HRP940257A2 - Preparation and properties of certain tylosin derivatives - Google Patents
Preparation and properties of certain tylosin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940257A2 HRP940257A2 HRP-1498/89A HRP940257A HRP940257A2 HR P940257 A2 HRP940257 A2 HR P940257A2 HR P940257 A HRP940257 A HR P940257A HR P940257 A2 HRP940257 A2 HR P940257A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- meaning
- image
- och3
- aza
- mmol
- Prior art date
Links
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical class COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 9
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 tylosin oxime Chemical class 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 6
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 6
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229950010526 relomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical class [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Područje tehnike u koju izum spada
Int. Cl. : C07H 17/08
Tehnički problem
Predmet izuma je postupak za pripravu novih biološki aktivnih derivata tilozina, prikazanih općom formulom I
[image]
u kojoj A ima značenje -CO-NH- ili -NH-CO grupe, gdje R ima značenje -CHO, -CH(OCH3)2 ili CH2OH, gdje R1 ima značenje mikarozila ili vodika a[image] vijugava veza ima značenje dvostruke ili jednostruke veze.
Stanje tehnike
Tilozin je 16-člani makrolidni antibiotik proizveden fermentacijom i opisan u Tetrahedron Letters 2339, 1970. i u U. S. patentu 3,178,341.
Poznato je, da je sintetizirana serija imino, derivata tilozina kemijskom transformacijom C-9 keto i/ili C-20 aldehidne skupine uključujući tilozin oksim, 4-demikaroziltilozin oksim, relomicin oksim i njihove 10,11,12,13-tetrahidroderivate odnosno odgovarajuće dimetilacetal derivate (neodlučena jug. pat. prijava 674/87 ili europska pat. prijava 0 278 082 A2).
Poznato je, da se reakcijom Beckmann-ova pregrađivanja oksima u prisutnosti protonskih ili Lewis-ovih kiselina ili preko in situ pripravljenih O-arilsulfonata ketoksima u prisutnosti vode pregrađuju u amide odnosno kod cikličkih sistema u laktame (Org. React. 11, 1 1960; Houben-Weyl Bdd. VII/2b, 1986, 1976; J. Chem. Soc. 1948, 1518). Arilsulfoklorid-bazna metoda je najpogodnija za provođenje Beckmannovog pregrađivanja osjetljivih oksima (J. AM. Chem. Soc. 87, 5646, 1965).
Prema poznatom stanju tehnike na području 15-članih makrolida iz reda tilozina, reakcija Beckmann-ovog pregrađivanja tilozin oksima i njegovih derivata nije dosada opisana.
Opis rješenja tehničkog problema s primjerima izvođenja
Nađeno je, da se derivati tilozina prikazani formulom I
[image]
gdje je
[image] mogu pripraviti slijedećim procesima:
Proces A/
koji obuhvaća reakciju Beckmann-ovog pregrađivanja spojeva formule II
[image]
gdje je
[image]
sa aromatskim sulfokloridima formule 4-R-C6-H4-SO2-Cl, gdje je R alkil, halogen ili acilamino grupa uz prisutnost organskih ili anorganskih baza, formirajući spojeve formule I
[image]
gdje je
[image]
Proces B/
koji obuhvaća hidrolizu spojeva formule i
[image]
gdje je
[image]
sa katalitičkom količinom organskih kiselina u neprotonskim otapalima u prisutnosti vode ili s anorganskim kiselinama u prisutnosti neprotonskih otapala, dajući spojeve formule I
[image]
gdje je
[image]
Proces C/
koji obuhvaća katalitičku hidrogenaciju spojeva formule I
[image]
gdje je
[image]
sa H2 uz prisutnost plemenitih metala kao katalizatora u inertnim otapalima, dajući spojeve formule I
[image]
[image]
[image]
Prema procesu A/ sadašnjeg izuma, reakcija Beckmann-ovog pregrađivanja oksima (IIa-IIh) se provodi s 1-4 mola aromatskih sulfoklorida formule III
4-R-C6H4-SO2Cl (III)
gdje R ima značenje C1-C3 alkila, halogena ili acilamino grupe formule IV
-NH-COR1 (IV)
gdje R1 ima značenje metila, i 1-5 mola anorganskih (NaHCO3, NaOH) ili organskih (piridin, trietilamin) baza na temperaturi od 0-5°C do sobne temperature, kroz 30 minuta do 6 sati, u smjesi nekog nižeg ketona (acetona, metiletilketona) i vode. Nakon završene reakcije otapalo se otpari kod sniženog pritiska a produkti (Ia-Ih) se izoliraju gradijent pH ekstrakcijom halogeniranim ugljikovodicima npr. kloroformom ili metilenkloridom.
Prema procesu B/ sadašnjeg izuma, hidroliza spojeva (Ia, Ic) se provodi u 50%-tnom acetonitrilu uz prisutnost katalitičke količine organske kiseline kao što je trifluoroctena kiselina na sobnoj temperaturi kroz 30 minuta do 24 sata, dok se spojevi (Ie i Ie’) hidroliziraju u prisutnosti katalitičke količine anorganske kiseline kao što su npr. solna ili sumporna kiselina. Izolacija produkata (Ib, Id, Ij, Ij’) se provodi ekstrakcijom sa halogeniranim otapalima iz vodeno-alkalnih otopina i uparavanjem do suhog ostataka.
Prema procesu C/ sadašnjeg izuma, katalitička hidrogenacija spojeva (Ia, Ib, Ie, Ie’, Ij, Ij’) se provodi s pritiskom vodika od 0.2 do 2.0 MPa u prisutnosti plemenitih metala kao katalizatora u inertnim otapalima, na sobnoj temperaturi kroz 2 do 6 sati. Podesni katalizatori su Pd/C, Rd/C, PtO2 ili ranij nikl, a otapala niže C1-C4 alkoholi, etilacetat, dietileter ili tetrahidrofuran. Nakon završene reakcije katalizator se odfiltrira a produkti (If, If’, Ig, Ih, Ii, Ik, Ik’) se izoliraju uparavanjem do suhog ostatka.
Struktura spojeva dokazana je spektrometrijskom analizom IR, UV, 1H NMR, 13C NMR i masenom analizom.
Novo priređeni derivati tilozina pokazuju biološku aktivnost a praktično značenje imaju kao intermedijeri za sintezu novih 17-članih azalidnih antibiotika.
Spojevi ovog izuma formule I mogu se nazvati kao 1-oksa-9-aza-=cikloheptadekan-8,17-dion-3[[(6-deoksi-2,3,-di-O-metil-βD-alopiranozil)oksi]metil]-13-[[3,6-dideoksi-4-O-(2,6-dideoksi-3-C-metil-=α-L-ribo-heksopiranozil)-3-(dimetilamino)-β-D-glukopiranozil]oksi]-2-etil-15-hidroksi-5,10,14-trimetil-4,6-dien-12-acetaldehidi ili alternativno kao azahomotilozini (“IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition” Pergamon Press, New YORK, 491-511).
Prema toj nomenklaturi spojevi ovoga izuma se nazivaju:
Ib 8a-aza-8a-homotilozin
Id 4’-demikarozil-8a-aza-8a-homotilozin
Ih 8a-aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahidrotilozin
Ii 4’-demikarozil-8a-aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahidrotilozin Ia, Ic i Ig kod kojih je R dimetilacetal kao odgovarajući dimetil-acetali,
Ie 8a-aza-8a-homorelomicin
Ij i Ij’ kao 4’-demikarozilderivati a spojevi If, If’, Ik i Ik’ kao odgovarajući 10,11,12,13-tetrahidroderivati.
Izum je ilustriran slijedećim primjerima:
Primjer 1.
8a-aza-8a-homotilozin dimetilacetal (Ia)
Otopine p-toluensulfoklorida (0.40 g, 2.10 mmol) u acetonu (10 ml) i NaHCO3 (0.30 g, 3,57 mmol) u vodi (37 ml) dokapavaju se uz miješanje na temperaturi od 0 do 5°C, kroz 30 minuta, u otopinu tilozin oksim dimetilacetala, IIa (1.0 g, 1.02 mmol) u acetonu (15 ml). Reakcijska smjesa miješa se 3 sata na istoj temperaturi, aceton otpari uparavanjem kod sniženog pritiska, zaostaloj vodenoj suspenziji doda 10 ml kloroforma te zakiseljavanjem s 1 N HC1 pH podesi na 5.5. Slojevi se odvoje i vodeni ponovno ektrahira kloroformom na pH 5.5 (1x10 ml) i pH 7.5 (3x20 ml). Kloroformni ekstrakti se suše nad K2CO3 te upare do suha. Kod pH 7.5 izolirano je 0.72 g (72.0 %) naslovnog produkta slijedećih fizikalno kemijskih karakteristika.
IR (CHCl3) 3405, 1705, 1650, 1610, 1500 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.19 (H, d, H-11), 5.85 (H, d, H-10), 5.70 (H, d, H-13), 5.33 (H, d, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O, 3.661 (3H, s, 3’’’OCH3),, 3.47 (3H, s, 2’’’ OCH3), 3.34 (6H, s, 2x20-(OCH3))
13C NMR (CDCl3) δ ppm 173.27 (C-1), 166.42 (C-9), amidni C=O), 144.87, (C-11), 138.33 (C-13), 135.00 (C-12), 119.53 (C-10), 104.07 (C-20), 103.56 (C-1’), 101.08 (C-1’’’), 96.28 (C-1’’), 61.69 (C-3’’’ OCH3), 59.60 (C-2’’’ OCH3), 53.73 (C-20 OCH3), 50.92 (C-20 OCH3)
Primjer 2.
8a-aza-8a-homotilozin (Ib)
Metoda A
Iz 0.250 g (0.269 mmol) tilozin-9-oksima, IIb, otopljena u 5 ml acetona, 0.118 g (0.62 mmol) p-toluensulfoklorida otopljena u 3 ml acetona i 0.087 g (1.04 mmol) NaHCO3 otopljenog u 12 ml vode, izolirano je prema postupku opisanom u primjeru 1. naslovnog produkta 0.15 g (60.0 %) sa slijedećim fizikalno-kemijskim konstantama:
IR (CHCl3) 3405, 1715, 1665, 1615, 1500 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.76 (H, s, H-20), 7.19 (H, d, H-11), 5.80 (H, d, H-10), 5.75 (H, d, H-13) 5.39 (H, d, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O,
13C NMR (CDCl3) δ ppm 203.39 (C-20), 173.43 (C-1), 1.66.60 (C-9), amidni C=O), 145.26, (C-11), 138.26 (C-13), 135.16 (C-12), 119.25 (C-10), 103.33 (C-1’), 101.13 (C-1’’’), 96.29 (C-1’’)
Metoda B
8a-aza-8a-homotilozin dimetilacetal, Ia, (0.60 g, 0.61 mmol) otopi se u 20 ml acetonitrila, doda se 20 ml vode i 0.11 ml trifluorooctene kiseline. Nakon 4 sata miješanja na sobnoj temperaturi, otopina se zaluži do pH 8-8.5 dodatkom zasićene otopine natrijevog hidrogenkarbonata i ekstrahira kloroformom. Sjedinjeni ekstrakti peru se vodom i suše nad K2CO3 te upare do suha. 0.45 g sirovog produkta čišćeno je na koloni silikagela (CH2Cl2:CH3OH:konc.NH4OH (90:9:1.5), te je dobiveno 0.32 g (56.4 %) naslovnog produkta.
Primjer 3.
4’-demikarozil-8a-aza-8a-homotilozin dimetilacetal (Ic)
Iz 1.0 g (1.2 mmol) 4’-demikaroziltilozin oksim dimetilacetala, IIc, otopljena u 15 ml acetona, 0.473 g (2.48 mmol) p-toluensulfoklorida otopljena u 10 ml acetona i 0.350 g (4.16 mmol) NaHCO3 otopljenog u 37 ml vode izolirano je prema postupku opisanom u primjeru 1., 0.70 g (70.1 %) naslovnog produkta slijedećih fizikalno-kemijskih karakteristika:
IR (CHCl3) 3400, 1700, 1690, 1645, 1500 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.14 (H, d, H-11), 5.85 (H, d, H-10), 5.64 (H, d, H-13), 5.28 (H, d, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O, 3.61 (3H, s, 3’’’ OCH3), 3.47 (3H, s, 2’’’ OCH3), 3.35 ((6H, s, 2x20-(OCH3), 2.49 (6H, s, N(CH3)2), 1.75 (3H, s, H-22)
13C NMR (CDCl3) δ ppm 173.08 (C-1), 166.42 (C-9, amidni C=O), 144.81, (C-11), 138.27 (C-13), 134.94 (C-12), 119.47 (C-10), 104.01 (C-20), 103.50 (C-1’), 101.02 (C-1’’’), 61.63 (C-3’’’ OCH3), 59.54 (C-2’’’ OCH3), 53.73 (C-20 OCH3), 50.92 (C-20 OCH3)
Primjer 4.
4’-demikarozil-8a-aza-8a-homotilozin (Id)
Metoda A
Iz 0.50 g (0.64 mmol) 4’-demikaroziltilozin oksima, IId, otopljena u 8 ml acetona, 0.236 g (1.24 mmol) p-toluensulfoklorida otopljena u 5 ml acetona i 0.175 g (2.08 mmol) NaHCO3 otopljenog u 22 ml vode izolirano je prema postupku opisanom u primjeru 1., 0.38 g (76.0 %) produkta sa slijedećim karakteristikama:
IR (CHCl3) 3400, 1705, 1690, 1640, 1595 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.76 (H, s, H-20), 7.19 (H, d, H-11), 5.91 (H, d, H-10), 5.75 (H, d, H-13), 5.47 (H, d, NH), nestaje nakon izmučkavanja s D2O, 3.61 (3H, s, 3’’’ OCH3), 3.49 (3H, s, 2’’’ OCH3), 2.50 (6H, s, N(CH3)2), 1.75 (3H, s, H-22)
13C NMR (CDCl3) δ ppm 173.12 (C-20), 173.48 (C-1), 166.93 (C-9), amidni C=O), 145.09, (C-11), 138.32 (C-13), 135.11 (C-12), 119.53 (C-10), 103.73 (C-1’), 101.07 (C-1’’’)
Metoda B
4’-demikarozil-8a-aza-8a-homotilozin dimetilacetal, Ic, (0.40 g, 0.48 mmol) otopi se u 15 ml acetonitrila, doda se 15 ml vode i 0.075 ml trifluoroctene kiseline te prema postupku opisanom u primjeru 2., metoda B, izolira se 0.35 g (92.6 %) naslovnog produkta.
Primjer 5.
8a-aza-9a-homorelomicin(Ie) i 9a-aza-9a-homorelomicin (Ie’)
Iz 3.73 g (4.0 mmol) relomicin oksima, IIe, otopljenog u 30 ml acetona, 1.525 g (8.0 mmol) p-toluensulfoklorida otopljenog u 30 ml acetona i 1.14 g (13.57 mmol) NaHCO3 otopljenog u 90 ml vode dobiveno je kod pH 5.5 prema postupku opisanom u primjeru 1., 2.6 g sirovog produkta (Ie’), koji nakon čišćenja na koloni silikagela /CH2Cl2:CH3OH:konc.NH4OH (90:9:1.5)/ pokazuje slijedeće fizikalnokemijske karakteristike:
IR (CHCl3) 3400, 1700, 1690, 1645, 1500 cm-1
UV (EtOH) λmax 270 nm log ε 4.4
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.55 (H, d, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O,
13C NMR (CDCl3) δ ppm 175.67 (C-1), 174.77 (C-9, amidni C=O), 135.16, (C-12), 127.99 (C-11), 122.18 (C-13), 117.55 (C-10), 104.01 (C-1’), 101.18 (C-1’’’), 96.45 (C-1’’), 60.84 (C-20) M+ 932
Kod pH 7.5 izolirano je 0.9 g sirovog produkta (Ie), koji nakon čišćenja na koloni silikagela u navedenom sistemu pokazuje slijedeće fizikalno-kemijske karakteristike:
IR (CHCl3) 3400, 1700, 1640, 1600 cm-1
UV (EtOH) λmax 262 nm log ε 4.43
1H NMR (CDCl3) δ ppm 5.66 (H, b, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O,
13C NMR (CDCl3) δ ppm 173.71 (C-1), 167.50 (C-9, amidni C=O), 145.72, (C-11), 138.60 (C-13), 135.10 (C-12), 119.08 (C-10), 103.50 (C-1’), 101.03 (C-1’’’), 96.28 (C-1’’), 60.05 (C-20)
M+ 923
Primjer 6.
8a-aza-8a-homo-10,11,12,13 tetrahidrorelomicin (If)
Metoda C
8a-aza-8a-homorelomicin, Ie, (0.70 g, 0.75 mmol) otopi se u 20 ml 96%-tnog etanola a zatim doda 0.05 g 10%-tne Pt/C i hidrogenira 2 sata na sobnoj temperturi kod pritiska vodika od 2.0 Mpa. Nakon filtracije kataliaztora i uparavanje filtrata do suhog ostatka, dobiveno je 0.65 g (92.6%) produkta, koji je nakon čišćenja na koloni silikagela identičan produktu dobivenom prema metodi A:
9a-aza-9a-homorelomicin-10,11,12,13-tetrahidrorelomicin (If’) 9a-aza-9a-homorelomicin, Ie’, (0.25 g, 0.27
mmol) otopi se u 15 ml metanola te uz dodatak 0.05 g 10%-tnog Pd/C hidrogenira 6 sati na sobnoj temperaturi kod pritiska vodika od 0.3 Mpa. 0.240 g (95,7%) sirovog produkta čišćeno je na koloni silikagela, te je dobiveno 0.18 g (75.0%) produkta sa slijedećim karakteristikama:
IR (CHCl3) 3405, 1705, 1690, 1655 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ ppm 6.30 (H, b, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O, 3.62 (3H, s 3’’’OCH3), 3.51 (3H, s, 2’’’OCH3), 2.50 (6H, s N(CH3)2)
13C NMR (CDCl3) δ ppm 177.15 (C-9), amidni C=O), 173.48, (C-1), 106.97 (C-1’), 101.19 (C-1’’’), 96.90 (C-1’’), 60.67 (C-20)
Primjer 7.
8a-aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahidrotilozin dimetilacetal (Ig)
Metoda A
Prema postupku opisnaom u primjeru 1, iz 1.0 g (1.02 mmol) 10,11,12,13.tetrahidrotilozin oksim dimetilacetala, IIg, 0.40 g (2.10 mmol) p-toluensulfoklorida i 0.30 g (3.57 mmol) NaHCO3 izolirani je 0.70 g (70.0 %) naslovnog produkta slijedećih karakteristika:
IR (CHCl3) 1700, 1650 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ ppm 5.58 (H, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O, 3.60 (3H, s 3’’’OCH3), 3.52 (3H, s, 2’’’OCH3), 3.28 (3H, s, 20-OCH3), 3.23 (3H, s, 20-OCH3) 2.50 (6H, s N(CH3)2)
13C NMR (CDCl3) δ ppm 173.95 (C-1), 171.95 (C-9, amidni C=O), 103.5, (C-1’), 102.18 (C-20), 100.89 (C-1’’’), 96.22 (C-1’’), 61.66 (C-3’’’OCH3), 59,61 (C-2’’’OCH3), 53.19 (C-20 OCH3), 49.75 (C-20 OCH3)
Metoda C
Prema postupku opisanom u primjeru 6., metoda C, iz 0.25 g (0.26 mmol) 8a-aza-8a-homotilozin dimetilacetala, Ia, hidrogeniranog s Pd/C dobiveno je 0.16 g (62.7 %) naslovnog produkta.
Primjer 8.
8a-aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahidrotilozin (Ih)
Metoda A
Prema postupku opisanom u primjeru 1. iz 1.0 g (1.07 mmol) 10,11,12,13-tetrahidrotilozin oksima, IIh, 0.40 g (2.10 mmol) p-toluensulfoklorida i 0.30 g (3.57 mmol) NaHCO3 dobiveno je 0.75 g (75.0 5) produkta sa slijedećim fizikalno-kemijskim konstantama:
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.69 (H, s, H-20) 5.52 (H, d, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O, 3.61 (3H, s 3’’’OCH3), 3.50 (3H, s, 2’’’OCH3), 2.49 (6H, s N(CH3)2)
13C NMR (CDCl3) δ ppm 203.40 (C-20), 173.30 (C-1), 171.50 (C-9, amidni C=O), 103.58 (C-1’), 100.89 (C-3’’’), 96.22 (C-1’’)
Metoda C
8a-aza-8a-homotilozin, Ib, (0.25 g, 0.27 mmol) hidrogeniran je s Pd/C prema postupku opisanom u primjeru 6. Nakon pročišćavanja 0.22 g sirovog produkta na koloni silikagela, izolirano je 0.16 g (64.0 %) naslovnog produkta.
Primjer 9.
4’-demikarozil-8a-aza-8a-homo-10,11,12,13-tetrahidrotilozin (Ii)
Metoda C
U 15 ml metanola otopljeno je 0.20 g (0.25 mmol) 4’-demikarozil-8a-aza-8a-homotilozina, Id, dodano je 0.075 g 10% -tnog Pd/C i hidrogenirano prema postupku opisanom u primjeru 6., metoda C. Dobiveno je 0.180 g produkta slijedećih karakteristika:
IR (CHCl3) 1715, 1650 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.72 (H, s, H-20), 5.66 (H, b, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O, 3.61 (3H, s 3’’’OCH3), 3.50 (3H, s, 2’’’OCH3), 2.49 (6H, s N(CH3)2)
Primjer 10.
4’-demikarozil-8a-aza-8a-homorelomicin (Ij) i 4’-demikarozil-9a-aza-9a-homorelomicin (Ij’)
Metoda B
8a-aza-8a-homorelomicin, Ie, (0.40 g, 0.43 mmol) otopi se u 10 ml smjese 0.1 N HCl i CH3CN (2.5:1) i ostavi da stoji na sobnoj temperautri 24 sata. Izolacija produkata izvedena je prema postupku opisanom u primjeru 2., metoda B. Sirovi produkt 0.23 g čisti se na koloni silikagela, te je dobiveno 0.18 g (53.1 %) produkta (Ij) sa slijedećim karakteristikama:
IR (CHCl3) 3400, 1700, 1640, 1600 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ ppm 5.66 (H, b, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O
13C NMR (CDCl3) δ ppm 173.71 (C-1), 167.50 (C-9, amidni C=O), 145.72, (C-11), 138.60 (C-13), 135.11 (C-12), 119,08 (C-10), 103.50 (C-1’), 101.02 (C-1’’’), 60.42 (C-20)
Iz 0.40 g (0.43 mmol) 9a-aza-9a-homorelomicina, Ie’, prema istom postupku izolirano je 0.19 g (56.1 %) produkta (Ij’) sa slijedećim karakteristikama:
IR (CHCl3) 1690, 1660, 1625 cm-1
1H NMR (CDCl3) δ ppm 8.55 (H, d, NH) nestaje nakon izmučkavanja s D2O
13C NMR (CDCl3) δ ppm 175.79 (C-1), 174.66 (C-9, amidni C=O), 135.16, (C-12), 127.99 (C-11), 122.18 (C-13), 117.55 (C-10), 103.50 (C-1’), 101.02 (C-1’’’), 60.42 (C-20)
Primjer 11.
4’-demikarozil-8a-aza-8a-homo-10,11.12.13-tetrahidrorelomicin (Ik) i 4’-demikarozil-9a-aza-9a-homo-
10,11,12,13-tetrahidrorelomicin (Ik’)
Metoda C
Prema postupku opisanom u primjeru 6, metoda C, iz 0.10 g (0.127 mmol) 4’-demiakrozl-8a-aza-8a-homorelomicina, Ij, dobiveno je 0.061 g (62.0 %) produkta (Ik) sa slijedećim karakteristikama:
IR (CHCl3) 1700, 1640 cm-1
13C NMR (CDCl3) δ ppm 173.315 (C-1), 171.50 (C-9, amidni C=O), 104.40, (C-1’), 101.02 (C-1’’’), 60.42 (C-20)
Iz 0.10 g (0.127 mmol) 4’-demikarozil-9a-aza-9a-homorelomicina, Ij’, prema istom postupku, dobiveno je 0.63 g (63.0 %) produkta (Ik’) sa slijedećim karakteristikama:
IR (CHCl3) 3405, 1705, 1655 cm-1
13C NMR (CDCl3) δ ppm 177.15 (C-9, amidni C=O), 173.48, (C-1), 106.75 (C-‘), 101.19 (C-1’’’), 60.67 (C-20)
Claims (16)
1. Derivati tilozina formule I
[image]
naznačeni time, da A ima značenje CO-NH ili NH-CO grupe, R ima značenje CHO, CH(OCH3)2 ili CH2OH, R1 ima značenje mikarozila ili vodika , a
[image]
linija ima značenje dvostrukog ili jednostrukog veza.
2. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CH(OCH3)2, R1 ima značenje mikarozila, 'a
[image]
2. linija ima značenje dvostrukog veza.
3. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CHO, R1 ima značenje mikarozila, a
[image]
3. linija ima značenje dvostrukog veza.
4. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CH(OCH3)2, R1 ima značenje vodika, a
[image]
4. linija ima značenje dvostrukog veza.
5. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CHO, R1 ima značenje vodika, a
[image]
5. linija ima značenje dvostrukog veza.
6. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CH2OH, R1 ima značenje mikarozila, a
[image]
6. linija ima značenje dvostrukog veza.
7. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje NH-CO grupe, R ima značenje CH2OH, R1 ima značenje mikarozila, a
[image]
7. linija ima značenje dvostrukog veza.
8. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CH2OH, R1 ima značenje mikarozila, a
[image]
8. linija ima značenje jednostrukog veza.
9. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje NH-CO grupe, R ima značenje CH2OH, R1 ima značenje mikarozila, a
[image]
9. linija ima značenje jednostrukog veza.
10. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CH(OCH3)2, R1 ima značenje mikarozila, a
[image]
10. linija ima značenje jednostrukog veza.
11. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CHO, R1 ima značenje mikarozila, a
[image]
11. linija ima značenje jednostrukog veza.
12. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe. R ima značenje CHO, R1 ima značenje vodika, a
[image]
12. linija ima značenje jednostrukog veza.
13. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CH2OH, R1 ima značenje vodika, a
[image]
13. linija ima značenje dvostrukog veza.
14. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje NH-CO grupe, R ima značenje CH2OH, R1 ima značenje vodika, a
[image]
14. linija ima značenje dvostrukog veza.
15. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje CO-NH grupe, R ima značenje CH2OH, R1 ima značenje vodika, a
[image]
15. linija ima značenje jednostrukog veza.
16. Derivat prema zahtjevu 2, naznačen time, da A ima značenje NH-CO grupe, R ima značenje CH2OH, R1 ima značenje vodika, a
[image]
16. linija ima značenje jednostrukog veza.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR940257A HRP940257B1 (en) | 1989-07-26 | 1994-04-18 | Preparation and properties of certain tylosin derivatives |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU01498/89A YU149889A (en) | 1989-07-26 | 1989-07-26 | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
| HR940257A HRP940257B1 (en) | 1989-07-26 | 1994-04-18 | Preparation and properties of certain tylosin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP940257A2 true HRP940257A2 (en) | 1997-06-30 |
| HRP940257B1 HRP940257B1 (en) | 2000-12-31 |
Family
ID=26317027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR940257A HRP940257B1 (en) | 1989-07-26 | 1994-04-18 | Preparation and properties of certain tylosin derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HR (1) | HRP940257B1 (hr) |
-
1994
- 1994-04-18 HR HR940257A patent/HRP940257B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP940257B1 (en) | 2000-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4886792A (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide a compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| SI9011409A (en) | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them | |
| EP0410433B1 (en) | Tylosin derivatives | |
| US5023240A (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydro tylosin and their use in pharmaceuticals | |
| SU1011051A3 (ru) | Способ получени @ -гликозиловых производных антибиотиков из группы антрациклинов | |
| HRP940257A2 (en) | Preparation and properties of certain tylosin derivatives | |
| HRP950145A2 (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| AU767543B2 (en) | Derivatives of 4'-demycarosyl-8a-aza-8a-homotylosin | |
| RU2158268C2 (ru) | Секомакролиды класса эритромицинов и способ их получения | |
| HRP950449A2 (en) | Derivatives of 12, 13-epoxy-tylosin and processes of manufacture thereof | |
| FI76098B (fi) | N-metyl-11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-n-oxidderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa, vid foerfarandet anvaend mellanprodukt samt deras anvaendning vid framstaellning av n-metylderivat av 11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-a. | |
| Lazarevski et al. | Acid catalyzed ring opening reactions of 6-deoxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A 6, 9-cyclic imino ether | |
| RU2173689C2 (ru) | Производные 12,13-эпокситилозина и способы их получения | |
| CZ211798A3 (cs) | Lineární 8a-sekoazalidy a způsob jejich výroby | |
| EA004059B1 (ru) | Производные 3-деоксидесмикозина | |
| HUT74073A (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof | |
| SK278717B6 (sk) | Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykozínu, spô | |
| HRP970386A2 (en) | Novel seco compounds from a class of tylosins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20010726 Year of fee payment: 13 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20020727 |