HRP920776A2 - PROCESS FOR OBTAINING 1 BETA-ETHYL-1 ALPHA(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12b ALPHA-OCTAHYDRO-INDOLO (2,3-a) QUINOLIZINE AND NEW INTERMEDIATES - Google Patents
PROCESS FOR OBTAINING 1 BETA-ETHYL-1 ALPHA(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12b ALPHA-OCTAHYDRO-INDOLO (2,3-a) QUINOLIZINE AND NEW INTERMEDIATES Download PDFInfo
- Publication number
- HRP920776A2 HRP920776A2 HRP920776A HRP920776A2 HR P920776 A2 HRP920776 A2 HR P920776A2 HR P920776 A HRP920776 A HR P920776A HR P920776 A2 HRP920776 A2 HR P920776A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- indolo
- hexahydro
- quinolysine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 9
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 β-ethyl form Chemical group 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 3
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEOGEBTRZOKPM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C1=C(CC)CCCN1CC2 MTEOGEBTRZOKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Područje izuma
Izum spada u područje preparativne kemije.
Tehnički problem
Ovaj izum odnosi se na novi postupak za dobijanje 1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12bα- oktahidro - indolo(2,3-a) hinolizina i novih intermedijera. Preciznije, izum se odnosi na postupak za dobijanje (-)-lβ-etil-lα-(hidroksimetil)-1,2,3,4-6,7,12bα-oktahidro-indo!o(2,3-a)hinolizina formule (I)
[image]
i na nove intermedijere dobijene u ovom postupku.
Stanje tehnike
Spoj formule (I) koji ima periferni vazodilator efekat dobro je poznato, njegovo dobijanje i medicinski efekat opisani su u Britanskoj patentnoj specifikaciji br. 2,174,701.
Racemski l-etil-1-(aciloksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahidro-indolo(2,3-a)hinolizin derivati korišteni kao polazni materijali u postupku opisanom u Britanskoj patentnoj specifikaciji br. 2,174,701 mogu se dobiti postupkom opisanim u britanskoj patentnoj specifikaciji br. 1,499,546 reagiranjem 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizma formule (II)
[image]
sa formaldehidom korištenim u velikom višku. U ovom slučaju dobija se racemska forma spoja formule (I). Kako je opisano u Britanskoj patentnoj specifikaciji br. 2,174,701, terapeutski efikasan χ-etil-derivat formule (I) može se dobiti aciliranjem gomjeg racemskog spoja, zatim razdvajanjem aciliranog spoja tako dobijenog i zatim deaciliranjem posebne β-etil forme u 4 reakciona stupnja. Prinos farmaceutski neefikasnog a-etil derivata izdvojenog u fazi razdvajanja je samo oko 25%, računato za polazni heksahidro-indolo (2,3-a)hinolizin formule (II) kada se razmatraju podaci prinosa opisani u primjerima 1 i 2 Britanske patentne specifikacije br. 2,174,701.
Predmet izuma je da se izvrši racionalni put sinteze sa kojim se polazni 1-etil-heksahidroindolo(2,3-a)hinolizin formule (II) može konvertirati u odgovarajući β-etil derivat na jednostavniji način sa odličnim prinosom i, opcionalno, α-etil derivat potrošen u ranijem postupku može se reciklirati na početak puta sinteze.
U toku naših eksperimenata za izvršavanje ovog racionalnog puta sinteze mi smo iznenađujuće našli da reagiranjem 1-etil-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizina formule (II) sa oko ekvimolarnom količinom formaldehida iH sa njegovom polimeriziranom formom, racemsko 1-(hidroksi-metil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizin formule (III)
[image]
novi spoj, se dobija, odakle se može dobiti ciljni spoj, na dva različita puta na prosti način, reduciranjem nove indolo-hinolizinijeve soli formule (IV),
[image]
gdje X- predstavlja ostatak optički aktivne kiseline, tako dobijene ili
a) poslije tretmana sa agensom razdvajanja u količini manjom od ekvimolarne količme, ili
b) poslije tretmana sa agensom razdvajanja u količini većoj od ekvimolarne količine.
Agens za razdvajanje je optički aktivna kiselina. Takve kiseline su dobro poznate u tehnici.
Opis rješenja tehničkog problema
Obezbjeđen je sa ovim izumom postupak za dobijanje (-)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12bα- oktahidro- indolo-(2,3-a)hinolizina formule (I). Ovaj postupak je karakteriziran :
1) reagiranjem 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizma formule (II) sa oko ekvimolarnom količinom formaldehida ili sa njegovom polimeriziranom formom i, poslije ako je poželjno izolirana, novi racemski 1-etil-1-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizin formule (III) dobijen
a) tretira se sa agensom razdvajanja u količini manjoj od ekvimolarne količine i nove spojeve dobijene 1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizim-5-jeva sol formule (IV) se reducira, ili
b) tretira se sa agensom razdvajanja u količini većoj od ekvimolarne količine, parovi diastereomerne soli formule (IV) i
[image]
gdje X- je definiran kao ranije, i nova dobijena 1β-etil-1α-hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7- heksahidro-12H- indolo(2,3-a) hinolizin-5-jeva sol formule (IV) reducira se u spoj formule (I), i, ako je poželjno, nova 1α-etil-1β- (hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeva sol formule (V) dobijena se konvertira u polazni spoj formule (II) tretmanom sa hidroksidom alkalnog metala, ili
2) reagiranjem 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizina formule (II) sa oko ekvimolarnom količinom formaldehida ili sa njegovom polimeriziranom formom i sa agensom razdvajanja u količini manjoj od ekvimolarne količine, zatim se nova 1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeva sol formule (IV) reducira u spoj formule (I), ili
3) reagiranjem 1-etil-1,2,3,4,6,7-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeve soli formule (IIa),
[image]
gdje X- je definiran kao ranije, sa oko ekvimolarnom količinom formaldehida u prisustvu baze, i reduciranjem nove 1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeve soli formule (IV) tako dobijeno, gdje X- je kako je gore definirano,
i opcionalno oslobađanjem slobodne baze formule (I). Dalje, obezbjeđen je novi spoj formule (III),
[image]
npr. 1-etil-1-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizin. Također je obezbjeđen novi spoj formule (IV),
[image]
gdje X- je kako je ranije definirano. Također je obezbjeđen novi spoj formule (V),
[image]
gdje X- je kako je ranije definirano.
Polazni spoj formule (II) reagira sa oko ekvimolarnom količinom, poželjno 0.9 do 1.1 mola, formaldehida ili sa njegovom polimeriziranom formom, npr. paraformaldehidom, na temperaturi bliskoj sobnoj temperaturi. Paraformaldehid se dodaje u otopinu polaznog spoja formule (II) u aprotičnom ili dipolarnom aprotičnom otapalu ili njegovoj smjesi. Novi racemski spoj formule (III) tako dobijen reagira poslije izoliranja, ili poželjno bez izoliranja, sa agensom razdvajanja uzetim u količini manjoj od ekvimolarne koiičine prema varijanti postupka 1a) radi dobijanja soli novog 1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizina formule (IV) formiranog sa spomenutim agensom razdvajanja, odakle se ciljni spoj dobija redukcijom i zatim opcionalno poslije oslobađanja slobodne baze.
Gornja reakcija sa formaldehidom i tretman sa agensom za razdvajanje vrši se na temperaturi bliskoj sobnoj u dipolarnom aprotičnom otapalu takvom kao aceton, metil etil keton, metil izopropil keton, acetonitril, dimetil formamid, poželjno aceton, ili u aprotičnom otapalu, takvom kao metanol, etanol, propanol, izopropanol, poželjno izopropanol, ili u smjesi ova dva tipa otapala, poželjno u acetonu koji sadrži etanol ili izopropanol.
Rezoiucija novog spoja formuie (III) vrši se na optički aktivnom kiseiinom, pože!jno(-)-LdibenzoiJ tartarna kiselina.
Redukcija novog spoja formule (IV) može se vršiti na poznati način sa kemijskim redukcionim sredstvom, kao natrijev borohidrid, ili sa katalitičkom hidrogenizacijom korištenjem kao katalizatora poželjno paladija na ugljenu. Kada se redukcija vrši sa kemijskim redukcionim sredstvom u sa vodom otopljenom otapalu, takvom kao metanol 1H etanol, ciljni spoj formule (I) taloži se reakciona smjesa dodavanjem vode. Kada se redukcija vrši sa katalitičkom hidrogenizacijom, cilni spoj se izolira poslije oslobađanja slobodne baze. Oslobađanje slobodne baze vrši se na poznati način dodavanjem neorganske baze, takve kao hidroksid alkalnog metala ili amonijev hidroksid.
Izvršavanjem gornjeg postupka spoja formule (IV) dobija se iz polaznog spoja formule (III) sa vrlo dobrim prinosom bliskim 90%, iz kojeg β-etil ciljni spoj formule (I) dobija se redukcijom gore opisanom. Na ovaj način polazni spoj formule (II) može se konvertirati u ciljni spoj formule (I) sa prinosom većim od 80% (računato npr. na bazi podataka prinosa primjera 13 i 8) koji pokazuje, kada se usporedi sa brojem reakcionih stupnjeva i prinosa iz postupka prema Britanskoj patentnoj specifikaciji br. 2,174,701, izuzev prednosti postupka prema ovom izumu.
Prema varijanti Ib) postupka novi racemski spoj formule (III) dobijen u polaznoj reakciji razdvaja se sa agensom za razdvajanje korištenim u količini većoj od ekvimolarne količine. U ovom slučaju rezolucija se vrši u podesnom odabranom sistemu razdvajanja, takvom kao D-tartarna kiselina u vodi, ili L-dibenzoil tartarna kiselina u aprotičnom dipolarnom otapalu, takvom kao aceton, na temperaturi bliskoj sobnoj temperaturi. Kod korištenja posljednjeg sistema skupa L-dibenzoil tartama kiselina može se poželjno zamijeniti sa jeftinijom kiselinom, takvom kao octena kiselina, u ekvimolarnoj količini od oko 0.5.
Polazni spoj formule (II) može se ponovo dobiti iz nove 1α-etil-1β-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7- heksahidro- 12H- indolo-(2,3-a)hinolizin-5-jeve soli formule (V), dobijene poslije izdvajanja, tretmanom sa podesno odabranom bazom, mada terapeutski neefikasni stereoizomer ciljnog spoja može se dobiti redukcijom ove soli. Bazni tretman može se vršiti sa organskom bazom, takvom kao trietil amin ili dialkil anilin, ili sa neorganskom bazom, takvom kao amonijak ili hidroksid alkalnog metala, poželjno u heterogenom faznom sistemu koji sadrži vodenu bazu i organsko otapalo neotopljivo u vodi takav kao kloriran alifatični i aromatični ugljikovodici, npr. diklorometan, kloroform, dikloroetan i klorobenzen, ili aromatični ugljikovodici npr. benzen, toluen i ksilen; kao vodena baza poželjno se može koristiti otopina natrijevog hidroksida.
Reakcija se poželjno vrši na temperaturi koja ne prelazi 40°C, tokom 30 do 60 minuta.
Ako je poželjno, spoj formule (II) dobijeno izolira se u formi kiselih adicionih soli, takve kao perklorat, oksalat ili (-)-L-dibezoli tartarat, i ponovo se koristi kao polazni materijal za dobijanje terapeutski efikasnog P-etil derivata.
Značenje varijante 1b) postupka preko otkrića Britanske patentne specifikacije br. 2,174,701 leži u činjenici da potrošeni, terapeutski neefikasni stereoizomer se uopće ne stvara zbog odgovarajućih nedostataka stereoizomera formule (V) dobijenog u sintezi kao sporedni proizvod konvertira se u polazni spoj formule (II).
Tako, korištenje poiaznog heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizina formule (II) je oko 60 do 70%, računato za krajnji proizvod.
Prema varijanti 2) postupka polazni spoj formule (II) reagira sa skoro ekvimolarnom količinom paraformaldehida u podesno odabranom otapalu ili smjesi otapala u prisustvu agensa razdvajanja korištenog u manjoj od ekvimolarne količine polaznog spoja formule (II), poželjno (-)-L-dibenzoil tartarna kiselina, zatim spoj formule (IV) kristalizira iz reakcione smjese u reakcionom stupnju jednom unutar reakcionog vremena od nekoliko sati sa vrlo dobrim prinosom od skoro 80%, u optičkoj čistoći od skoro 100%.
Prema varijanti 3) postupka može se također obrađivati reagiranjem soli polaznog spoja formule (II) dobijenog sa optički aktivnom kiselinom, poželjno (1-etil-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo (2,3-a)hinolizin-5-jeva)2 (-)-L-dibenzoil tartarat, npr., spoj formule (IIa), podesnom odabranom otapalu ili smjesi otapala, sa skoro ekvimolarnom količinom formaldehida u prisustvu 0.01 do 0.10 ekvimolarne količine podesne odabrane baze, takve kao polazni spoj formule (II), same ili trietil amin, poželjno spoj formule (II), da se dobije spoj formule (IV), u kristalnoj formi, poslije miješanja reakcione smjese nekoliko sati, sa prinosom i čistoćom korištenom gore.
Prema varijanti postupka reagens razdvajanja uvodi se u reakciju u formi soli polaznog spoja formule (II).
Otapala ili smjese otapala korištene u varijantama 2) i 3) postupka mogu da budu isti kako je definirano u varijanti 1) postupka.
Tretman sa agensom razdvajanja kako je opisano u varijantama 1a), 2) i 3) postupka vodi u asimetričnu transformaciju baziranu na slijedećem; kada spoj formule (II) reagira sa ekvimolarnom količinom formaldehida, "racemski adukt" formule (III) se formira. Racemski adukt formule (III) je u dinamičkoj ravnoteži sa spojem formule (II). Ako se manje od ekvimolarne količine agensa razdvajanja doda u ovu ravnotežnu smjesu, u poželjnom slučaju, jedna od diastereomernih soli racemskog adukta formule (III) kristalizira u druga diastereomerna sol sadržana u otapalu postaje racemska kroz gornji opisani dinamički ravnotežni postupak. Ova ravnoteža postoji u baznoj formi i zato neznatni višak baze je potreban u odnosu na korištenu kiselinu razdvajanja.
Sumiranje prednosti varijanti 1), 2) i 3) postupka prema ovom izumu kako se usporedi sa u postupku opisanom u Britanskoj patentnoj specifikaciji br. 2,174,701, to se može istaći da se ciljni spoj može dobiti u dva reakciona stupnja umjesto 4, i sa značajno boljim prinosima. Ako se vrši varijanta 1b) postupka terapeutski efikasno β-etil spoj se dobija sa vrlo dobrim prinosima i takoder terapeutski neefikasni antipod, koji je ranije bio otpad, može se koristiti.
Polazni spojevi formule (II) i (IIa) poznati su iz reference Wenkert, e E. i dr.: J. Am. Chem. Soc., 87. 1580 (1965).
Izum se elucira sa više detalja sa slijedećim neograničavajućim primjerima.
Primjer 1
(±)-l-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizin (III)
37.8g (0,15 mola) 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidroindolo(2,3-a)-hinolizlin otopi se u 100 ml acetona, 5g paraformaldehida se tu dodaje i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Zatim 30 ml destilirane vode se dodaje u smjesu tokom 15 minuta i miješanje se nastavi tokom daljeg sata na 0°C. Staloženi spoj iz naslova dobijen u formi oranž-obojenih kristala fiitrira se i ispere u dva dijela sa zajedno 20 ml acetona, na 0°C. Masa: 34.13 g (80.7%), točka topljenja: 111-113°C.
Primjer 2
a) (-)-1α-etil-1β-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeva-(+)-D-taratart (V)
8.6 g (0.0573 mola( (+)-D-tartarne kiseline otopi se u 160 ml destilirane vode i 16.1 g (0.057 mola) (±)-1-etil-1- (hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-indolo-(2,3-a)hinolizina kako je dobijeno u primjeru 1 tu se doda.
Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta radi dobijanja homogene otopine.
Ova otopina se filtrira preko celita, ako je potrebno, i ostavi se da stoji tokom 2 sata. Staloženi kristalni proizvod iz naslova se filtrira t ispere u dva dijela, sve sa 10 ml acetona. Masa: 10.2 g, točka topljenja: 103-105°C, prinos: 82.7%. (a)20D:-81.7° (c=l, metanol).
b) (+)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeva-(+)-D-tartarat (IV)
Vodena točnost majke dobijena kako je opisano u točki a) gore se ohladi na 10°C i ostavi da stoji 24 sata. Staloženi spoj dobijen u formi kristala se filtrira i ispere u 2 djela potpuno sa 10 ml acetona. Masa: 7.2 g, točka topljenja: 136-139°C, prinos: 58.4%, (a)20D:+117° (c=l, metanol).
Primjer 3
(-)-1β-etil-lα-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksa-hidro-indolo(2,3-a)hinolizina
dobijenog kao u primjeru 1 suspenidra se u 50 ml acctona. Zatim se otopina 2 g octene kiseline i 8.5 g (0.0226 mola)
(-)-L-dibenzoil tartarna kiselina mono-hidrata u 30 m! metanola se tu dodaje pod miješanjem. Smjesa se mješa 3 sata i filtrira na 20°C, zatim se ispere pod acetonom. Spoj iz naslova se dobija u formi kristala. Masa: 10g, točka topljenja: 172-174°C, (a)20D:-83.2° (c=1, DMF), bazni sadržaj: 59.3% titriranjem sa HCIO4. Prinos je 84.1%, računat za bazni sadržaj.
Primjer 4
(-)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidroindolo-(2,3-a)hinolizin-5-jeva)2 (-)L-dibenzoil tartarat (IV)
37.8 g (0.15 mola) 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidroindolo(2,3-a)hinolizina otopi se u 100 ml acetona, 5.2 g paraformal dehida se dodaje u otopinu i smjesa se mješa tokom 1.5 sata na sobnoj temperaturi. Zatim 50 ml acetona se doda u smjesu, zatim otopina 6 g octene kiseline i 28 g (0.0745 mola) (-)-L-dibenzoil tartarne kiseline monohidrata u 100 ml metanola. Smjesa se mješa tokom 3 sata i staloženi kristalni proizvod iz naslova se filtrira na 20°C i ispere pod acetonom. Masa: 28 g, točka topljenja: 171-173°C.
(a)20 D:-82.7° (c=1, DMF), bazni sadržaj: 59.2% titriranjem sa nC104. Prinos je 78.37%, računat za bazni sadržaj.
Primjer 5
1-etil-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jev perklorat (II, sol)
21.6 g (-)-1α-etil-1β-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jev (+)-D-tartarat dobijenog kao u primjeru 2a), suspendira se u smjesu 100 ml vode i 100 ml diklorometana. 12 ml koncentriranog vodenog amonijaka se doda u smjesu uz jako miješanje i miješanje se nastavi tokom 15 minuta. Tada 10 ml 25% vodene otopine natrijevog hidroksida se doda i jako miješanje se nastavi daljnjih 15 minuta. Organska faza se izdvoji i vodena faza se ekstrahira sa 30 ml diklorometana. Kombinirane organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata, filtriraju iz agensa sušenja i ispare. Ostatak se otopi u 40 ml metanola i učini kiselini na pH 1-2 sata 60% vodenom otopinom perklorne kiseline. Staloženi spoj iz naslova dobijen u formi kristala se filtrira na 0°C i ispere u dva dijla sasvim sa 10 ml hladnog metanola. Masa: 14.95 g (85%). Točka topljenja: 179-180°C.
Primjer 6
(1-etil-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jev)2(-)L-dibenzoil tartarat (KII, sol)
Postupa se kao u primjeru 5 sa razlikom da se ostatak slobodnog otapala otopi u 60 ml acetona, 9.45 g (-)-L-dibenzoil monohidrat tartarne kiseline se dodaje u otopinu i posljednji se miješa tokom 15 mmuta pod refluksom. Spoj iz naslova dobijen u formi kristala se filtrira na 10°C i ispere u dva dijela sasvim pod 10 ml acetona. Masa: 17.3 g (80.7, točka topljenja: 128-132°C.
Primjer 7
l-etil-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo (2,3-a) hinoliin-3-jev perklorat (II, sol)
Tečnost majke koja sadrži aceton i metanol, dobijena u primjeru 11 ispari se u vakumu. 70 ml diklormetana i 100 ml vode, daljih 10 ml koncentriranog vodenog amonijaka i 8 ml 25% vodene otopine natrijevog hidroksida tu se doda uz mješanje. Poslije miješanja 0.5 sati organska faza se izdvoji i vodena faza se ekstrahira u dva dijela potpuno sa 30 ml diklorometana. Kombinirani ekstrakti se ispare, 20 m! metanola se dodaje u ostatak i dobijena otopina se zakiseli na pH 1-2 dodavanjem 60% vodene otopine perklorne kiseline. Staloženi proizvod iz naslova na 0°C i ispere u dva djela potpuno pod 10 ml hladnog metanola. Masa: 12.33 g (87%), točka topljenja: 178-180°C.
Iz soli dobijene iz odgovarajuće slobodne baze, npr. 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizin, u formi otopine u organskom otapalu lako se može dobiti distribucijom faze između organskog otapala neotopljenog u vodi, takvog kao diklorometan ili kloroform, i voda pomoću jake baze.
Postupak u ovom primjeru također je podesan za obradu tečnosti majke dobijene u primjerima 2,3,4,10 i 12.
Primjer 8
(-)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12a-oktahidro-indolo(2,3-a)hinolizin (I)
47.63 g (-)-(1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5jev) 2 (-)-L-dibenzoil tartarat dobijen kao u primjeru 13, koji ima bazni sadržaj 59.2%, suspendira se u 800 m] metanola. Zatim, 6.5 g natrijevog borohidrida se miješa u malim dijelovima u suspenziju pod miješanjem dok postane bezbojno. Smjesa se koncentrira u trećinu svoje originalne zapremine u vakumu i 800 ml vode se doda tu. Staložena bijela supstanca se filtrira, ispere do neutralnog sa vodom i osuši u vakumskom eksikatoru. Masa: 27.8 g (98%), točka topljenja: 228-230°C, (a)20D:-108.4° (c-1, DMF).
Primjer 9
(-)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahidro-indolo(2,3-a)hinolizin (I)
4.3 g (+) -1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H indolo(2,3-a)hinolizin-5-jev-(+)-D-tartarata dobijenog kao u primjeru 2b) suspendira se u 70 ml metanola. Ukupna količina od 0.7g natrijevog borohidrida doda se u suspenziju pod miješanjem u malim dijelovima na temperaturi od 20°C dok otopina postane bezbojna. Zatim se 300 ml vode doda u smjesu, staložena supstanca se filtrira i ispere do neutralnog sa vodom. Masa: 2.74 g (97%), točka topljenja: 228-230°C. (a)20D:-108.7° (c=1, DMF).
Primjer 10
(-)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12bα-oktahidro-indolo(2,3-a)hinolizin (I)
10 s (-)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jev)2-(-)-L-dibenzoil tartarata (bazni sadržaj: 59.3%) suspendira se u smjesi od 40 ml dimetil formamida i ml metanola. 1 ml ledene octene kiseline i 0,5 g 10% paladija na ugljenu se dodaje i smjesa se hidrogenizira sa elementarnim vodikom dok prestane uzimanje vodika. Katalizator se filtrira i filtrat se ispere dva puta potpuno sa 10 ml metanola. Metanol se ukloni iz filtrata sa atmosferskom destilacijom i ostatak se sipa polako u smjesu od 3 ml koncentriranog vodenog amonijaka i 120 ml pod jakim miješanjem. Staložena supstanca koja teži 5.75 g (97%) se fijtrira i ispere neutralno sa vodom. Dobijeni proizvod se kristalizira iz dimetil formamida. Njegova točka topljenja je 228-230°C, (a)20 D:-108.4°
Primjer 11
(-)-(1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-beksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizin-5-jev)2-(-)-L-dibenzoil tartarat (IV)
14.1 g (0.5 mola) (±)-etil-1-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizina dobijeno kao u primjeru 1 suspendira se u 50 ml acetona i otopina od 8.5 g (0.0226 mola) (-)-L-dibenzoil monohidrat tartarne kiseline u 20 ml metanola tu se doda pod miješanjem. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 10 sati, filtrira na 20°C, staloženi spoj iz naslova dobijen u formi kristala ispere se u dva dijela potpuno sa 20 ml 5:2 smjese acetona i metanola i osuši se. Masa: 18.7 g, točka topljenja: 170-172°C, (a)20 D:-60.4° (c=1, DMP). Bazni sadržaj je 59.2% titriranjem sa HCIO4. Prinos je 78.5%, računat za bazni sadržaj. Tečnost majke može se obraditi kako je opisano u primjeru 7.
Primjer 12
(-)-(1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jev)2(-)-L-dibenzoil tartarat (IV)
37.8 g (0.15 mola) 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizina otopi se u 100 ml acetona, 5.2 g (0.173 mola) paraformaldehida se doda tu i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 1.5 sata. Zatim 50 ml acetona i otopina od 26 g (0.069 mola) (-)-L-dibenzoil monohidrata tartarne kiseline u 60 ml metanola se doda u otopinu. Zatim smjesa se miješa tokom 10 sati i proizvod iz naslova dobijen u formi kristala filtrira se na 20°C i ispere se u dva dijela potpuno pod 60 ml 5:2 smjese acetona i metanola i osuši se. Masa: 52.5 g, točka topljenja: 170-172°C. (a)20 D:-79.7° (c=1, DMF). Bazni sadržaj je 58% titriranjem sa HCIO4. Prinos je 73%, računat za bazni sadržaj.
Primjer 13
(-)-(1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizin-5-jev)2-(-)-L-dibenzoil tartarat (IV)
37.8 g (0.15 mola) 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro-indolo(2,3-a) hinolizina reagira sa 5.4 g (0.18 mola) paraformaldehida u 100 ml acetona na 20°C tokom 1 sata, zatim otopina od 26 g (0.069 mola) (-)-L-dibenzoil monohidrata tartarne kiseline u 100 ml etanola se doda u smjesu. To se miješa tokom 10 sati na 20°C. Staloženi spoj iz naslova se filtrira i ispere u dva djela potpuno pod 50 ml etanola.Masa: 61 g, točka topljenja: 170-172°C, (a)20D:-74.1° (c=1, DMF) Bazni sadržaj je 57.6% i prinos je 89%, računat za bazni sadržaj.
Primjer 14
(-)-(1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizin-5-jev)2(-)-L-dibenzoil tartarat (IV)
Procedura opisana u primjeru 12 se prati osim što se iste količine 1-eti!-2,3,4,6,7,12-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizina, paraformaldehida i (-)-L-dibenzoil tartarne kiseline istovremeno dodaju u 150 ml acetonitrila i dobijena smjesa se miješa na 20°C tokom 24 sata. Poslije praćenja postupka kako je opisano u primjeru 13 spoj iz naslova se dobija u količini od 54.8 g. Prinos: 80%.
Primjer 15
(-)-(1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizin-5-jev)2(-)-L-dibenzoil tartarat (IV),
17.3 g (1-etil-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jev)2(-)-L-dibenzoil tartarata i 1.35 g paraformal dehida se suspendira u smjeru od 160 ml acetonitrila i 10 ml metanola, 0.4 g trietilamina tu se doda i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Iz reakcione smjese spoja iz naslova se filtrira na 0°C u formi kristala, ispere u dva djela potpuno sa 10 ml metanola i osuši. Masa: 14.4 g, prinos: 78%.
Claims (10)
1. Postupak za dobijanje (-)-lβ-etil-lα-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahidro-indolo(2,3-a)hinolizin formule (I)
[image]
naznačen time, što reagira 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro indolo (2,3-a)hinolizma formule (II)
[image]
sa oko ekvimolarnom količinom formaldehida ili sa njegovom polimeriziranom formom i, poslije izoliranja ako je potrebno novo racemsko 1-etil-1-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizin formule (III)
[image]
dobijeni se tretira sa agensom razdvajanja u količini manjoj od ekvimolarne količine i novom 1β-etil- 1α- (hidroksimetil)-l,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizin-5-jeve soli formule (IV)
[image]
gdje X- predstavlja ostatak optički aktivne kiseline, tako dobijen se reducira, i slobodna baza formule (I) se, ako je poželjno oslobodi.
2. Postupak za dobijanje (-)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahidro-indolo(2,3-a)hinolizina formule (I)
[image]
naznačen time, što reagira 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro(2,3-a)hinolizin formule (II)
[image]
ako ekvimolarnom količinom formaldehida ili sa njegovom polimeriziranom formom i, poslije izoliranja ako je poželjno, novi dobijeni racemski 1-etil-l-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin formule (III) tretira se sa agensom razdvajanja u količini većoj od ekvimolarne količine, zatim par diastereomerne soli formula (IV) i (V)
[image]
gdje X;- predstavlja ostatak optički aktivne kiseline, izdvaja se i nova dobijena 1β-etil-1α- (hidroksi metil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeva sol formule (IV) se reducira u spoj formule (I), i, ako je poželjno, nova dobijena 1α-etil-1β- (hidroksimetil)- 1,2,3,4,6,7- heksahidro-12H- indolo- (2,3-a) hinolizin – 5 -jeva sol formule (V) konvertira se u polazni spoj formule (II) tretmanom sa hidroksidom alkalnog metala.
3. Postupak za dobijanje (-)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahidro-indolo(2,3-a)hinolizin formule (I)
[image]
naznačen time, što reagira 1-etil-2,3,4,6,7,12-heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizin formule (II)
[image]
sa oko ekvimolarnom količinom formaldehida ili sa njegovom polimeriziranom formom i sa agensom razdvajanja u količini manjoj od ekvimolarne količine, reduciranjem nove 1β-etil-1α-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7- heksahidro-12H- indolo-(2,3-a)hinolizin-5-jeve soli formule (IV)
[image]
tako dobijene, gdje X- predstavija ostatak optički aktivne kiseline i, ako je poželjno, oslobađanjem slobodne faze formule (I).
4. Postupak za dobijanje (-)-1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-oktahidro-indolo(2,3-a)hinolizma formule (I)
[image]
naznačen time, što reagira 1-etil-1,2,3,4,6,7-heksahidro indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeva sol formule (IIa)
[image]
gdje X- je ostatak optički aktivne kiseline, sa oko ekvimolarnom količinom formaldehida ili sa njegovom polimeriziranom formom, u prisustvu baze, reduciranjem nove 1β-etil-1α-(hidroksimetil)- 1,2,3,4,6,7- heksa hidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeve soli formule (IV)
[image]
tako dobijene, gdje X- je ostatak optički aktivne kiseline, i, ako je poželjno, oslobađanjem slobodne baze formule (I).
5. Postupak kako je zahtijevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, što reagira 1-etil-2,3,4,6,7,12- heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizin formule (II), ili njegova formirana sol sa optički aktivnom kiselinom, sa paraformaldehidom u prisustvu maksimalno 0.1 ekvimolarne količine baze, na temperaturi bliskoj sobnoj temperaturi, u protičnom ili dipolarnom aprotičnom otapalu ili u smjesi ovih otapala.
6. Postupak kako je zahtijevano u bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, što se izvršava redukcija 1β-etil-1α-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo(2,3-a)hinolizin-5-jeve soli formule (IV) sa kemijskim redukcionim sredstvom poželjno sa natrijevim borohidridom, ili sa katalitičkom hidrogenizacijom, opcionalno u prisustvu paladija na katalizatoru ugljenu.
7. Postupak kako je zahtijevano u zahtjevu 4, naznačen time, što se koristi kao baza polazni spoj 1-etil-2,3,4,6,7,12- heksahidro-indolo(2,3-a)hinolizin formule (II) samo.
8. 1-etil-1-(hidroksimetil)-1,2,3,4,6,7-heksahidro-12H-indolo-(2,3-a)hinolizin formule (III)
[image]
9. Spoj formule (IV)
[image]
gdje X- je ostatak optički aktivne kiseline.
10. Spoj formule
[image]
gdje X- je ostatak optički aktivne kiseline.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU188791A YU48721B (sh) | 1991-12-03 | 1991-12-03 | POSTUPAK ZA DOBIJANJE 1Гџ-ETIL-1α-(HIDROKSIMETIL)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-OKTAHIDRO-INDOLO (2,3-a) HINOLIZINA I NOVIH INTERMEDIJERA |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP920776A2 true HRP920776A2 (en) | 1994-08-31 |
Family
ID=25556002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP920776 HRP920776A2 (en) | 1991-12-03 | 1992-10-01 | PROCESS FOR OBTAINING 1 BETA-ETHYL-1 ALPHA(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12b ALPHA-OCTAHYDRO-INDOLO (2,3-a) QUINOLIZINE AND NEW INTERMEDIATES |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| HR (1) | HRP920776A2 (hr) |
| YU (1) | YU48721B (hr) |
-
1991
- 1991-12-03 YU YU188791A patent/YU48721B/sh unknown
-
1992
- 1992-10-01 HR HRP920776 patent/HRP920776A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU188791A (sh) | 1994-06-10 |
| YU48721B (sh) | 1999-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100937915B1 (ko) | 변형된 픽텟-스펭글러 반응 및 그것으로부터 제조된생성물 | |
| US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
| US4283401A (en) | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy | |
| US4474960A (en) | Apovincaminic acid esters | |
| US3682925A (en) | ({31 )-di-o-isopropylidene-2-keto-l-gulonates | |
| US4345082A (en) | Process for the preparation of hydroxyamino-eburnane derivatives and octahydroindoloquinolizine intermediates | |
| HRP920776A2 (en) | PROCESS FOR OBTAINING 1 BETA-ETHYL-1 ALPHA(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12b ALPHA-OCTAHYDRO-INDOLO (2,3-a) QUINOLIZINE AND NEW INTERMEDIATES | |
| US4039558A (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds | |
| SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
| HRP940980A2 (en) | Epi-epidatidine derivatives | |
| HRP960065A2 (en) | 1-/2-(substituted vinyl)/-3, 4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| KR20000052891A (ko) | 에세레톨로부터 피소스티그민 카르바메이트 유도체를 제조하는방법 | |
| US4568754A (en) | Processes for the preparation of derivatives of 2-[3-(3-indolyl) 2-amino propionyloxy] acetic acid | |
| US5352790A (en) | Process for the preparation of 1β-ethyl-1α-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12Bα-octahydro-indolo[2,3,-A]quinolizine and novel intermediates | |
| HU192836B (en) | Process for producing substituted azabicyclo-alkane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HRP20000027A2 (en) | Process for the preparation of alkoxyfuranoneamine derivatives, compounds obtained by this process, and the use of these compounds | |
| US3130227A (en) | N-camphoryl-amino acetamides | |
| FI62531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminodibensyl och syraadd itonssalter daerav | |
| IE913849A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF¹1ß-ETHYL-1Ó-(HYDROXYMETHYL)-1,2,3,4,6,7,12,12bÓ-OCTAHYDRO-¹INDOLO[2,3-a]QUINOLIZINE AND NOVEL INTERMEDIATES | |
| IE63038B1 (en) | Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroaminoacridines a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4446139A (en) | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives | |
| AT384219B (de) | Herstellung von neuen 1,4-dihydropyridinderivaten in optisch aktiver oder racematform | |
| EP1200410A1 (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance | |
| US4698434A (en) | Preparation of hydroxymethylimidazoles | |
| PL90861B1 (hr) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |