 10 μl vode, nijedan nije imao vidljive ulceraciju nakon 12 dana.
Tablica 2
[image]
Površinska aplikacija 2 x dnevno u 10 μl vode.
*Broj životinja s ulceracijom jabučice obraza nakon 12 dana/broj životinja u skupini.
Tablica 3 prikazuje rezultate treće studije koja je potvrdila te početne rezultate. Nakon dnevne površinske aplikacije od 1 mg 5-fluoruracila u 20 μl vode i neposredno zatim 20 μl vode 5 od 6 životinja imalo je potpuno uništen epitel nakon 14 dana. Međutim, životinje koje su primile tu dozu 5-fluoruracila neposredno nakon visoke doze uridina (10 mg u 20 μl vode) ili nižu dozu uridina (2 mg u 20 μl vode) imale su vidljivu ulceraciju nakon 14 dana. Prosječno vrijeme do ulceracije bilo je dulje za životinje koje su primile visoku dozu uridina, čime je indiciran učinak ovisan o dozi.
Tablica 3
[image]
Površinska aplikacija jednom dnevno u 20 μl vode.
*Broj životinja s ulceracijom jabučice obraza nakon 14 dana/broj životinja u skupini.
U tablici 4 uspoređeni su zaštitni učinci uridina i triacetiluridina u dvije studije. Dnevna površinska aplikacija 5-fluoruracila (1 mg u 20 μl vode) i neposredno zatim 20 μl vode dalo je prosječno vrijeme do ulceracije od 21 dana u obje studije. Životinje koje su primile 5-fluoruracil popraćen s niskom dozom uridina (2 mg u 20 μl vode) imale su prosječno vrijeme do ulceracije od 22 do 24 dana, dok su životinje koje su primile visoku dozu uridina (10 mg u 20 μl vode) imale prosječno vrijeme do ulceracije od 27 i >29 dana. Suprotno tome, davanje 5-fluroacila popraćeno s 20 μl zasićene vodene otopine triacetiluridina nije dalo značajniju zaštitu od ulceracije.
Tablica 4
[image]
*Površinska aplikacija jednom dnevno u 20 μl vode. Najprije je dat 5-FU i zatim je slijedio uridin ili triacetiluridin.
Ekvivalenti
Budući da je ovaj izum bio posebno prikazan i opisan pomoću njegovih prednosnih izvedbi, razumljivo je da stručnjak može učiniti brojne promjene u obliku i pojedinostima a da se time ne udaljava od duha i svrhe izuma, kako je definiran u priloženim patentnim zahtjevima. Stručnjak će prepoznati ili će pomoću samo rutinskih pokusa naći mnoge ekvivalente specifičnim izvedbama posebno ovdje opisanog izuma. Takovi ekvivalenti se smatraju obuhvaćeni opsegom patentnih zahtjeva.
Claims (15)
1. Metoda inhibicije toksičnosti analoga pirimidina u tkivu pojedinca podvrgnutog terapiji analogom pirimidina, naznačena time, da uključuje izravan dodir tkiva s učinkovitom količinom uridina.
2. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da je tkivo intraoralno tkivo.
3. Metoda prema zahtjevu 2, naznačena time, da je tkivo oralna sluznica ili oralno tkivo meke strukture.
4. Metoda prema zahtjevu 3, naznačena time, da je tkivo odabrano iz skupine koju čine zubno meso, nepce, usna sluznica i usnica.
5. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da je tkivo gastrointestinalna sluznica.
6. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da je tkivo koža.
7. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da je analog pirimidina derivat uracila ili uridin.
8. Metoda prema zahtjevu 7, naznačena time, da je analog pirimidina odabran iz skupine koju čine 5-fluoruracil, 5-fluor-2’-deoksiuridin, 5-fluoruridin, 6-azauridin, 5-azacitidin, 3-deazauridin, 5-joduracil, 5-jod-2’-deoksiuridin, 5-brom-2’-deoksiuridin, 5-etil-2’-deoksiuridin, 5-metilamino-2’-deoksiuridin, arabinoziluracil, azaribin i deoksiuracil.
9. Metoda prema zahtjevu 7, naznačena time, da je analog pirimidina 5-fluoruracil, 5-fluor-2’-deoksiuridin ili njihov predlijek.
10. Metoda prema zahtjevu 9, naznačena time, da je analog pirimidina 5-fluor-1-(tetrahidrofurfuril)uracil ili 1-(n-heksilkarbamoil)-5-fluoruracil.
11. Metoda prema zahtjevu 1, naznačena time, da je tkivo u dodiru sa sastavom koji sadrži uridin.
12. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, da sastav nadalje uključuje vodu ili vodeni pufer.
13. Metoda prema zahtjevu 11, naznačena time, da sastav nadalje uključuje dimetilsulfoksid.
14. Metoda inhibicije stomatitisa u intraoralnom tkivu pacijenta podvrgnutog liječenju s 5-fluoruracilom, 5-fluor-2’-deoksiuridinom ili njihovim predlijekom, naznačena time, da uključuje izravan dodir tkiva s učinkovitom količinom uridina.
15. Metoda prema zahtjevu 14, naznačena time, da je intraoralno tkivo izravno u dodiru s vodenom otopinom uridina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91576997A | 1997-08-21 | 1997-08-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980436A2 true HRP980436A2 (en) | 1999-04-30 |
Family
ID=25436223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP980436 HRP980436A2 (en) | 1997-08-21 | 1998-08-06 | Use of uridine to counter 5-fluorouracil toxicity |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR013424A1 (hr) |
| AU (1) | AU8388198A (hr) |
| HR (1) | HRP980436A2 (hr) |
| WO (1) | WO1999008686A1 (hr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE529064C2 (sv) * | 2005-01-03 | 2007-04-24 | Selectica Pharmaceuticals Ab | Topiska kompositioner |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2016921B (en) * | 1978-03-27 | 1982-08-18 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Anti cancer compositions containing uracil derivatives |
| US5968914A (en) * | 1987-10-28 | 1999-10-19 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
| EP0445239A4 (en) * | 1989-06-21 | 1992-03-25 | The Catholic University Of America | Anti-malarial composition and method of use |
| AU6081294A (en) * | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Pro-Neuron, Inc. | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
-
1998
- 1998-07-13 WO PCT/US1998/014179 patent/WO1999008686A1/en active Application Filing
- 1998-07-13 AU AU83881/98A patent/AU8388198A/en not_active Abandoned
- 1998-08-06 HR HRP980436 patent/HRP980436A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-18 AR ARP980104066 patent/AR013424A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999008686A1 (en) | 1999-02-25 |
| AU8388198A (en) | 1999-03-08 |
| AR013424A1 (es) | 2000-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU769604B2 (en) | Methods and compositions for topical treatment of damaged tissue using reactive oxygen metabolite production or release inhibitors | |
| EP1471902B1 (en) | Compositions for use in methods for treating hearing loss | |
| Fuseau et al. | Clinical pharmacokinetics of intranasal sumatriptan | |
| US5741805A (en) | Controlled release pilocarpine delivery system | |
| EP1509234B1 (en) | Treatment of mucositis | |
| US4415590A (en) | Herpes treatment | |
| US6080395A (en) | Method and composition for topical treatment of damaged tissue using histamine as active ingredient | |
| US10052328B2 (en) | Therapeutic composition to treat lesions caused by Herpes Simplex Virus | |
| US5382436A (en) | Caffeine in the treatment of Herpes simplex virus infections | |
| NO309965B1 (no) | Oralt farmasøytisk antihostepreparat | |
| HRP980436A2 (en) | Use of uridine to counter 5-fluorouracil toxicity | |
| US6602870B2 (en) | Oral dosage form for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and oxaliplatin and method of using the same | |
| NL194430C (nl) | Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking. | |
| KR900013935A (ko) | 대머리 환자의 발모촉진용 약제학적 조성물의 제조에 있어서 5'-데옥시-5'-메틸티오아데노신, s-아데노실메티오닌 및 이들 염의 용도 및 약제학적 조성물 | |
| US10849913B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of skin lesions | |
| TWI405569B (zh) | 色素沉著症治療用一日二次服用型口服藥製劑 | |
| WO2005053698A1 (de) | Orale formulierungen des desoxypeganins und deren anwendungen | |
| CA2160779C (en) | Method and composition for topical treatment of damaged tissue using histamine phosphate as active ingredient | |
| JPH0623108B2 (ja) | 腫瘍形成抑制用組成物 | |
| JP2023158290A (ja) | 歯周病治療のための医薬組成物 | |
| WO1994001108A1 (en) | Controlled release pilocarpine delivery system | |
| Bernstein et al. | Solar simulator-induced herpes simplex labialis: use in evaluating treatment with acyclovir plus 348U87 | |
| MIZUTANI et al. | Effect of UFT against oral cancers Clinical effect and concentration of drug in tumor tissue | |
| US20100273844A1 (en) | Pharmaceutical compositions for treating or preventing migaines | |
| Jackson et al. | Management of mucositis: a systematic review of the evidence |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |