HRP20030995A2 - Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors - Google Patents

Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20030995A2
HRP20030995A2 HR20030995A HRP20030995A HRP20030995A2 HR P20030995 A2 HRP20030995 A2 HR P20030995A2 HR 20030995 A HR20030995 A HR 20030995A HR P20030995 A HRP20030995 A HR P20030995A HR P20030995 A2 HRP20030995 A2 HR P20030995A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
x5nr12c
phenylmethanesulfonyl
methyl
propionamide
Prior art date
Application number
HR20030995A
Other languages
English (en)
Inventor
Graupe Michael
Li Jiayao
John
Zipfel Sheila
Andreas
David
Thurairatnam Sukanthini
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc. Axys Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. Axys Pharmaceuticals filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc. Axys Pharmaceuticals
Publication of HRP20030995A2 publication Critical patent/HRP20030995A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Prikazana prijava se temelji prvenstveno na zahtjevima iz U.S. Privremene Prijave S.N. 60/295,301 podnesene 1. lipnja 2001. godine, a koja je obuhvaćena referencama prikazanog izuma.
Prikazana prijava se odnosi na spojeve i reprove za liječenje bolesti sa cistein kinaznom aktivnošću, osobito bolesti povezanih sa aktivnošću katepsina 3.
Opis područja prikazanog izuma
Cistein proteaze predstavljaju skupinu peptidaza karakteriziranih prisustvom cisteinskog ostatka na katalitičkom mjestu enzima. Cistein proteaze su povezane sa procesom normalne razgradnje i procesiranja proteina. Abnormalna aktivnost cistein proteaza, npr., kao rezultat povećane ekspresije ili pojačane aktivacije, unatoč tome može imati patološki učinak. U skladu s time, određene cistein proteaze su povezane sa brojnim bolestima, uključujući artritis, mišićnu distrofiju, upalu, širenje tumora, glomerulonefritis, malariju, periodontalnu bolest, rnetakromatsku leukodistrofiju i druge. Povećanje aktivnosti katepsina S uzrokuje patologiju i/ili simptomatologiju brojnih bolesti. U skladu s time, molekule a sposobnosti inhibicije aktivnosti katepsin S proteaze korisne su kao terapijska sredstva u liječenju navedenih bolesti.
Sažetak izuma
Prikazana prijava se odnosi na spojeve Formule I:
[image]
u kojima:
X1 predstavlja -NHC(R1) (R2)X3 ili -NHX4;
X2 predstavlja vodik, fluαro, -OH, -OR, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 je vodik ili X2 i X7 oba predstavljaju fluoro;
X3 je cijano, -C(R7) (R8) R16, -C(R6) (OR6) 2, -CH2C(O)R16, -CH-CHS(O)2R5, -C(O)CF2C(O)NR5R5, -C(O)C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R6)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5; gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0.6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil; R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil; ili gdje X3 sadrži -NR5R6 skupinu, R5 i R5 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani, tvore hetero(C3-10) cikloalkil, hetero (C5-10)aril ili hetero (C8-10)bicikloaril; R7 predstavlja vodik ili (C1-4)alkil, a R8predstavlja hidroksi ili R7 i R8 zajedno tvore okso; R16 je vodik, -X4,-CF3, -CF2CF2R9 ili –N(R6)OR6; R9 predstavlja vodik, halo, (C1-4)alkil, (C5-C10)aril (C0-6)alkil ili (C5-10) heteroaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, X2 je vodik, fluoro, -OH, -OR4 ili -NR17R18, a X7 je vodik ili X2 i X7 oba predstavljaju fluoro;
X4 se sastoji od heteromonocikličkog prstena koji sadrži od 4 do 7 atoma u prstenu ili od spojenog heterobicikličkog sistema prstena koji sadrži od 8 do 14 atoma i karbocikički keton, irninoketon ili njihov tioketonski derivat, pod uvjetom da kada -X4 nije heteromonociklički prsten koji sadrži 5 atoma, u kojem više od dva člana prstena ne predstavljaju heteroatome, X2 je u tom slučaju fluoro, -OH, -OR4, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 oba predstavljaju fluoro;
gdje unutar R5, X3 ili X4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstena je dalje nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR12 -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR1R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, u kojima X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je u svakom zasebnom slučaju vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 predstavlja (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavalja (C3-10) cikloalkil(C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil;
R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5HR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12,
-X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O) 2NR12R12, -X5NR12SC(O) 2R12,
-X5P(O) (OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13,
-X5S(O)R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14,
-X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12,
-X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12,
-X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12,
gdje X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8) cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; u kojem unutar navedenog R2 bilo koji od navedenih heteroarila, arila, cikloalkila, heterocikloalkila, cikloalkilena ili heterocikloalkilena je nesupstituirani ili supstituirani s 1 do 3 radikala nezavisno odabrana između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s prethodno navedenom definicijom;
R3 predstavlja (C1-6)alkil ili -C(R6) (R6)X6, u kojem R6 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a X6 je odabran iz skupine koja sadrži -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X6C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14F -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O) 2NR:4R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C (NR12)NR14R12 gdje X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom;
R4 je odabran iz skupine koja sadrži -X8NR12R12, -X8NR12C(O)R12, -X8NR12C(O)OR12, -X8NR12C(O)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8-OR12, -X8SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X8OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X8X(O)3NR12R12, -X8NR12S(O)2R12, -X8P(O)(OR12)OR12, -X8OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X8NR12C(O)R13, -X8S(O)R13, -X8S(O)2R13, -R14, -X8OR14, -X8SR14, -X8S(O)R14, -X8S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X8OC(O)R14, -X8N14R12, -X8NR12C(O)R14, -X8NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X8S(O)2NR14R12, -X8NR12S(O)2R14, -X8NR12C(O)NR14R12 i -X8NR12C(NR12)NR14R12 u kojima R8 predstavlja (C1-6)alkilen, a X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, a X2 predstavlja -OR4, u kojem je R4 definiran kao R14, onda R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C1-3)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C1-6)alkil;
R15 predstavlja (C6-10)aril, hetero (C5-10)aril, (C9-10) bicikloaril ili hetero (C8-10) bicikloaril;
R17 predstavlja (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-b)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10) bici kloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, R17 je (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil;
R18 predstavlja vodik, (C1-5)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10) bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, R18 je (C1-6)alki l, (C3-10)cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil; i
u kojima unutar R3, R4, R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova je nesupstituirani ili nadalje supstituirani sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)HR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5C(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14,-X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12; a unutar R3 i R4 bilo koji alifatski spoj je nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -NR12SC(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i –S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, x2 je -OR4, u kojem je R4 u skladu s definicijom danom za -R14 ili -NHR18, u tom slučaju bilo koji aromatski sustav prstenova prisutan unutar R14 ili R18 nije dalje supstituiran s halo, (C3-10) ci kloal kilom, hetero (C3-10)cikloalkilom, (C6-10)arilom, hetero (C5-10)arilom, (C9-10) bicikloarilom ili hetero (C8-10)bicikloarilom; uz uvjet da je samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i njihove smjese; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva, te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese navedenih izomera.
Drugi aspekt izuma predstavlja farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule I ili njegove N-oksidne derivate, pojedinačne izomere ili smjesu navedenih izomera, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli uz dodatak jednog ili više prihvatljivih ekscipijensa.
Treći aspekt izuma predstavlja postupak liječenja bolesti kod životinja kod kojih inhibicija katepsina Š može spriječiti, inhibirati ili poboljšati patološko stanje i/ili simptomatologiju bolesti, a navedeni postupak obuhvaća primjenu terapijski učinkovite količine spoja Formule I ili N-oksidnog derivata, pojedinačnog izomera ili njihove smjese kod dotične životinje; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Četvrti aspekt prikazanog izuma predstavlja postupak pripravljanja spojeva Formule I i N-oksidnih derivata, derivata predlijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i smjese navedenih izomera; te njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Detaljan opis izuma
Definicije:
Ako drugačije nije navedeno, nazivi korišteni u specifikaciji i zahtjevima su definirani u skladu sa Prijavom, a imaju slijedeća značenja,
"Aliciklički" označava spoj karakteriziran rasporedom ugljikovih atoma u susjednim ne-aromatskim strukturama prstena koje imaju karakteristike nalik alifatskim i mogu biti zasićeni ili djelomično nezasićeni s dvije ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
"Alifatski" označava spoj karakteriziran ravnim ili razgranatim rasporedom lanca koji se sastoji od atoma ugljika i može biti zasićeni ili djelomično nezasićeni s dvije ili više trostrukih veza.
"Alkil" predstavlja ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski radikal ovisno o naznačenom broju ugljikovih atoma (npr., (C1-6)alkil obuhvaća metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propenil, 2-propinil, i slično). Alkil zajedno s drugim radikalom (npr., arilalkil) predstavlja ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni alifatski dvovalentni radikal s naznačenim brojem atoma, ili u slučaju kada atomi nisu naznačeni označava vezu (npr., (C6-10)aril (C0-3)alkil obuhvaća fenil, benzil, fenetil, 1-feniletil 3-fenilpropil i slično).
"Alkilen", ako drugačije nije navedeno, označava ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski dvovalentni radikal s određenim brojem atoma ugljika (npr., (Cn-g)alkilen obuhvaća metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), trimetilen (-CH2CH2CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-) 2-butenilen (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametilen (-CH2CH(CH3) CH2CH2-), pentametilen (-CHzCH2CH2CH2CH2-) i slično).
"Alkildilen" označava ravni ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatski, dvovalentni radikal s određenim brojem atoma ugljika (npr., (C1-6)alkildilen koji obuhvaća metildilen (-CH2-), etildilen (-CH2CH2-), izopropildilen (=C(CH3)2), propildilen (=CHCH2CH3), alildilen (=CHCH=CH2) i slično).
"Amino" označava radikal -NH2. Ako drugačije nije navedeno, spojevi izuma sadrže amino skupine i njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine arnino spojeva su acetilna, terc-butoksikarbonilna, benziloksikarbonilna i slično.
"Životinja" predstavlja ljudske i sisavce druge vrste {npr. pse, mačke, zečeve, stoku, konje, ovce, koze, svinje, jelena, i slično) i druge vrste koje ne pripadaju sisavcima (npr., ptice i slično).
"Aromatski" označava spoj koji se sastoji od sistema nezasićenih prstenova, a svi atomi u prstenu su sp2 hibridizirani, a ukupni broj pi elektrona je jednak 4n+2.
"Aril" označava monociklički ili fuzijom nastali biciklički prstenski sustav koji sadrži ukupan broj atoma ugljika kao što je naznačeno, dok se svaki prsten sastoji od 6 atoma ugljika i predstavlja aromatski spoj ili kada je spojen sa drugim prstenom tvori sustav aromatskih prstenova. Na primjer, po izboru supstituirani (C6-10)aril kao što se koristi u navedenoj Prijavi obuhvaća, no bez ograničenja, bifenil-2-il, 2-bromofenil, 2-bromokarbonilfenil, 2-bromo-5-fluorofenil, 4-terc-butilfenil, 4-karbamoilfenil, 4-karboksi-2-nitrofenil, 2-klorofenil, 4-klorofenil, 3-klorokarbonilfenil, 4-klorokarbonilfenil, 2-kloro-4-fluorofenil, 2-kloro-6-fluorofenil, 4-kloro-2-nitrofenil, 6-kloro-2-nitrofenil, 2,6-dibromofenil, 2,3-diklorofenil, 2,5-diklorofenil, 3,4-diklorofenil, 2-difluorometoksifenil, 3,5-dimetilfenil, 2-etoksikarbonilfenil, 2-fluorofenil, 2-jodofenil, 4-izopropilfenil, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 5-meti1-2-nitrofenil, 4-metilsulfonilfenil, naftil-2-il, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, fenil, 2-trifluorometoksifenil, 3-trifluorometoksifenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 4-trifluorometilfenil, 2-trifluorometilsulfanilfenil, 4-trifluorometilsulfanil-fenil i slično. Po izboru supstituirani (C6-10)aril kao što se koristi u navedenoj Prijavi obuhvaća 3-acetilfenil, 3-terc-butoksikarbonilaminometilfenil, bifenil-4-il, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-metoksifenil, naftil-2-11, 3-fenoksifenil, fenil, i slično.
"Bicikloaril" označava biciklički sustav prstenova koji sadrži naznačeni broj atoma uljika, a u kojem su prstenovi povezani jednostrukom vezom ili su spojeni, a najmanje je jedan od prstenova iz sustava aromatski, dok bilo koji predstavlja njegov karbociklički ketonski, tioketonski ili iininoketonski derivat (npr., (C9-10)bicikloaril obuhvaća cikloheksilfenil, 1,2-dihidronaftil, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i slično).
"Karbamoil" označava radikal -C(O)NH2. Ako drugačije nije navedeno, spojevi izuma koji sadržavaju karbamoilne spojeve isto tako obuhvaćaju njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine karbamoilnih spojeva obuhvaćaju acetilnu, terc-butoksikarbonilnu, benziloksikarbonilnu i slično, a nezaštićeni i zaštićeni derivati obuhvaćeni su izumom.
"Karboksiciklički ketonski derivat" označava derivat koji sadrži skupinu -C(O)-.
"Karboksi" označava radikal -C(O)OH. Ako drugačije nije navedeno, spojevi izuma koji sadrže karboksilne skupine obuhvaćaju i njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za karboksilne spojeve obuhvaćaju benzil, terc-butil i slične.
"Cikloalkil" označava zasićeni ili djelomično nezasićeni, monociklički, spojeni biciklički ili premošteni policiklički sustav prstenova koji sadrže naznačeni broj atoma dušika, te bilo koji njihov karboksilni ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat (npr., (C3-10)cikloalkil obuhvaća ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil, biciklo[2.2.2]oktil, adamantan-1-il, dekahidronaftil, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, 2-oksobiciklo[2.2.l]hept-1-il, te slične spojeve).
"Cikloalkilen" označava dvovalentni zasićeni ili djelomično nezasićeni, monociklički prsten ili policiklički sustav premoštenih prstenova koji sadrže broj ugljikovih atoma kao što je naznačeno, te bilo koji njihov karbociklički ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat. Na primjer, u slučaju kada "R1 i R2 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8)cikloalkilen" obuhvaća bez ograničavanja, slijedeće primjere:
[image]
"Bolest" specifično označava bilo koje stanje poremećaja funkcije organizma životinje ili pojedinog organa, te obuhvaća patološko stanje koje može biti uzrokovano ili popraćeno medicinskom ili veterinarskom terapijom primjenjenom kod životinje, tj. može "neželjeni učinak" navedene terapije.
"Halo" označava fluoro, kloro, bromo ili jodo.
"Halo-supstituirani alkil", kao zasebna skupina ili dio veće skupine, označava "alkil" supstituiran jednim ili više "halo" atoma, u skladu s definicijom navedenih pojmova u prikazanoj Prijavi. Halo-supstituirani alkil obuhvaća haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, perhaloalkil i slično (npr. halo-supstituirani (C1-3)alkil obuhvaća klorometil, diklorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, perfluoroetil, 2,2,2-trifluoro-l,1-dikloroetil, i slično).
"Heteroatomska skupina" obuhvaća -N=, -NR-, -O-, -S-ili -S(O)2-, gdje R predstavlja vodik, (C1-6)alkil ili zaštitnu skupinu.
"Heterocikloalkilen" označava cikloalkilen, kao što je definirano u Prijavi, pod uvjetom da jedan ili više ugljikovih atoma iz prstena, zamijenjeno heteroatomskom skupinom odabranom između -N=, -NR-, -O-, -S-, ili -S(O)2, gdje R označava vodik ili (C1-6)alkil. Na primjer, slučaj kada R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore hetero (C3-8) cikloalkil" obuhvaća bez ograničenja, slijedeće spojeve:
[image]
u kojima R predstavlja vodik, (C1-gjalkil ili zaštitnu skupinu.
"Heteroaril" označava aril, kao što je navedeno u prikazanoj Prijavi, pod uvjetom da jedan ili više atoma ugljika iz prstena je zamijenjeno heteroatomskom skupinom odabranom između -N=, -NR-, -O- ili -3-, gdje R predstavlja vodik, (C1-6)alkil, zaštitnu skupinu ili predstavlja slobodnu valenciju koja služi kao mjesto vezanja na dušik iz prstena, a svaki se prsten sastoji od 5 ili 6 atoma. Na primjer, po izboru supstituirani hetero (C5-10)aril kao što je navedeno u prikazanoj Prijavi obuhvaća bez ograničavanja, 4-amino-2-hidroksipirimidin-5-il, benzotiazol-2-il, 1H-benzoimidazol-2-il, 2-brornopirid-5-il, 5-bromopirid-2-il, 4-karbamoiltiazol-2-il, 3-karboksipirid-4-il, 5-karboksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 5-etoksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 5-fluoro-6-hidroksipirimiđin-4-il, fur-2-il, fur-3-il, 5-hidroksi-4,6-dimetilpirid-3-il, 8-hidroksi-5,7-dimetilkinolin-2-il, 5-hidroksimetilizoksazol-3-il, 3-hidroksi-6-metilpirid-2-il, 3-hidroksi-6-metilpirid-2-il, 3-hidroksipirid-2-il, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 1H-imidazol-3-il, izotiazol-4-il, izoksazol-4-il, 2-metilfur-3-il, 5-metilfur-2-il, l-metil-1H-imidazol-2-il, 5-metil-3H-imidazol-4-il, 5-metilizoksazol-3-il, 5-metil-2H-pirazol-3-il, 3-metilpirid-2-il, 4-raetilpirid-2-il, 5-metilpirid-2-il, 6-metilpirid-2-il, 2-metilpirid-3-il, 2-metiltiazol-4-il, 5-nitropirid-2-il, 2H-pirazol-3-il, 3H-pirazol-4-il, piridazin-3-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, 5-pirid-3-il-2H-[l, 2, 4]triazol-3-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, 1H-pirol-3-il, kinolin-2-il, 1H-tetrazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, tien-2-11, tien-3-il, 2H-[1,2,4]-triazol-3-il, 3H-[1,2,3]triazol-4-11, 5-trifluorometilpirid-2-il, i slično. Prikladne zaštitne skupine obuhvaćaju terc-butoksikarboiiil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i slično. Po izboru supstituirani hetero(Cs-lojaril kao što se koristi u prikazanoj Prijavi u definiciji R4 obuhvaća benzofur-2-il, fur-2-il, fur-3-il, pirid-3-il, pirid-4-il, kinol-2-il, kinol-3-il, tien-2-11, tien-3-il, te slično.
"Heterobicikloaril" označava bicikloaril, kao što je definirano u prikazanoj Prijavi, pod uvjetom da jedan ili više ugljikovih atoma iz prstena su zamijenjeni hcteroatomskom skupinom odabranom između -N=, -NR-, -O-ili -S-, gdje R predstavlja vodik, (C1-s)alkil, zaštitnu skupinu ili predstavlja slobodne valencije koje služe kao mjesto vezanja na dušik iz prstena, te bilo koji njihov ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat. Na primjer, po izobru supstituirani hetero (Ce-10}bicikloaril kao što se koristi u prikazanoj Prijavi obuhvaća, no bez ograničenja, 2-amino-4-okso-3,4-dihidropteridin-6-il, i slično. Općenito, naziv heterobicikloaril kao što se koristi u prikazanoj Prijavi obuhvaća, na primjer, benzo[1,3]dioksol-5-il, 3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridinil, 3,4-dihidro-2H-kinolinil, 2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-kinazolinil, 1,2,3,4,5,6-heksahidro[2,2]bipiridinil, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[1,4]oksazinil, 5,6,7,8, -tetrahidro-kinolinil, i slično.
"Heterocikloalkil" označava cikloalkil, kao što je definirano u prikazanoj Prijavi, pod uvjetom da jedan ili više ugljikovih atoma iz prstena je zamijenjeno heteroatomskom skupinom odabranom između -N=, -NR-, -O-ili -S-, gdje R predstavlja vodik, (C1-6)alkil, zaštitnu skupinu ili predstavlja slobodne valencije koje služe kao mjesto vezanja na dušik iz prstena, te bilo koji njihov ketonski, tioketonski ili iminoketonski derivat (npr., naziv hetero (C5-10) cikloalkil obuhvaća iniidazolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidil, irolidinil, pirolinil, kvinuklidinil i slično). Prikladne zaštitne skupine obuhvaćaju terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i slično. Nezaštićeni i zaštićeni derivati obuhvaćeni su dosegom izuma.
"Heteromonociklički prsten" označava zasićeni ili djelomično nezasićeni, monociklički sustav prstenova koji sadrži određeni broj atoma ugljika, kao što je definirano u Prijavi, pod uvjetom da jedan ili više ugljikovih atoma iz prstena je zamijenjeno jednim ili više heteroatoma odabranih između -N=, -NY3-, -O- ili -S-, gdje Y3 predstavlja vodik, alkil, aril, arilalkil, -C(=O) -R14, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14 ili -SO2R14.
"Heterobiciklički prsten" označava zasićeni ili djelomično nezasićeni spojeni biciklički ili premošteni policiklički sustav prstenova koji sadrži određeni broj atoma ugljika, kao što je definirano u Prijavi, pod uvjetom da je jedan ili više ugljikovih atoma iz prstena zamijenjeno jednim ili više heteroatoma odabranih između -N=, -NY3-, -O- ili -S-, gdje Y3 predstavlja vodik, alkil, aril, arilalkil, -C(=O)-R14, -C(=O)-R14, -C(=O)-OR14 ili -SO2R14.
"Hidroksi" označava radikal -OH. Ako drugačije nije navedeno, spojevi izuma koji sadrže hidroksilne radikale obuhvaćaju i njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za hidroksilne radikale obuhvaćaju benzil i slično.
"Iminoketonski derivat" označava derivat koji sadrži skupinu -C(NR)-, u kojoj R predstavlja vodik ili (C1- 6)alkil.
"Izomeri" označavaju spojeve Formule I s identičnom molekulskom formulom koji se razlikuju u prirodi ili slijedu vezanja atoma ili rasporedu atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju u rasporedu atoma u prostoru nazivaju se "stereoizomerima". Stereoizomeri koji nisu zrcalna slika jedan drugoga nazivaju se
"dijastereoizomerima", a Stereoizomeri koji nisu zrcalne slike koje se preklapaju označavaju se kao "enantioineri" ili ponekad "optički izomeri". Atom ugljika vezan na četiri neidentična supstituenta označava se kao "kiralni centar". Spoj s jednim kiralnim centrom ima dva enantiomerska oblika suprotnog kiraliteta, a naziva se "racemičnom smjesom". Spoj koji ima više od jednog kiralnog centra ima 2n-l enantiomerska para, gdje n predstavlja broj kiralnih centara. Spojevi s više od jednim kiralnim centrom mogu postojati bilo u obliku pojedinačnih dijastereoizomera ili smjese dijastereoizomera, a označavaju se kao "dijastereomerične smjese". Kada je prisutan jedan kiralni centar, stereoizomer se može karakterizirati apsolutnom konfiguracijom navedenog kiralnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na raspored u prostoru supstituenata vezanih na kiralni centar. Enantiomeri su karakterizirani apsolutnom konfiguracijom njihovih kiralnih centara i opisani su putem R- i L-sekvencijskih pravila od strane Cahn, Ingold i Prelog. Pravila stereokemijske nomenklature, postupci za određivanje stereokemije i razdvajanje stereoizomera dobro su poznati u struci (npr., vidi "Napredna organska kemija", 4. izdanje, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Podrazumijeva se da nazivi i ilustracije korištene u prikazanoj Prijavi koji opisuju spojeve Formule I, obuhvaćaju sve moguće stereoizomere. Na taj način, na primjer, naziv N-[1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid obuhvaća (S)-N-[1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (R)-N-[1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil) -propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil) -propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionarnid, (S)-W-[(R)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (R)-N-[(R)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, N-[(R)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (S)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, te bilo koja njihova racemična ili druga smjesa.
"Derivat ketona" označava derivat koji sadrži skupinu -C(O)-. Na primjer, u navedenoj Prijavi X3 može predstavljati 2-acetoksi-azetidin-3-il. "Karboksilni derivat ketona" navedenog primjera X3 bi bio 2-acetoksi-4-okso-azetidin-3-il (vidi Tabelu 3, C32).
"Mitro" označava radikal -NO2.
"Izborni" ili "po izboru" označava da opisani događaj ili okolnosti se mogu ili nemoraju pojaviti, odnosno opis obuhvaća stanja u kojima događaj ili okolnosti se događaju i stanja u kojima se ne događaju. Na primjer fraza "gdje unutar R3 i R4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova može biti supstituiran dalje s 1 do 5 radikala..." označava da R3 i R4 mogu ili nemoraju biti supstituirani i u oba slučaja se nalaze u dosegu prikazanog izuma.
"Oksoalkil" označava alkil, kao što je prethodno definirano, u kojem je jedan od ugljikovih atoma zamijenjen oksidnom skupinom (-O-), npr., okso (C2.6)alkil obuhvaća metoksimetil, itd.
"N-oksidni derivati" označavaju derivate spojeva Formule I u kojima je dušik u oksidiranom stanju (tj., O-N), te koji posjeduju očekivanu farmakološku aktivnost.
"Patologija" bolesti označava prirodu, uzroke i razvoj bolesti kao i strukturne i funkcionalne promjene koje su nastale kao posljedica patoloških zbivanja.
"Farmaceutski prihvatljivi" označava da je tvar koja se primjenjuje za pripravljanje farmaceutskog pripravka općenito neškodljiva, nije toksična, te ne posjeduje biološka niti druga nepoželjna svojstva, te je prihvatljiva za primjenu u veterini kao i u ljudskoj farmaceutici.
"Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli spojeva Formule I koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je prethodno navedeno, te koje posjeduju očekivanu farmakološku aktivnost. Navedene soli obuhvaćaju kiselinske adicijske soli anorganskih kiselina kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina, i slično; ili organskih kiselina kao što je octena kiselina, propionska kiselina, heksanoična kiselina, heptanoična kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvatna kiselina, mliječna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, maleinska kiselina, maleična kiselina, fumarinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, o-(4-
hidroksibenzoiljbenzojeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, l,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-klorobenzensulfonska, 2-naftalensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis{3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetiloctena kiselina, tercijarna butiloctena kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutamatna kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično.
Farmaceutski prihvatljive soli isto tako obuhvaćaju bazične adicijske soli koje se mogu dobiti reakcijom kiselih protona sa organskim ili anorganskim bazama. Prihvatljive anorganske baze obuhvaćaju natrijev hidroksid, natrijev karbonat, kalijev hidroksid, aluminijev hidroksid i kalcijev hidroksid. Prihvatljive organske baze obuhvaćaju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, M-metilglukamin i slično.
"Predlijek" označava spoj koji se može pretvoriti in vivo metaboličkim putem (npr. hidrolizom) u spoj Formule I. Na primjer ester spoja Formule I koji sadrži hidroksilnu skupinu može se pretvoriti hidrolizom in vivo u matičnu molekulu. Na drugi način ester spoja Formule I koji sadrži karboksilnu skupinu može se pretvoriti hidrolizom in vivo u matičnu molekulu. Prikladni su esteri spojeva Formule I koji sadrže hidroksilnu skupinu, npr. acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftoati, gentisati, izetionati, di-p-toluoiltartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kinati. Prikladni esteri spojeva Formule I sadržavaju karboksilnu skupinu, a na primjer, opisani su od F.J.Leinweber, Drug Metab.Res., 1987, 18, strana 379. Osobito prikladna skupina estera spojeva Formule I sadrži hidroksilnu skupinu, a može se dobiti iz kiselih spojeva odabranih iz skupine opisane u Budgaard i sur., J.Med.Chem., 1989, 32, strane 2503-2507, te obuhvaćaju supstituirane (aminometil)-benzoate, na primjer, dialkilamino-metilbenzoate u kojima dvije alkilne skupine mogu biti spojene zajedno i/ili se između njih može nalaziti atom kisika ili po izboru supstituirani atom dušika, npr. alkilirani atom dušika, preciznije (morfolino-metil)benzoati, npr. 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoati, te (4-alkilpiperazin-1-il)benzoati, npr. 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-1-il)benzoati.
"Zaštićeni derivati" označavaju derivate spojeva Formule I u kojoj je reaktivno mjesto, odnosno reaktivna mjesta, blokirano zaštitnim skupinama. Zaštićeni derivati spojeva Formule I se koriste u pripravljanju spojeva Formule I ili mogu biti aktivni inhibitori katepsina S. Opsežan popis prikladnih zaštitnih skupina se može pronaći u T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Sγnthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Terapijski učinkovita količina" označava količinu koja se primjenjuje kod životinja za liječenje bolesti, a dovoljna je za postizanje terapijskog učinka u navedenoj bolesti.
"Derivat tioketona" označava derivat koji sadrži skupinu -C(S)-.
"Liječenje" ili "liječiti" označava primjenu spoja prikazanog izuma kao što slijedi:
(1) spriječavanje pojave bolesti kod životinja koje imaju predispoziciju za navedenu bolest, no još nisu oboljele ili ne pokazuju znakove bolesti,
(2) inhibicija bolesti kod životinja prethodno oboljelih od navedene bolesti ili kod kojih je došlo do pojave simptoma bolesti (tj., zaustavljanje daljnjeg napredovanja patološkog stanja i/ili simptoma), ili
(3) poboljšanje bolesti kod oboljelih životinja ili kod životinja s prisutnim simptomima bolesti (tj., poboljšanje patološkog stanja i/ili simptoma).
Nomenklatura:
Spojevi Formule I i međuprodukti i početni materijali korišteni u njihovom pripravljanju dobili su nazive u skladu s IUPAC pravilima nomenklature prema kojima se karakterističnim skupinama smanjuje važnost navoda u odnosu na glavne skupine kao Što slijedi: kiseline, esteri, amidi, itd. Na drugi način, spojevi su nazvani prema AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.). Na primjer, spoj Formule I u kojem X2 predstavlja hidroksi, R3 je fenilmetansulfonilmetil, a X1 je -NHC(R1) (R2)X3 (gdje R1 predstavlja vodik, R2 je etil, a X3 predstavlja l-benzotiazol-2-il-metanoil); odnosno spoj ima slijedeću strukturu:
[image]
naziv spoja je (R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil] propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
Dostupna povoljna ostvarenja:
Premda je opseg izuma prikazan u Sažetku izuma, određeni aspekti izuma se smatraju prikladnijima. Na primjer, prikladan je spoj Formule I:
[image]
u kojoj:
X1 predstavlja -NHC(R1) (R2)X3 ili -NHCH (R19) C(O)R20, X2 predstavlja vodik, fluoro, -OH, -OR4, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro;
X3 predstavlja cijano, -C(R7) (R8) R16, -C(Rδ) (OR6)2, -CH2C(O)R16, -CH=CHSC(O)2R5, -C(O) CF2C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R5)SO2R5 ili -C(O)C(O) R5; gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C1-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0.3)alkil, (C6-10)aril (C0-5)alkil, hetero (C5-10)aril (co-b)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-5)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil; R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil; gdje X3 sadrži -NR5R6 skupinu, R5 i R6 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani tvore hetero (C1-10) cikloalkil, hetero(C5-10)aril ili hetero (C8-10) bicikloaril; R7 predstavlja vodik ili (C1-4)alkil, a R8 je vodik ili R7 i R8 zajedno tvore okso; R16 je vodik, -X4, -CF3, -CF2CF2R9 ili -N(R6)OR6; R9 predstavlja vodik, halo, (C1-4)alkil, (C5-10)aril (C0-6)alkil ili (C5-10)heteroaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, X2 je vodik, fluoro, -OH, -OR4 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro;
X4 sadrži heteromonociklički prsten koji se sastoji od 4 do 7 atoma ili od fuzijom dobivenog heterobicikličkog sustava koji sadrži od 8 do 14 atoma u prstenu, te bilo kojeg njihovog karbocikličkog ketonskog, iminoketoskog ili tioketonskog derivata, pod uvjetom da kada je -X4 sve drugo osim heteromonociklički prsten koji se sastoji od 5 atoma, u kojem su najviše dva atoma prstena heteroatomi, tada X2 predstavlja fluoro, -OH, -OR4, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro;
kada je unutar R5, X3 ili X4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12/ -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O) 2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O)(OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR^, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O) HR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C (NR12)NR14R12, gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-5)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril ((Ve)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil;
R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O) 2NR12R12, -X5NR12SC(O) 2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR13C(O)R14, -X5HR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8) cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; unutar navedenog R2 bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalklen je nesupstituirani ili supstituirani sa 1 do 3 radikala nazavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)HR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s gore navedenom definicijom;
R3 predstavlja (C1-6)alkil ili -C(R6) (R6) X6, gdje R6 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a X6 je odabran između -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5HR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12,
-X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)3R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O) 3NR14R12,
-X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR13C (NR12)NRUR12 gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom;
R4 je odabran između -X8NR12R12, -X9NR12C(O)R12, -X8NR12C(O)OR12, -XeNR12C(O)HR12R12, -X8NR12C (NR12)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X8OC(O)Ri2, -X5C(O)NR12R12, -X8SC(O) 2NR12R12, -X8NR12SC(O) 2R12, -X8P(O)(OR12)OR12, -X8OP(O) (ORI2)OR12, -X5C(O)R13, -X8NR12C(O)R13, -X8S(O)R13, -XSS(O)2R13, -R14, -XβOR1?, -X8SR14, -X8S(O)R14, -X8S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -XSOC(O)R14, -X8NR14R12, -X8NR12C(O)R14, -X8NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X8S(O)2NR14R12, -X8NR12S(O)2R14, -X8NR12C(O)NR14R12 i -X8NR12C(NR12)NR14R12, gdje X8 predstavlja (C1-6)alkilen, a X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, uz uvjet da kada X3 predstavlja cijano, a X2 je -OR4, gdje je R4 definiran kao -R14, tada R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil(C1-3)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero(C5-10)aril, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C1-6)alkil;
R15 predstavlja (C6-10)aril, hetero (C5-10) aril, (C9-10) bicikloaril ili hetero (C8-10)bicikloaril;
R17 predstavlja (C6-10)alkil, (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero(C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10) bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, R17 je (C1-6)alkil, (C3-
(Fali stranica 25)
X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O) 2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -XbNR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C (NR12)NR14R12; a unutar R3 i R4 bilo koja alifatska skupina je nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12F -NR12SC(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O) R13 i -S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, a X2 je -OR4, gdje je R4 u skladu s definicijom za -R14, ili -NHR18, bilo koji sistem aromatskog prstena prisutan u R14 ili R18 nije dalje supstituiran s halo, (C3-10)cikloalkilom, hetero (C3-10)cikloalkilom, (C6-10)arilom, hetero (C5-10)arilom, (C9-10)bicikloarilom ili hetero(C8-10)bicikloarilom; pod uvjetom da je samo jedna biciklička prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
Prikladan je spoj Formule I:
[image]
u kojoj:
X1 predstavlja -NHC(R1)(R2)X3 ili -NHCH(R19)C(O)R20; X2 predstavlja vodik, fluoro, -OH, -OR4, -NHRl5 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X1 zajedno predstavljaju fluoro;
X3 predstavlja cijano, -C(R7)(R8)R16, -C(RS) (OR6)2, -CH2C(O)R16, -CH=CHS(O)2R5, -C(O)CF2C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R6)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5; gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10) aril (C0-6)alkil, (C9-0) bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil; R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil; gdje X3 sadrži -NR5R6 skupinu, R5 i R6 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani tvore hetero (C3-10) cikloalkil, hetero(C5-10)aril ili hetero (C8-10)bicikloaril; R7 predstavlja vodik ili (C1-4)alkil, a R8 je vodik ili R7 i R8 zajedno tvore okso; R16 je vodik, -X4, -CF3, -CF2CF2R9 ili -N(R6)OR9; R9 predstavlja vodik, halo, (C1-4)alkil, (C5.10)aril (C0-6)alkil ili (C5-10) heteroaril (C0-6)alkil;
X4 sadrži heteromonociklički prsten koji se sastoji od 4 do 7 atoma ili fuzijom dobivenog heterobicikiičkog sustava koji sadrži od 8 do 14 atoma u prstenu, te bilo kojeg njihovog karbocikličkog ketonskog, iminoketoskog ili tioketonskog derivata, pod uvjetom da kada je -X4 sve drugo osim heteromonociklički prsten koji se sastoji od 5 atoma, u kojem su najviše dva atoma prstena heteroatomi, tada X2 predstavlja fluoro, -OH, -OR4, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro;
kada je unutar R5, X3 ili X4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran nadalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NRl2)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O) 2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O)(OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O) R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C (NR12)NR14R13, gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10) aril (C0-6)alkil, (C9-10) bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil;
R1 predstavlja vodik ili (C1-e)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O) 2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR13C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O) 2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8) cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; unutar navedenog R2 bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalklen je nesupstituirani ili supstituirani sa 1 do 3 radikala nazavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, - X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s gore navedenom definicijom;
R3 predstavlja -C(R6)(R6)X6, gdje R6 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a X6 je odabran između -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -XSNR12C(O)OR:4, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O) 3NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12 gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom;
R4 je odabran između -X8NR12R12, -X8HR12C(O)R12, -X8NR12C(O)OR12, -X8NR12C(O)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8SR12, -X5C(O)OR12, -X8C(O)R12, -X8OC(O)R12, -X5C(O)HR12R12, -X8S(O)2NR12R12, -X8NR12S(O)2R12, -X8P(O)(OR12)OR12, -X8OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X8NR12C(O)R13, -X8S(O)R13, -X8S(O)2R13, -R14, -X8OR14, -X8SR14, -X8S(O)R14, -X8S(O)2R13, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X8OC(O)R14, -X8NR14R12, -X8NR12C(O)R14, -X8NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X8S(O)2NR14R12, -X8NR12S(O)2R14, -X8NR12C(O)NR14R12 i -X8NR12C(NR12)NR14R12, gdje X8 predstavlja (C1-6)alkilen, a X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom;
R15 predstavlja (C6-10) aril, hetero (C5-10)aril, (C9-10)bicikloaril ili hetero (C8-10)bicikloaril;
R17 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetcro (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10) bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, R17 je (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, (C9-10) bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil;
R18 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5.10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil; i
R19 i R20 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C4-8) heterocikloalkilen, u kojem je najviše jedan atom prstena odabran iz skupine koja sadrži -NR21- ili -O-, gdje je prsten nesuptituiran ili supstituiran s R2, u kojem je R2 u skladu s gore navedenom definicijom, a R21 predstavlja vodik, -C(O)OR12, -C(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -S(O)R13 i -S(O)2R13, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O) R14, -C(O)OR14, -C(O)NR12R12 i -S(O) 2NR14R12, gdje su R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom;
kada je u R3, R4, R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski svstem prstenova nesupstituiran ili supstituiran nadalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, X5NR12C(O)OR12, X5NR12C(O)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5C(O)R13, te -X5S(O)2R13 i/ili je jedan radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X6S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O) 2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C (NR12)NR14R12; a unutar R3 i R4 bilo koja alifatska skupina je nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -NR12S(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i -S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; pod uvjetom da je samo jedna biciklička prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
Prikladan je spoj Formule I:
[image]
u kojoj:
X1 predstavlja -NHC(R1) (R2) X3 ili -NHCH(R19) C(O)R20;
X2 predstavlja vodik, fluoro, -OH, -OR4, ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro;
X3 predstavlja cijano;
unutar X3 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstena je nesupstituiran ili supstituiran s daljnjih 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži (C1-6)alkil, (C1-6)alkiliden, cijano, halo, halo-supstituirani (C1-4)alkil, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C (NR12)HR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X53(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR", -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X6C(O)R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X6S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9.10) bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil;
R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodi k, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5S(O)OR12, -X5S(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R1S -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR13C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O) 2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)HR14R12 i -X5NR12C (NR12)NR14R12, gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8) cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; unutar navedenog R2 bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalklen je nesupstituirani ili supstituirani sa 1 do 3 radikala nazavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -
X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s gore navedenom definicijom;
R3 predstavlja -C(R6)(R6)X6, gdje R6 predstavlja vodik ili (C1-6-alkil, a X6 je odabran između -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR)12(OR)12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR1, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)3NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR12R12 i -X5NR12C (NR12)NR14R12 gdje su X5, R127 R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom;
R4 je odabran između -X8NR12R12, -X8NR12C(O)R12, -X8NR12C(O)OR12, -X8NR12C(O)NR12R12, -X8NR12C (NR12)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X8OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X8S(O)2NR12R12, -X8NR12S(O)2R12, -X8P(O)(OR12)OR12, -X8OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X8NR12C(O)R13, -X8S(O)Rl3F -X8S(O)2R13, -R14, -XeOR14, -X8SR14, -X8S(O)R14, -X8S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X8OC(O)R14,
-X8NR14R12, -X8NR12C(O)R14, -X8NR12C(O)OR14, -X5C(O)KR14R12, -X8S(O)2NRUR12, -X8NR12S(O)2R14, -X8NR12C(O)NR14R12 i -X8NR12C(NR12)NR14R12, gdje X8 predstavlja (C1-6)alkilen, a X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, a X2 je -OR4, gdje je R4 u skladu s definicijom za -R14, R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C1-6)alki l, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-3)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero(C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil;
R15 predstavlja (C6-10)aril, hetero (C5-10)aril, (C9-10) bicikloaril ili hetero (C8-10) bicikloaril;
R17 predstavlja (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alki l, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil;
R18 predstavlja (C1-6)alkil, (C3.10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C6-10)aril (C0-e)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil; i
R19 i R20 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C4-8) heterocikloalkilen, u kojem je najviše jedan atom prstena odabran iz skupine koja sadrži -NR21- ili -O-, gdje je prsten nesuptituiran ili supstituiran s R2, u kojem je R2 u skladu s gore navedenom definicijom, a R21 predstavlja vodik, -C(O)OR12, -C(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -S(O)R13 i -S(O)2R13, -S(O) R14, -S(O)2R14, -C(OJRl<, -C(O)OR14, -C(O)NR12R12 i -S(O)2NR14R12, gdje su R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom;
kada je u R3, R4, R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova nesupstituiran ili supstituiran nadalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, X5NR12C(O)OR12, X5NR12C(O)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O) (OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5C(O)R13, te -X5S(O)2R13 i/ili je jedan radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -XS5(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NRl4R:2, -X5C(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12; a unutar R3 i R11 bilo koja alifatska skupina je nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O) R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -NR12SC(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i -S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; pod uvjetom da je samo jedna biciklička prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
Prikladan je spoj Formule I:
[image]
u kojoj :
X1 predstavlja -NHC(R1)(R2)X3 ili -NHCH (R19)C(O)R20;
X2 predstavlja -OH, -OC(O)NR12R12 ili -OC(O)R14, gdje su R12 i R14 u skladu s dolje navedenom definicijom;
X3 predstavlja cijano , -C(R7) (R8)R16, -C(R6)(OR6)2, -CH2C(O)R16, -CH=CHS(O)2R5, -C(O)CF2C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R6)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5; gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero(C3-10)cikloalkil(Cu-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil; R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil; gdje X3 sadrži -NR5R6 skupinu, R5 i R5 zajedno sa atomom dušika na ko j i su vezani tvore hetero (C5-10) cikloalkil, hetero (C8-10)aril ili hetero (C8-10)bicikloaril; R7 predstavlja vodik ili (C1-4)alkil, a R8 je vodik ili R7 i R8 zajedno tvore okso; R16 je vodik, -X4, -CF3, -CF2CF2R9 ili -N(R6)OR6; R9 predstavlja vodik, halo, (C1-4)alkil, (C5-10)aril (C0-6)alkil ili (C5-10)heteroaril (C0-6)alkil;
X4 sadrži heteromonociklički prsten koji se sastoji od 4 do 7 atoma ili fuzijom dobivenog heterobicikličkog sustava koji sadrži od 8 do 14 atoma u prstenu, te bilo kojeg njihovog karbocikličkog ketonskog, iminoketoskog ili tioketonskog derivata;
kada je unutar R5, X3 ili X4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C (NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O) (OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12SC(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil;
R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12C(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR13C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8) cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; unutar navedenog R2 bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalklen je nesupstituirani ili supstituirani sa 1 do 3 radikala nazavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O) 2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s gore navedenom definicijom;
R3 predstavlja -C(R6) (R6)X6, gdje R6 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a X6 je odabran između -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O) (OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, - X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)3NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12 gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; i
R15 i R20 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C4-8) heterocikloalkilen, u kojem je najviše jedan atom prstena odabran iz skupine koja sadrži -NR21- ili -O-, gdje je prsten nesuptituiran ili supstituiran s R2, u kojem je R2 u skladu s gore navedenom definicijom, a R21 predstavlja vodik, -C(O)OR12, -C(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -S(O)R13 i -S(O)2R13, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR12R12 i -S(O)2NRl4R12, gdje su R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom;
kada je u R3, R4, R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova nesupstituiran ili supstituiran nadalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6) alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, X5NR12C(O)OR12, X5NR12C(O)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5C(O)R13, te -X5S(O)2R13 i/ili je jedan radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)Rl4, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12; a unutar R3 i R4 bilo koja alifatska skupina je nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -HR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12F -NR12SC(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i -S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; pod uvjetom da je samo jedna biciklička prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
Prikladan je spoj Formule I:
[image]
u kojoj:
X1 predstavlja -NHC(R1)(R2)C(O)C(O)NR5R6, gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil, a R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil ili R5 i R6 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani tvore hetero (C3-10) cikloalkil, hetero (C5-10)aril ili hetero (CB-10) bicikloaril;
X2 predstavlja vodik;
kada je unutar X1 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1.4)alkila, nitro, -X5NR12R12, - X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)Rl4, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2HR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C3-10) bicikloaril (C0-6)alkil;
R1 predstavlja vodik, a R2 je (C1-6)alkil; i
R3 predstavlja -CH2X6, gdje X6 predstavlja -X5NR12S(O)2R12 ili -X5S(O)2R14, gdje su X5, R12 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom;
kada je unutar X1 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkilaF nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(HR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR13, -XbC(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O)(OR)12OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, X5C(O)R13 i -X5S(O)2R13, a unutar R3 bilo koji alifatski spoj je nesupstituirani ili supstituirani nadalje s jednim do pet radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -X5NR12R12, -X5NR13C(O)R12, -X5NR12C(O)OR13, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5HR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O) 2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5C(O)R13, -X5S(O)2R13, a R3 je bilo koja alifatska skupina nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -OC(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -NR12S(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i -S(O)2R13; u kojima su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenim definicijama; pod uvjetom da je samo jedna biciklička struktura prstena prisutna u R3; i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; te farmaceutski prihvatljive soli ili solvati navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
Prikladni su spojevi izuma u kojima X1 predstavlja –NHC(R1) (R2)X3 ili –NHCH(R19)C(O)R20, gdje R1 predstavlja vodik, ili (C1-6)alkil, a R2 je vodik, (C1-6)alkil, -X5OR12, -X5S(O)R13, -X5OR14, (C6-10)aril(C0-6)alkil ili hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil ili R1 i R2 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-6) cikloalkilen ili (C3-6) heterocikloalkilen, gdje navedeni R2 predstavlja heteroaril, aril, cikloalkilen ili heterocikloalkilen je nesupstituirani ili supstituirani sa (C1-6)alkilom ili hidroksi, osobito kada X3 predstavlja cijano, -C(O)R16, -C(R6)(OR6)2, -CH=CHS(O)2R5, -CH2C(O)R16, -C(O) CF2C(O)NR5R5, -C(O)C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N (R6)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5, gdje R5, R6 i R1S su u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R19 i R20 zajedno s atomima na koje su vezani tvore (C4-8)heterocikloalkilen, u kojem najviše jedan atom prstena predstavlja heteroatom odabran između -NR21- ili -O-, osobito gdje je prsten nesupstituirani ili supstituirani sa (C1-5)alkilom ili -X5C(O)OR12, a R21 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, -X5C(O)R12, -X5C(O)OR12, -R14, -X5C(O)R14 ili -C(O)OR14.
Osobito su prikladni spojevi izuma u kojima X1 predstavlja cijano, -C(O)X4, -C(O)H, -C(O)N(CH3)OCH3, -CH(OCH3)2, -C(O)CF3, -C(O)CF2CF3, -CH2C(O)R16, (E)-2-benzensulfonil-vinil, 2-dimetilkarbamoil-2,2-difluoro-acetil, 2-okso-2-pirolidin-1-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-1-il-acetil, 2- (4-metansulfonil-piperazin-1-il)-2-okso-acetil, 2-(1,1-diokso-lλ6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, diiuetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil, l-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil, 1-benzilkarbamoJ 1-tnetarioil, 1-benziloksi (oksalil), 2-benziloksi-acetil, 2-benzensulfonilamino-etanoil, 2-okso-2-fenil-etanoil, 3H-oksazol-2-karbonil, 5-trifluorometil-oksazol-2-karbonil, 3-trifluorometil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propionil, hidroksiarninooksalil, oksalil, 2-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-okso-acetil, benzotiazol-2-ilaminooksalil, 2-okso-etil, 2-oksazol-2-il-2-okso-etil ili 2-benzooksazol-2-il-2-okso-etil, osobito kada X4 predstavlja 1H-benzoimidazol-2-il, pirimidin-2-il, berizooksazol-2-il, benzotiazol-2-il, piridazin-3-il, 3-fenil-[l,2,4]oksadiazol-S-il, 5-etil-[1,2,4]-oksadiazol-2-il, 5-etil-[1,2,4]-oksadiazol-3-il ili 3-etil-[1,2,4]-oksadiazol-5-il; a R13 i R20 zajedno s atomima na koje su vezani tvore l-benzoil-3-okso-piperidin-4-il, 1-benzoil-3-okso-azepan-4-il, 2-metil-4-okso-tetrahidro-furan-3-il, 2-etil-4-okso-tetrahidro-furan-3-il, 4-okso-1-(1-fenil-metanoil)-pirolidin-3-il ili (S)-2-acetoksi-4-okso-azetidin-3-il.
Najprikladniji su spijevi izuma u kojima X3
predstavlja -C(O)X4, osobito 1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil, pirimidin-2-ilkarbonil, benzooksazol-2-ilkarbonil, benzotiazol-2-ilkarbonil, piridazin-3-ilkarbonil, 3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilkarbonil, 5-etil-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilkarbonil, 5-etil-[1,3,4]-oksadiazol-2-ilkarbonil ili 3-etil-[1,2,4]-oksadiazol-5-ilkarbonil, ili -C(O)C(O)NR5R6, osobito 2-okso-2-pirolidin-1-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-1-il-acetil, 2- (4-inetansulfonil-piperazin-1-il)-2-okso-acetil, 2-(1,1-diokso-lλ6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil, ili 1-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil. Prikladni su spojevi izuma u kojima X2 predstavlja -OH ili -OC(O)NR12R12, osobito kada svaki R12 posebno nezavisno predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, u kojem je navedeni alkil nesupstituirani ili supstituirani s hidroksi ili metoksi skupinom, ili X2 predstavlja -OC(O)NHR14, gdje R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil ili hetero (C3-10) cikloalkil (C1-3)alkil, ili X2 predstavlja -OC(O)R14, u kojem R14 predstavlja -NR22R23, a R22 i R23 zajedno s atomom dušika na koji su vezani tvore hetero (C4-6) cikloalkilni prsten koji može biti nesupstituirani ili supstituiran s hidroksi, osobito kada je X2 odabran iz skupine koja sadrži -OH, dimetilkarbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, piperidin-1-il-karboniloksi, pirolidin-1-il-karboniloksiFpirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, l-metil-piperidin-4-ilamino, N-(2-metoksietil)-N-(tetrahidro-piran-4-il) amino, izopropilarnino i cikloheksilamino, 4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-ilkarboniloksi, N-benzil-karbamoiloksi, pirolidin-1-il-karboniloksi, N,N-dimetil-karbamoiloksi, piperidin-1-il-karboniloksi, 4-metansulfonil-piperazin-1-il-karboniloksi, 4-etoksikarbonilpiperazin-1-ilkarboniloksi, N-cikloheksil-karbamoiloksi, N-fenil-karbamoiloksi, N-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-karbamoiloksi, N-butil-N-metil-karbamoiloksi, N-piridin-3-il-karbamoiloksi, N-izopropil-karbamoiloksi, N-piridin-4-il-karbamoiloksi, N-cijanometil-N-metil-karbamoiloksi, N,N-bis-(2-metoksi-etil)-karbamoiloksi, N-fenetil-karbamoiloksi, piperazin-karboniloksi, N-naftalen-2-il-karbamoiloksi, 4-benzil-piperazin-1-karbamoiloksi, 4-(1-furan-2-il-karbonil)-piperazin-1-karbamoiloksi, tiomorfolin-4-il-karboniloksi, l,l-diokso-λ6-tiomorfolin-4-il)-karboniloksi, bis- (2-metoksi-etil)-karbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, 2-metoksiet i l karbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, pirolidin-1-ilkarboniloksi, 2-hidroksietilkarbamoiloksi, tetrahidro-furan-2-ilmetilkarbamoiloksi, ciklopropilkarbamoiloksi, terc-butilkarbamoiloksi, 3-hidroksi-pirolidin-1-il-karboniloksi i karbamoiloksi, osobito morfolin-4-ilkarboniloksi, 2-metoksietilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, pirolidin-1-ilkarboniloksi, 2-hidroksietilkarbamoiloksi, tetrahidro-furan-2-ilmetilkarbamoiloksi, ciklopropilkarbamoiloksi, terc-butilkarbamoiloksi, 3-hidroksi-pirolidin-1-il-karboniloksi i karbamoiloksi.
Prikladni su spojevi izuma u kojima X2 predstavlja -NHR15, gdje R15 predstavlja (C6-10)aril, hetero (C5-10)aril, (C9-10)bicikloaril ili hetero (C8-10) bicikloaril, ili -NR17R18, gdje R17 predstavlja hetero (C3-10) cikloalkil, a R18 je vodik ili su R17 i R18 nezavisno (C6-10)aril (C1-6)alkil ili hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, gdje je u R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstena nesupstituiran ili supstituiran dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, cijano, halo, nitro, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, -X5OR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R13, -X5C(O)NR12R12, -X5NR12S(O)2R12 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14 i -X5C(O)NR14R12, osobito u kojima je X2 odabran između 5-nitrotiazol-2-ilamino, 2-nitrofenilamino, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, N- (2-metoksietil)-N-(tetrahidro-piran-4-il) amino, l-metil-piperidin-4-ilamino, izopropilamino, di(tien-2-ilmetil)amino ili di (benzyl-)amino.
Prikladni su spojevi izuma u kojima X2 predstavlja -OR4 gdje R4 predstavlja 4-metoksi-fenil, 4' -hidroksimetil-fenil, metoksimetil, fenil-metanoil, 1-(4-fenoksi-fenil)-metanoil, 3-bifenil, 4-bifenil, l-bifenil-4-il-metanoil, naftalen-2-il-metanoil, benzo[1,3]dioksol-5-il-metanoil,(4-metansulfonilamino-fenil)-metanoil, benzo[b]tien-2-il-metanoil, 4'-kloro-4-bifenil, 4-hidroksi-fenil-metanoil, 3-kloro-benzo[b]tien-2-il-metanoil, tien-2-il-metanoil, tien-3-il-metanoil, 3-kloro-tien-2-il-metanoil, 5-metil-tien-2-il-metanoil, 4-metoksi-fenil metanoil, 4-trifluorometoksi-fenil metanoil, 4-kloro-fenil-metanoil, 3-bromo-fenil, cikloheksilmetil, 3,4-dimetoksi-fenil-metanoil, 3,4-difluorofenil-metanoil, 3-fluoro, 4-metoksi-fenil-metanoil, 4-fluorofenil-metanoil, 4-trifluorometi1-fenil-metanoil, 4-formil-fenil-formil, 3-formil-fenil-formil, 4-metil-pentanoil, tetrahidro-piran-4-ilmetil 2-morfolin-4-il-2-okso-etil.
Najprikladniji su spojevi izurna u kojima je X2 odabran između -OH, dimetilkarbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, piperidin-1-il-karboniloksi, pirolidin-1-il-karboniloksi, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, l-metil-piperidin-4-ilamino, H-(2-metoksietil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)amino, izopropilamino i cikloheksilamino.
Prikladni su spojevi izuma u kojima R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 predstavlja vodik, -X5OR12, -X5R12, (C5-10) heteroaril (C0-6)alkil, (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C5-10) cikloalkil (C0-6)alkil, (C5-10)heterocikloalkil (C0-6)alkil ili (C1-6)alkil; ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8) cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; gdje je unutar R2 bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalkilen po izboru supstituiran s 1 do 3 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila i hidroksi; osobito u kojima R1 predstavlja vodik ili metal, a R2 je vodik, metoksimetil, (C1-6)alkil, fenetil, tien-2-il ili 5-metil-furan-2-il ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore ciklopropilen, tetrahidro-piran-4-ilen ili metal-piperidin-4-ilen.
Prikladni su spojevi izuma u kojima R3 predstavlja -CH2X6; gdje je X6 odabran iz skupine koja sadrži -X5SR12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2R13, -X5C(O)R13, -X5OR12, -X5SR14, -X5R14, -X5R14, -X5R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR16R12, gdje X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom; osobito je prikladno kada je R3 tiofen-2-sulfonil-metil, 3-kloro-2-fluoro-fenil-metan-sulfonil-metil, benzene-sulfonil-metil, benzene-sulfonil-metil, fenil-metan-sulfonil-metil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-benzen-sulfonil-etil, 2-(piridin-2-sulfonil)-etil, 2-(piridin-4-sulfonil)-etil, 2-fenil-metansulfonil-etil, oksi-piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, prop-2-en-1-sulfonil-metil, 4-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, p-tolil-metan-sulfonil-metil, 4-kloro-fenil-mfitan-sulfonil-metil, o-tolil-metan-sulfonil-metil, 3,5-dimetil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-tri fluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-bromo-fenil-metan-sulfonil-metil, piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, piridin-3-il-metan-sulfonil-metil, piridin-4-il-metan-sulfonil-metil, naftalen-2-il-metan-sulfonil-metil, 3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulf onil-metil, 4-fluoro-2-trifluorometoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2-fluoro-6-trifluorometil-f enilmetansulfonilmetil, 3-kloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-cijano-fneilmetansulfonilmetil, 4-tere-but il-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 4-fluoro-fenilraetan-sulfonilmetil, 2-kloro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,6-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-dikloro-fenil-metan-sulfonilmetil, 3,4-dikloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenil-metansulfonilmetil, 2-cijano-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,3-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-difluoro-fenil-metansulfonilmetil, bifeni1-2-ilmetansulfonilmetil, cikloheksilmetil, 3-fluoro-fenil-metansulfonilmetil, 3,4-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,6-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,5-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,3,4-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,3,5-trifluoro-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,5,6-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-kloro-5-trifluoro-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-metil-propan-1-sulfonil, 2-fluoro-3-trifluoro-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-4-trifluoro-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-fluoro-3-trifluoro-metilfenilmetansulfonilometil, 2-metoksi-fenilmetansulfonilmetil, 3,5-bis-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil, 4-difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2-difluoro-metoksi-fenilmetansulfonilmetil, 3-difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,6-dikloro-fenilmetansulfonilmetil, bifeni1-4-ilmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetansulf onilmetil, 5-kloro-tien-2-il-metan-sulfonilmetil, 2-[4-(1,1-difluoro-metoksi) -benzensulfonil]-etil, 2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-[3-(1,1-difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-(4-trifluorometoksi-benzensuflonil)-etil, 2-(3-trifluorometoksi-benzensulfonil)-etil, 2-(2-trifluoro-metoksi-benzen-sulfonil)-etil, {cijanometil-metil-karbamoil)-metil, bifenil-3-ilmetil, 2-okso-2-pirolidin-1-il-etil, 2-benzensulfonil-etil, izobutilsulfanilmetil, 2-fenilsulfanil-etil, cikloheksilmetansulfonilmetil, 2-cikloheksil-etansulfonil, benzyl, naftalen-2-il, benzilsulfanilmetil, 2-trifluorometil-benzilsulfanilmetil, fenilsulfanil-etil, ciklopropil-metansulfonilmetil, 5-brorno-tien-2-ilmetil, 3-fenil-propil, 2,2-difluoro-3-fenil-propil, 3,4,5-trimetoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,2-difluoro-3-tien-2-il-propil, cikloheksiletil, cikloheksilmetil, terc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1-metilciklopentilmetil, 2,2-difluoro-3-fenilpropil, 2,2-dimetil-3-fenilpropil, 1-benzilciklopropilmetil, -X5S(O)2R13 i -X5S(O)2R14, gdje R13 predstavlja alkil, a R14 je fenil koji može biti nesupstituiran ili supstituiran.
Prikladni su spojevi izuma u kojima R3 predstavlja cikloheksiletil, cikloheksilmetil, terc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1-metilciklopentilmetil, 2,2-difluoro-3-fenilpropil, 2,2-dimetil-3-fenilpropil, 1-benzilciklopropilmetil, -X5S(O)2R13 ili -X5S(O)2R14, gdje R13 predstavlja alkil, a R14 nesupstituirani ili supstituirani fenil.
Slijedeće tabele predstavljaju vodič kroz prikazani izum. Unatoč tome, ne ograničavaju doseg izuma. Osobe iz struke mogu odvojeno pripraviti pojedinačne spojeve vezanjem O*, HN* ili H* jednog od fragmenta (A1 do A62) prikazanih u Tabeli 1 na metin ugljikov atom (*CH*) jednog od fragmenta (B1 do B93) prikazanog u Tabeli 2, te vezanjem metin ugljikova atoma (*CH* ili *CF*) jednog od fragmenta (B1 do B93) prikazanog u Tabeli 2 na acil ugljikov atom (C*) jednog od fragmenta (C1 do C91) prikazanog u Tabeli 3.
TABELA 1
[image]
[image]
[image]
TABELA 2
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
TABELA 3
[image]
[image]
[image]
[image]
Radi lakše uporabe, spojevi prikazanog izuma se mogu označiti prema njihovim "A", "B" i "C" kombinacijama fragmenata. Na taj način, na primjer, spoj označen kao A7-B4-C13 je product kombinacije skupine A7 u Tabeli l i B4 u Tabeli 2 i C13 u Tabeli 3, pod nazivom pirolidin-1-karboksilna kiselina R-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbanioil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester:
[image]
Daljnji prikladni spojevi Formule I su prikazani kao što slijedi:
(R)-N-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-(1-cijano-1-tiofen-2-il-metil)-2-hidroksi-3-Cenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-(1-cijano-1-tiofen-2-il-metil)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi) -fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid;
(R)-N-cijanometil-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester;
(R)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester;
(S)-dietil-karbaminska kiselina l- (cijanometil-karbarnoil) -2-cikloheksil-etil ester;
(S)-pirolidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(S)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(S)-4-Etil-piperazin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(S)-(2,2,2-Trifluoro-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(S)-(2-hidroksietil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil) -2-cikloheksil-etil ester;
(Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-karbaminska kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(S)-Azetidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(S)-ciklopropil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil} -2-cikloheksil-etil ester;
(S)-piperidin-1-karboksilna kiselina l- (ci janometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(5)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil} -2-cikloheksil-etil ester;
(R)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(S)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(S)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil) -3-cikloheksil-propil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil ester;
pirolidin-1-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-bsnzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fcnilmetansulfonil]-etil ester;
dimetil-karbarainska kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester;
(S)-2-{(R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propanoilamino}-N-metoksi-N-metil-butiramid;
(R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-N-((S)-1-formil-propil)-2-hidroksi-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionarnid;
(s)-3-{3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanoične kiseline benzilarnid;
N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propionamid;
N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propil]-3-p-tolilmetansulfonil-propionamid;
3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-(1-etil-2,3-diokso-3-pirolidin-1-il-propil)-propionamid;
3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-n-(1-etil-3-morfolin-4-il-2,3-diokso-propil)-propionamid;
3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-(1-etil-2r3-diokso-3-piperazin-1-il-propil)-propionamid;
3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[3-(1,1-diokso-116-tiomorfolin-4-il)-1-etil-2,3-diokso-propil]-propionamid;
3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[1-etil-3-(4-metil-sulfonil-piperazin-1-il)-2,3-diokso-propil]-propionarnid;
3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline dimetilamid;
3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline ciklopentil-etil-amid;
3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline fenilamid;
3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline pirimidin-3-ilamid;
3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (tetrahidro-piran-4-il)-amid;
3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (1-benzoil-piperidin-4-il)-amid;
3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (2-morfolin-4-il-etil)-amid;
(R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino}-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
N-[1-(benzooksazol-2-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(pirimidin-2-ilamino)-propionamid.
(R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazo-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(2S) (4,4-difluoro-2-hidroksi-5-fenil-pentanoična kiselina
(1 (S) -cijano-3-fenil-propil) -arnid;
N-(1 (S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-butiramid;
N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-fluoro-4-fenil-butiramid;
N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2,2-difluoro-4-fenil-butiramid;
N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-hidroksi-4-fenil-butiramid;
N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil}-2-(R)-hidroksi-4-fenil-butiramid;
N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-metoksi-4-fenil-butiramid;
2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina (1-cijano-ciklopropil)-amid;
N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-4-fenil-butiramid;
2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina ((S)-1-cijano-3-fenil-propil)-amid;
N-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid;
N-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid;
(S)-terc-butil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(R)-karbaminska kiselina l- (cijanometil-karbamoil)-2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-etil ester;
(3)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester;
(R)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(1-cijano-ciklopropilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester;
(R)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil) -2-fenilmetansulfonil-etil ester;
3-cikloheksil-2-hidroksi-N-[1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil]-propionamid;
(R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfoni1-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilraetansulfonj1-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S) -1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfoni1-propionamid;
(S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid;
(S)-N-[(S)-1-{benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfoni1-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfoni1-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(1S)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(S)-fluoro-4-fenil-butiramid;
2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina [(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-]-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3-cikloheksil-propil ester;
4-[4,4-dimetil-2-(morfolin-4-karboniloksi) -pentanoilamino]-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzil ester;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamirio-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[1-{benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheptilarnino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionarnid;
(R)-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-3-fenil-1-(tiazol-2-tcarbonil) -propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-3-fenil-propil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilaraino)-propionamid;
(R)-3-ciklopropilmetansulfonil-N-[1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-3-fenilmetansulfonil-N-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilarnino)-propionamid;
{(R)-1-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[(S)-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbarnoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(S)-1-[(S)-{benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-tiofen-2-il-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
(R)-1-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester;
((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-1[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoi-1]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[(S)-1-{benzoksazol-2-il-hidroksi-metil}-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[(S)-1-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
(R)-1-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester;
((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-1-[{5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[1-{benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkartaamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
{(R)-1-[(S)-1-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester;
(R)-2-fenilmetansulfonil-1-{(5)-1-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il}-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester;
(R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfoni1-propionamid;
(R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfoni1-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-ropionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionarnid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid;
(S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-{benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(berizoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
N-cijanometil-3-cikloheksil-propionamid;
N-cijanometil-3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid;
3-(3-cikloheksil-propionamid)-2-okso-5-fenil-pentanoična kiselina tiazol-2-ilamid;
3-cikloheksil-N-(1-formil-3-fenil-propil)-propionamid;
3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[(S)-1-(5-etil[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propil]-propionamid;
N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propil]-2-(2-cijano-fenilamino)-3-cikloheksil-propionamid;
N-Cijanometil-3-cikloheksil-2-(4-metoksi-fenoksi)-propionamid;
2-benziloksi-N-cijanometil-3-cikloheksil-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-benziloksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-metoksimetoksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(S)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-hidroksi-3-fenil-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid;
(R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-1-(1-piridazin-3-il-metanoil)-butil]-propionamid;
(S)-3-((R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanoična kiselina benzilamid;
(R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid;
(R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid;
(2R,5S)-2-[2-(I,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil]-6-etoksi-5-etil-morfolin-3-on;
te njihovi odgovarajući N-oksidi, predlijekovi, te njihovi zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive sol i solvati (npr. hidrati) navedenih spojeva i njihovi N-oksidi i predlijekovi, te njihovi zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese njihovih izomera.
Farmakologija i uporabijivost:
Spojevi izuma su selektivni inhibitori katepsina S, te kao takvi, su korisni u liječenju bolesti u kojima aktivnost katepsina S doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti. Na primjer, spojevi izuma se mogu koristiti u liječenju autoimunih poremećaja, uključujući, no bez ograničenja, juvenilni dijabetes, multiplu sklerozu, pemfigus vulgaris, Gravesovu bolest, mijasteniju gravis, sistemski lupus eritematodes, reumatoidni arthritis i Hashimoto tiroiditis, alergijske poremećaje, uključujući, no bez ograničenja, astmu, te alogenične imunološke odgovore, uključujući bez ograničenja, transplantaciju organa ili presatke tkiva.
Katepsin S isto tako ima utjecaja u poremećajima koji obuhvaćaju prekomjernu elastolizu, kao što su kronična opstruktivna bolest pluća (npr., emfizem), bronhiolitis, prekomjerna elastoza zračnih puteva u astmi i bronhitisu, pneumonitis i kardiovaskularnu bolest kao što je rupture plaka i aterorna. Katepsin S igra ulogu u stvaranju fibrila, te na taj način inhibitori katepsina S su korisni u liječenju sistemske amiloidoze.
Inhibitorna aktivnost cistein protease spojeva izuma može se odrediti postupcima poznatim osobama iz struke. Poznati su prikladni in vitro testovi za mjerenje proteazom inducirane hidrolize i inhibicije ispitivanim spojevima. Tipično, test mjeri proteazom induciranu hidrolizu peptidnog baziranog supstrata. Detalji testova za mjerenje proteazne inhibitorne aktivnosti unaprijed su određeni u PRIMJERIMA ENZIMSKIH TESTOVA, infra.
Primjena i farmaceutski pripravci:
Općenito, spojevi Formule I se mogu prirnjeniti u terapijski učinkovitim količinama bilo kojim uobičajenim i prihvatljivim načinima poznatim u struci, bilo pojedinačno ili u kombinaciji s jednim ili više terapijskih agensa. Terapijski učinkovita količina može varirati u širokom rasponu ovisno o težini bolesti, dobi i relativnom zdravlju bolesnika, potentnosti spoja koji se koristi i drugim faktorima. Na primjer, terapijski učinkovite količine spoja Formule I mogu se kretati u rasponu od l mikrogram po kilogramu tjelesne težine (μg/kg) na dan do približno 60 miligrama po kilogramu tjelesne težine (mg/kg) na dan, uobičajeno od približno l μg/kg/dan do otprilike 20 mg/kg/dan. Na taj način, terapijski učinkovita količina za bolesnika od 80 kg može se kretati od približno 80 μg/kg/dan do otprilike 4.8 g/dan, uobičajeno od približno 80 μg/kg/dan do otprilike 1.6 g/dan. Općenito, smatra se da osoba iz struke može, u skladu s vlastitim znanjem i prikazom u ovoj Prijavi, osigurati terapijski učinkovitu količinu spoja Formule I za liječenje navedene bolesti.
Spojevi Formule I se mogu primjeniti kao farmaceutski pripravci na jedan od slijedećih načina: oralno, sistemski (npr., transdermalno, intranazalno ili u obliku supozitorija) ili parenteralno (npr., intramuskularno, intravenozno ili supkutano). Pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, kapsula, polukrutih pripravaka, prašaka, oblika s produženim otpuštanjem, otopina, suspenzija, eliksira, aerosola, ili bilo kojeg drugog prikladnog pripravka, a sastoje se od, općenito, spoja Formule I u kombinaciji s najmanje jednini farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Prihvatljivi ekscipijensi su ne-toksična, pomoćna sredstva, a ne utječu na terapijski učinak aktivnog sastojka. Takav ekscipijens može biti bilo koja kruta, tekuća, polutekuća ili u slučaju aerosola, plinoviti ekscipijens koji je općenito dostupan osobi iz struke.
Kruti farmaceutski ekscipijensi obuhvaćaju škrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, sukrozu, gelatinu, slad, rižu, brašno, kredu, silikagel, magnezijev stearat, natrijev stearat, glicerol monostearat, natrijev klorid, mlijeko u prahu i slično. Tekući i polukruti ekscipijensi se mogu odabrati između vode, etanola, glicerola, propilen glikola i različitih ulja, uključujući petrolej, ulja životinjskog, biljnog i sintetskog porijekla (npr., ulje kikirikija, soje, mineralno ulje, ulje sezama, i slično). Prikladni tekući nosači, osobito za otopine za injiciranje obuhvaćaju vodu, fiziološku otopinu, otopinu dekstroze i glikole.
Količina spoja Formule I u pripravku može varirati u širokom rasponu ovisno o vrsti pripravka, veličini jedinične doze, vrsti ekscipijensa i drugim poznatim faktorima osobi iz farmaceutske struke. Općenito, pripravak spoja Formule I za liječenje navedene bolesti će sadržavati od 0.01%w do 10%w, prikladno od 0.3%w do 1%w, aktivnog sastojka, a ostatak predstavlja ekscipijent ili ekscipijensi. Prikladno se farmaceutski pripravak primjenjuje u jednokratnom jediničnom obliku doze ad libitum kada se osobito očekuje smanjenje simptoma. Reprezentativni farmaceutski oblici koji sadrže spoj Formule I su opisani u Primjeru 15, infra.
Kemija:
Postupak pripravljanja spojeva Formule I:
Spojevi izuma se mogu pripraviti primjenom ili adaptacijom poznatih postupaka, pod kojima se podrazumijevaju ovdje korišteni postupci ili oni opisani u literaturi, na primjer opisani u R.C. Larock u Comprehensive Organic Transformations, VCH izdavači, 1989.
U dolje opisanim reakcijama ponekad je potrebno zaštititi reaktivne funkcionalne skupine, na primjer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksilne skupine, kada su navedene skupine neophodne u konačnom produktu, kako bi se izbjeglo njihovo sudjelovanje u reakcijama. Uobičaje'ne zaštitne skupine se mogu koristiti u skladu sa standardnom praksom, na primjer vidi T.W. Greene i P.G.M. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Spojevi Formule I u kojima X1 predstavlja -NHC(R1)(R2)X3, mogu se pripraviti u skladu sa slijedećom reakcijskom Shemom 1:
Reakcijska Shema 1
[image]
u kojoj je svaki od X2, X3, X7, R1, R2 i R3 u skladu s definicijom za Formulu I iz Sažetka Izuma.
Spojevi Formule T se mogu pripraviti kondenziranjem kiseline Formule II sa amino spojem formule NH2CR1R2X3. Reakcija kondenzacije se može izvesti sa odgovarajućim sredstvom za vezanje (npr., benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonij heksafluorofosfatom (PyBOP®), tetrametiluronijheksaf luorofostat (HATU), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDCI), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HBTU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N-cikloheksilkarbodiimid, N'-metilpolistiren, i slično) i po izboru prikladni katalizator (npr., 1-hidroksibenzotirazol (HOBt), l-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3 i slično) i ne-nukleofilna baza (npr., trietilamin, N-metilmorfolin i slično, ili bilo koja njihova prikladna kombinacija) na sobnoj temperaturi, te je potrebno 5 do 10 sati da se završi reakcija.
Oksidacijski korak, ako je neophodan, može se izvesti sa oksidirajućim sredstvom (npr., Oxone®, metakloroperbenzojeva kiselina i slično) u prikladnom solventu (npr., metanol, voda i slično, ili bilo kojoj njihovoj prikladnoj kombinaciji) na temperaturi okoline i potrebno je 16 do 24 sata do završetka reakcije. Detaljni opisi sinteze spoja Formule I postupcima opisanim u Reakcijskoj Shemi l su prikazani u Primjerima l do 10, infra.
Spojevi Formule I, u kojima X1 predstavlja -NHX4, mogu se pripraviti postupcima kao što je opisano u Reakcijskoj Shemi 2:
Reakcijska Shema 2
[image]
u kojoj svaki od X2, X4, X7 i R3 su u skladu s definicijom iz Forumle I iz Sažetka Izuma.
Spojevi Formule I se mogu pripraviti kondenziranjem kiseline Formule II sa amino spojem formule NH2X4. Reakcija kondenzacije se može izvesti sa odgovarajućim sredstvom za vezanje (npr., benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonij heksafluorofosfat (PyBOP®}, O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3, tetra-metiluronijheksafluorofosfat (HATU), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDCI), 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N' -tetrametiluronij heksafluorofosfat (HBTU), l, 3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), N-cikloheksilkarbodiimid, N'-metilpolistiren, i slično) i po izboru prikladni katalizator (npr., 1-hidroksibenzotirazol (HOBt), l-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3 i slično) i ne-nukleofilna baza (npr., trietilamin, N-metilmorfolin i slično, ili bilo koja njihova prikladna kombinacija) na sobnoj temperaturi, te je potrebno 5 do 10 sati da se završi reakcija.
Oksidacijski korak, ako je neophodan, može se izvesti sa oksidirajućim sredstvom (npr., Oxone®, metakloroperbenzojeva kiselina i slično) u prikladnom solventu (npr., metanol, voda i slično, ili bilo kojoj njihovoj prikladnoj kombinaciji) na temperaturi okoline i potrebno je 16 do 24 sata do završetka reakcije.
Spojevi Formule I, u kojima X2 predstavlja -OR4, mogu se pripraviti postupcima kao što je opisano u Reakcijskoj Shemi 3:
Reakcijsa Shema 3
[image]
u kojoj L predstavlja izlaznu skupinu, a X1, R3 i R4 su u skladu s definicijom prikazanom u Sažetku Izuma. Detaljan opis sinteze spoja Formule I pripravljenog gore opisanim postupkom prikazan je u Primjeru 4, infra.
Spojevi Formule I, u kojima X2 predstavlja -NHR15, mogu se pripraviti reakcijom spoja Formule 4 sa spojem Formule R15L u skladu sa slijedećom reakcijskoin shemom:
Reakcijsa Shema 4
[image]
u kojoj L predstavlja izlaznu skupinu, a X1, R3 i R15 su u skladu s definicijom iz Sažetka Izuma, Detaljan opis sinteze spoja Formule I prethodno opisanim postupkom je prikazan u [obnovljenom izdanju], infra.
Dodatni postupci pripravljanja spojeva Formule I:
Spoj Formule I se može pripraviti kao farmaceutski prihvatljiva adicijska kiselinska sol reakcijom slobodnog oblika baze spoja sa farmaceutski prihvatljivom anorganskom ili organskom kiselinom. Na drugi način, farmaceutski prihvatljiva bazična adicijska sol spoja Formule I se može pripraviti reakcijom slobodnog oblika kiseline spoja sa farmacetuski prihvatljivom anorganskom ili organskom bazom. Anorganske i organske kiseline i baze prikladne za pripravljanje farmaceutski prihvatljivih soli spojeva Formule I su prikazane u dijelu s definicijama prikazane Prijave. Na drugi način, oblik soli spojeva Formule I mogu se pripraviti uporabom soli početnih materijala ili međuprodukata.
Slobodni kiselinski ili bazični oblici spojeva Formule I mogu se pripraviti iz odgovarajuće bazične adicijske soli ili kiselinske adicijske soli. Na primjer, spoj Formule l u kiselinskom adicijskom obliku soli može se pretvoriti u odgovarajuću slobodnu bazu obradom prikladne baze (npr., otopine amonijeva hidroksida, natrijeva hidroksida, i slično). Spoj Formule I u bazičnom adicijskom obliku soli može se pretvoriti u odgovarajuću slobodnu kiselinu obradom s odgovarajućom kiselinom (npr., klorovodicna kiselina, itd).
N-oksidi spojeva Formule I se mogu pripraviti postupcima poznatim osobama iz struke. Na primjer, N-oksidi se mogu pripraviti obradom neoksidiranog oblika spoja Formule I sa oksidirajućiin agensom (npr., k trifluorooctena kiselina, permaleična kiselina, perbenzojeva kiselina, peroctena kiselina, meta-kloroperoksibenzojeva kiselina, i slično) u prikladnom inertnom organskom solventu (npr., halogeniranorn ugljikovodiku kao što je diklorometan) na temperaturi od približno 0°C. Na drugi način, N-oksidi spojeva Formule I mogu se pripraviti iz N-oksida odgovarajućih početnih materijala.
Spojevi formule I u neoksidiranom obliku se mogu pripraviti iz N-oksida spojeva Formule I obradom sa reducirajućim sredstvom (npr., sumpor, sumporov dioksid, trifenil fosfin, litijev borohidrid, natrijev borohidrid, fosforni triklorid, tribromid i slično) u prikladnom inertnom organskom solventu (npr., acetonitril, etanol, vodena otopina dioksana i slično) na temperaturi od 0 do 80°C.
Derivati predlijekova spojeva Formule I mogu se pripraviti postupcima poznatim osobi iz struke (npr., za detalje vidjeti u Saulnier i sur. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, str. 1985). Na primjer, prikladni predlijekovi se mogu pripraviti reakcijom ne-derivatiziranog spoja Formule I s prikladnim karbamilirajućim sredstvom (npr., 1,1-aciloksialkilkarbonokloridat, para-nitrofenil karbonat, i slično).
Zaštićeni derivati spojeva Formule I se mogu pripraviti postupkom poznatim osobi iz struke. Detaljan opis tehnika koje se mogu primjeniti u stvaranju zaštitnih skupina i njihovo uklanjanje se mogu pronaći u T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Sγnthesis, 3. izdanje, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Spojevi prikazanog izuma se mogu prikladno pripraviti, ili stvoriti tijekom postupka obuhvaćenog izumom, kao solvati (npr. hidrati). Hidrati spojeva prikazanog izuma se mogu prikladno pripraviti rekristalizacijom iz smjese vodenog/organskog solventa, primjenom organskih solventa kao što su dioksin, tetrahidrofuran ili metanol. Spojevi Formule I se mogu pripraviti u obliku pojedinačnih stereoizomera reakcijom racemične smjese spoja sa optički aktivnim agensom za otapanje.do nastanka para dijastereoizomeričnih spojeva, razdvajanjem dijastereomera i sakupljanjem optički čistog enantiomera. Dok se otapanje enantiomera može izvesti primjenom kovalentnih dijastereomeričnih derivata spojeva Formule I, prikladniji su kompleksi sa sposobnošću razdvajanja (npr., kristalne dijastereoizomerične soli). Dijastereomeri posjeduju određene fizikalne karakteristike (npr., točke taljenja, točke vrenja, topljivosti, reaktivnost, itd.) i mogu se jednostavno razdvojiti korištenjem navedenih različitih svojstava. Dijastereomeri se mogu razdvojiti kromatografijom ili , prikladno, tehnikama razdvajanja/rezolucije koje se temelje na razlikama u topljivosti. Optički čisti enantiomer je zatim dobiven, zajedno sa agensom za otapanje, na bilo koji praktičan način koji neće dovesti do nastanka recemizacije. Detaljniji opis primjenjivih tehnika odvajanja stereoizomera spojeva iz njihovih racemičnih smjesa se može pronaći u Jean Jacgues Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomeri, Racemati i Odvajanje, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
U sažetku, spojevi Formule I se mogu pripraviti postupkom koji obuhvaća: (A) reakciju spoja Formule II:
[image]
sa spojem formule NH2CR1R2X3, u kojoj X3, R1, R2, R3 i R4 su u skladu s definicijom za Formulu I iz Sažetka izuma; ili
(B) reakciju spoja Formule II sa spojem formule NH2X, gdje X4, R3 i R4 su u skladu s definicijom za Formulu I iz Sažetka izuma; ili
(C) reakciju spoja Formule 3:
[image]
sa spojem formule R4L, u kojoj su X1, R3 i R4 u skladu s definicijom iz Sažetka izuma, a L predstavlja izlaznu skupinu; ili
(D) reakciju spoja Formule 4:
[image]
sa spojem Formule R15L, u kojoj su X1, R3 i R4 u skladu s definicijom iz Sažetka izuma, a L predstavlja izlaznu skupinu; i
E) po izboru pretvorbu spoja Formule I u farmaceutski prihvatljivu sol;
(F) po izboru pretvorbu oblika soli spoja Formule I u oblik bez soli;
(G) po izboru pretvorbu neoksidiranog oblika spoja formule I u farmaceutski prihvatljivi N-oksid;
(H) po izboru pretvorbu N-oksidnαg oblika spoja Formule I u neoksidirani oblik;
(I) po izboru razdvajanje pojedinačnog izomera spoja Formule I iz smjese izomera;
(J) po izboru pretvorbu ne-derivatiziranog spoja Formule I u farmaceutski derivat predlijeka; i
(K) po izboru pretvorbu derivata predlijeka spoja Formule I u njegov ne-derivatizirani oblik. Primjeri:
Prikazani izum je dalje opisan u primjerima, no bez ograničenja, koji ilustriraju pripravljanje spojeva Formule I i II (Primjeri) i međuprodukata (Reference) u skladu s prikazanim izumom.
LC/MS-Postupci:
LC/MS (Postupak A):
Spektrometar mase (MS) - LCT Vrijeme do letenja (Micromass UK Ltd) Serijski broj KA014
Način ionizacije: Elektroraspršivač (Pozitivan Ion)
Scan: Tof MS (Puni scan m/z 100 - 1200, zbroj za 0.4 s @ 50us/scan) Centroid Mode
Tekući krornatograf (LC) : Hewlett Packard HP1100 Series Binary Pump (serija # US80301343) & Degasser (serija # JP3008973)
Mobilna faza:
A = voda + 0.05% TFA (trifluorooctena kiselina) pufer
B = Acetonitril + 0.05% TFA pufer
Gradijent: 5%B do 1001B u 5 minuta
Stupac: Hypersil BDS C-18, 3u, 4. 6mrn x 50mm Reverzna faza
Injekcijski volumen: 5 uL
Stopa protoka: l ml/min do stupca & do UV detektora, razdvajanje tijeka nakon UV detektora takvo da iznosi 0.75 ml/min do ELS detektora i 0.25 ml/min do spektrometra mase.
Pomoćni detektori: (i) Hewlett Packard Model HP1100 Serije UV detektor (serija JP73704703) valna dužina = 220nm
(ii) Sedere (Francuska) Model SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS) detektor (serija # 9970002A)
temperatura = 46 stupnjeva C, tlak dušika = 4 bara
Autosampler/Injektor: Gilson Model 215 Liguid Handler s Modelom 819 injekcijska valvula (serija # 259E8280)
LC/MS (Postupak B):
Isti postupak kao A, no s različitim gradijentom: 5%B do 90% B u 3 minute, 90%B do 100%B u 2 minute
LC/MS (Postupak C):
Spektrometar mase (MS) -LCT Vrijeme do letenja (Micromass UK Ltd) Serijski broj KA014
Način ionizacije: Elektroraspršivač (Pozitivan Ion) Scan: Tof MS (Puni scan rn/z 100 - 1200, zbroj za 0.4 s @ 50us/scan) Centroid Mode
Tekući kromatograf (LC): Hewlett Packard HP1100 Series
Binary Pump (serija # US80301343) & Degasser (serija # JP3008973)
Mobilna faza:
A = voda +0.1% pufer mravlje kiseline
B = Acetonitril + 0.1% pufer mravlje kiseline
Gradijent: 5%B do 90%B u 3 minute, 90%B do 100%B u 2 minute
Stupac: Phenomenex Synergi C-18, 2u, 4.mm x 20 mm
Reverzna faza
Irijekcijski volumen: 5 uL
Stupanj protoka: l ml/min do stupca & do UV detektora, razdvajanje tijeka nakon UV detektora tako da iznosi 0.75 ml/min do ELS detektora i 0.25 mL/min do spektrornetra mase.
Pomoćni detektori: (i) Hevrlett Packard Model HP1100 Serije UV detektor {serija JP73704703) valna dužina = 220nm
(ii) Sedere (Francuska) Model SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS) detektor (serija # 9970002A)
temperatura = 46 stupnjeva C, tlak dušika = 4 bara
Autosampler/Injektor: Gilson Model 215 Liguid Handler s Modelom 819 injekcijska valvula (serija # 259E8280)
REFERENCA PRIMJERA 1
(a) (R)-3-[2-(1,1-Difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionska kiselina
[image]
Otopina (R)-2-terc-Butoksikarbonilamino-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propionska kiselina (5.10 g) u CH2Cl2 (20 mL), je obrađena sa trifluorooctenom kiselinom (20 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon dva sata, reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom.
Dobivena kruta bijela tvar je otopljena u 1M H2SO4 (100 mL) i dioksanu (30 mL). Otopina je ohlađena na 0°C, dodan je NaNO2 (1.95 g u 50 mL vode) uz miješanje tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na temperaturi okoline. Produkt je zatim koncentriran i ekstrahiran etilnim acetatom, isušen sa anhiđroznim MgSO4, koncentriran i rekristaliziran iz etilnog acetata do nastanka (R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionske kiseline (2.36 9)
(b) (R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenoj Referenci Primjera 1(a), no uporabom (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-[fenilmetansulfonil]-propionske kiseline dobivena je (R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina.
REFERENCA PRIMJERA 2
(R)-2-Amino-N-metoksi-N-metil-butiramid
Otopini [(R)-1-(metoksi-metil-karbamoil)-propil]-karbaminske kiseline terc-butil estera (4.92 g, 20 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) dodana je TFA (10 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tijekom 2 sata, reakcijska smjesa je koncentrirana do isušenja pod sniženim tlakom do nastanka (R)-2-amino-N-metoksi-N-metil-butiramid TFA soli (5.4g).
REFERENCA PRIMJERA 3
(R)-3-[2-(1,1-Difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-triizopropilsilaniloksi-propionske kiseline
(R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionska kiselina (7.0 g), 22.58 mmol), u CH2Cl2 (50 mL) je reagirala sa 2,6-lutidinom (12.09 g, 112.9 mmol) i triizopropilsilil-trifluoro-metansulfonatom (20.75 g, 67.74 mmol) na -78°C tijekom jednog sata. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature prije nego što je ugašena dodatkom zasićene otopine amonijeva klorida. Produkt je ekstrahiran etilnim acetatom, solvent je uklonjen pod sniženim tlakom, a uljni ostatak je zatim otopljen u EtOH:THF:H2O (3:1:1, 60 mL). Kruti K2CO3 (24 g) je dodan na sobnoj temperaturi i smjesa je miješana tijekom jednog sata, filtrirana, ekstrahirana etilnim acetatom, isušena anhidroznim MgSO4, filtrirana i koncentrirana do nastanka (R)-3-[2-(1,1-Difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-triizopropilsilaniloksi-propionske kiseline (8.58 g).
Postupkom kao u referenci 3 dobiven je slijedeći međuprodukt:
(R)-3-Fenilmetansulfoni1-2-triizopropilsilaniloksi-propionska kiselina
REFERENCA PRIMJERA 4
3-[2-(1,1-Difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propionska kiselina
Smjesa [2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenil]-metantiola (190 mg, 1.0 mmol), akrilične kiseline (69 μL, 1.0 mmol), diizopropiletilamina (440 μL, 1.1 mmol) i 0.5 mL dimetilformamida je miješana na 45°C tijekom 4 sata. Dodan je dietil eter (5 mL) i 1N HCl (2 mL). Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je ispran sa 1N HCl (2 mL), isušen na MgSO4 i koncentriran. Dobiveno ulje je otopljeno u metanolu (5 mL), obrađeno sa vodenom otopinom (5 mL)Oxona® (921 ing, 1.5 mmol) i smjesa je miješana tijekom 1 sata. Metanol je uklonjen pod sniženim tlakom i dodano je 20 mL vode. Smjesa je ekstrahirana sa dvije porcije od 60 mL etilnog acetata, isušena na MgSO4 i koncentrirana do nastanka 3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propionske kiseline (160 mg; 0.54 mmol, 54% donos).
REFERENCA PRIMJERA 5
3-Benzilsulfanil-2-(2-nitro-fenilamino)-propionska kiselina
S-benzilcistein (1.06 g, 5.0 mmol), 2-fluoronitrobenzen (1.05 mL, 10.0 mmol), kalijev karbonat (1.38 g, 10.0 mmol) i dimetilformamid (3 mL) su kombinirani i miješani na 100°C tijekom 4 sata. Smjesa je razrijeđena sa 40 mL vode i isprana sa dvije porcije od 15 mL dietilnog etera. Vodeni sloj je zakiseljen do pH 4 sa 6N HCl i ekstrahiran sa dvije porcije od 30 mL etilnog acetata. Sloj etilnog acetata je isušen na MgSO4 i koncentriran. Dodan je dietilni eter, a zatim je smjesa dekantirana do nastanka 3-benzilsulfanil-2-(2-nitro-fenilamino) -propionske kiseline (541 mg, 1.63 mmol, 33% donosa).
REFERENCA PRIMJERA 6
(R)-3-Benzilsulfanil-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-propionska kiselina
5-benzilcistein (0.845 g, 4 mmol) i bis(trimetilsilil)-acetamid (3 mL, 16 mmol) su miješani na temperaturi od 75°C tijekom 1 sata. Dodani su 2-bromo-5-nitrotiazol (837 mg, 4 mmol) i toluen (8 mL) i smjesa je miješana na 100°C tijekom l dana. Uklonjen je toluen pod sniHCO3ženim tlakom. Ostatak je pomiješan sa 5 mL dioksana i 5 mL 1N HCl tijekom 30 minuta. Dioksan je uklonjen pod sniženim tlakom i smjesa je bazificirana zasićenim NaHCO3, te isprana sa 50 mL etilnog acetata. Vodeni sloj je zakiseljen sa 6K HCl i ekstrahiran sa dvije porcije od 25 mL etilnog acetata, isušen na MgSO4, koncentriran i kromatografiran primjenom gradijenta od 5-10% metanola u metilenskom kloridu do nastanka (R)-3-benzilsulfanil-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-propionske kiseline (42.7 mg, 0.123 mmol, 3% donos).
REFERENCA PRIMJERA 7
(2S)-4,4-Difluoro-2-hidroksi-5-fenil-pentanoična kiselina
[image]
Suspenziji (S)-2-Amino-4,4-difluoro-5-fenil-pentanoične kiseline (1.0 mmol, 230 mg) u vodi (3 mL) je dodana kap po kap 2M sumporne kiseline sve do potpunog otapanja krute tvari (ča 3 mL). Otopina natrijeva nitrita (1.5 eq., 1.5 mmol, 104 mg) u l ml vode je zatim dodana kap po kap. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 21 sata, a zatim je ekstrahirana dva puta sa eterom (30 ml). Organski slojevi su isušeni na MgSO4 i zatim koncentrirani u vakuumu do nastanka (25)-4, 4-difluoro-2-hidroksi-5-fenil-pentanoične kiseline (90 mg, 39%) u obliku bijele krute tvari. 1H NMR (CDCl3) 7.3 (m, 5H) , 5.6 (b, 1H), 4.61 (dd, J=8.5, 2.9 Hz, 1H), 3.3 (t, J=16.8 Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.2 (m, 2H).
REFERENCA PRIMJERA 8
2-(S)-(2-Morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-maslačna kiselina
[image]
Korak (i): Ohlađenoj (0°C) otopini etil (2R) 2-hidroksi-4-fenilbutirata (1.81 g, 8.71 mmol), 4-nitro-benzojeve kiseline (1.1 eq., 9.56 mmol, 1.598 g) i trifenil fosfina (1.1 eq., 9.5 mmol, 2.50 g) u suhom THF-u (80 mL) pod dušikom je polagano dodan dietilni azodikarboksilat (1.1 eq., 9.56 mmol, 1.67 g). Smjesa je miješana na 0°C tijekom 2.5 sata, a zatim koncentrirana u vakuumu. Ostatak je trituriran sa smjesom etilnog acetata i heptana (1:3, 150 mL), a dobivene krute tvari su filtracijom uklonjene. Filtrat je koncentriran u vakuumu i pročišćen na 110 g silikagela, euliran smjesom etilnog acetata i heptana (1:4, v/v) do nastanka 4-nitro-benzojeva kiselina (S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil estera (3.4 g, 98%).
Korak (ii): Ohlađenoj (0°C) otopini 4-nitro-benzojeve kiseline (S)-1-etoksikarbonil-3-fenil-propil estera (2.04 g, 5.83 mmol) u MeOH (30 mL) je dodan kalijev karbonat (1.5 eq., 8.75 mino l, 1.21 g). Smjesa je miješana na 0°C tijekom 5 minuta, a zatim na sobnoj temperaturi tijekom 1.5 sata i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je razdijeljen između vode (40 mL) i etilnog acetata (40 mL). Organski sloj je isušen na MgSO4, a zatim koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen na 35 g silikagela, eluiran diklorometanorn do nastanka metil-(2S)-2-hidroksi-4-fenil-butirata u obliku bezbojnog ulja (933 mg, 82%).
Korak (iii): Otopini metil-(2S)-2-hidroksi-4-fenil-butirata (300 mg, 1.54 mmol) u suhom DMF-u (3 mL) pod dušikom je dodan natrijev hidrid (60%, 1.5 eq., 2.32 mmol, 92.7 mg). Nakon 5 minuta, dodan je 4-(2-kloroacetil)morfolin (1.1 eq., 1.69 mmol, 277 mg) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata, zatim je razrijeđena vodom (60 mL), te neutralizirana sa 1 N HCl. Vodena otopina je ekstrahirana dva puta sa etilnim acetatom (40 mL). Organski sloj je ispran vodom (50 ruL), isušen na MgSO4, te koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen na 35g silikagela, eluiran etilnim acetatom, te sa 5% MeOH u etilnom acetatu do nastanka (S)-2-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-maslačne kiseline metilnog estera {117 mg, 24%).
Korak (iv) : Otopini (S)-2-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-maslačna kiselina metilnog estera (117 mg, 0.36 mmol) u MeOH:H2O (2:1 vol, 3 mL) dodan je litij hidroksidni hidrat (2.0 eq., 0.73 mmol, 30.5 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 5 sati, zatim je diluirana sa vodom (30 mL), te ekstrahirana eterom (30 mL). Vodeni sloj je zakiseljen 1N HCl i ekstrahiran dva puta sa eterom (30 mL). Kiseli ekstrakti su isušeni na MgSO4, te koncentrirani u vakuumu do nastanka (S)-2-(2-Morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-maslačne kiseline (85.5 mg, 77%) u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR (CDCl3) 10.5 (b, 1H), 7.2 (m, 5H), 4.55 (d,J=15.2 Hz, 1H), 4.14 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.9 (dd,J=7.6, 4.2 Hz, 1H), 4.6 (m, 6H), 3.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.15 (m, 1H) LC/MS 96% (M+1) 308.
REFERENCA PRIMJERA 9
(2S)-2-Fluoro-4-fenil-maslačna kiselina
[image]
Korak (i): Ohlađenoj (0°C) otopini metil-(2R)-2-hidroksi-4-fenil-butirata (1.00 g, 4.80 mmol) u suhom diklorometanu (3 mL) je dodan DAST {3.0 eq., 14.4 mmol, 2.32 g). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, a zatim diluirana diklorometanom (20 mL) i pažljivo ugašena zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata (150 mL). Vodeni sloj je ekstrahiran diklorometanom (30 mL), a organski slojevi su isušeni na MgSO4, te koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen na 90 g silikagela, eluiran sa smjesom diklorometana i heptana (1:2, te 1:1, v/v) do nastanka metil-2S-fluoro-4-fenil-butirata u obliku svijetložutog ulja (578 mg, 57%).
Korak (ii) : Otopini metil-2S-fluoro-4-fenil-butirata (577 mg, 2.74 mmol) u smjesi MeOH:H2O (2:1 vol, 6 mL) je dodan litij hidroksidni monohidrat (1.5 eq., 4.11 mmol, 173 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 5 sati, te koncentrirana u vakuumu. Ostatak je razrijeđen vodom (30 mL) i ekstrahiran eterom (20 mL), Vodeni sloj je zakiseljen sa HCl i ekstrahiran eterom (30 mL). Kiseli ekstrakt je isušen na MgSO4 i koncentriran u vakuumu do nastanka 2(5)-fluoro-4-fenil-maslaćne kiseline u obliku Žutog ulja (486 mg, 97%). 1H NMR (CDCl3) 7.5 (b, 1H), 7.3 (m, 5H), 4.95 (ddd,J=48.9, 6.9, 5.4 Hz, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), MS (CI) M+1 183.
REFERENCA PRIMJERA 10
2(R)-Metoksi-4-fenil-maslačna kiselina
[image]
Korak 1: Otopini etil-(2R)-2-hidroksi-4-fenil-butirata (500 mg, 2.40 itimol) u suhom DMF-u (4 mL) pod dušikom je dodan natrijev hidrid (60%, 2.0 eq., 4.80 mmol, 192 mg), te zatim mβtilni jodid (3,0 eq., 7.20 mmol, 1.02 g). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 22 sata, zatim je razrijeđena sa NH4Cl (100 mL) i ekstrahirana etilnim acetatom (50 mL). Organski sloj je isušen na MgSO4 i zatim koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen na 35 g silikagela, eluiran etilnim acetatom i heptanom (1:3, v/v) do nastanka (R)-2-metoksi-4-fenil-maslačna kiselina etilnog estera (480 mg, 90%).
Korak 2: Otopini (R)-2-metoksi-4-fenil-maslačne kiseline etilnog estera (480 mg, 2.8 mmol) u MeOH:H2O (2:1 vol, 9 mL) je dodan litijev hidroksidni hidrat (2.0 eq., 4.32 mmol, 181 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2.5 sata, zatim razrijeđena vodom (20 mL) i ekstrahirana eterom (20 mL). Vodeni sloj je zakiseljen sa 1N HCl i ekstrahiran dva puta eterom (30 mL). Kombinirani ekstrakti su isušeni na MgSO4 i zatim koncentrirani u vakuumu do nastanka 2(R)-metoksi-4-fenil-maslačne kiseline (426 mg, kvant.) u obliku bezbojne krute tvari. 1H NMR (CDCl3) 7.25 (m, 5H), 3.8 (dd, J=6.8, 5.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.78 (t,J=7.3 Hz, 2H), 2.1 (m, 2H). MS (CI) M 194.
U skladu sa referencom 10, no uporabom benzoilnog bromida u koraku 2 dobiven je slijedeći rneđuprodukt: 2(R)-Benziloksi-4-fenil-maslačna kiselina
REFERENCA PRIMJERA 11
(a) (R)-2-Amino-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Otopina {(R)-1-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estera {888 mg, 1.58 mmol, Primjer 27(a)} u diklorometanu (5 mL) je obrađena sa trifluorooctenom kiselinom (5 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom jednog sata, a zatim uparena. Ostatak je otopljen u diklorometanu (20 mL) i navedena otopina je obrađena sa Silicikličkim Triaminom (4.3 g, 16 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom dva sata, a zatim je filtrirana. Filtrat je uparen do nastanka spoja iz naslova (692 mg, 94%). LC/MS m/z=562 (M+H).
(b) (S)-2-Amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-tiofen-2-il-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom {(S)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil) -butilkarbarnoil]-2-tiofen-2-il-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester {790 mg, 1.67 mino l, Primjer 27{c)}, te izlaganjem reakcijskog produkta fleš kromatografiji na silikagelu i eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i metanola (9:1, v/v) dobiven je (S)-2-amino-N-[(S)-1-(benzokaazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-tlofen-2-il-propionamid (415 mg, 66%). LC/MS m/z=374 (M+H).
(c) (R)-2-Amino-N-[(5)-1- (benzoksazol-2-il-hidroksi-metil) -butil] -3-fenilmetansulfonil-propionaniid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11(a), no uporabom {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estera {908 mg, 1.66 mmol. Primjer 27(b)} pripravljen je (R)-2-amino-N-t(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid (726 mg, 98%). LC/MS m/z=446 (M+H).
(d) (R)-2-Amino-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estera {0.63 mmol, Primjer 27{d)} pripravljen je (R) -2-Amino-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid (212 mg, 73%). LC/MS m/z=462 (M+H).
(e) (R)-2-Amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-g-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estera {1.7 mmol, Primjer 27(e) } pripravljen je (R) -2-flmino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil}-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {726 mg, 98%). LC/MS m/z=446 (M+H).
(f) (R)-2-Amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11(a), no uporabom {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estera {450 mg, 0.88 mmol, Primjer 27(f)} pripravljen je (R)-2-amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-S-ciklopropilmetansulfonil-propionamid (360 mg, 0.879 mino l, 100%). LC/MS rn/z=410 (M+H)
(g) (R)-2-Amino-N-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-S-il)-metil]-propil}-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11(a), no uporabom (R)-1-{1-[Hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbarninske kiseline terc-butil estera {Primjer 27{g}} pripravljen je (R)-2-Amino-N-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propil}-3-fenilmetansulfonil-propionamid. LC/MS m/z=481 (M+Na), 459 (M+H)
(h) (R)-2-Amino-3-ciklopropilmetansulfonil-N-{(S)-1-[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-propionamid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11(a), no uporabom ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-1-[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminske kiseline terc-butil estera {Primjer 27 (i)} pripravljen je (R)-2-amino-3-ciklopropilmetansulfonil-N-{(S)-1-[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-propionamid. LC/MS m/z=375 (M+H)
(i) (R)-2-Amino-N-[1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom {(R)-1-[1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estera {Primjer 27 (j)} pripravljen je (R)-2-Amino-N-[1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilj-3-fenilmetansulfonil-propionamid. LC/MS m/z=446 (M+H)
(j ) (R)-2-Arnino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propil]-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11(a), no uporabom {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estera {Primjer 27(k)} pripravljen je (R)-2-amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propil]-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid( LC/MS m/z=472 (M+H)
(k) (R)-2-Amino-M-[(S)-1-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propil]-S-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11(a), no uporabom {(R)-1-[(S)-1-(Hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminske kiseline terc-butil estera {Primjer 27(1)} pripravljen je (R)-2-ainino-N-[(S)-l-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid.
(l) (R)-2-flmino--3-fenilmetan3ulfoniI-N-{(S)-1-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propil}-propionamid
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom ((R)-2-fenilmetansulfonil-1-{(S)-1-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminske kiseline terc-butil estera {Primjer 27(s)} pripravljen je (R)-2-amino-3-fenilmetansulfonil-N-{(S)-1-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propil}-propionamid.
(m) 2-amino-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-il-butan-1-ol
[image]
Sličnim postupkom kao u prethodno navedenoj Referenci Primjera 11 (a), no uporabom {1-[(5-etil-[1,3,4]-oksadiazol-2-il)-hidroksi-metil]-propil}karbaminske kiseline terc-butil estera (Referenca Primjera 16) pripravljen je 2-amino-1-(5-etil-[1,3,4] oksadiazol-2-il-butan-1-ol.
REFERENCA PRIMJERA 12
[(S)-1-(Hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
n-Butillitij (4.2 ml, 10.5 mmol, 2.5M otopina u heksanima) je pomiješan sa 16 ml dietiletera i dobivena otopina je ohlađena na -78°C. U smjesi od 2 ml dietilnog etera i l ml THF-a je otopljen 2-bromotiazol (1.64 g, 10 mmol). Navedena otopina je dodana kap po kap otopini n-butillitija. Dobivena reakcijska smjesa je miješana tijekom 15 minuta. Reakcijskoj smjesi je dodana kap po kap otopina [(S)-1-(Metoksi-metil-karbamoil)-3-fenil-propil]-karbaminske kiseline terc-butil estera (1.4 g, 4.3 mmol) u 20 ml THF-a. Miješanje je nastavljeno tijekom jednog sata i reakcijska smjesa je ugašena dodatkom 50 ml vode. Nakon ugrijavanja do sobne temperature faze su odvojene i vodena faza je ekstrahirana etilnim acetatom. Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom i isušene na magnezijevom sulfatu. Solventi su upareni pod vakuumom do nastanka 1.4 g [(S)-3-Fenil-1-(tiazol-2-karbonil)-propil]-karbaminske kiseline terc-butil estera u obliku smeđe krute tvari. [(S)-3-Fenil-1-(tiazol-2-karbonil)-propil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (1.41 g, 4.1 mmol) je otopljen u 50 ml etanola i otopina je ohlađena do 0°C. Dodan je natrijev borohidrid (155 mg, 4.1 mmol) i reakcijska smjesa je miješana tijekom 90 minuta. Dodana je voda i vodena faza je zakiseljena dodatkom 1M klorovodične kiseline. Vodena faza je ekstrahirana'etilnim acetatom. Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom i isušene magnezijevim sulfatom. Solvent je uparen pod sniženim tlakom. (1.32, 3.8 mmol, 88%). LC/MS m/z=271 (M+H-izobuten), 249 (M+H-boc)
REFERENCA PRIMJERA 13
(S)-2-Amino-4-fenil-1-tiazol-2-il-butan-1-ol
[image]
[(S)-1-{Hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (1.32 g, 3.8 mmol, Referenca Primjera 12) je otopljen u 10 ml diklorometana. Dodana je trifluorooctena kiselina, a dobivena reakcijska smjesa je miješana tijekom dva sata. Solventi su upareni pod sniženim tlakom i dodana je zasićena otopina natrijeva bikarbonata. Otopina je ekstrahirana etilnim acetatom. Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom i isušene magnezijevim sulfatom. Solvent je uparen, a nepročišćeni produkt je pročišćen fleš kromatografijom (eluiran u slijedu etilnim acetatom i 10% metanolom u etinom acetatu) do nastanka (S)-2-amino-4-fenil-1-tiazol-2-il-butan-1-ola (466 rng, 1.87 mmol, 49%). LC/MS m/z=249 (M+H).
REFERENCA PRIMJERA 14
(S)-2-Amino-1-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ol
[image]
Otopina boc-33-amino-2-hidroksipentanoične kiseline (2.00 g, 8.57 mmol) i 1.20 ekvivalenata ciklopropan-karboksamidoksima (1.03 g, 10.29 mmol) u 20 mL diklorometana je miješana na 0°C uz dodatak 1.25 ekvivalenata H-cikloheksilkarbodiimid-N1-metil polistirena (1.70 mmol/g, 6.30 g, 10.72 mmol) u dijelovima, a reakcijska smjesa je miješana pod dušikom tijekom tri sata uz zagrijavanje do 15°C. Zatim je reakcijska smjesa filtrirana, a smola isprana diklorometanom. Smjesa je uparena pod vakuumom do isušenja. [LC/MS m/z=338 (M+H+Na)] Ostatak je otopljen u 20 mL tetrahidrofurana i zagrijavan u mikrovalnom reaktoru na 160°C tijekom tri minute i uparen pod vakuumom do isušenja. [LC/MS m/z=320 (M+H+Na)] Ostatak je otopljen u 50 mL diklorometana i miješan na sobnoj temperaturi uz dodatak kap po kap 50 mL otopine 50% trifluorooctene kiseline u diklorometanu. Nakon tri sata reakcijska smjesa je uparena pod vakuumom do isušenja i ponovno otopljena u 50 mL diklorometana. Tri ekvivalenta Silicikličkog triarnina-3 su dodana i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa je filtrirana i isprana diklorometanom. Uparena je pod vakuumom do nastanka (S)-2-Amino-1-(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ola 1.04 g (61% ukupno). [LC/MS m/z=198 (M+H)]
REFERENCA PRIMJERA 15
Etil-1, 3,4-oksadiazol:
Smjesa formatnog hidrazida (60 g, 1 mol), trietilortopropionata (176.26 g, l mol) i p-toluensulfonske kiseline (250 mg) je zagrijavana na 120°C tijekom 12 sati. Etanol je uklonjen pod vakuumom i ostatak je destiliran pod vakuumom do nastanka 24 g etil-1,3,4-oksadiazola. 1H NMR (DMSO-δ): 9,34 (1H, s), 2.86 (2H, q), 1.25 (3H, t).
REFERENCA PRIMJERA 16
{1-[(5-Etil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-hidroksi-metil]-propill-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Promiješanoj otopini etil-1,3,4-oksadiazol (4.66 g, 48 mmol, Referenca Primjera 15) u THF-u (50 ml) je dodan n-BuLi (1.6M otopina u 30 ml heksana) kap po kap pod N2 na -78DC. Nakon 1 sata, MgBr·Et2O (12.38 g, 48 mmol) je dodan i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do -45°C tijekom 1 sata prije nego je obrađena sa 2-Boc-Nlu-aldehidom (3.2 g, 24 mmol) u THF-u (20 ml). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 1 sata, ugašena zasićenom otopnom NH4Cl, te ekstrahirana etilnim acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkom otopinom, isušen MgSO4 i koncentriran. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela do nastanka {1-[(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminske kiseline terc-butil estera (2.13 g). 1NMR (DMSO-δ): 6.65, 6.52 (1H, d, d, J=9.2Hz, J=9.2Hz, NH, dijastereomer), 6.14, 5.95 (1H, d, d, J=5.6 Hz, J=5.6 Hz, OH, dijastereomer), 4,758, 4.467 (1H, m, dijastereomer), 3.7-3.55 (1H, m), 2.8 {2H, q), 1.33 (12H, t), 1.25-1.21 (2H, m), 0.82 (3H, m). MS: 284.1 (M-1), 286 (M+1), 308 (M+Na).
REFERENCA PRIMJERA 17
(a) (S)-2-Amino-1-benzoksazol-2-il-butan-1-ol
[image]
Korak 1. Benzoksazol (600 mg, 5 mmol) u 20 ml THF-a je ohlađen na -5°C i dodan je izopropil magnezijev klorid (2M u THF-u, 2.5 ml, 5 mmol). Nakon miješanja tijekom 1 sata na temperaturi od -5°C, dodan je (S)-{1-formil-propil)-karbaminska kiselina terc-butil ester {561 mg, 3 mmol u 10 ml THF-a, Referenca Primjera 18(a)}, pripravljen kao što je opisano u referenci 15. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature uz miješanje tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je ugašena zasićenom otopinom amonijeva klorida, a višak THF solventa je uklonjen. Ostatak je ekstrahiran s EtOAc, ispran fiziološkom otopinom, isušen anhidroznim MgSO4, filtriran i koncentriran. Nepročišćeni ostatak je pročišćen kromatografijorn do nastanka 688 mg produkta (75%); LC-MS: 305.2 (M-1), 307.0 (M+1).
Korak 2. (S)-[1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-propil]-karbaminska kiselina terc-butil ester (275 mg, 0.89 mmol) i MeCl; (5 ml) su pomiješani i dodana je TFA (1 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tijekom 1 sata, solvent i višak TFA su uklonjeni pod vakuumom do nastanka 260 mg (S)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-butan-1-ol TFA soli.
(b) (S)-2-Amino-1-benzotiazol-2-il-butan-1-ol
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 17(a), ali uporabom benzotiazola u Koraku l, dobivena je (S)-2-amino-1-benzotiazol-2-il-butan-1-ol TFA sol.
(c) (S)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-pentan-1-ol
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 17 (a), ali uporabom (S)-{1-formil-butil}-karbaminske kiseline terc-butil estera {561 mg, 3 mmol, Referenca Primjera 18(b)} u Koraku l, pripravljen je (S)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-pentan-1-ol.
(d) 2-amino-1-benzotiazol-2-il-pentan-1-ol
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 17(a), ali uporabom benzotiazola i (S)- (1-formil-butil)-karbaminske kiseline terc-butil estera {561 mg, 3 mmol, Referenca Primjera 18(b)} u Koraku l, pripravljen je 2-amino-1-benzotiazol-2-il-pentan-l,-ol.
REFERENCA PRIMJERA 18
(a) (S)-(1-Formil-propil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
(S)-(+)-2-amino-1-butanol (50 g, 561 mmol) u 200 ral vode i 200 ml đioksana je ohlađen na 0°C i pomiješan sa NaOH (26.9 g, 673 mmol) i di-t-butil-dikarbonatom (146.96 g, 673 mmol). Po završetku dodavanja, reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 2 sata. Nakon uklanjanja dioksana, ostatak je ekstrahiran sa EtOAc, zatim ispran fiziološkom otopinom i isušen anhidroznim MgSO4, filtriran i koncentriran. Bez daljnjeg pročišćavanja, nepročišćeni produkt (120g) je korišten u slijedećem koraku reakcije.
Otopina oksalilnog klorida (40.39 g, 265 mmol) u 700 ml MeCl2 je miješana i ohlađena do -60°C. Dimetilsulfoksid (51.7 g, 663 mmol) u 100 ml MeCl2 je dodan kap po kap. Nakon 10 minuta ostoina (S)-2-boc-amino-1-butanola (50 g, 265 mmol) u 100 ml MeCl2 je dodana kap po kap na temperaturi od -70°C. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do -40°C tijekom 10 minuta, a zatim je ohlađena ponovno na -70°C. Dodana je otopina trietilamina (74.9 g, 742 mmol) u 100 ml MeCl2. Reakcijska smjesa je zatim ostavljena da se ugrije do sobne temperature tijekom 2 sata. Dodano je 100 ml zasićene otopine natrijeva dihidrogen fosfata, a zatim je organski sloj ispran fiziološkom otopinom i isušen na MgSO4- Solvent je uklonjen do nastanka 45 g (S)-(1-formil-propil)-karbaminska kiselina terc-butil estera; 1H NMR (DMSO-δ): 9.4(1H, s), 7.29{1H, br.), 3.72(1H, m), 1.69(2H, m), 1.4-1.2(9H, s), 0.86(3H, t).
(b) Ha sličan način kao u Referenci Primjera 18(a), no uporabom (S)-(+)-2-amino-1-pentanola, pripravljen je (S)-(1-formil-butil)-karbaminska kiselina terc-butil ester.
REFERENCA PRIMJERA 19
(S)-3-Amino-2-hidroksi-pentanoična kiselina benzilamid
[image]
Korak 1. (1S)-(2-Cijano-1-etil-2-hidroksietil)kartaaminska kiselina terc-butil ester (10 g, 46.7 mmol) je otopljen u 1,4-dioksana (100 mL). Dodan je anisol (5 mL) i zatim koncentrirana HCl (100 mL). Smjesa je zagrijavana u refluksu tijekom 24 sata. Smjesa je uparena do isušenja pod vakuumom i ponovno otopljena u 100 mL vode. Otopina je isprana eterom, a zatim neutralizirana zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Dodan je di-terc-butil dikarbonat (10 g, 46 mmol) s 1,4-dioksanom (200 mL), i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 24 sata. Dioksan je uklonjen pod vakuumom, a preostala vodena otopina je isprana eterom. Otopina je zakiseljena sa 1N HCl i ekstrahirana etilnim acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani fiziološkom otopinom, isušeni magnezijevim sulfatom i upareni do nastanka 3-terc-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanoiČne kiseline (4.5 g) u obliku žućkastog ulja.
Korak 2. 3-terc-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanoična kiselina (300 mg, 1.29 mmol) je kombinirana sa EDC (400 mg, 2.1 mmol) i HOBt (400 mg, 2.6 mmol). Otopina benzilamina (0.22 mL) i 4-metilmorfolina (0.5 mL) u diklorometilu {4 mL) je dodana u jednoj porciji. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Nakon razrijeđenja s etilnim acetatom (150 mL), otopina je isprana sa 1N vodene otopine HCl, vodom, zasićenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom. Dobivena smjesa je isušena sa magnezijevim sulfatom i uparena pod vakuumom do nastanka (S) -3-amino-2-hidroksi-pentarioične kiseline benzilamida (380 mg) u obliku bijele krute tvari.
Korak 3. (S)-3-Amino-2-hidroksi-pentanoična kiselina benzilamid je otopljen u smjesi TFA/dikorometila (1:1; 6 mL), miješan tijekom 1 sata i uparen do isušenja. (33)-3-Amino-2-hidroksi-pentanoična kiselina benzilamid je dobiven u obliku TFA soli i krišten bez daljnjeg pročišćavanja.
REFERENCA PRIMJERA 20
(S)-2-Amino-1-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-butan-1-ol
[image]
Korak 1. Smjesa 2-amino-3-hidroksi piridina (25 g, 227 mmol), trietilortoformata (75 ml) i p-toluensulfonske kiseline (61 mg) je zagrijavana na 140°C tijekom 8 sati. Višak trietilortoformata je uklonjen pod vakuumom. Produkt je kristaliziran iz etilnog acetata do nastanka 22.5 g piridiloksazola; H1 NMR (DMSO-δ) : 9.26 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.45 (1H, d), 7.7 (1H, dd); MS: 120.8 (M+1).
Korak 2. Piridiloksazol (600 mg, 5 mmol) u 30 ml THF-a je ohlađen na 0°C prije dodavanja izopropanil magnezijeva klorida (2M u THF-u, 2.5 ml, 5 mmol). Nakon miješanja tijekom 1 sata na 0°C, dodan je (S)-(1-formil-propil)-karbarninska kiselina terc-butil ester (573 rng, 3 inmol, Referenca Primjera 18) u 20 ml THF-a. Ledena kupelj je uklonjena i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 2 sata, te ugašena zasićenom otopinom amonijeva klorida. Višak THF-a je uklonjen, a ostatak je ekstrahiran sa EtOAc, ispran fiziološkom otopinom, isušen anhidroznira MgSO4, filtriran i koncentriran. Nepročišćeni ostatak je pročišćen kromatografijorn do nastanka [1-(hidroksi-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-propil]-karbaminske kiseline terc-butil estera (383 mg) H1 NMR (DMSO-δ): 8.42(1H, m), 8.18(1H, m), 7.3(1H, m), 6,8, 6.6(1H, dd, d, OH/ dijastereomerični), 6.3, . 6.02(1H, d, d, NH, dijastereomerični), 4.82, 4.5(1H, m, m, dijastereomerićki), 1.8-1.3(2H, m), 1.2, 1.05(9H, s, s, dijastereomerički), 0.89(3H, m); MS: 306.2(M-1), 308.6 (M+1).
Korak 3. Promiješanoj otopini [1-(hidroksi-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-propil]-karbaminske kiseline terc-butil estera (12 g, 100 mmol) u THF-u (300 ml) je dodana n-BuLi (1.6M otopina u 62.5 ml heksana) kap po kap pod N2 na temperaturi od -78°C. Nakon 1 sata, dodan je MgBr.Et2O (25.8 g, 100 mmol) i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije do -45°C tijekom 1 sata prije nego je obrađena sa 2-boc-amino-butil-aldehidom (11.46 g, 60 mmol) u THF-u (50 ml). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 1 sata, ugašena zasićenim NH4C1 i ekstrahirana etilnim acetatom. Organski sloj je ispran fiziološkom otopinom, isušen MgSO4 i koncentriran. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela do nastanka 2-boc-amino-1-(5-piridiloksazol-2-il)-1-butanola (14.1 g).
Korak 4. 2-Boc-amino-1-(5-piridiloksazol-2-il)-1-butanol (311 mg, l mmol) i MeCl; (5 ml) su pomiješani i dodana je TFA (1 ml) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tijekom 1 sata, solvent i višak TFA su uklonjeni pod vakuumom do nastanka 355 mg 2-amino-1-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-butan-1-ol TFA soli.
REFERENCA PRIMJERA 21
(S)-2-Amino-1-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-ol
[image]
3-terc-Butoksikarbonilamino-2-hidroksi-pentanoična kiselina (500 mg, 2.14 mmol) je kombiniran sa EDC (600 mg, 3.14 mmol), HOBt (600 mg, 3.92 mmol) i N-hidroksi-benzamidinom (292 mg, 2.14 mmol). Dodan je diklorometil (10 mL), a zatim 4-metilmorfolin (1 ml). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 16 sati. Nakon razrijedivanja sa etilnim acetatom (200 mL), otopina je isprana vodom (30 mL), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena sa MgSO4 i uparena pod vakuumom. Nepročišćeni produkt je otopljen u piridinu (10 mL) i zagrijavan na 80°C tijekom 15 sati. Piridin je uparen pod vakuumom, a ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (eluens: etilni acetat) donosa 290 mg (0.83 mmol). Oksadiazol (145 mg, 0.41 mmol) je otopljen u CH2Cl2 (4 mL) i dodana je TFA (4 mL). Nakon miješanja tijekom 1 sata, smjesa je uparena do isušenja do nastanka (S)-2-Amino-1-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-ola.
REFERENCA PRIMJERA 22
(R) -2-terc-butoksikarbonilarnino-3-ciklopropilmetan-sulfonil-propionska kiselina
[image]
Korak 1. Natrijev hidroksid (2.16 g, 54 nαmol) je otopljen u 27 ral vode i otopina je dodana suspenziji (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-merkapto-propionske kiseline (8,2 g, 37 mmol) u 54 ml metanola. Nakon stvaranja bistre otopina, dodan je bromometil-ciklopropan (5 g, 37 mmol) i dobivena reakcijska smjesa je miješana tijekom tri dana. Uklonjen je metanol pod sniženim tlakom. Ostatak je obrađen sa 200 ml 1M klorovodične kiseline, a zatim ekstrahiran s tri puta po 200 ml diklorometana. Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom i isušene magnezijevim sulfatom. Solvent je uparen pod sniženim tlakom do nastanka 2-terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetilsulfanil-propionske kiseline (7.94 g).
Korak 2. Natrijev hidroksid (2.32 g, 58 mmol) je otopljen u 75 ml vode. Dodana je 2-terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetilsulfanil-propionska kiselina (7.94 g, 29 mmol). Otopina Oxona™ u 100 ml vode je polagano dodavana. Vrijednost pH je prilagođena na 3 dodatkom natrijeva bikarbonata i reakcijska smjesa je miješana tijekom 30 minuta. Nakon toga je ekstrahirana tri puta sa 200 ml etilnog acetata. Kombinirane organske faze su isprane sa 100 ml fiziološke otopine i isušene magnezijevim sulfatom. Solvent je uklonjen do nastanka (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionske kiseline (4.64 g, 15 mmol, 31%).
REFERENCA PRIMJERA 23
(S)-2-Amino-1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-butan-1-ol sol trifluoro-octene kiseline
[image]
Korak 1. Otopina (2-Cijano-1-etil-2-hidroksi-etil)-karbaminske kiseline terc-butil estera (1, 9.53 g, 44 mmol) u metanolu (80 ml) je ohlađena na 0°C i obrađena u slijedu sa hidroksilamin hidrokloridom (3.05, 44 mmol) u metanolu (80 ml) i dodana je 25% otopina natrijeva metoksida u metanolu (10.2 ml). Otopina je miješana na 0°C tijekom 5 minuta, uklonjena je hladna kupelj i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 5 sati. Metanol je uklonjen uparavanjem pod sniženim tlakom, nepročišćeni produkt je razdijeljen između etilnog acetata i vode. Organski sloj je odvojen, isušen (MgSO4) i uparen pod sniženim tlakom do nastanka žutog ulja. Pročišćen mplc eluiranjem sa smjesom etilnog acetata - heptana do nastanka {(S)-1-[Hidroksi-(N1-hidroksikarbamimidoil)-metil]-propil}-karbaminske kiseline terc-butil estera u obliku bijele krute tvari (3.5 g). MS: M(H+) 243.
Korak 2. Smjesa {(S)-1-[Hidroksi-(N1-hidroksikarbamimidoil) -metil]-propil}-karbaminske kiseline terc-butil estera (525 mg, 2.16 mmol), propionskog anhidrida {0.3 ml, 2.37 mmol) u dioksanu (5 ml) je zagrijavana na 150°C u mikrovalnoj (Smith Creator, 300219) tijekom 35 minuta. Nepročišćeni produkt je uparen pod sniženim tlakom i pročišćen fleš kromatografijom na stupcu do nastanka {(S)-1-[(5-Etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminske kiseline terc-butil estera u obliku žute krute tvari (0.8 g, 67%), H1 NMR (CDCl3) : 4.88-4.80 (2H, m), 4.01-3.84 (1H, 2 široko m), 3.64-3.45 (1H, 2 bs), 2.95-2.86 {2H, dq, J=4.2 Hz, 7.6 Hz), 1.73-1.62 (1H, m}, 1.6-1.32 (13H, m), 1.02-0.94 (3H, q, J=7.5Hz). MS: 304(M+1)
Korak 3. {(S)-1-[(5-Etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (214 mg, 0.75 mmol) u diklorometanu {3 ml)) je obrađen sa trifluoro octenom kiselinom na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Solvent je uparen pod sniženim tlakom do nastanka (S)-2-Amino-1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il}-butan-1-ol soli trifluorooctene kiseline u obliku smeđeg ulja (0.3 g). H1 NMR (CDCl3) : 7.9-7.4 (3H, 2bs), 5.07 & 5.24 (1H, 2 x d, J= 3.5Hz & 5.5Hz), 3.8-3.6 (1H, 2 bs), 2.96-2.87 (2H, dq, J=2.4Hz, 7.5Hz), 1.8-1.4 (2H, m), 1.40-1.34 (3H, dt, J-1.4HZ, 7.5HZ), 1.06-0.98 (3H, dt, J=7.5Hz, lO.SHz). MS: 186 (M+1)
PRIMJER 1
(a) (R)-N-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (Spoj 4)
[image]
DMF (5 mL) je dodan smjesi 2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionske kiseline [200 mg, 0.82 mmol, Referenca Primjera 1(b)], EDC (300 mg, 1.57 mmol), HOBt (300 mg, 1.96 mmol) i aminoacetonitrilnog hidroklorida (200 mg, 2.1 mmol). Dodan je 4-metilmorfolin (0.5 mL) i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Smjesa je razrijeđena etilnim acetatom (200 mL), isprana s 1N HCl, fiziološkom otopinom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, fiziološkom otopinom, isušena MgSO4, te uparena pod vakuumom. (R)-N-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid je kristaliziran iz etilnog acetata/heksana donoseći 154 mg (0.55 mmol); 1H NMR: (DMSO) 8.89-8.77 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 6.71-6.62 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 3H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H). MS: (M++1) 283.
(b) (R)-N-(1-cijano-1-tiofen-2-il-metil)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (Spoj 7)
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 1(a), no uporabom (R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionske kiseline [Referenca Primjera l(b)] i DL-α-amino-2-tiofenoctene kiseline pripravljen je (R)-N-(1-cijano-1-tio£en-2-il-metil)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid. 1H NMR: (DMSO) 9.55 (d,J=6.5Hz, 1H), 7.58 (d,J=5.21Hz, 1H), 7.42-7.39(m, 5H), 7.23(m, 1H), 7.05(dd,J=3.SlHz, J=5.21Hz, 1H), 6.58(dd,J-3.45HZ, J=6.66Hz, 1H), 6.41 {s, 1H), 4.59-4.50(rn, 3H), 3.29(s, 2H); MS: 362.6(M-1), 365 (M+1).
(c) (R)-N-(1-cijano-1-tiofen-2-il-metil)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid,
(Spoj 8)
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 1(a), no uporabom (R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionske kiseline [Referenca Primjera l(a)] i DL-α-amino-2-tiofenoctene kiseline pripravljen je (R)-N-(1-cijano-1-tiofen-2-il-metil)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid. 1H NMR: (CD3C1): δ 7.6-7,2 (m, 7H), 7.01 (t,J=73.6, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (d,J=8.15, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.68 (s,2H), 3.22-3.18 (m, 1H); MS: 428.6(M-1), 453(M+23).
(d) (R)-N-cijanometil-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionainid, (Spoj 17)
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 1 (a), no uporabom (R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionske kiseline [Referenca Primjera l(a)] pripravljen je (R)-N-1-cijanometil-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil] -2-hidroksi-propionarnid. 1H NMR: (DMSO) : 8.8 (t,J=5.67Hz, 1H), 7.55-7.4 (m, 2H), 7.35-7.2 (m, 2H), 7.13 (t,J-73.68 Hz, 1H), 6.62 (d,J=6.67 Hz, 1H), 4.58 (s,2H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.12 (d,J=5.94H2, 2H), 3.45-3.4 (m, 2H). MS: 347.4(M-1), 371(M+23).
PRIMJER 2
Morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester, (Spoj 6);
[image]
Otopina fosgena (0.77 mL, 1.93M u toluenu) je dodana u CH2Cl2 (5 mL) i ohlađena na 0°C pod dušikom. Kinolin (0.12 mL, 1.0 mmol) je dodan, a zatim (R)-N-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid [100 mg, 0.354 mmol, Primjer l(a)]. Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 3 sata. Dodan je morfolin (1 mmol) i miješanje je nastavljeno tijekom 3 sata. Smjesa je razrijeđena etilnim acetatom (200 mL) i isprana u slijedu sa 1N HCl, fiziološkom otopinom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom. Produkt je isušen s MgSOo i uparen pod vakuumom, te kristaliziran iz otopine etilnog acetata/heksana do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etilnog estera. (85 mg; 0.215 mmol); 1H MMR: (DMSO): 8.99-8.88 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.70-3.28 (m, 10H). MS: (M++1)396.
PRIMJER 3
(a) Morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester, (Spoj 31)
[image]
(R)-N-cijanometil-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi}-fenilmetansulfoil]-2-hidroksi-propionamid [100 mg, 0.287 mmol, Primjer l(d)], je otopljen u CH2Cl2 (2 mL). Dodan je pridin (32.4 μL, 0.4 rmmol), a zatim triklorometil-kloroformat (36.2 μL, 0.3 rnrnol). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 3 sata. Dodan je morfolin (0.5 mL) i smjesa je miješana nadalje tijekom 3 sata. Smjesa je razrijeđena etilnim acetatom (200 mL), isprana s 1N HCl, fiziološkom otopinom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom. Produkt je isušen s MgSO4, uparen pod vakuumom i kristaliziran iz otopine etilnog acetata/heksana do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilnog estera (60 mg; 0.130 mmol); 1H NMR (DMSO) δ 8.95 (t,J=5.2Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.14 (t, JHF=73Hz, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.83-3.28 (rn, 10H); MS: (M++1) 462.
(b) (R)-(2-Metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 3 (a), no uporabom (R)-N-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamida [Primjer l(a)] i 2-metoksietilamina pripravljen je (R)-(2-Metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etilni ester. 1H NMR (DMSO) 8.91 (t,J=5.6Hz, 1H), 7.64 (t,J=5.6Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.58 (dd, J=9.2 Hz, J=14.8 Hz, 1H), 3.43 (d, 14.8Hz, 1H), 3.33 (s,,3H), 3.38-3.12 (m, 4H). MS; (M+H)+ 384.
(c) (S)-Dietil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i dietilamina pripravljen je (S)-Dietil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloneksil-etiIni ester. 1H NMR (DMSO) 8.62 (t,J=5.6Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.12 (d/J=5.6, 2H), 3.42-3.10 (m, 4H), 1.72-0.82 (m, 19H). MS: (M+H)+ 310.
(d) (5)-Pirolidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i pirolidina pripravljen je (S)-Pirolidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR (DMSO) 8.59 (t,J=4.8Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.11 (d,J=4.8, 2H), 3.48-3.19 (m, 4H), 1.87-0.82 (m, 17H). MS: (M+H)+ 308.
(e) (S)-Morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil) -2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionainida i morfolina pripravljen je (S)-Morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR (DMSO) 8.66 (t,J=5.2Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.13 (d,J=4.8, 2H), 3.60-3.26 (m, 8H), 1.71-0.82 (m, 13H). MS: (M+H)+ 324.
(f) (S)-4-Etil-piperazin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i 4-etilpiperazina pripravljen je (S)-4-Etil-piperazin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. LC-MS: vrijeme eluiranja = 2.08 min. 349.2(M-1), 351.3(M+1). (MS: API 150EX. LC:HP Agilent 1100 Serija. Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm.; Stupanj protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t = 0 do t = 6min. Zatim gradijent nazad do 100% A, 0% B od t = 7 do t = 15 min.).
(g) (S)-2-Hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina
(S)-1-(cijanoinetil-karbamoil) -2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i (S)-2-hidroksimetil-pirolidina, pripravljen je (S)-2-Hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil) -2-cikloheksil-etilni ester. LC-MS: vrijeme eluiranja = 3.73 min. 336.5(M-1), 338.2(M+1). (MS: API 150EX. LC:HP Agilent 1100 Serija. Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm.; Stupanj protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t = 0 do t = 6min. Zatim gradijent nazad do 100% A, 0% B od t = 7 do t =15 min.).
(h) (S)-(2,2,2-Trifluoro-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionaraida i 2,2,2-trifluoroetilamina, pripravljen je (5)-(2,2,2-Trifluoro-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. LC-MS: vrijeme eluiranja = 4.07 min. 334.1(M-1), 336.2(M+1), (MS: API 150EX. LC:HP Agilent 1100 Serija. Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm.; Stupanj protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t = 0 do t = 6min. Zatim gradijent nazad do 100% A, 0% B od t = 7 do t = 15 min.)
(i) (S)-(2-Hidroksietil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i 2-hidroksietilamina, pripravljen je (S)-(2-Hidroksietil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbainoil)-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.65 (t,J-5.2Hz, 1H), 7.16 (t,J=5.2H.z, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4,62 (t,J=5.6Hz, 1H), 4.12 (d,J=5.6Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 2H), 1.74-0.80 (m, 13H). MS: (M+H)+ 298.
(j) (Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-karbaminska kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i tetrahidrofurfurilamina, pripravljen je (tetrahidrofuran-2-ilmetil)-karbaminska kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester kao smjesa dijastereomera omjera 1:1, 1H NMR: (DMSO) 8.66 (t,J=5.2Hz, 1H), 7.28 (t,J=5.2Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.12 (d,J=5,2Hz, 2H), 3.83-3.54 (m, 3H), 3.09-2.92 (m, 2H), 1.89-0.80 (m, 17H). MS: (M+H)+ 338.
(k) (S)-Azetidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbainoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Ha sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i azetidina, pripravljen je (S)-azetidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. XH NMR: (DMSO) 8.59 (t,J=5.2Hz, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.11 (d,J=5.2Hz, 2H), 4.13-3.81 (m, 4H), 2.18 (kvint, J=7.6Hz, 2H), 1.71-0.80 (m, 13H). MS: (M+H)+ 294.
(l) (S)-Ciklopropil-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i azetidina, pripravljen je (S)-Ciklopropil-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.64 (t,J=5.2Hz, 1H), 7.44 (br, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.11 (d,J=5.2Hz, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.72-0.78 (m, 13H), 0.58-0.30 (m, 4H) - MS: (M+H)+ 294.
(m) (S)-Piperidin-1-karboksiIna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i piperidina, pripravljen je (S)-piperidin-1-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.63 (t,J=5.2Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.11 (d,J=5.6Hz, 2H), 3.48-3.20 (m, 4H), 1.70-0.82 (m, 19H). MS: (M+H)+ 322.
(n) (S)-(2-Metpksi-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i 2-metoksietilamina, pripravljen je (S)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.66 (t,J=5.6Hz, 1H), 7.27 (t,J-5.6Hz, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.12 (d,J=5.6Hz, 2H), 3.40-3.03 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 1.74-0.80 (m, 13H). MS: (M+H)+312.
(o) (R)-3-Hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i (R)-3-hidroksi-pirolidina, pripravljen je (R)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.64-8.56 (m, 1H), 4.98-4.80 (m, 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.11 (d,J=5.2Hz, 2H), 3.57-3.12 (m, 4H), 1.91-0.82 (m, 15H). MS: (M+H)+ 324.
(p) (S)-3-Hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Ka sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3 (a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida i(S)-3-hidroksi-pirolidina, pripravljen je (S)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.63-8.55 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.54-3.09 (m, 4H), 1.93-0.81 (m, 15H). MS: (M^H)+ 324.
(q) (S)-Mor£olin-4-karboksilna kiselina 1-(cijanomgtil-karbamoil)-3-cikloheksil-propilni ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 3(a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida imorfolina, pripravljen je (S)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-3-cikloheksil-propilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.61 (t,J=5.6Hz, 1H), 4.79 (t,J=5.6Hz, 1H), 4,13 (d,J=5.2Hz, 2H), 3.59-3.26 (m, 8H), 1.73-1.55 (m, 7H), 1.23-1.06 (m, 6H), 0.88-0.76 (m, 2H). MS: (M+H)+ 338.
PRIMJER 4
(a) Morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfpnil-etilni ester, (Spoj 11)
[image]
Korak 1. (R)-2-Hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina {2 g, 8,19 mmol, Referenca Primjera 1(b)} je otopljen u CH2Cl2 (20 mL). Dodan je 4-metilmorfolin (3.8 mL), a zatim klorometil metil eter (1.52 mL, 20 minol). Nakon miješanja na temperaturi okoline tijekom 30 minuta, reakcijska smjesa je ugašena vodom (50 mL) i ekstrahirana etilnim acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani zasićenom vodenom otopinom HaHCO3 i fiziološkom otopinom. Produkt je isušen s MgSO4, uparen pod vakuumom i kristaliziran iz smjese etilnog acetata/heksana do nastanka 2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propignske kiseline metoksimetilnog estera (1.2 g, 4.16 mmol).
Korak 2. Otopina fosgena (2.07 mL, 1.93M u toluenu) je dodana u CH2Cl2 (10 mL) i ohlađena na 0°C pod dušikom. Kinolin (0.95 mL) je dodan, a zatim 2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionska kiselina metoksimetil ester (250 mg, 0.87 mmol). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 3 sata. Dodan je morfolin (0.35 mL, 4 mmol) i miješanje je nastavljeno tijekom 3 sata. Smjesa je razrijeđena etilnim acetatom (200 mL) i isprana u slijedu sa 1N HCl, fiziološkom otopinom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom. Nepročišćeni produkt je isušen s MgSO4 i uparen pod vakuumom i otopljen u 1,4-dioksanu (20 mL). Dodana je 1N HCl (10 mL) i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 3 sata. Dioksan je uparen pod vakuumom i produkt je ekstrahiran etilnim acetatom. Kombinirani slojevi etilnog acetata su isprani zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (3x20 mL). Otopina NaHCO3 je zakiseljena sa 6N HCl i ekstrahirana etilnim acetatom. Kombinirani slojevi etilnog acetata su isprani fiziološkom otopinom, isušeni s MgSO4 i upareni pod vakuumom do nastanka (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-karboksi-2-fenilmetansulfonil-etilnog estera.
Korak 3. (R)-Morfolin-4-karboksilna kiselina 1-karboksi-2-fenilmetansulfonil-etilni ester je kombiniran s EDC (250 mg, 1.3 mmol), HOBt (250 mg, 1.6 mmol), te (25)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-butan-1-ol (250 mg, 1.2 mmol, Referenca Primjera 17 (a)}. Dodan je diklorometan H mL), a zatim 4-metilmorfolin (0.5 mL), Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrijeđenja s etilnim acetatom (150 mL), otopina je isprana s 1N vodene otopine HCl, vodom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena na MgSO4 i uparena pod vakuumom. Nepročišćeni produkt je otopljen u suhom diklorometanu (10 mL) i dodan je Dess Martin Periodinan (500 mg, 1.2 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata, smjesa je razrijeđena etilnim acetatom (150 mL) i obrađena s 0.26M Na2S2O3 otopinom u zasićenoj vodenoj otopini NaHCO3, Organska faza je isprana sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena s MgSO4 i uparena. Produkt je kristaliziran iz etilnog acetata/heksana do nastanka morfolin-4-karboksilne kiseline (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilnog estera (190 mg; 0.35 mmol); 1H NMR: (DMSO) 8.95 (d,J=6.6Hz, 1H), 8.01 (d,J=7.9Hz, 1H), 7.90 (d,J=7.9Hz, 1H), 7.65 (t,J=7.5Hz, 1H), 7.55 (t,J-7.9Hz, 1H), 7.40-7.34 (m,5H), 5.44-5.35 (m, 1H), 5.26-5.16 (m, 1H), 4.60 (d,J=13.6Hz, 1H), 4.47 (d,J-13.6Hz, 1H), 3.71-3.28 (m, 10H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 1H), 0.98 (t,J=7.2H2, 3H); MS: (M++1) 544.
(b) Morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester, (Spoj 14)
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 4(a), no primjenom (R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionske kiseline {Referenca Primjera l (a)} u koraku l, pripravljen je morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester 1H NMR: (DMSO) 8.95 (d,J=6.4Hz, 1H), 8.01 (d,J=7.9Hz, 1H), 7.90 (d,J=8.4Hz, 1H), 7.65 (t,J=7.4 Hz, 1H), 7.54 (t,J=7.5Hz, 1H), 7.52-7,43 (m,2H), 7.31-7.21 (m,2H), 7.11 (t, JH,F=73Hz, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.63 (d,J=13.5Hz, 1H), 4.54 (d,J=13.5Hz, IH), 3.88-3.28 (m,10H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 1H), 0.98 (t,J=7.6Hz, 3H); MS: (M++1) 610.
(c) morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-i1-metanoil}-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester, (Spoj 15).
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 4(a), no primjenom (R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi) -fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionske kiseline {Referenca Primjera 1(a)) u koraku l i (2S)-2-amino-1-benzotiazol-2-il-butan-1-ola {Referenca Primjera 17(b)} u koraku 3, pripravljen je morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester 1H NMR: (DMSO) 8.93 (d,J=6.4Hz, 1H), 8.30-8.24 (m, 2H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H} , 7.12 (t, JH,F=73Hz, 1H), 5.49-5.35 (m, 2H), 4.64 (d,J=13.5Hz, 1H), 4.55 (d,J-13.5HZ, 1H), 3.91-3.28 (m, 10H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.84-1.68 (m, 1H), 0.99 (t,J=7.6Hz, 3H). MS: (M++1) 626.
(d) Pirolidin-1-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 19).
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 4 (a), no primjenom pirolidina u koraku 2, pripravljen je pirolidin-1-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.90 (d,J=6.4Hz, 1H), 7.99 (d,J=7.9Hz, 1H), 7.89 (d,J=8.4Hz, 1H), 7.65 (t,J=7.4Hz, 1H), 7.54 (t,J=7.5Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 5.41-5.33 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 4.59 (d,J=13.5Hz, 1H), 4.47 (d,J=13.5Hz, 1H), 3.66-3.17 (m, 6H), 2.10-1.64 (m, 6H), 0.97 (t,J=7.2Hz, 3H); MS: (M++1) 528.
(e) Dimetil-karbaminska kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 20).
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 4(a), no primjenom dimetilamina u koraku 2, pripravljen je dimetil-karbaminska kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.91 (d,J=6.4Hz, 1H), 7.99 (d,J=7.9Hz, 1H), 7.90 (d,J=8.4Hz, 1H), 7.65 (t,J=7.4Hz, 1H), 7.54 (t,J=7.5Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 5.39-5.33 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 4.59 (d,J=13.5Hz, 1H), 4.47 (d,J=13.5Hz, 1H, 3.63 (dd,J=14.8Hz, J=l0.6Hz, 1H), 3.42 (dd,J=14.8Hz, J=2.5Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 1H), 0.97 (t,J=7.2Hz, 3H); MS: (M++1) 502.
(f) Morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-[1-benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 25).
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 4(a), no primjenom (R)-3-amino-2-hidroksi-pentanoične kiseline benzilamidne TFA soli {Referenca Primjera 19) u koraku 3, pripravljen je morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzilkarbamoil-metanoil}-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 9.27 (t,J=5.5Hz, 1H), 8.67 (d, J=8.1Hz,- IH), 7.40-7.20 (m, 10H), 5.42-5.34 (m, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 4.64-4.24 (m, 4H), 3.66-3.28 (m, 10H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 1H), 0.89 (t,J=7.2Hz, 3H); MS: (M++1) 560.
(g) Morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 4(a), no primjenom (S)-2-amino-1-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-butan-1-ol TFA sol (Referenca Primjera 20), pripravljen je morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 9.00 (d,J=6.4Hz, 1H), 8.73 (m, 1H), 8.39 (d,J=8.4Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.45-7.30 (rn, 5H), 5.37 (d,J=10.4Hz, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.57 (d,J=13.6Hz, 1H), 4.46 (d,J=13.6Hz, 1H), 3.67-3.23 (m, 10H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 0.99 (t,J=7.0Hz, 3H). MS: (M+H)+ 545.
(h) Morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 4(a), no primjenom 2-amino-1-(5-etil-[1,3,4]oksadioazol-2-il-butan-1-ola {(Referenca Primjera 11(m)}, pripravljen je morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.95 (d,J=6.0Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 5.35 (d,J-1.0.0Hz, 1H), 4.97-4.91 (m, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 3.64-3,23 (m, 10H), 2.96 (q,J=7.2Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.30 (t,J=7.6Hz, 3H), 0.94 (t,J=7.2Hz, 3H). MS: (M+H)+ 523.
PRIMJER 5
(S)-2-{(R)-3-[2-(1,1-Difluoro-metoksi)-fenilmetan-sulfonil]-2-hidroksi-propanoilamino}-N-inetoksi-N-nietil-butiramid, (Spoj 32)
[image]
Otopini (R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionske kiseline {1.24 g, 4 mmol, Referenca Primjera l(a)} u CH2Cl2 (20 ml) je dodan HOBt (0.74 g, 4.8 mmol), EDC (1.15 g, 6 mmol), (R)-2-amino-N-metoksi-N-metil-butiramid TFA sol (1.04 g, 4 mmol), pripravljen kao u referenci 2, i NMM (1.6 g, 16 mmol). Nakon miješanja tijekom 14 sati na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa je razrijeđena sa 150 ml etilnog acetata. Smjesa je isprana zasićenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom prije isušivanja sa anhidroznim MgSO4. Nepročišćeni produkt je zatim filtriran, koncentriran i pročišćen fleš kromatografijom na stupcu silikagela s heksanom/acetatom kao eluensom do nastanka (S)-2-{(R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propanoilamino}-N-metoksi-N-metil-butiramida (1.45 g); 1HNMR (CD3Cl): 7.6-7.5 (d,J=7.67Hz, 1H), 7.5-7.35 (m, 2H), 7.31-7.15 (m, 2H), 6.63 (t,J-73.4HZ, 1H), 5.0-4.85 (br., 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.6-3.8 (m, 1H), 3.35-3.2 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 2.0-1.5 (m, 2H), 0.93 (t,J=6.9Hz, 3H9); MS: 437.4.4(M-1), 439.4(M+1).
PRIMJER 6
(R)-3-[2-(1,1-Difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-N-((S)-1-formil-propil)-2-hidroksi-propionamid. (Spoj 23)
[image]
Otopini (S)-2-{(R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil)-2-hidroksi-propanoilamino}-N-metoksi-N-metil-butirarnid (1.3 g, 3 mmol, Primjer 5} u etilnom eteru (50 mL) na 0°C pod ne, dodana je 1N LAH otopina etilnog etera (3 ml). Nakon miješanja tijekom 3 sata na 0°C, dodan je l ml etilnog acetata i zasićena otopina NH4Cl. Nepročišćeni produkt je zatim ekstrahiran eterom, ispran fiziološkom otopinom, isušen na MgSO4, filtriran i koncentriran. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na stupcu silikagela s heksanom/acetatom kao eluensom do nastanka (R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-N-((5)-1-formil-propil)-2-hidroksi-propionamida (0.66 g); 1HNMR (DMSO): 9.43 (s, 1H), 8.42 (d,J=7.45Hz, 1H), 7.6-7.0 (m, 4H), 7.12 (t,J=73.93 Hz, 1H), 6.52 (d,J=6.45Hz, 1H), 5.2-5.17 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 2H), 4.12-4.0 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 2H), 1.7-1.4 (m, 2H), 0.89 (t,J=6.8Hz, 3H); MS: 378.2 (M-1), 380.4 (M+1).
PRIMJER 7
(R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-S-fenil-metansulfonil-propionamid, (Spoj 5)
[image]
Korak 1. Otopini (R)-3-Fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionske kiseline {556 mg, l mmol, Referenca Primjera 3} u CH2Cl2 (10 mL) na sobnoj temperaturi je dodan HOBt (183 mg, 1.2 mmol), EDC (288 mg, 15 mmol), (S)-2-Amino-1-benzoksazol-2-il-butanol (206 mg, l mml) i NMM (202 mg, 2 mmol). Smjesa je zatim miješana preko noći na sobnoj temperaturi prije razrijedenja etilnim acetatom (100 mL), isprana zasićenom otopinom NaHCO3, fiziološkom otopinom, isušena s anhidroznim MgSO4, filtrirana i koncentrirana. Nepročišćeni produkt je zatim pročišćen fleš kromatografijom na stupcu silikagela s heksanom/acetatom kao eluensom (do nastanka 180 mgs produkta). Navedeni spoj je otopljen u CH2Cl2, dodan je Dess-Martin Periodinan (196 mg, 0.46 mmol) na sobnoj temperaturi i smjesa je miješana tijekom 2 sata. Dodana je zasićena otopina Na2S2C3-NaHCO3 (5 mL) i smjesa je miješana tijekom daljnjih 30 minuta prije ekstrakcije s etilnim acetatom i ispiranja u slijedu sa zasićenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom. Nepročišćeni produkt je zatim isušen anhidroznim MgSO4, filtriran, koncentriran i pročišćen fleš kromatografijom na stupcu silikagela s heksanom/acetatom kao eluensom do nastanka (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamida.
Korak 2. (R)-N-[(S)-1-(1-Benzoksazol-2-il-metanoil}-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamid (120 mg, 0.2 nunol), u CH3CN (10 mL), 48% otopine HF/voda (1 mL) je pomiješano i miješano na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Dodana je pažljivo zasićena otopina NaHCO3 do postizanja pH vrijednosti između 8 i 9. Produkt je ekstrahiran etilnim acetatom (100 mL), ispran fiziološkom otopinom i isušen magnezijevim sulfatom. Solvent je uklonjen, a produkt je kristaliziran iz acetata(i heksana do nastanka (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionamida u obliku bijele krute tvari (85% donos); 1H NMR (DMSO): 8.29 (d,J=7.9Hz, 1H), 7.74 (d,J=7.9Hz, 1H), 7.59 (t,J=8.1Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 7H), 6.52 (d,J=6.6Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.58-4.47 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 1H), 0.91 (t,J-7.2Hz, 3H); MS: (M++1) 431.
PRIMJER 8
(a) (S)-3-{3-[2-(1,1-Difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanoična kiselina benzilamid, (Spoj 27)
[image]
Korak 1. Smjesa (R)-3-amino-2-hidroksi-pentanoične kiseline benzilamidne TFA soli (70 mg, 0.22 mmol), 3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propionske kiseline (64 mg, 0.22 mmol, Referenca Primjera 19) HOBT (33 mg, 0.22 mmol), EDC (63 mg, 0.325 mmol), l mL diklorometana i N-metil morfolina (48 μL, 0.434 mmol). Smjesa je miješana tijekom 16 sati. Produkt je ekstrahiran u 60 mL etilnog acetata i ispran s dvije porcije od 10 mL 1N HCl, 10 mL vode i dvije porcije od 10 mL zasićene otopine NaHCO3, isušen na MgSO4 i koncentriran do nastanka 105 mg nepročišćenog (R)-3-{3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-hidroksi-pentanoične kiseline taenzilamida {0.21 mmol, 100% donos).
Korak 2. U l mL otopine diklorometana od 105 mg (R)-3-{3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-hidroksi-pentanoične kiseline benzilarnida (0.21 mmol) je dodan Dess Martin periodinan (179 mg, 0.42 mmol). Smjesa je miješana tijekom 16 sati, a zatim je dodano 10 mL 0.26M Na2S2O3 u zasićenom HaHCO3 i smjesa je ekstrahirana s dvije porcije od 30 mL etilnog acetata i isprana sa tri porcije od 15 mL zasićene otopine NaHCO3. Organski sloj je isušen na MgSO4 i koncentriran. Produkt je pročišćen kromatografijom na silikagelu primjenom eluensa 3:1 heksana:etilnog acetata i kristaliziran iz dietilnog etera i heksana do nastanka (S)-3-{3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanoićne kiseline benzilamida (28 mg, 0.054 mmol, 26% donos); 1H NMR: (CDCl3) 7,0-7.47 (m, 9H), 6.49 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.30 (m, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 0.85 (m, 3H); MS: (M++1) 499.4, 496.53.
Slijedeći spojevi su pripravljeni postupkom opisanim u
Primjeru 8:
N-[(S)-1-(1-Benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-iuetoksi)-fenilmetansulfonil]-propionamid
(Spoj 26); 1H NMR: (CDCl3) 7.85 (d,J=7.6Hz, 1H), 7.7-7.0 (m, 7H), 6.51 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 4.34 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.96 (m, 3H); MS: (M++1) 481, 480.48;
N-[(S)-1-(1-Benzoksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propil]-3-p-tolilmetansulfonil-propionamid (Spoj 30); 1H NMR: (CDCl3) 7.9 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (td,J=6.9,l.2Hz, IH), 7.47 (td,J=7.1,1.2Hz, 1H), 7.3-7.1 (m, 9H), 6.47 (d,J=7.7Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 2,33 {s, 3H), 2.21 (m, IH); MS: (M++1) 505.2, 504.60.
3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-(1-etil-2,3-diokso-3-pirolidin-1-il-propil)-propionamid;
3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-(1-etil-3-morfolin-4-il-2,3-diokso-propil)-propionamid;
3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-(1-etil-2,3-diokso-3-piperazin-1-il-propil)-propionamid;
3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[3-(1,1-diokso-116-tiomorfolin-4-il)-1-etil-2,3-diokso-propil]-propionamid;
3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[1-etil-3-(4-metil-sulfonil-piperazin-1-il)-2,3-diokso-propil]-propionamid;
3-[3-(2-Difluorometpksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline dimetilamid;
3-[3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanolčne kiseline ciklopentil-etil-amid;
3-[3-(2-Difluoroinetoksi-fenilmetansulfoniir-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline fenilamid;
3-[3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline piridin-3-ilamid;
3-[3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (tetrahidro-piran-4-il}-amid;
3-[3-(2-Difluorometoksi-fenilmβtansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (1-benzoil-piperidin-4-il)-amid; i
3-[3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (2-morfolin-4-il-etil}-amid.
PRIMJER 9
(R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionarnid, (Spoj 28)
[image]
Korak 1. 3-Benzilsulfanil-2-(2-nitro-fenilamino)-propionska kiselina {350 mg, 1.05 mmol, Referenca Primjera 5) je otopljena u 20 mL metanola, obrađena sa 20 mL vodene otopine Oxona® (970 mg, 0.12 mmol) i miješana tijekom 72 sata. Dodana je voda (300 mL) i precipitat je filtriran i isušen do nastanka 2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionske kiseline (215 mg, 0.59 mmol, 56% donos)
Korak 2. Smjesa 2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionske kiseline (215 mg, 0.59 mmol), HOBT (136 mg, 0.148 mmol), EDC (408 mg, 213 mmol), [S)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-butan-1-ola (122 mg, 0.59 mmol, {Referenca Primjera 17(a)}, 2,4 mL diklorometana i N-metil morfolina (97 μL, 0.89 mmol) je miješana tijekom 16 sati. Produkt je ekstrahiran u 20 mL etilnog acetata i ispran sa tri porcije od 5 mL 1N HCl, te jednom porcijom od 30 mL zasićene otopine NaHCO3, isušen na MgSO4 i koncentriran do nastnaka (R-)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-1-hidroksi-metil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamida (223 mg, 0.40 mmol, 45% donos).
Korak 3. (R)-N-[(S)-1-(1-Benzoksazol-2-il-1-hidroksi-metil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetan-sulfonil-propionamid (223 mg, 0.4 mmol) je otopljen u 1.6 mL diklorometana i obrađen sa Dess Martin periodinanom (342 mg, 0.80 mmol). Smjesa je miješana tijekom 16 sati, zatim je dodano 20 mL Na2S2O3 u zasićenoj otopini NaHCO3 i smjesa je ekstrahirana s dvije porcije od 30 mL etilnog acetata i isprana s tri porcije od 5 mL zasićene otopine NaHCO3. Organski sloj je isušen na MgSO4 i koncentriran. Nepročišćeni produkt je otopljen u minimalnoj količini vrućeg etilnog acetata i kristaliziran dodatkom suhog dietilnog etera. Navedena kristalizacija je ponovljena do nastanka čistog (R)-N-[(S)-1-(1-Benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamida (97 mg, 0.176 mmol, 44% donos); 1HNMR: (DMSO) 8.67 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.65-7.35 (m, 10H), 6.78 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 0.98 (m, 3H); MS: (M++1) 551.0, 550.58.
Slijedeći spoj je pripravljen postupkom opisanim u Primjeru 9:
N-[1-(Benzooksazol-2-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(pirimidin-2-ilamino)-propionamid.
PRIMJER 10
(R)-N-E(S)-1-(1-Benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (Spoj 29)
[image]
Korak 1. Smjesa (R)-3-benzilsulfanil-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-propionske kiseline (42 mg, 0.123 rmtiol, Referenca primjera 6), HOBT (28 mg, 0.148 mmol), EDC (29 mg, 0.148 mmol), (S) -2-amino-1-benzoksazol-2-il-pentan-1-ola {27 mg, 0.123 mmol, Referenca Primjera 17(0)}, l mL diklorometana i N-metil morfolina (14 μL, 0.123 mmol) je miješana tijekom 16 sati. Produkt je ekstrahiran u 60 mL etilnog acetata i ispran s jednom porcijom od 30 mL 1N HCl, te jednom porcijom od 30 mL zasićene otopine NaHCO3, isušen na MgSO4 i koncentriran do nastanka (R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-1-hidroksi-metil)-butil]-3-benzilsulfanil-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-propionamida (41.8 mg, 0.077 mmol, 63% donos).
Korak 2, (R)-N-[(S)-1-(1-Benzooksazol-2-il-1-hidroksi-metil)-butil]-3-benzilsulfanil-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-propionamid (41.8 mg, 0.077 mmol) je otopljen u 0.5 mL metanola, obrađen sa 0.5 mL vodene otopine Oxona® (43 mg, 0.069 mmol) i miješan tijekom 1 sata. Metanol je uklonjen pod sniženim tlakom i dodano je 2 mL vode. Smjesa je ekstrahirana s dvije porcije od 10 mL etilnog acetata, isušena na MgSO4 i koncentrirana. Zatim je otopljena u 0.5 mL diklorometana i obrađena s Dess Martin periodinanom (65 mg, 0.154 mmol). Smjesa je miješana tijekom 16 sati, zatim je dodano 5 mL 0.26M Na2S2O3 u zasićenoj otopini NaHCO3 i smjesa je ekstrahirana s dvije porcije od 10 mL etilnog acetata i isprana s tri porcije od 5 mL zasićene otopine NaHCO3. Organski sloj je isušen na MgSO4 i koncentriran. Produkt je pročišćen trituriranjem s dietilnim eterom do nastanka (R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamida (28 mg, 0.54 mmol, 26% donos); 1H NMR: (CDCl3) 7,96 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.7-7.3 (m, 9H}, 5.57 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 0.94 (m, 3H); MS: (M++1) 572.2, 571.63.
PRIMJER 11
(a) (2S)(4,4-Difluoro-2-hidroksi-5-fenil-pentanoicna kiselina (l(S)-cijano-3-fenil-propil)-amid, (Spoj 33)
[image]
Smjesi amino-acetonitrilnog hidroklorida (0.37 mmol, 72.6 mg) F (25)-4,4-difluoro-2-hidroksi-5-fenil-pentanoične kiseline (1.0 eq., 0.37 mmol, 85.0 mg, Referenca Primjera 7) i N,N-diizopropiletilamina (2.2 eq., 0.81 mmol, 105.2 mg) u suhom diklorometanu (4 mL) pod dušikom je dodan PyBOP® (1.1 eq., 0.41 mmol, 212 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 15.5 sati, a zatim koncentrirana u vakuumu. Ostatak je razrijeđen etilnim acetatom (30 ml) i smjesa je isprana vodom (30 mL), zatim natrijevim bikarbonatom (30 mL), te vodom (30 mL). Organski sloj je isušen na MgSO4 i koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen na 10 g silikagela, eluiran sa smjesom etilnog acetata i heptana (1:2, v/v) do nastanka (25)(4,4-difluoro-2-hidroksi-5-fenil-pentanoilna kiselina (1(S)-cijano-3-fenil-propil)-amida u obliku blago obojene krute tvari (67.4 mg, 48.9%). 1H NMR: (CDCl3) 7.3 (m, 10H), 7.1 (d,J=7 Hz, 1H), 4.8 (q,J=7.4 Hz, 1H), 4.53 (bd,J=9.5 Hz, 1H), 3.2 (dt,J=16.2, 4.2 Hz, 2H9, 2.96 {s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.3-0.9 (m, 3H). LC/MS 89% matični (M+1).
(b) N-(1(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-butiramid, (Spoj 34)
[image]
Na sličan način kao u gore navedenom Primjeru 11 (a), no uporabom (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidroklorida i 2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-ok:so-etoksi) -4-f enil-maslačne kiseline [Referenca Primjera 8] pripravljen je N-(1 (S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-butirarnid u obliku ulja. 1H NMR: (CDCl3) 9.4 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.3 (m, 10H), 4,75 (q,J=7.5 Hz, 1H), 4.63 (d,J=15.1 Hz, 1H), 3,95 (d,J=15.3 Hz, 1H), 3.87 (dd,J-8.2, 3.9 Hz, 1H), 3.7 (m, 6H), 3.32 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.1 (m, 3H), 2.05 (m, 1H). LC/MS 100% (M+1) 450.
(c) N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-fluoro-4-fenil-butiramid, (Spoj 35)
[image]
Na sličan način kao u gore navedenom Primjeru 11 (a), no uporabom (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidroklorida i (2S)-2-fluoro-4-fenil-maslačne kiseline (Referenca Primjera 9) pripravljen je N-(1(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-fluoro-4-fenil-butiramid u svijetlo obojene krute tvari. 1H NMR: (CDCl3) 7.3 (m, 10H), 6.6 {bs, 1H), 4,95 (ddd,J=49.2, 8.2, 3.5 Hz, 1H), 4.8 (m, 1H), 3.8 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.2 (m, 3H). MS (CI, M+1) 325.
(d) N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2,2-difluoro-4-fenil-butiramid, (Spoj 36)
[image]
Na sličan način kao u gore navedenom Primjeru 11(a), no uporabom (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidroklorida i 2,2-difluoro-4-fenil-maslačne kiseline, pripravljen je N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2,2-difluoro-4-fenil-butiramid u obliku krute tvari. :H NMR: (CDCl3) 7.3 (m, 10H), 6.6 (d,J=8.1 Hz, 1H), 4,83 (q,J=7.4 Hz, 1H), 2.88 {dt,J=7.5, 2.5 Hz, 2H), 2.79 (t,J=8 Hz, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.2 (q,J=7.5 Hz, 2H). LC/MS 50% (M+1) 343.
(e) H-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-hidroksi-4-fenil-butiramid, (Spoj 37)
[image]
Na sličan način kao u gore navedenom Primjeru 11(a), no uporabom (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidroklorida i (2R)-2-hidroksi-4-fenil-ma3lačne kiseline, pripravljen je N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-hidroksi-4-fenil-butiramid u obliku bijele krute tvari. 1H NMR: (CDCl3) 7.4-7.1 (m, 10H), 6.9 (d,J=8.7 Hz, 1H), 4.87 (q,J=7.3 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 2.85 (t,J=7.5Hz, 2H), 2.77 (t,J=B.4 Hz, 2H), 2.3 (d,J=5.1 Hz, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.0 (m, 1H). LC/MS 94% (M+1) 323.
(f) N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-hidroksi-4-fenil-butiramid, (Spoj 38)
[image]
Na sličan način kao u gore navedenom Primjeru 11(a), no uporabom (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidroklorida i (2R)-2-hidroksi-4-fenil-maslačne kiseline, pripravljen je N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-hidroksi-4-fenil-butiramid u obliku bijele krute tvari. :H NMR: (CDCl3) 7.4-7.1 (m, 10H), 6.9 (d,J=8.7 Hz, 1H), 4.87 (q,J=7.3 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 2.85 (t,J=7.5 Hz, 2H), 2.77 (t,J=8.4 Hz, 2H), 2.3 (d,J=5.1 Hz, 1H), 2.2 (m, 3H), 2.0 (m, 1H). LC/MS 94% (M+1) 323.
(g) N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-metoksi-4-jenil-butiramid, (Spoj 39)
[image]
Ka sličan način kao u gore navedenom Primjeru 11(a), no uporabom (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidroklorida (0.407 mmol, 80 mg) i 2(R)-metoksi-4-fenil-maslačne kiseline (Referenca Primjera 10), pripravljen je N-(1-S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-metoksi-4-fenil-butiramid u obliku bijele krute tvari (91.8 mg, 67%). 1H NMR: (CDCl3) 7.2 (m, 10H), 6.8 (d,J-8.5 Hz, 1H), 4.86 (q,J=7.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J-6.5, 4.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.2-2.0 (m, 4H). LC/MS 84% (M+1) 337.
(h) 2,2-Difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina (1-cijano-ciklopropil)-amid, (Spoj 40}
[image]
Na sličan način kao u gore navedenom Primjeru 11(a), no uporabom 2,2-difluoro-5-fenil-pentanoične kiseline i 1-amino-ciklopropankarbonitriInog hidroklorida, pripravljen je 2,2-difluoro-5-fenil-pentanoićna kiselina (1-cijano-ciklopropil)-amid. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.32 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.8-2.56 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.36-7.15 (m, 5H). MS (ES-) 277.
(i) N-(1-(S)-Cijano-3-fenil-propil)-4-fenil-butiramid, (Spoj 41)
[image]
Na sličan način kao u gore navedenom Primjeru 11(a), no uporabom (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidroklorida i 4-fenil maslačne kiseline, pripravljen je N-(1- (S)-cijano-3-fenil-propil)-4-fenil-butiramid u obliku bezbojnog ulja. 1H NMR: (CDCl3) : 5 7.3 (m, 10H), 6.0 (d,J-8.3 Hz, 1H), 4.9 (q,J=7.4 Hz, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.65 (t,J=7.4 Hz, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.95 (m, 2H). LC/MS 100% (M+1) 307.
PRIMJER 12
2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina ((S)-1-cijano-3-fenil-propil)-amid, (Spoj 42)
[image]
Smjesa 2,2-difluoro-5-fenil-pentanoične kiseline (109 mg, 0.509 mmol), (S)-2-amino-4-fenil-butironitril hidroklorida (103 mg, 0.523 mmol) i HATU (206 mg, 0.542 mmol) u DMF-u (4 mL) je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 5 sati, a zatim je uparena pod sniženim tlakom. Ostatak je obrađen etilnim acetatom i ispran s 1N HCl, natrijevim bikarbonatom, a zatim vodom. Organski ekstrakt je isušen na Na2SO4, a zatim uparen pod vakuumom do nastanka narančastog ulja. Ostatak je izložen mplc, eluiran smjesom etilnog acetata i heptana (1:9, v/v) do nastanka 2, 2-difluoro-5-fenil-pentanoične kiseline ((S-1-cijano-3-fenil-propil)-amida u obliku bezbojnog ulja (82 mg). 1H NMR: (CDCl3) 7.3-7.1 (m, 10H), 6.9 (bs, 1H), 4.80 (q,J=7.5 Hz, 1H), 2.80 (dt,J=7.3, 2.7 Hz, 2H), 2.65 (t,J=7.5 Hz, 2H), 2.2-2.0 (m, 4H), 1.8 (m, 2H). MS 357 (MH+), 379 (M+Na).
PRIMJER 13
(a) H-(4-Cijano-1-etil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
[image]
Korak 1. Promiješanoj otopini l-etil-4-piperidona (25 g, 0.197 mmol) u 300 ml dietilnog etera i NH4Cl (22.3 g, 0.41 mol), dodan je NaCN (14.5 g, 0.295 mol, u 70 ml vode) kap po kap na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tijekom 24 sata odvojen je dietilni eter i vodena faza je ekstrahirana s n-BuOH, zatim isprana fiziološkom otopinom i isušena. Nakon uklanjanja većine n-BuOH pod sniženim tlakom, ostatak je razrijeđen s 50 ml dietilnog etera, te zakiseljen s 2N HCl u otopini dietilnog etera na 0°C, Kruta tvar je isušena pod vakuumom do nastanka 45g 4-amino-1-etil-piperidin-4-karbonitrilne HCl soli.
Korak 2. Promiješanoj smjesi 3-cikloheksil-propionske kiseline (156 mg, l mmol), 4-amino-1-etil-piperidin-4-karbonitrilne HCl soli (227, 1 mmol, pripravljen kao u prethodno navedenom koraku 1), i HATU (570 mg, 1.5 mmol) u MeCl2 (5 ml), dodan je N,N-diizopropiletilamin (516 mg, A mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tijekom 14 sati, reakcijska smjesa je ekstrahirana etilnim acetatom. Organski sloj je ispran zasićenom otopinom NaHCO3, fiziološkom otopinom, isušen s MgSO4 i koncentriran do nastanka N-(4-Cijano-1-etil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida (170 mg). LC-MS: vrijeme eluiranja = 2.25 min. 290.2(M-1), 292.2(M+1). (MS: API 150EK. LC: HP Agilent 1100 Serije. Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm.; Stupanj protoka: 2 ml/min. Gradijent dva solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=6 min. Zatim nazad gradijent do 100% A, 0% E do t=7 do t=15 min.).
(b) N-(4-Cijano-1-etil-piperidin-4-il)-3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 13(a), no primjenom 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionske kiseline (294 mg, 1 mmol) i 4-amino-1-etil-piperidin-4-karbonitrilne soli HCl (227, l mmol), pripravljen je H-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil) -propionamid 260 mg). LC-MS: RT=1.96 min., 428.2 (M-1), 430.3 (M+1). MS: API 150EX. (LC: Agilent 1100 Serije, Stupac: Phenornenex, 5u ODS3 100A 100X3 mm. Stupanj protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=6 min. Zatim nazad gradijent do 100% A, 0% B do t=7 do t-15 min.).
PRIMJER 14
(S) -terc-Butil-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
(S)-N-Cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamid 853 mg, 0.252 mmol) je otopljen u diklorometanu (1 ml). Dodan je trietilamin (0.1 mL), a zatim terc-butil izocijanat (0.034 mL, 0.3 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon razrijeđenja etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana s 1N vodene otpine HCl, fiziološkom otopinom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, te fiziološkom otopinom, te isušena s MgSO4 i uparena pod vakuumom. Fleš kromatografijom na stupcu silikagela {heksan/etilni acetat 1:1} dobiven je -(S)-terc-Butil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester (63 mg, 0.204 mmol) u obliku bijele krute tvari.
PRIMJER 15
(R)-Karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-etilni ester
[image]
(R)-N-Cijanometil-3-(2-(1,1-difluorometoksi)-fenilmetansulfonil)-2-hidroksi-propionamid {100 mg, 0.287 mmol, Primjer l(a)} je otopljen u diklorometanu (2 mL) i THF-u (1 ml). Dodan je trikloroacetil izocijanat (0.051 mL, 0.43 mmol) i smjesa je miješana tijekom 1 sata. Solventi su uklonjeni pod vakuumom, a ostatak je otopljen u 1,4-dioksanu (10 mL). Dodana je 1N vodena otopina HCl (5 mL) i smjesa je zagrijavana na 70°C tijekom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je ekstrahirana etilnim acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani fiziološkom otopinom, isušeni na MgSO4 i upareni pod vakuumom. Fleš kromatografijom na silikagelu (heksan/etilni acetat 1:3) dobiven je (R)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbaiuoil)-2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-etilni ester (35 mg, 0.089 mmol) u obliku bijele krute tvari. 1H NMR: (DMSO) 8.90 (t,J-4,8Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.11 (t, JH,F=73.6Hz, 1H), 6.98-6.76 (br, 2H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.15 (d,J=4.8Hz, 2H), 3.70 (dd,J=10.0Hz, J=14.8Hz, 1H), 3.54 (d,J=14.4Hz, 1H). MS: (M+H)+ 392.
(b) (S)-Karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 8 (a), no uporabom (R)-N-cijanometil-3-cikloheksil-2-hidroksi-propionamida, pripravljen je (S)-Karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.63 (t,J=5.6Hz, 1H), 6.63 (br, 2H), 4.81-4.77 (m, 1H), 4.11 (d,J=5.2Hz, 2H), 1.74-0.81 (m, 13H). MS: (M+HJ+254.
PRIMJER 16
(a) (R)-Morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(1-cijano-ciklopropilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etilni ester
[image]
DMF je dodan smjesi (R)-morfolin-4-karboksilne kiseline l-karboksi-2-fenilmetansulfonil-etilnog estera {iz koraka 2 u Primjeru 4(a)J (60 mg, 0.168 mmol), HATU (200 mg, k 0.52 mmol) i 1-amino-ciklopropankarbonitrilnog hidroklorida (100 mg, 0.84 mmol). 4-Metilmorfolin (0.5 mL) je dodan i smjesa je miješana preko noći. Smjesa je razrijeđena etilnim acetatom (100 mL), isprana vodenom otopinom 1N HCl, fiziološkom otopinom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, fiziološkom otopinom, isušena s MgSO4 i uparena pod vakuumom. Fleš kromatografijom na silikagelu (heksan/etilni acetat 1:2) dobiven je (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-(1-cijano-ciklopropiltcarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etilni ester (7 mg, 0.017 mmol). 1H NMR: (DMSO) 9.16 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.55 (d,J=13.2 Hz, 1H), 4,48 (d,J=13.2Hz, 1H), 3.63-3.25 (m, 10H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H) MS: (M+H)+ 422.
(b) (R)-Morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil) -2-fenilinetansulfonil-etilni ester
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 16(a), no uporabom 4-amino-tetrahidropiran-4-karbonitrilnog hidroklorida {pripravljen kao što je opisano u Primjeru 13(a) Korak 1, ali primjenom tetrahidropiran-4-ona}, pripravljen je (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etilni ester. LC-MS: vrijeme eluiranja = 3.20 min. 464.4 (M-1), 466.2 (M+1). (MS: API 150EX. LC: HP Agilent 1100 Serije. Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm.; Brzina protoka: 2ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% Bodt=0dot=6 min. Zatim nazad gradijent do 1001 A, 0% B od t = 7 do t = 15 min.)
PRIMJER 17
3-Cikloheksil-2-hidroksi-N-[1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propil]-propionamid
[image]
Korak 1. Promiješanoj otopini [l-(hidroksi-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-propil]-karbaminske kiseline terc-butil estera (3.11 g, 10 mmol, pripravljenoj kao što je opisano u Referenci Primjera 20 korak 2.) u dioksanu (4 ml), dodana je HCl (4N otopina u 5 ml dioksana) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata, dodan je etilni eter (50 ml) i reakcijska smjesa je filtrirana. Dobivena kruta tvar je isprana s dodatnih 20 ml etilnog etera i isušena pod vakuumom do nastanka 3 g 2-amino-1-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-butan-1-ol HCl soli.
Korak 2. Promiješanoj otopini 3-ciklohekisl-2-hidroksi-propionske kiseline (155 mg, 0.9 mmol), 2-amino-1-oksazolo [4,5-b]piridin-2-il-butano-1-ol HCl soli, te HOBt (168 mg, 1.1 mmol) u MeCN (5 ml), dodan je EDC (270 mg, 1.4 mmol) i N-metilmorfolin (0.45 ml) na 23°C. Nakon miješanja tijekom 14 sati, reakcijska smjesa je ekstrahirana etilnim acetatom. Organski sloj je ispran zasićenom otopinom NaHCO3, fiziološkom otopinom, isušen sa MgSO4 i koncentriran do nastanka 293 mg 3-cikloheksil-2-hidroksi-N-[1-(hidroksi-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-propil]-propionamida koji je korišten u slijedećem koraku 3 bez daljnjeg pročišćavanja. MS: 360.3 {M-l), 362.3 (M+1), 384.2 (M+Na).
Korak 3. Promiješanoj otopini 3-cikloheksil-2-hidroksi-N-[1-(hidroksi-oksazolo[4,5-b]piridin-2-il-metil)-propil]-propionamida (300 mg, 0.83 mmol) u MeCl2 (20 ml), dodan je MnO2 (1.44 g, 16.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon miješanja tijekom 30 minuta, smjesa je filtrirana kako bi. se uklonio MnO2, te isprana s 20 ml Medij. Solvent je uklonjen pod vakuumom, a ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela do nastanka 3-cikloheksil-2-hidroksi-N-[1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propil]-propionamida (40 mg). H1 NMR (DMSO-δ): 8.71 (1H, dd, NH, dijastereomer), 8.38 (1H, dd), 8.28 (1H, m), 7.7-7.6 (1H, m), 5.5-5.4 (1H, m), 5.2-5.1 (1H, m), 3.95-3.99 (1H, br, OH), 2.1-1.95 (1H, m), 1.85-1.75 (1, m), 1.7-0.8 (16H, m). MS: 358.1 (M-1), 360-1 (M+1), 382 (M+Na).
PRIMJER 18
(a) R-N-[1-(Benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansuifonil-propionamid
[image]
Otopina (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida {30 mg, 0.06 mmol, Primjer 30(a)} u diklorometanu (10 mL) je obrađena s Dess-Martin-periodinanom (51 mg, 0.12 mmol). Navedena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 45 minuta, a zatim je obrađena sa na smolu vezanim tiosulfatom (400 mg, 0.6 mmol) i miješanje je nastavljeno tijekom daljnjih 24 sata, a zatim je smjesa obrađena sa AP-Trisaminom (270 mg, 0.6 mmol). Nakon miješanja tijekom daljnjih 24 sata, reakcijska smjesa je filtrirana, a filtrat je uparen do nastanka R-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida {23 mg, 75%} u obliku smjese dijastereomera. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 8.29-8.27 (m, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.63-7.36 (m, 7H), 5.80-5.74 (m, 1H), 4.36-4.31 (m, 2H), [3.79 (dd,J=9.5Hz, 3Hz), 3.73 (dd,J=9Hz, 2.5Hz) IH], 3.41-3.34 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 1H), 2.89-2.85 (rn, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.52-1.25 (m, 3H), 1.12-1.06 (m, 6H), [0.96 (t,J=7.5 Hz) 0.95 (t,J=7.5 Hz) IH]. LC/MS m/z=502 (M+H).
(b) (R)-N-[1-(Benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 18(a), no uporabom (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-il-amino)-propionamida {0.11 mmol, Primjer 29(b)} i izlaganjem nepročišćenog produkta HPLC-u, pripravljen je (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid (10 mg, 16%). LC/MS vrijeme retencije 2.92 min (TIC), m/z=544 (M+H) (određeno postupkom A).
(c) (R)-N-[1-(Benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 18(a), no uporabom (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida {0.11 mmol, Primjer 29(b)} i izlaganjem nepročišćenog produkta HPLC-u, pripravljen je (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid (4 mg) u obliku smjese dijastereomera. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 8.33-7.89 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.47-7.29 (m, 15H), 5.75 (m, 1H), [4.54 (d,J=14 Hz), 4.51 (d,J-13.5 Hz), 1H], [4.27 (d,J-14 Hz), 4.25 (d,J=13.5 Hz), 1H], 4.11-3.95 (m, 2H9, [3.78 (d,J=13Hz), 3.76 (d,J=13Hz), 2H], [3.51 (d,J-13 Hz), 3.50 (d,J-13 Hz), 2H], 3.19-3.13 (m, 1H), 2.10-1.77 (m, 2H), 1.51-1.37 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 3H). LC/MS m/z=640 (M+H).
(d) (R)-N-[1-(Benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 18 (a), no uporabom (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida {30 mg, 0.06 mmol, Primjer 30(b)} i izlaganjem nepročišćenog produkta HPLC-u, pripravljen je (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid (11 mg, 38%). LC/MS vrijeme retencije 2.98 min (TIC), m/z=488 (M+H) (određeno postupkom A).
PRIMJER 19
(a) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilarnino)-propignamid
[image]
Otopina (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino) -propionamid (0.22 mmol, Primjer 31(a)) u diklorometanu (10 mL) je obrađen sa Dess-Martin-periodinanom (187 mg, 0.44 mmol). Navedena smjesa je tresena na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim je obrađena sa tiosulfatom vezanim na smolu (1.47 g, 2.2 mmol) i miješana tijekom daljnja 24 sata, a potom je smjesa obrađena sa Silicikličkim Triaminom (611 mg, 2.2 mmol). Nakon tresenja tijekom daljnja 24 sata, reakcijska smjesa je filtrirana. Filtrat je uparen, a ostatak je izložen HPLC do nastanka (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamida (9 mg, 8%). LC/MS vrijeme retencije 3.0 minuta (TIC), m/z=528 (M+H) (određeno postupkom B).
(b) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 19(a), no uporabom (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil) -butil]-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamida (0.22 mmol, Primjer 31(b)} pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil)-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid (7 mg, 6%). LC/MS vrijeme retencije 2.7 min (TIC), m/z=541 (M+H) (određeno postupkom A).
(c) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 19 (a), no uporabom (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamida (0.22 mmol, Primjer 31(c)) pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid (5.3 mg, 4%), LC/MS vrijeme retencije 3.7 min (TIC), m/z=636 (M+H) (određeno postupkom A).
(d) (R)-N-[(5)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 19(a), no uporabom (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida {0.22 mmol, Primjer 31(d)} pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(ben:soksazol-2-karfaonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid (3.8 mg, 31). LC/MS vrijeme retencije 4.14 min (TIC), m/z=624 (M+H) (određeno postupkom B).
(e) (5)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionarnid
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 19(a), no uporabom (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamida {0.22 mmol, Primjer 31(e)} pripravljen je (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid (6.5 mg, 6%). LC/MS vrijeme retencije 2.92 min (TIC), m/z=456 (M+H) (određeno postupkom B).
(f) (S)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 19(a), no uporabom (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamida {0. 22 mirto l, Primjer 31(f)} pripravljen je (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid {10.6 mg, 12%). LC/MS vrijeme retencije 2.99 min (TIC), m/z=414 {M+H) (određeno postupkom B).
PRIMJER 20
(a) (R)-N-[1-(Benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Otopina (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamida {0.22 rnrnol, Primjer 32 (a)} u diklorometanu (10 mL) je obrađena Dess-Martin-periodinanom (187 mg (0.44 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, rakcijska smjesa je obrađena zasićenom otopinom natrijeva tiosulfata (50 ml) i zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata (50 ml). Faze su razdvojene, a vodena faza je ekstrahirana diklorometanoiru Kombinirane organske faze su isprane fiziološkom otopinom, zatim isušene na magnezijevom sulfatu i uparene. Ostatak je izložen fleš kromatografiji primjenom silikagela do nastanka (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamida (46 mg, 38%) u obliku smjese dijastereoizornera. Dva dijastereomera su razdvojena kromatografijom na stupcu silikagela eluiranjem s 1:1 v/v smjese heptana -- etilnog acetata. Dijastereoizomer A:
1H HMR (CDCl3, 300 MHz): 8.23-8.20 (m, 2H), 8.00 (dd,J=7 Hz, 2Hz, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 5H), 5.80 (m, 1H), 4.38 (d,J=14 Hz, 1H), 4.32 (d,J=14 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.80 {dd,J=9.5 Hz, 3 Hz, 1H), 3.43-3.30 (m, 3H), 3.13 (đd,J-14.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.52-1.37 (m, 4H), 0.95 (t,J=7.5 Hz, 3H). LC/MS m/z=544 (M+H) Dijastereoizomer B:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.22-8.19 (m, 2H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 2HJ, 7.44-7.37 (m, 5H), 5.74 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.86 (dd,J=9.5 Hz, 3 Hz, 1H), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.08 (dd,J=14.5 Hz, 9.5 Hz), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 3H), 1.53-1.37 (m, 4H), 0.96 (t,J=7.5Hz, 3H). LC/MS m/z=544 (M+H)
(b) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilarnino) propionamid
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 20(a), no uporabom (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamlno)-propionamida {0.22 mmol, Primjer 32{b)} pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid {48 mg, 41%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : 8.22 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J=8 Hz, 1H), 7.68 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.60-7.40 (m, 7H), 5.68-5,61 (m, 1H), 4.37 (d,J=14 Hz, 1H), 4.31 (d,J=14 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.80 (dd,J=9.5 Hz, 3Hz, 1H), 3.43-3.32 (m, 3H), 3.12 (dd,J=14.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 2.73-2,66 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.52-1.39 (m, 4H), 0.97 (t,J=7.5 Hz, 3H). LC/MS m/z=528 (M+H).
PRIMJER 21
(a) (R)-N-[(S)-1-(Ben20ksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-f enilinetansul f oni l-propionamid
[image]
Otopina (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida {30 mg, 0,063 mmol, Primjer 31(g)} u diklorometanu (10 mL) je obrađena s Dess-Martin-periodinanom (53 mg, 0.126 mmol) i navedena je smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata, a zatim je izložena The Mettler-Toledo Allex™ tekućem postupku za obradu kao što je dolje navedeno:
Diklorometan (15 ml) je dodan reakcijskom smjesi, zatim je dodana 1:1 smjesa (8 mL) zasićene otopine natrijeva tiosulfata i zasićena otopina natrijeva bikarbonata. Faze su razdvojene, a organska faza je isprana s drugih 5 ml otopine tiosulfata/bikarbonata. Organska faza je zatim isprana fiziološkom otopinom, te isušena na magnezijevom sulfatu. Nepročišćeni produkt je izložen fleš kromatografiji primjenom silikagela do nastanka (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida (6.2 g, 20%). LC/MS vrijeme retencije 2.7 min (TIC), m/z=486 (M+H) (određeno postupkom C).
(b) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-me'toksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 21(a), no uporabom (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamida {80 mg, 0.136 mmol, Primjer 32(d)} pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionairtid (7 mg, 9%) LC/MS vrijeme retencije 3.5 min (TIC), rn/z=586 (M+H) (određeno postupkom C).
(c) (R)-N-[(5)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 21 (a), no uporabom (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida {48 mg, 0.091 mmol, Primjer 32(e)} pripravljen je (R)-N-[(S)-1- (benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilainino-3-fenilmetansulfonil-propionamid (7.9 mg, 16%). LC/MS vrijeme retencije 2.99-3.02 min {TIC}, m/z=526 (M+H) (određeno postupkom C).
(d) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao u Primjeru 21 (a), no uporabom (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida 10 mg, zasićenim NaHCO3 i fiziološkom otopinom. Isušivanjem na Na2SO4 i uparavanjem pod sniženim tlakom dobiveno je ulje. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu uz eluiranje 1:1 smjesom etilnog acetata i heptana, dobiven je 2,2-Difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina [(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil) -butil] -arnid u obliku narančastog ulja (216 mg). MS 417 (MH+).
Korak 2, Otopina 2,2-Difluoro-5-fenil-pentanoične kiseline [(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-amida (216 mg, 0,52 mmol) u diklorometanu (10 mL) je obrađena s l,l,1-triacetoksi-l,1-dihidro-l,2-benziodoksol-3(1H)-onom (Dess-Martin periodinan) (220 mg, 0.52 mmol) tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je isprana sa 0.5 M Na2S2O3, zasićenim NaHCO3 i vodom, te isušena na Na2SO4. Solvent je uparen pod sniženim tlakom i nepročiščeni produkt je pročišćen fleš kromatografijom eluiranjem sa smjesom etilnog acetata i heptana do nastanka 2,2-Difluoro-5-fenil-pentanoične kiseline [(S-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-amida, u obliku prljavo bijele krute tvari (90 mg). ^ NMR (CDCl3) 7.93 (d, J=8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8 Hz, 1H), 7.59 (t,J=8 Hz, 1H), 7.49 (t,J=8 Hz, 1H), 7.3-7.11 (m, 5H), 5.72 (m, 1H), 2.67 (t,J=7.5 Hz, 2H), 2.22-2.07 (m, 3H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.55-1.26 (m, 2H), 0.96 (t,J=7.4 Hz, 3H). LC/MS 415 (M+1).
PRIMJER 24
(a) Morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(benzoksazoI-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil ester
[image]
Korak 1. (5)-3-Cikloheksil-2-hidroksi-propionska kiselina (3 g, 17.4 mmol) je otopljena u metanolu (30 mL). Dodani su trimetilortoformat (5 mL) i p-toluensulfonska kiselina monohidrat (100 mg). Smjesa je miješana na temperaturi okoline preko noći. Dodana je voda (50 mL) i miješanje je nastavljeno tijekom 2 sata. Uklonjen je metanol pod vakuumom, a vodeni ostatak je ekstrahiran etilnim acetatom (3x50 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani zasićenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, te isušeni sa MgSO4 i upareni. (S)-3-Cikloheksil-2-hidroksi-propionska kiselina metilni ester je dobiven u obliku bezbojne tekućine (3.1 g, 16.7 mmol).
Korak 2. (S)-3-Cikloheksil-2-hidroksi-propionska kiselina metilni ester (1 g, 5.37 mmol) je otopljena u diklorometanu (20 mL). Dodan je piridin (0.57 mL, 7 mmol) i otopina je ohlađena na 0°C pod dušikom. Triklorometilkloroformat (0.66 mL, 5.5 mmol) je dodan i smjesa je miješana tijekom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodan je morfolin (0.5 mL) i miješanje je nastavljeno tijekom 2 sata. Nakon razrijeđenja etilnim acetatom (200 mL), otopina je isprana s 1N vodene otopine HCl i fiziološkom otopinom, te isušena sa MgSO4 i uparena pod vakuumom. Ostatak je otopljen u metanolu (50 mL) i dodano je 1N vodene otopine NaOH (20 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 4 h. Metanol je uklonjen pod vakuumom i vodeni ostatak je ispran dietileterom. Vodeni sloj je zakiseljen s 1N vodene otopine HCl i ekstrahiran etilnim acetatom (3 x 100 mL).
Kombinirani organski slojevi su isprani fiziološkom otopinom, isušeni MgSO4 i upareni pod vakuumom. Nepročišćeni (S)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-karboksi-2-cikloheksil-etilni ester je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.
Korak 3. Na sličan način kao što je opisano u koraku 3 Primjera 4(a), no uporabom (S)-morfolin-4-karboksilne kiseline l-karboksi-2-cikloneksil-etilnog estera pripravljen je morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilni ester. 1H NMR: (DMSO) 8.61 (d,J=6.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J=8.O Hz, 1H), 7.61 (t,J-8.0 Hz, 1H), 7.52 (t,J=8.0 Hz, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.56-3.20 (m, 8H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.79-0.78 (m, 14H), 0.96 (t,J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+ 472.
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 24(a) pripravljen je:
(b) Morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etilni ester
[image]
1H NMR: (DMSO) 8.73-8.69 (m, 2H), 8.38 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 3.57-3.20 (m, 8H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.79-0.75 (m, 14H), 0.97 (t,J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+ 473.
(c) Morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(5-etil [1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etilni ester
[image]
1H NMR: (DMSO) 8.62 (d,J=4.8 Hz, 1H), 4.94-4.84 (m, 2H), 3.57-3.20 (m, 8H), 2.95 (q,J=7.2 Hz, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.74-0.82 (m, 14H), 1.29 (t,J=7.2 Hz, 3H}, 0.93 (t,J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+ 451;
(d) Morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbairioil]-etilni ester
[image]
1H NMR: (DMSO) 8.69 (d,J=6.0 Hz, 1H), 8.07 (d,J-8 Hz, 2H), 7.70-7.59 (m, 3H), 4.99-4.92 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 3.57-3.20 (m, 8H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.77-0.77 (m, 14H), 0.96 (t,J=7.2 Hz, 3H). MS: (M+H)+ 499;
(e) Morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3-cikloheksil-propilni ester
[image]
1H NMR: (DMSO) 8.60 (d,J=6.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J-8.0 Hz, 1H), 7.87 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (t,J-8.0 Hz, 1H), 7.52 (t,J=8.0 Hz, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 3.56-3.21 (m, 8H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.79-1.46 (m, 8H), 1.19-0.90 (m, 6H), 0.96 (t,J=7.2Hz, 3H), 0.77-0.62 (m, 2H). MS: (M+H)+ 486;
PRIMJER 25
4-[4,4-Dimetil-2-(morfolin-4-karboniloksi)-pentanoilamino]-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzilni ester
[image]
Natrijev hidrid (60% u mineralnom ulju, 10 g, 250 mmol) je suspendiran u suhom DMF-u. Dodana je kap po kap na sobnoj temperaturi alil-karbaminska kiselina benzil ester (19.1 g, 100 mmol). Nakon miješanja tijekom 5 minuta, dodan je kap po kap 5-bromo-1-penten (15 g, 168 mmol). Miješanje je nastavljeno na 50°C tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa je ugašena vodom, a zatim razdijeljena izmešu dietilnog etera i vode. Sloj etera je ispran vodom i fiziološkom otopinom, isušen na MgSO4 i uparen pod vakuumom. Fleš kromatografijom (etilni acetat/heksan 1:9) je dobiveno 15.5 g alil-pent-4-enil-karbaminske kiseline benzil estera. Alil-pent-4-enil-karbaminska kiselina benzil ester (15.5 g, 59.8 mmol) je otopljen u diklorometanu i dodan je bis(tricikloheksilfosfin)-benziliden rutenij(IV)diklorid (1 g). Smjesa je stavljena u refluks pod atmosferom dušika sve dok TLC analiza nije pokazala da je reakcija završena. Solvent je uparen pod vakuumom i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (etilni acetat/heksan 1:9). Donos: 7.8 g 2,3,4,7-Tetrahidro-azepin-1-karboksilna kiselina benzil ester.
Otopini 2,3,4,7-tetrahidro-azepin-1-karboksilne kiseline benzilnog estera (4.5 g, 19.45 mmol) u diklorometanu (50 mL) je dodana m-kloroperbenzojeva kiselina (60 mmol). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 16 sati. Dodana je zasićena otopina K2CO3 i smjesa je ekstrahirana diklorometanom. Kombinirani organski slojevi su isprani zasićenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušeni na MgSO4 i upareni pod vakuumom. Nepročišćeni epoksid je otopljen u 8:1 smjesi metanola/vode (100 mL). Dodani su amonijev klorid (3.2 g, 60 mmol) i natrijev azid (3.9 g, 60 mmol) i smjesa je zagrijavana na 60°C tijekom 48 sati. Većina solventa je uklonjena pod vakuumom. Ostatak je ekstrahiran etilnim acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (200 mL) i fiziološkom otopinom (200 mL), isušeni na MgSO4 i upareni pod vakuumom. Fleš kromatografijom ostatka (heksan/etilni acetat 3:1) dobiveno je 3.3 g 4-azido-3-hidroksi-azepan-1-karboksilne kiseline benzil estera.
Otopini 4-azido-3-hidroksi-azepan-1-karboksilne kiseline benzilnog estera (3.3 g, 11.37 mmol) u metanolu (50 mL) je dodan trietilamin (5 mL) i 1,3-propanditiol (3.42 mL, 35 mmol). Smjesa je miješana na temperaturi okoline sve dok TLC analiza nije pokazala da je došlo do potpunog utroška početnog materijala. Bijeli precipitat je uklonjen filtracijom i filtrat je uparen do isušenja. Ostatak je trituriran sa smjesom 1:1 heksana/dietilnog etera, do uklanjanja viška ditiola, te je isušen pod vakuumom. Nepročišćeni 4-amino-3-hidroksi-azepan-1-karboksilna kiselina benzil ester (150 mg, 0.57 mmol), morfolin-4-karboksilna kiselina l-karboksi-3,3-dimetil-butil ester (120 mg, 0.46 mmol), EDC (400 mg, 2.1 mmol), te HOBt (400 mg, 2.5 mmol) su kombinirani. Dodan je diklorometan (5 mL), a zatim 4-metilmorfolin (0.5 mL). Smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrjeđenja s etilnim acetatom (100 mL) otopina je isprana s 1N HCl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i fiziološkom otopinom, isušena s MgSO4, te uparena pod vakuumom. Ostatak je otopljen u DMSO (5 mL). Dodan je trietilamin (0.3 mL), a potom SO3 piridinski kompleks (150 mg) i smjesa je miješana na temperaturi okoline tijekom 2 sata. Nakon razrjeđenja etilnim acetatom (100 mL), otopina je isprana vodom (50 mL) i fiziološkom otopinom, isušena s MgSO4 i uparena pod vakuumom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu i dobiven je 4-[4,4-Dimetil-2-(morfolin-4-karboniloksi)-pentanoilamino]-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzilni ester (95 mg, 0.189 mmol) u obliku bijele krute tvari. 2:1 smjesa dijastereomera, 1H NMR: (DMSO) 8.14-8.08 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 5.18-4.89 (m, 3H), 4.51-4.33 (m, 2H), 4.01-3.76 (m, 2H), 3.60-3.25 (m, 8H), 2.95-2.79 (m, 1H), 1.84-1.54 (m, 6H), 0.92/0.91 (s, 9H). MS (M+H)+ 504. LC/MS m/z=474 (M+H)
PRIMJER 26
(a) (R)-N-[{S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Korak 1. (R)-2-Amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid {90 mg, 0.22 mmol, Referenca Primjera 11 (f)} je otopljen u 5% ocetoj kiselini u acetonitrilu (10 mL). Dodan je tetrahidro-4H-piran-4-on (110 mg, 1.1 mmol) je dodan, potom je dodan (polistirilmetil) trimetilamonijev cijanoborohidrid (107 mg, 1.1 mmol). Dobivena reakcijska smjesa je miješana tijekom četiri sata, a zatim je filtrirana pod sukcijom. Solventi su upareni pod visokim vakuumom. Ostatak je otopljen u 5 ml diklorometana, dodan je Siliciklički Triamin (940 mg, 2.2 mmol) i reakcijska smjesa je miješana tijekom četiri sata. Filtriran je pod sukcijom i filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom do nastanka (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamida (89 mg, 0.18 mmol, 82%).
Korak 2. (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid (89 mg, 0.18 mmol) je otopljen u 10 ml diklorometana. Dess-Martin-periodinan (153 mg, 0.36 mmol) je dodan i dobivena reakcijska smjesa je miješana tijekom dva sata. Rakcijska smjesa je izlivena u 1/1 smjesu otopine zasićenog natrijeva bikarbonata i zasićene otopine natrijeva tiosulfata. Vodena faza je ekstrahirana diklorometanom. Kombinirane organske faze su isprane zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata i fiziološkom otopinom. Organska faza je isušena na magnezijevom sulfatu, a diklorometan je uparen pod sniženim tlakom. Nepročišćeni produkt je pročišćen fleš kromatografijom (heptan/etilni acetat 1/1 eluiranje) do nastanka (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamida (24 mg, 0.049 mmol, 27%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.29 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J=8 Hz, 1H), 7.68 (d,J=8 Hz, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.84 {dd,J=9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.56 (dd,J=14.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.24 (dd,J=14.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.95-1.78 (m, 3H), 1.55-1.41 (m, 5H), 1.23-1.16 (m, 1H), 1.00 (t,J=7.5 Hz, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H). LC/MS m/z=492 (M+H)
(b) (R)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 26(a), no primjenom cikloheksanona pripravljen je (R)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamirio-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid (uglavnom kao jedan dijastereomer). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.37 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J=8 Hz, 1H), 7.67 (d,J=8 Hz, 1H), 7.59-7.36 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 3.79 (dd,J=9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.54 (dd,J=14.25 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.24 (dd,J=14.25 Hz, 9.5 Hz, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H}, 2.49 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.96-1.17 (m, 15H), 0.98 (t,J=7 Hz, 3H9, 0.80-0.72 (m, 2H), 0.48-0.43 (m, 2H). LC/MS m/z=490 (M+H)
(c) (R)-N-[1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-ciklQheptilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 26(a), no primjenom cikloheptanona pripravljen je (R)-N-[1-[benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheptilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): [8.36 (d,J-8.5 Hz), 8.28 (d,J=8,5 Hz, 1H)], [8.05 (dd,J=8 Hz, 1Hz), 7.97 (dd,J=8.5 Hz, 1.5 Hz), 1H], [7.92(d,J=8.5 Hz), 7.67 (d,J=8 Hz), 1H], [5.65 (m), 5.62 (m), 1H], [3.82.(dd,J-10 Hz, 3 .Hz), 3.75 (dd,J=9 Hz, 3 Hz), 1H], [3.55 (dd,J=14.5 Hz, 3 Hz), 3.49 (dd,J= 14.5 Hz, 3 Hz), 1H], 3.27 (dd,J-14.5 Hz, 9 Hz, 1H), 3.03-2..96 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.91-1.39 (m, 16H), 1.23-1.17 (m, 1H), [0.99 (t,J=7.25 Hz), 1H], 0.79-0.7 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H). LC/MS m/z-504 (M+H).
(d) (R)-3-Fenilmetansulfonil-N-[(S)-3-fenil-1-(tiazol-2-karbgnil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 26(a), no primjenom (R)-2-Amino-(N)-[(S)-1-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propil]-3-fenilmetansulfonil-propionamida {Referenca Primjera 11(k)} pripravljen je (R)-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-3-fenil-1-(tiazol-2-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.27 (d,J-9 Hz, 1H), 8.06 (d,J=3 Hz, 1H), 7.73 (d,J=3 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 5H), 7.25-7.11 (m, 5H), 5.72 (m, 1H), 4.36 (d,J= 14 Hz, 1H), 4.31 (d,J=14 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H}, 3.76 {dd,J=9.5 Hz, 3Hz, 1H), 3.40-3.31 (m, 3H), 3.01 (đd,J=14.5 Hz, 9.5 Hz, 1H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 3H) LC/MS m/z=556 (M+H);
(e) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-3-fenil-propil]-3-cikIopropilinetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 26(a), no primjenom (R)-2-amino-(N)-[(S)-1-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propil]-3-fenilmetansulfonil-propionamida {Referenca Primjera 11(j)} pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-3-fenil-propil]-3-ciklopropil-metansulfoni1-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 8.36 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7,92 (d,J=8 Hz, 1H), 7.67 (d,J=8 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 5H), 5.72 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.81 (dd,J=9.5 Hz, 3Hz, 1H), 3.52 {dd,J=14 Hz, 3 Hz, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.15 (dd,J=14 Hz, 9.5 Hz, 1H), 3.01-2.70 (m, 2H), 2.81-2.70 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.27-2,23 (m, 1H), 1.94-1.44 (m, 5H), 1.22-1.17 (m, 1H), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H). LC/MS m/z=554 (M+H);
(f) (R)-3-Ciklopropilmetansulfonii-N-[1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 26(a), no primjenom (R)-2-Amino-3-ciklopropilmetansulfonil-N-{(S)-1-[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propil}-propionamida {Referenca Primjera 11(h)} pripravljen je (R)-3-Ciklopropilmetansulfonil-M-[1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilarnino)-propionamid. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : [8.28 (d,J=8.5 Hz), 8.15 (d,J=8 Hz), 1H], [5.40 (m), 5.33 (m), 1H], 3.99-3.95 (m, 2H), [3.90 (dd,J=10 Hz, 3 Hz), 3.84 (dd,J=9.5 Hz, 3 Hz), 1H], [3.55 (dd,J=14 Hz, 3 Hz), 3.47 (dd,J=14 Hz, 11 HZ), 1H], 3.45-3.33 (m, 2H), 3.23 (dd, 14 Hz, 10 Hz, 1H), 3.07-2.94 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.95-1.77 (m, 5H), 1.58-1.43 (m, 1H), 1.45 (t,J=7.5 Hz, 3H), 1.23-1.14 (m, 1H), [1.00 (t,J=7.5 Hz), 0.97 (t,J=7.5 Hz), 3H] , 0.81-0.73 (m, 2H), 0.48-0.41 (m, 2H). LC/MS m/z=457 (M+H);
(g) (R)-3-Fenilmetansulfonil-N-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao sto je opisano u Primjeru 26(a), no primjenom (R)-2-Amino-N-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propil}-3-fenilmetansulfonil-propionamida {Referenca Primjera 11(g)} pripravljen je (R)-3-fβnilmetansulfonil-N-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : [8.15 (d,J=8 Hz), 8.14 (d,J=8 Hz), 1H], 7.61-7.39 (m, 10H), [5.46 (m), 5.40, (m), 1H], 4.34-4.26 (m, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), [3.87 (dd,J=9.5 Hz, 3 Hz), 3.81 (dd,J=9.5 Hz, 3 Hz), 1H], 3.41-3.32 (m, 3H), [3.16 (dd,J=13.5 Hz, 10 Hz), 3.11 (dd,J=14 Hz, 9.5 Hz}, 1H], 2.75-2.68 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.96-1,43 (m, 6H), 1.06-0.99 (m, 3H), LC/MS m/z=541 (M+H).
(h) (R)-N-[1-(3-Ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u Primjeru 26(a), no primjenom (R)-2-Amino-3-fenilmetansulfonil-N-{(S)-1-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilj}propionamida {Referenca Primjera 11(1)} pripravljen je (R)-N-[1-(S-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) : [8.19 (d,J=8.5Hz), 8.11 (d,J-7.5 Hz), 1H], 7.46-7.40 (m, 5H}, [5.33 (m), 5.27 (m), 1H], 4.55-4.35 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), [3.88 {đd,J=10 Hz, 3 Hz), 3.83 {dd,J=9.5 Hz, 3 Hz), 1H], 3.44-3.34 (m, 3H), 3.18-3.07 (rn, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 4H), [0.98 (t,J=7.5 Hz), 0.97 (t,J=7.5 Hz), 3H]. LC/MS m/z=505 (M+H).
PRIMJER 27
(a) {(R)-1-[1-(Benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
N-cikloheksilkarbodiimid, N'-metil polistiren (1.74 g, 3.4 mmol) suspendirani u smjesi diklorometana (10 ml) i dimetilformamida (2 mL) obrađeni su sa hidroksibenzo-triazolom (391 mg, 2.89 mmol) i L-N-boc-benzilsulfonilalaninom (876 mg, 2.55 mmol). Navedena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, zatim je obrađena s 2-amino-1-benzotiazol-2-il-pentan-1-olom {400 mg, 1.7 mmol, Referenca Primjera 17(d)}), te nakon miješanja tijekom daljnja 2 sata,smjesa je zatim obrađena sa Silicikličkim-Triaminom (2.36 g, 8.5 mmol). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 2 sata, a zatim je filtrirana. Filtrat je uparen do nastanka spoja iz naslova (888 mg, 93%). LC/MS m/z=562.
(b) {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil es.ter
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(a), no primjenom L-N-boc-benilsulfonilalanina {876 mg, 2.55 mmol) i (S2)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-pentan-1-ola {374 mg, 1.7 mmol, Referenca Primjera 17 (c)} pripravljen je {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-bαtil ester (908 mg, 98%).
(c) {(S)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-tiofen-2-il-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(a), no primjenom na smolu vezanog diimida (1.76 g, 3.4 mmol) suspendiranog u diklorometanu (10 mL), hidroksibenzotriazola (391 mg, 2.89 mmol), (2S)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-tiofen-2-il-propionske kiseline (692 mg, 2.55 mmol), (2S)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-pentan-1-ola {374 mg, 1.7 mmol, Referenca Primjera 17(c)} i Silicikličkog-Triamina (2.36 g, 8.5 mmol), pripravljen je {(S)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-tiofen-2-il-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (790 mg (1.67 mmol, 98%). LC/MS: m/z=562 (M+H).
(d) {(R)-1-[1-(Benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-2-fenilmetansulfonil]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(a), no primjenom na smolu vezanog diimida (741 mg, 1.26 mmol) hidroksifaenzotriazola (144 mg, 1.07 mmol), L-N-boc-benzilsulfonilalanina (326 mg, 0.95 mmol), 2-amino-1-benzotiazol-2-il-pentan-1-ola {150 mg, 0.63 mmol, Referenca Primjera 17(d)} i Silicikličkog-Triamina (2.36 g, 8.5 mmol), pripravljen {(R)-1-[1-(Benzotiazol-2-il-hidroksi-metil}-2-fenilmetansulfonil]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester. LC/MS m/z=562 (M+H), koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja
(e) {(R)-1-[(5)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(a), no primjenom na smolu vezanog diimida (1.76 g, 3.4 mmol), hidroksibenzotriazola (391 mg, 2.89 mmol), L-N-boc-benzilsulfonilalanina (876 mg, 2,55 mmol), (S2)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-pentan-1-ola {374 mg, 1.7 mmol, Referenca Primjera 17(c)} i Silicikličkog-Triamina (2.36 g, 8.5 mmol), pripravljen je {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetan-sulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester, LC/MS m/z=546 (M+H), 490 (M=H-buten), koji je izravno korišten u slijedećoj reakciji.
(f) {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(a), no primjenom na smolu vezanog diimida (1.07 g, 1.82 mmol) u diklorometanu (20 ml), hidroksibenzotriazola (209 mg, 1.55 mmol) i (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionske kiseline (420 mg, 1.365 mmol, Referenca Primjera 22), (S)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-pentan-1-ola {200 mg, 0.91 mmol.
Referenca Primjera 17 (c) i Silicikličkog-Triarnina (2.8 g, 9.1 mmol), pripravljen je {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-nietil) -butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (450 mg, 97%). LC/MS m/z=532 (M+Na), 510 (M+H-buten), 454 (M+H-izobuten).
(g) (R)-1-{1-[Hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(f), no primjenom L-N-boc-benzilsulfonilalanina i (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionske kiseline i (S)-2-amino-1-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-ola (Referenca Primjera 21), pripravljen je (R)-1-{1-[hidroksi-(3-fenil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester. LC/MS m/z = 545 (M+Na), 467 (M+H-izobuten), 423 (M+H-Boc).
(i) ((R)-2-Ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-1-[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 21(f), no primjenom 2-amino-1-(5-etil-[1,2,4]-oksadiazol-3-il-butan-1-ola {Referenca Primjera 23), pripravljen je ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-1-[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester. LC/MS m/z=497 (M+Na), 419 (M+H-izobuten), 375 (M+H-Boc).
(j) {(R)-1-[1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(f), no primjenom L-N-boc-benzilsulfonilalanina i (S)-2-amino-1-benzoksazol-2-il-pentan-1-ola {Referenca Primjera 17 (c)}, pripravljen je {(R)-1-[1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-but-il ester. LC/MS m/z=546 (M+H), 490 (M+H-izobuten).
(k) {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil}-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(f), no primjenom (2S)-2-arnino-4-fenil-1-benzoksazol-2-il-butan-1-ola, pripravljen je {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfoni1-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester. LC/MS m/z=572 (M+H), 516 (M+H-izobuten).
(l) {(R)-1-[(S)-1-(Hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27 (f), no primjenom L-N-boc-benzilsulfonilalanina i (S2)-2-amino-4-fenil-1-tiazol-2-il-butan-1-ola (Referenca Primjera 13), pripravljen je {(R)-1-[(S)-1-(Hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil3-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester. LC/MS m/z=574 (M+H).
(m) {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(f), no primjenom N-Cikloheksilkarbodiimida, N'-metil polistirena (1.07 g, 1.82 mmol) suspendiranog u diklorometanu (20 mL), hidroksibenzotriazola (209 mg, 1.55 mmol), (R)-2-terc-butoksikarbonilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionske kiseline (420 mg, 1.365 mmol, Referenca Primjera 22), (S)-2-amino-1-benzαksazol-2-il-pentan-1-ol {200 rng, 0.91 mmol, Referenca Primjera 17(c)} i Siliciličkog-Triamina (2.8 g, 9.1 mmol), pripravljen je {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil}-butilkarbamoil][-2-ciklopropil-metansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester (450 mg, 0.88 mmol, 97%). LC/MS rn/z=532 (M+Na), 510 (M+H), 454 (M+H-izobuten).
(n) (R)-1-{1-[Hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-meti1]-propilkarbamoi1}-2-fenilmetansulfonil-eti1)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(m), no primjenom L-N-boc-benzilsulfonilalanina i (S)-2-amino-(3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-butan-1-ol (Referenca Primjera 21), pripravljen je (R)-1-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester. LC/MS m/z=545(M+Na), 467 (M+H-izobuten), 423 (M+H-Boc).
(o) ((R)-2-Ciklopropilmetansulfonil-1-[(S)-1-[(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(m), no primjenom (S)-2-amino-1-(5-etil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-butan-1-ola, pripravljen je ((R)-2-Ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-1-[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester.- LC/MS m/z=497(M+Na), 419 (M+H-izobuten), 375 (M+H-Boc)
(p) {(R)-1-[1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansul£onil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(m), no primjenom L-N-boc-benzilsulfonilalanina i (S)-2-arnino-1-benzoksazol-2-il-pentan-1-ola {200 mg, 0.91 mmol, Referenca Primjera 17(c)}, pripravljen je {(R)-1-[1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkartaamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester. LC/MS m/z=546 (M+H), 490 (M+H-izobuten)
(q) {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(m), no primjenom (S2)-2-amino-4-fenil-1-benzoksazol-2-il-butan-1-ola {200 mg, 0.91 mmol, Referenca Primjera 17(c)}, pripravljen je {(R)-1-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester. LC/MS m/z=572(M+H), 516 (M+H-izobuten).
(r) {(R)-1-[(S)-1-(Hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(m), no primjenom L-N-boc-benzilsulfonilalanina i (S2)-2-amino-4-fenil-1-tiazol-2-il-butan-1-ola (Referenca Primjera 13), pripravljen je {(R)-1-[(S)-1-(Hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester. LC/MS m/z=574(M+H)
(s) ((R)-2-fenilmetansulfonil-1-{(S)-1-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester
[image]
Na sličan način kao u prethodno navedenom Primjeru 27(m), no primjenom L-N-boc-benzilsulfonilalanina i (S)-2-amino-1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-butan-1-ola (Referenca Primjera 14), pripravljen je ((R)-2-fenilmetansulfonil-1-{(S)-1-[(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il}-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester.
PRIMJER 28
(R)-M-[1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[ciklopropilmetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Korak 1: (R)-2-Amino-N-[1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {200 mg, 0.448 mmol, Referenca Primjera 11(i)} je otopljen u 5% ocetnoj kiselini u acetonitrilu (10 ml). Tetrahidro-piran-4-karbaldehid (51 mg, 0.448 mmol) je dodan i reakcijska smjesa je miješana tijekom 16 sati. (Polistirilmetil)trimetilamonijev cijanoborohidrid (218 mg, 0.896 mmol) je dodan i reakcijska smjesa je miješana tijekom 3 sata. Dodan ej ciklopropankarbaldehid (157 mg, 2.24 mmol) i miješanje je nastavljeno tijekom 3 sata. Smjesa je filtrirana pod sukcijom i filtrat je koncentriran pod visokim vakuumom.
Korak 2. Ostatak je otopljen u 10 ml diklorometana, Dess-Martin-periodinan (380 mg, 0.896 mmol) je dodan, a nastala reakcijska smjesa je miješana tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je izlivena u 1/1-smjesu zasićene otopine natrijeva bikarbonata i zasićene otopine natrijeva tiosulfata. Vodena faza je ekstrahirana diklorometanom. Kombinirane organske faze su isprane zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata i fiziološkom otopinom. Organska faza je isušena magnezijevim sulfatom, a diklorometan je uparen pod sniženim tlakom. Nepročišćeni produkt je pročišćen fleš kromatografijom (heptan/etilni acetat 2/1 potom heptan/etilni acetat 1/1 do eluiranja) dajući (R)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[ciklopropilmetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionaiuida u obliku smjese dijastereomera, (83 mg, 0.139 mmol, 31%). LC/MS rn/z=596 (M+H) vrijeme retencije 3.84 (postupak C).
PRIMJER 29
(a) (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
(R)-2-Amino-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionarnid {50 mg, 0.11 mmol, Referenca Primjera 11(a)} je otopljen u smjesi acetonitrila (5 ml) i octene kiseline (1 ml). Dodani su benzaldehid (56 μl, 0.55 mmol, 5 ekvivalenata) i na smolu vezani cijanoborohidrid (54 mg, 0.22 mmol, 2 ekvivalenta). Reakcijska smjesa je miješana preko noći, filtrirana pod sukcijom, a filtrat je uparen do nastanka (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid koji je dalje korišten bez pročišćavanja u pripravljanju Primjera 18(c).
(b) (R)-N-[1-(Benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 29(a), ali primjenom tetrahidro-4H-prian-4-ona (51 μl, 0.55 itimol, 5 ekvivalenata) pripravljen je (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidrolcsi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino) -propionamid. LC/MS m/z=546 (M+H)
PRIMJER 30
(a) (R)-N-[1-(Benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
(R)-2-Amino-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamid {50 mg, 0.11 mmol, Referenca Primjera 11(a)} je otopljen u smjesi acetonitrila (5 ml) i octene kiseline (1 ml). Dodani su aceton (500 μl) i na smolu vezani cijanoborohidrid (54 mg, 0.22 mmol, 2 ekvivalenta). Reakcijska smjesa je miješana preko noći, filtrirana pod sukcijom i koncentrirana pod vakuumom. Ostatak je otopljen u diklorometanu i dodan je AP Trizamin (Argonault Technologγ) (550 mg, 1,2 mmol). Smjesa je miješana tijekom dva sata, filtrirana pod sukcijom, a filtrat je koncentriran pod vakuumom do nastanka (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamida (30 mg, 0.06 mmol, 54%). LC/MS m/z=504 (M+H).
(b) (R)-N-[1-(Benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u gore navedenom Primjeru 30(a), no uporabom formaldehidne otopine (75 μl, l mmol, 37w-% vodene otopine), pripravljen je (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid (30 mg, 54%). LC/MS m/z=490 (M+H).
PRIMJER 31
(a) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Otopina (R)-2-amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamida {100 mg, 0.22 mmol, Referenca Primjera 11(c)} u smjesi acetonitrila (5 mL) i octene kiseline (l mL) je obrađena sa tetrahidro-4H-piran-4-onorn (101 μl, 1.1 mmol). Nakon tresenja na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, smjesa je potom obrađena s cijanoborohidridom vezanim na smolu (108 mg, 0,44 mmol) i trešenje je nastavljeno preko noći. Reakcijska smjesa je filtrirana, a dobiveni filtrat je uparen. Ostatak je otopljen u diklorometanu (10 mL) i otopina je obrađena sa Silicikličkim Triaminom (611 mg, 2.2 mmol), te je tresena tijekom 2 sata, a zatim je filtrirana. Otopina (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamida je izravno korištena u pripravljanju Primjera 20(b).
(b) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionarnid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 31 (a), no primjenom l-metil-4-piperiđona (136 μl, 1.1 mmol) pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid koji je zatim izravno korišten u pripravljanju Primjera 19(b).
(c) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 31(a), no primjenom 2-tiofenkarboks-aldehida (20 μl, 0.22 mmol) pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid koji je zatim izravno korišten u pripravljanju Primjera 19(c).
(d) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamirio-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 31(a), no primjenom benzaldehida (22 μl, 0.22 mmol) pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid koji je zatim izravno korišten u pripravljanju Primjera 19(d).
(e) (S)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 31(a), no primjenom (S)-2-amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-tiofen-2-il-propionamida {82 mg, 0.22 mmol, Referenca Primjera 11(b)} i tetrahidro-4H-piran-4-ona (101 μl, 1.1 mmol), pripravljen je (S)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid koji je zatim izravno korišten u pripravljanju Primjera 19 (e).
(f) (S)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 31 (a), no primjenom (S)-2-amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-tiofen-2-il-propionamida {82 mg, 0.22 mmol, Referenca Primjera 11(b)} i acetona (100 μl), pripravljen je ((S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid koji je zatim izravno korišten u pripravljanju Primjera 19(f).
(g) (R)-N-[(5)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 31 (a), no primjenom acetona (500 μl), pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid (30.5 mg, 29%). LC/MS m/z=488 (M+H).
PRIMJER 32
(a) (R)-N-[1-(Benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Otopina (R)-2-amino-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamida {100 mg, 0.22 mmol, Referenca Primjera 11 (a)} u smjesi acetonitrila i octene kiseline (10 mL, 95:5, v/v) je obrađena sa tetrahidro-4H-piran-4-onom (101 μl, 1.1 mmol) i na smolu vezanim cijanoborohidridom (108 mg, 0.44 minol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći, a zatim je uparena. Ostatak je otopljen u diklorometanu i otopina je obrađena sa Silicikličkim Triaminom (611 mg, 2.2 mmol), a zatim je miješana tijekom 2 sata na sobnoj temperaturi i filtrirana. Filtrat je uparen do nastanka (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid, LC/MS in/z=546 (M+H), koji je izravno korišten u pripravljanju Primjera 18(b).
(b) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 32(a), no primjenom (R)-2-amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamida {98 mg, 0.22 mmol, Referenca Primjera 11(c)} pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid, LC/MS m/z=530 (M+H), koji je zatim izravno korišten u pripravljanju Primjera 19(a).
(c) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 32(a), no primjenom (R)-2-amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamida {Referenca Primj era 11(c)} pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid (106 mg, 91%). LC/MS m/z=530 (M+H).
(d) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 32(a), no primjenom (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamida {53 mg, 0.l mmol Referenca Primjera 32 (c)} i 2-metoksietanala (53 mg, 0.55 mmol), pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid (56 mg, 95%). LC/MS m/z=588 (M+H).
(e) (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 32(a), no primjenom [R)-2-amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamida {49 mg, 0.11 mmol, Referenca Primjera 11(c)} i cikloheksanona (52 μg, 0.5 mmol), pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid {48 mg, 83%).
(f) (R)-N-[(5)-1-(Benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid
[image]
Na sličan način kao što je opisano u prethodno navedenom Primjeru 32 (a), no primjenom (R)-2-amino-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-propionamida {49 rng, 0.11 mmol, Referenca Primjera 11(c)} i formaldehida (75 μg, 37 w-% u vodi), pripravljen je (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid (10 mg, 19%). LC/MS m/z=474 (M+H).
PRIMJER 33
Slijedeći spojevi Formule I su pripravljeni postupcima opisanim u prijavi:
(a) W-Cijanometil-3-cikloneksil-propionamid
[image]
1H NMR: (CDCl3) 6.22 (br s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.50 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 4H), 0.90 (m, 2H9; LC-MS: t = 3.67min., 193.0 (M-1), 195.1 (M+1)-. MS: API 150EX. (LC: Agilent 1100 Serije, Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm. Brzina protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=6 min. Zatim gradijent nazad do 100% A 0% B od t= 7 do t- 15 min.);
(b) N-Cijanometil-3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid
[image]
1H NMR: (CDCl3) 7.52 (d, 1H, J=8Hz), 7.43 (t, 1H, J=8Hz), 7.29 (d, 1H, J=8Hz), 7.20 (d, 1H, J=8Hz), 6.40 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.16 (d, 2H, J=6Hz), 3.72 (s, 1H), 3.34 (t, 2H, J=8Hz), 2.77 (t, 2H, J=8Hz); LC-MS: t-3.02 min., 331.1 (M-1), 333.1 (M+1). MS: API 150EK. (LC: Agilent 1100 Serije, Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm. Brzina protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=6 min. Zatim gradijent nazad do 100% A 0% B od t= 7 do t= 15 min.).
(c) 3-(3-Cikloheksil-propionilainino)-2-okso-5-fenil-pentanoična kiselina tiazol-2-ilamid
[image]
podaci za spoj kao što je gore prikazan i za njegove enolne i hidratne oblike: LC-MS: t=4.74 min. 426.4(M-1), 428.2(M+1); 4.97 min, 426,2 (M-1), 428.2 (M+1); 5.57 min, 426.3(M-1), 427.9(M+1). MS: API 150EX. (LC: Agilent 1100 Serije, Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm. Brzina protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=6 min. Zatim gradijent nazad do 100% A 0% B od t= 7 do t= 15 min.).
(d) 3-Cikloheksil-N-(1-formil-3-fenil-propil)-propionamid
[image]
LC-MS: t=4.57min-, 300.4(M-1), 302.3(M+1). MS: API 150EX. (LC: Agilent 1100 Serije, Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm. Brzina protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode/ 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=6 min. Zatim gradijent nazad do 100% A 0% B od t= 7 do t= 15 min.).
(f) 3-(2-Difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4] oksadi-azol-2-karbonil)-propil]-propionamid
[image]
LC-MS: RT=2.32 min., 460.3(M+1) 482.2(M+23) MS: API 150EX. (LC: Agilent 1100 Serije, Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mrn. Brzina protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 99% vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0,1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=2.5 min. Zatim gradijent nazad do 100% A 0% B od t= 3.5 do t= 5 min.).
(g) M-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil}-propil]-2-(2-cijano-fenilamino)-3-cikloheksil-propionamid
[image]
1H NMR: (CDCl3) 7.83 (d, 1H, J=8Hz), 7,59 (d, 1H, J=8Hz), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.02-7.25 (m, 4H), 6.59 (t, 1H, J=8Hz), 6.49 (d, 1H, J=8Hz), 5.40-5.47 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.55-1.83 (m, 8H), 1.12-1.35 (m, 4H), 0.95-1.10 (m, 3H); LC-MS: t=2.97min., 457.5 (M-1), 459.3(M+1), 481.4(M+23) MS: API 150EX. (LC: Agilent 1100 Serije, Stupac: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100X3mm. Brzina protoka: 2 ml/min. Dva gradijenta solventa: Solvent A, 991 vode, 1% acetonitrila, 0.1% AcOH. Solvent B, 99% acetonitrila, 1% vode, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=2.5 min. Zatim gradijent nazad do 100% A 0% B od t= 3.0 do t= 3.5 min. Zatim je gradijent održavan na 100%A, 0%B od t^3.5 do 5 min.)
(h) N-cijanometil-3-cikloheksil-2-(4-metoksi-fenoksi)-propionamid (Spoj 1);
1H NMR: (CDCl3) 7.42-7.36 (m, 5H), 6,90 (t, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.00 (t, 1H), 1.70-0.80 (m, 13H); MS: (M++1) 301;
(i) 2-Benziloksi-N-cijanometil-3-cikloheksil-propionamid (Spoj 2)
[image]
uporabom 2(R)-benziloksi-4-fenil-maslačne kiseline kao početnog materijala.
1H NMR: (CDCl3) δ 6.84-6.80 (m, 4H), 6.75 (t, 1H), 4.55 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.78 {s, 3H), 1.80-0.85 (m, 13H); MS: (M-1) 315;
(j) (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-benziloksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid {Spoj 3);
1H NMR: (CDCl3) 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60-7.32 (m, 13H), 5.70 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.84-75 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 2H), 0.93 (t, 3H); MS: (M++1) 535, (M-1) 533;
(k) (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-metoksimetoksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid (Spoj 9); 1H NMR: (DMSO) 8.87 (d, J=6.91Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.9 1Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.15Hz, 1H), 7.64 (t, J-8.l Hz, 1H), 7.54 (t, J-8.1HZ, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 5.3-5.2 (m, 1H), 4.7-4.65 (m, 1H), 4.65-4.63 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 3.53-3.26 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 0.97 (t,J=7.15Hz, 3H); MS: 473{M-1), 497 (M+23);
(l) (S)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-hidroksi-3-fenil-propionamid (Spoj 10);
(m) (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionarnid (Spoj 12); 1NMR (CD3Cl) : 7 . 93 (d, J=8.15Hz, 1H), 7.6(d,J-8.1Hz, 1H), 7.6-7.4(m, 3H), 7.4-7.3(m, 5H), 5.85-5.73(m, 1H), 4.85-4.74(m, 1H), 4.5-4.3(m, 2H), 3.47-3.35(m, 2H), 2.35-2.15(m, 1H), 2.15-1.95(m, 1H), 1.3-0.8(m, 24H); MS: 609.4 (M+23);
(n) (R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid (Spoj 13);
1HNMR (CD3Cl) : 8.21 (d,J=8.67Hz, 1H), 7.98 (d,J=8.6Hz, 1H), 7.7-7.55(m, 3H), 7.45-7.3 (m, 5H), 5.8-5.7 (m, 1H), 4.75-4.6 (m, 1H), 4.4-4.3(m, 2H), 4.08 (br, 1H), 3.62-3.5 (m, 1H), 3.3-3.1 (m, 1H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.05-1.9 (m, 1H), 0.997 (t,J=7.4Hz, 3H); MS: 469.2 (M+23);
(o) (R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-1-(1-piridazin-3-il-metanoil)-butil]-propionamid (Spoj 16);
1HNMR (CD3Cl) : 9.35 (dd,J=4.93Hz, J=1.72Hz, 1H), 8.14(dd,J-1.72Hz, J=8.39Hz, 1H), 7.69(dd,J=4.93H2, J-8.39HZ, 1H), 7.65(d,J=7.6Hz, 1H), 7.5-7.36 (m, 5H), 6.04-5.96 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.45-4.3 (m, 3H), 3.53 (dd,J=2.48Hz, J=14.85Hz, 1H), 3.22 (dd,J=14.82Hz, J=2.48Hz, 1H), 2.2-2.07 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 1H), 1.6-1.2 (m, 2H), 0.93 (t,J=7.18Hz, 3H); MS: 403.6(M-1), 428 (M+23);
(p) (5)-3-((R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanoična kiselina benzilamid (Spoj 18); 1HNMR (CD3Cl): 7.45-7.25 (m, 10H), 5.34-5.26 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.47 (d,J=6.18Hz, 2H), 4.4-4.3 (m, 2H), 4.15-4.05 (rn, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 1H), 22.2-2.0 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 1H)), 1.61 (s, 2H), 0.95 (t,J=6.9Hz, 3H); MS: 469.2 (M+23);
(q) (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid (Spoj 21);
1NMR (CD3Cl) : 7.91 (d,J=7.91Hz, 1H), 7.75 (d,J=7.9Hz, 1H), 7.7-7.2 (rn, 6H), 6.63 (t,J=73.41'Hz, 1H), 5.7-5.58 (m, 1H), 5.4-5.29 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.51 (3, 2H), 4.19 (br, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.35-3.2 (m, 1H), 2.3-2.0 (m, 1H), 2.0-1.7 (m, 1H), 0.99 (t,J=6.9Hz, 3HJ ; MS: 495.5 (M-1), 497.2 (M+1);
(r) (R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid (Spoj 22);
1HNMR (CD3Cl) : 8.21 (d,J=8.15Hz, 1H), 7.99 (d,J=8.1Hz, 1H), 7.73-7.2 (m, 6H), 6.63 (t,J=73.4Hz, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.3 {s, 1H), 4.78-4.7 (m, 1H), 4.56-4.4 (m, 2H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.35-3.2 (m, 1H), 2.28 (s, 2H), 1.27 (t,J=6.9Hz, 3H); MS : 511.4 (M-1), 513.6 (M+1); i
(s) (2R, 5S)-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil]-6-etoksi-5-etil-morfolin-3-on (Spoj 24).
PRIMJER ENZIMSKOG TESTA
Katepsin S Test
Otopine spojeva za ispitivanje različitih koncentracija su pripravljene u 10 μL dimetilnog sulfoksida (DMSO), a. zatim su razrijeđene u testiranom puferu (40 μL, koji sadržava: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; i NaCl, 100 mM). Ljudski katepsin S (0.158 pMola u 25 μL testiranog pufera) je dodan razrijeđenim otopinama. Ispitivane otopine su miješane tijekom 5-10 sekundi na ploči za miješanje, zatim su prekrivene i inkubirane tijekom 30 minuta na temperaturi okoline. Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nMola u 25 μL testiranog pufera) je dodano otopinama za ispitivanje, a hidroliza je praćena spektrofotometrijski na (λ 460 nm) tijekom 5 minuta. Konstante inhibicije (Ki) su izračunate iz krivulja enzimskih progresija primjenom standardnih matematičkih modela.
PRIMJER ENZIMSKOG TESTA
Katepsin B Test
Otopine spojeva za ispitivanje različitih koncentracija su pripravljene u 10 μL dimetilnog sulfoksida (DMSO), a zatim su razrijeđene u puferu za testiranje (40 μL, koji sadrži: N,N-bis(2-hidroksietil)-2-aminoetansulfonsku kiselinu (BES), 50 mM (pH 6); polioksietilensorbitan monolaureat, O.05%; i ditiotreitol (DTT), 2.5 mM). Ljudski katepsin B (0.025 pMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan u razrijeđene otopine. Ispitivane otopine su miješane tijekom 5-10 sekundi na ploči za miješanje, prekrivene i inkubirane tijekom 30 minuta na temperaturi okoline. Z-FR-AMC (20 nMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodano ispitivanim otopinama, a hidroliza je praćena spektrofotometrijski na (λ 460 nm) tijekom 5 minuta. Dobivene konstante inhibicije (Ki) su izračunate na temelju krivulja enzirnske progresije primjenom standardnih matematičkih modela.
PRIMJER ENZIMSKOG TESTA
Katepsin K Test
Otopine spojeva za ispitivanje različitih koncentracija su pripravljene u 10 μL dimetilnog sulfoksida (DMSO), a zatim su razrijeđene u puferu za testiranje (40 μL, koji sadrži: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM). Ljudski katepsin K (0.0906 pMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan u razrijeđene otopine. Ispitivane otopine su miješane tijekom 5-10 sekundi na ploči za miješanje, prekrivene i inkubirane tijekom 30 minuta na temperaturi okoline. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodano ispitivanim otopinama, a hidroliza je praćena spektrofotometrijski na (λ 460 nm) tijekom 5 minuta. Dobivene konstante inhibicije (Ki) su izračunate na temelju krivulja enzimske progresije primjenom standardnih matematičkih modela.
PRIMJER ENZIMSKOG TESTA
Katepsin L Test
Otopine spojeva za ispitivanje različitih koncentracija su pripravljene u 10 μL dimetilnog sulfoksida (DMSO), a zatim su razrijeđene u puferu za testiranje (40 μL, koji sadrži: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM). Ljudski katepsin L (0.05 pMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodan u razrijeđene otopine. Ispitivane otopine su miješane tijekom 5-10 sekundi na ploči za miješanje, prekrivene i inkubirane tijekom 30 minuta na temperaturi okoline. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMola u 25 μL pufera za ispitivanje) je dodano ispitivanim otopinama, a hidroliza je praćena spektrofotometrijski na (λ 460 nm) tijekom 5 minuta. Dobivene konstante inhibicije (Ki) su izračunate na temelju krivulja enzimske progresije primjenom standardnih matematičkih modela.
Na temelju podnesenih testova podnositelja zahtjeva koji su prehtodno opisani, dobivene konstante inhibicije {Ki) za slijedeće navedene spojeve, za Katepsin S, iznosile su otprilike ili ispod 0.01 mM:
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)—2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester, {Spoj 31), Primjer 3 (a);
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[{S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 11), Primjer 4(a);
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester, (Spoj 14), Primjer 4(b);
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-{1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester, (Spoj 15), Primjer 4(c);
pirolidin-1-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 19), Primjer 4(d);
dimetil-karbaminska kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 20), Primjer 4 (e);
morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 25), Primjer 4(f);
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-{oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, Primjer 4 (g),
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, Primjer 4(h);
(R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi}-fenilmetansulfonil]-N-((S)-1-formil-propil)-2-hidroksi-propionamid. (Spoj 23), Primjer 6;
(R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionamid, (Spoj 5), Primjer 7;
(S)-3-{3-[2-(1,1-Difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanoična kiselina benzilamid, (Spoj 27), Primjer 8(a);
(R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino) -3-fenilmetansulfonil-propionamid, (Spoj 28), Primjer 9;
(R)-N-[(S)-1-(1-Benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid, (Spoj 29), Primjer 10;
(R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3- fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; Primjer 19 (a);
(R)-N-I(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilarnino-3-fenilmetansulfonil-propionamid, Primjer 21(a};
(R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; Primjer 21 (b);
(R)-N-[(S)-1-{Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid, Primjer 21(c);
morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etilni ester, Primjer 24(b);
3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil}-N-[(S)-1-(oksazolo)[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propil]-propionamid, Primjer 33(e);
(S)-3-((R)-2-hidroksi-3-fenilmetanzulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanoična kiselina benzilamid (Spoj 18), Primjer 33 (p);
(R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-[1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid (Spoj 21), Primjer 33(q);
Štoviše, zabilježeno je da spojevi prikazanog izuma posjeduju različite stupnjeve selektivne inhibitorne aktivnosti na katepsin S proteazu. Na primjer, uočeno je da prethodno navedena 22 spoja inhibiraju aktivnost katepsin S proteaze pri koncentracijama koje su više od 75 puta niže od koncentracija neophodnih za inhibiciju katepsin K proteaze.
PRIMJERI
Primjeri farmaceutskih formulacija koje sadrže spoj Formule I
ORALNA FORMULACIJA
Spoj Formule I 10-100 mg
Monohidrat limunske kiseline 105 mg
Natrijev hidroksid 18 mg
Sredstvo za okus
Voda ad 100 mL
INTRAVENOZNA FORMULACIJA
Spoj Formule I 0.1-10 mg
Monohidrat dekstroze q.s. do izotoničnosti
Monohidrat limunske kiseline 1,05 mg
Voda za injekciju q.s. do 1.0 mL
FORMULACIJA ZA TABLETU
Spoj Formule I 1%
Mikrokristalinična celuloza 73%
Stearinska kiselina 25%
Koloidalni silicij 1%

Claims (20)

1. Spoj Formule I, naznačen time, da se sastoji od skupine spojeva prikazanih formulom (I), [image] X1 predstavlja -NHC(R1) (R2)X3 ili -NHX4; X2 predstavlja vodik, fluαro, -OH, -OR, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 je vodik ili X2 i X7 oba predstavljaju fluoro; X3 je cijano, -C(R7)(R8) R16, -C(R6) (OR6)2, -CH2C(O)R16, -CH-CHS(O)2R5, -C(O)CF2C(O)NR5R5, -C(O)C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R6)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5; gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0.6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil; R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil; ili gdje X3 sadrži -NR5R6 skupinu, R5 i R5 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani, tvore hetero(C3-10) cikloalkil, hetero (C5-10)aril ili hetero (C8-10)bicikloaril; R7 predstavlja vodik ili (C1-4)alkil, a R8predstavlja hidroksi ili R7 i R8 zajedno tvore okso; R16 je vodik, -X4,-CF3, -CF2CF2R9 ili –N(R6)OR6; R9 predstavlja vodik, halo, (C1-4)alkil, (C5-C10)aril (C0-6)alkil ili (C5-10) heteroaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, X2 je vodik, fluoro, -OH, -OR4 ili -NR17R18, a X7 je vodik ili X2 i X7 oba predstavljaju fluoro; X4 se sastoji od heteromonocikličkog prstena koji sadrži od 4 do 7 atoma u prstenu ili od spojenog heterobicikličkog sistema prstena koji sadrži od 8 do 14 atoma i karbocikički keton, irninoketon ili njihov tioketonski derivat, pod uvjetom da kada -X4 nije heteromonociklički prsten koji sadrži 5 atoma, u kojem više od dva člana prstena ne predstavljaju heteroatome, X2 je u tom slučaju fluoro, -OH, -OR4, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 oba predstavljaju fluoro; gdje unutar R5, X3 ili X4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstena je dalje nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR12 -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12SC(O)2R14, -X5NR12C(O)NR1R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, u kojima X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je u svakom zasebnom slučaju vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 predstavlja (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavalja (C3-10) cikloalkil(C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil; R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5HR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8) cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; u kojem unutar navedenog R2 bilo koji od navedenih heteroarila, arila, cikloalkila, heterocikloalkila, cikloalkilena ili heterocikloalkilena je nesupstituirani ili supstituirani s 1 do 3 radikala nezavisno odabrana između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s prethodno navedenom definicijom; R3 predstavlja (C1-6)alkil ili -C(R6) (R6)X6, u kojem R6 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a X6 je odabran iz skupine koja sadrži -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X6C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14F -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O) 2NR:4R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C (NR12)NR14R12 gdje X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom; R4 je odabran iz skupine koja sadrži -X8NR12R12, -X8NR12C(O)R12, -X8NR12C(O)OR12, -X8NR12C(O)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8-OR12, -X8SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X8OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X8X(O)3NR12R12, -X8NR12S(O)2R12, -X8P(O)(OR12)OR12, -X8OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X8NR12C(O)R13, -X8S(O)R13, -X8S(O)2R13, -R14, -X8OR14, -X8SR14, -X8S(O)R14, -X8S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X8OC(O)R14, -X8N14R12, -X8NR12C(O)R14, -X8NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X8S(O)2NR14R12, -X8NR12S(O)2R14, -X8NR12C(O)NR14R12 i -X8NR12C(NR12)NR14R12 u kojima R8 predstavlja (C1-6)alkilen, a X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, a X2 predstavlja -OR4, u kojem je R4 definiran kao R14, onda R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C1-3)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C1-6)alkil; R15 predstavlja (C6-10)aril, hetero (C5-10)aril, (C9-10) bicikloaril ili hetero (C8-10) bicikloaril; R17 predstavlja (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-b)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10) bici kloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, R17 je (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil; R18 predstavlja vodik, (C1-5)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10) bicikloaril (C0-e)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, R18 je (C1-6)alki l, (C3-10)cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil; i u kojima unutar R3, R4, R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova je nesupstituirani ili nadalje supstituirani sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)HR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5C(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14,-X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12; a unutar R3 i R4 bilo koji alifatski spoj je nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -NR12SC(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i –S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, x2 je -OR4, u kojem je R4 u skladu s definicijom danom za -R14 ili -NHR18, u tom slučaju bilo koji aromatski sustav prstenova prisutan unutar R14 ili R18 nije dalje supstituiran s halo, (C3-10) ci kloal kilom, hetero (C3-10)cikloalkilom, (C6-10)arilom, hetero (C5-10)arilom, (C9-10) bicikloarilom ili hetero (C8-10)bicikloarilom; uz uvjet da je samo jedna biciklična prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i njihove smjese; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva, te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese navedenih izomera.
2. Spoj u skladu sa zahtjevom l, naznačen time, da je prikazan slijedećom formulom: [image] u kojoj X2 predstavlja vodik, fluoro, -OH, -OR4, -NHR15; R3, R4, R15 i X1 su u skladu s definicijom iz zahtjeva 1.
3. Spoj u skladu sa zahtjevom l ili zahtjevom 2, naznačen time, da: X1 predstavlja -NHC(R1) (R2) X3 ili -NHCH(R19) C(O)R20; X2 predstavlja vodik, fluoro, -OH, -OR4, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro; X3 predstavlja cijano, -C(R7)(R8)R16, -C(R6)(OR6)2, -CH2C(O)R16, -CH=CHS(O)2R5, -C(O)CF2C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R6)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5; gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C9-10) bicikloaril (C0-6)alkil; R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil; gdje X3 sadrži -NR5R6 skupinu, R5 i R6 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani tvore hetero (C3-10) cikloalkil, hetero(C5-10)aril ili hetero (C8-10)bicikloaril; R7 predstavlja vodik ili (C1-4)alkil, a R8 je vodik ili R7 i R8 zajedno tvore okso; R16 je vodik, -X4, -CF3, -CF2CF2R9 ili –N(R6)OR6; R9 predstavlja vodik, halo, (C1-4)alkil, (C5.10)aril (C0-6)alkil ili (C5-10)heteroaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, X2 je vodik, fluoro, -OH, -OR4 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro; X4 sadrži heteromonociklički prsten koji se sastoji od 4 do 7 atoma ili od fuzijom dobivenog heterobicikličkog sustava koji sadrži od 8 do 14 atoma u prstenu, te bilo kojeg njihovog karbocikličkog ketonskog, iminoketoskog ili tioketonskog derivata, pod uvjetom da kada je -X4 sve drugo osim heteromonociklički prsten koji se sastoji od 5 atoma, u kojem su najviše dva atoma prstena heteroatomi, tada X2 predstavlja fluoro, -OH, -OR4, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro; kada je unutar R5, X3 ili X4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-e)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, :-X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5HR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C (NR12) gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero(C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil; R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR11, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NRC(O)R, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8) cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; unutar navedenog R2 bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalklen je nesupstituirani ili supstituirani sa 1 do 3 radikala nazavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s gore navedenom definicijom; R3 predstavlja (C1-6)alkil ili -C(R6) (R6)X6, gdje R6 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a X6 je odabran između -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5HR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -XSC(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR12, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O) 3NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR"R12 i -X5NR13C (NR12)NR14R12 gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; R4 je odabran između -X8NR12R12, -X8NR12C(O)R12, -X8NR12C(O)OR12, -X8NR12C(O)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, X8SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X8OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X8S(O)2NR12R12, -X8NR12S(O)2R12, -X8P(O)(OR12)OR12, -X8OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X8NR12C(O)R13, -X8S(O)R13, -X8S(O)2R13, -R14, -X8OR14, -X8SR14, -X8S(O)R14, -X8S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X8OC(O)R14, -X8NR14R12, -X8NR12C(O)R14, -X8NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X8S(O)2NR14R12, -X8NR12S(O)2R14, -X8NRl2C(O)NR14R12 i -X8NR12C(NR12)NR14R12, gdje X8 predstavlja (C1-6) alkilen, a X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, uz uvjet da kada X3 predstavlja cijano, a X2 je -OR4, gdje je R4 definiran kao -R14, tada R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-3)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril, (C9-10) bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil; R15 predstavlja (C6-10)aril, hetero (C5-10)aril, 10)bicikloaril ili hetero (C9-10) bicikloaril; R17 predstavlja (C6-10)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril(C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10) bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, R17 je (C1-6)alkil, (C3-10)cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, (C9-10) bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil; R18 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, R18 je (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero(C8-10)bicikloaril (C1-6)alkil; te R19 i R20 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C4-8)heterocikloalkilen, u kojem je najviše jedan atom prstena odabran iz skupine koja sadrži -NR21- ili -O-, gdje je prsten nesuptituiran ili supstituiran s R2, u kojem je R2 u skladu s gore navedenom definicijom, a R21 predstavlja vodik, -C(O)OR12, -C(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -S(O)R13 i -S(O)2R13, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR12R12 i -S(O)2NR14R12, gdje su R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; kada je u R3, R4, R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova nesupstituiran ili supstituiran nadalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, X5KR12C(O)OR12, X5NR12C(O)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X55(O)R13, -X5C(O)R13, te -X5S(O)2R13 i/ili je jedan radi kal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2Rl4, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12; a unutar R3 i R4 bilo koja alifatska skupina je nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -NR12SC(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i -S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, a X2 je -OR4, gdje je R4 u skladu s definicijom za -R14, ili -NHR18, bilo koji sistem aromatskog prstena prisutan u R14 ili R18 nije dalje supstituiran s halo, (C3-10)cikloalkilom, hetero (C3-10)cikloalkilom, (C6-10)arilom, hetero(C5-10)arilorn, (C9-10)bicikloarilom ili hetero(C8-10)bicikloarilom; pod uvjetom da je samo jedna biciklička prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
4. Spoj u skladu sa Zahtjevom l ili Zahtjevom 2, naznačen time, da: X1 predstavlja –HHC(R1) (R2)X3 ili -NHCH(R19)C(O)R20; X2 predstavlja vodik, fluoro, -OH, -OR1, -NHR15 ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro; X3 predstavlja cijano, -C(R7)(R8)R16, -C(R6)(OR6)2, -CH2C(O)R16, -CH=CHS(O)2R5, -C(O)CF2C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R6)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5; gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil; R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil; gdje X3 sadrži -NR5R6 skupinu, R5 i R6 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani tvore hetero (C3-10) cikloalkil, hetero (C5-10)aril ili hetero (C8-10)bicikloaril; R7 predstavlja vodik ili (C1-4)alkil, a R8 je vodik ili R7 i R8 zajedno tvore okso; R16 je vodik, -X4, -CF3, -CF2CF2R9 ili -N(R6)OR5; R9 predstavlja vodik, halo, (C1-4)alkil, (C5-10)aril (C0-6)alkil ili (C5-10)heteroaril (C0-6)alkil; X4 sadrži heteromonociklički prsten koji se sastoji od 4 do 7 atoma ili fuzijom dobivenog heterobicikličkog sustava koji sadrži od 8 do 14 atoma u prstenu, te bilo kojeg njihovog karbocikličkog ketonskog, iminoketoskog ili tioketonskog derivata, pod uvjetom da kada je -X4 sve drugo osim heteromonociklički prsten koji se sastoji od 5 atoma, u kojem su najviše dva atoma prstena heteroatomi, tada X2 predstavlja fluoro, -OH, -OR4, -NHR15 ili -NR17R13, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro; kada je unutar R5, X3 ili X4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran nadalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6) alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero (C8.10)bicikloaril (C0-6)alkil; R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -XSNR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR13C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; unutar navedenog R2 bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalklen je nesupstituirani ili ' supstituirani sa 1 do 3 radikala nazavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -XSC(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s gore navedenom definicijom; R3 predstavlja (C1-6)alkil ili -C(R6)(R6)X6, gdje R6 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a X6 je odabran između -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O) 3NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12 gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; R4 je odabran između -X8NR12R12, -X8NR12C(O)R12, -X8NR12C(O)OR12, -X8NR12C(O)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X8OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X8S(O)2NR12R12, -X8NR12S(O)2R12, -X8P(O)(OR12)OR12, -X8OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X8NR12C(O)R13, -X8S(O)R13, -X8S(O)2R13, -R14, -X8OR14, -X8SR14, -X8S(O)2R14, X8S(O)2R14, -X5C(O)OR14, -X8OC(O)R14, -X8NR14R12, -X8NR12C(O)R14, -X8NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X8S(O)2NR14R12, -X8NR12S(O)2R14, -X8NR12C(O)NR14R12 i -X3NR12C(NR12)NR14R12, gdje X8 predstavlja (C1-6)alkilen, a X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom; R15 predstavlja (C6-10)aril, hetero (C5-10)aril, (C9-10)bicikloaril ili hetero (C8-10)bicikloaril; R17 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, R17 je (C1-6)alkil, (C3-10)cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C1-10)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil; R18 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil; i R19 i R20 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C4-8)heterocikloalkilen, u kojem je najviše jedan atom prstena odabran iz skupine koja sadrži -NR21- ili -O-, gdje je prsten nesuptituiran ili supstituiran s R2, u kojem je R2 u skladu s gore navedenom definicijom, a R21 predstavlja vodik, -C(O)OR12, -C(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -S(O)R13 i -S(O)2R13, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR12R12 i -S(O)2NR14R12, gdje su R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; kada je u R3, R1, R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sγstem prstenova nesupstituiran ili supstituiran nadalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, X5NR12C(O)OR12, X5NR12C(O)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)HR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5C(O)R13, te -X5S(O)2R13 i/ili je jedan radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5HR12C(O)Rl4, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12; a unutar R3 i R4 bilo koja alifatska skupina je nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -HR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -3(O)2NR12R12, -NR12S(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O) R13 i -S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; pod uvjetom da je samo jedna biciklička prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
5. Spoj u skladu sa Zahtjevom l ili Zahtjevom 2, naznačen time, da: X1 predstavlja -NHC(R1) (R2)X3 ili -NHCH (R19)C(O)R20; X2 predstavlja vodik, fluoro, -OH, -OR4, ili -NR17R18, a X7 predstavlja vodik ili X2 i X7 zajedno predstavljaju fluoro; X3 predstavlja cijano; unutar X3 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstena je nesupstituiran ili supstituiran s daljnjih 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži (C1-6)alkil, (C1-6)alkiliden, cijano, halo, halo-supstituirani(C1-4)alkil, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C (NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5O(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12SC(O) 2R12, -X5P(O)(OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero(C3-10) cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero(C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil; R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(G)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR13C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8) cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; unutar navedenog R2 bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkiien ili heterocikloalklen je nesupstituirani ili supstituirani sa 1 do 3 radikala nazavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s gore navedenom definicijom; R3 predstavlja (C1-6)alkil, ili -C(R6)(R6)X6, gdje R6 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a X6 je odabran između -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)QR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R14, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)3NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR"R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12 gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; R4 je odabran između -X8NR12R12, -X8NR12C(O)R12, -X8NR12C(O)OR12, -X8NR12C(O)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8NR12C(NR12)NR12R12, -X8SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X8S(O)2NR12R12, -X8NR12S(O)2R12, -X8P(O)(OR12)OR12, -X8OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X8NR12C(O)R13, -X8S(O)R13, -X8S(O)2R13, -R14, -X8OR14, -X8SR14, -X8S(O)R14, -X8S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X8C(O)OR14, -X8OC(O)R14, -X8NR14R12, -X8NR12C(O)R14, -X8C(O)NR14R12, -X8S(O)2NR14R12, -X8NR12S(O)2R14, -X8NR12C(O)NR14R12 i -X8NR12C(NR12)NR14R12, gdje X8 predstavlja (C1-6)alkilen, a X5, R12, R13 i R14 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, pod uvjetom da kada X3 predstavlja cijano, a X2 je -OR4, gdje je R8 u skladu s definicijom za -R14, R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C1-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil(C1-3)alkil, (C6-10)aril (C1-6)alkil, hetero (C5-10)aril, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero(C8-10)bicikloaril (C1-6)alkil ; R15 predstavlja (C6-10)aril, hetero (C5-10)aril, (C9-10) bicikloaril ili hetero (C8-10)bicikloaril; R17 predstavlja (C1-6)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero(C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero(C8-10)bicikloaril(C0-6)alkil; R18 predstavlja (C1-6)alkil, (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero(C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C1-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C1-6)alkil; i R19 i R20 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C4-8)heterocikloalkilen, u kojem je najviše jedan atom prstena odabran iz skupine koja sadrži -NR21- ili -O-, gdje je prsten nesuptituiran ili supstituiran s R2, u kojem je R2 u skladu s gore navedenom definicijom, a R21 predstavlja vodik, -C(O)OR12, -C(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -S(O)R13 i -S(O)2R13, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR12R12 i -S(O)2NR12R12, gdje su R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; kada je u R3, R4, R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova nesupstituiran ili supstituiran nadalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, X5NR12C(O)OR12, X5NR12C(O)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5C(O)R13, te -X5S(O)2R13 i/ili je jedan radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12; a unutar R3 i R4 bilo koja alifatska skupina je nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O) R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -NR12SC(O) 2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i -S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; pod uvjetom da kada X2 predstavlja -OR4, gdje je R4 u skladu s definicijom za -R14, ili -NHR18, tada bilo koji aromatski sistem prstena prisutan u R14 ili R18 nije supstituiran s halo, (C3-10)cikloalkilom, hetero (C3-10)cikloalkilom, (C6-10)arilom, hetero (C5-10)arilom, (C9-10) bicikloarilom ili hetero (C8-10)bicikloarilom; pod uvjetom da je samo jedna biciklicka prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
6. Spoj u skladu sa Zahtjevom l ili 2, naznačen time, da: X1 predstavlja -HHC(R1)(R2)X3 ili -NHCH(R19)C(O)R20; X2 predstavlja -OH, -OC(O)NR12R12 ili -OC(O)R14, gdje su R12 i R14 u skladu s dolje navedenom definicijom; X3 predstavlja cijano , -C(R7)(R8)R16, -C(R6)(OR6)2, -CH2C(O)R16, -CH=CHS(O)2R5, -C(O)CF2C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R5)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5; gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero(C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10) bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C3-10)bicikloaril (C0-6)alkil; R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil; gdje X3 sadrži -NR5R6 skupinu, R5 i R6 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani tvore hetero (C3-10) cikloalkil, hetero(C5-10)aril ili hetero (C8-10)bicikloaril; R7 predstavlja vodik ili (C1-4)alkil, a R8 je vodik ili R7 i R8 zajedno tvore okso; R16 je vodik, -X4, -CF3, -CF2CF2R9 ili -N(R6)OR6; R9 predstavlja vodik, halo, (C1-4)alkil, (C5-10)aril (C0-6)alkil ili (C5-10) heteroaril (C0-6)alkil; X4 sadrži heteromonociklički prsten koji se sastoji od 4 do 7 atoma ili fuzijom dobivenog heterobicikličkog sustava koji sadrži od 8 do 14 atoma u prstenu, te bilo kojeg njihovog karbocikličkog ketonskog, iminoketoskog ili tioketonskog derivata; kada je unutar R5, X3 ili X4 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je ra'dikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O):R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O) 2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5HR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil; R1 predstavlja vodik ili (C1-e)alkil, a R2 je odabran iz skupine koja sadrži vodik, cijano, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -R12, -X5NR12C(O)NR12R12, -. X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR13C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; ili R1 i R2 zajedno s atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen; unutar navedenog R2 bilo koji heteroaril, aril, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkilen ili heterocikloalklen je nesupstituirani ili supstituirani sa 1 do 3 radikala nazavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -XSS(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13 i -X5C(O)R13, gdje su X5, R12 i R13 u skladu s gore navedenom definicijom; R3 predstavlja (C1-6)alkil ili -C(R6)(R6)X6, gdje R6 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a X6 je odabran između -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O) 2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, -X5S(O)2R13, -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5HR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)3NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR13C(NR12)NR14R12 gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; i R19 i R20 zajedno sa atomima na koje su vezani tvore (C4-8)heterocikloalkilen, u kojem je najviše jedan atom prstena odabran iz skupine koja sadrži -NR21- ili -O-, gdje je prsten nesuptituiran ili supstituiran s R2, u kojem je R2 u skladu s gore navedenom definicijom, a R21 predstavlja vodik, -C(O)OR12, -C(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -S(O)R13 i -S(O)2R13, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR12R12 i -S(O)2NR14R12, gdje su R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; kada je u R3, R4, R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova nesupstituiran ili supstituiran nadalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-g)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, X5NR12C(O)OR12, X5NR12C(O)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S (O) R13, -X5C(O)R13, te -X5S(O)2R13 i/ili je jedan radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR14R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12; a unutar R3 i R4 bilo koja alifatska skupina je nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabrana iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -NR12S(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i -S(O)2R13; gdje su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; pod uvjetom da je samo jedna biciklička prstenasta struktura prisutna u R3, R4 ili R15; te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvate navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
7. Spoj u skladu sa Zahtjevom 1 ili Zahtjevom 2, naznačen time, da: X1 predstavlja -NHC(R1)(R2) C(O)C(O)NR5R6, gdje R5 predstavlja vodik, (C1-4)alkil, (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, (C6-10) aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10) bicikloaril (C0-6)alkil, a R6 predstavlja vodik, hidroksi ili (C1-6)alkil ili R5 i R6 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani tvore hetero (C3-10) cikloalkil, hetero (C5-10)aril ili hetero (C8-10)bicikloaril; X2 predstavlja vodik; kada je unutar X1 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, čajano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -XSSC(O) 2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR)12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13 i -X5S(O)2R13 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5S(O)R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)OR14, -X5OC(O)R14, -X5NR14R12, -X5NR12C(O)R14, -X5NR12C(O)OR14, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR14R12, -X5NR12S(O)2R14, -X5NR12C(O)NR14R12 i -X5NR12C(NR12)NR14R12, gdje X5 predstavlja vezu ili (C1-6)alkilen; R12 je svaki puta nezavisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; R13 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil; a R14 predstavlja (C3-10)cikloalkil (C0-6)alkil, hetero (C3-10)cikloalkil (C0-3)alkil, (C6-10)aril (C0-6)alkil, hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil, (C9-10)bicikloaril (C0-6)alkil ili hetero (C8-10)bicikloaril (C0-6)alkil; R1 predstavlja vodik, a R2 je (C1-g)alkil; i R3 predstavlja -CH2X6, gdje X6 predstavlja -X5NR12S(O)2R12 ili -X5S(O)2R14, gdje su X5, R12 i R14 u skladu s prethodno navedenom definicijom; kada je unutar R3 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstenova, nesupstituiran ili supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5OC(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, -X5P(O)(OR)12OR12, -X5OP(O)(OR12)OR12, -X5NR12C(O)R13, -X5S(O)R13, X5C(O)R13 i -X5S(O)2R13, a unutar R3 bilo koji alifatski spoj je nesupstituirani ili supstituirani nadalje s jednim do pet radikala nezavisno odabranih iz skupine koja sadrži cijano, halo, nitro, -X5NR12R12, -X5NR12C(O)R12, -X5NR12C(O)OR12, -X5NR12C(O)NR12R12, -X5NR12C(NR12)NR12R12, -X5OR12, -X5SR12, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2NR12R12, -X5NR12S(O)2R12, - X5P(O)(OR12)OR12, -X5OP(O)(OR12)OR, XNR1C(O)R12, X5S(O)R13, -X5C(O)R13, -X5S(O)2R13, a R3 je bilo koja alifatska skupina nesupstituirana ili supstituirana dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između cijano, halo, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, -SR12, -C(O)OR12, -OC(O)OR12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -NR12S(O)2R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13 i -S(O)2R13; u kojima su X5, R12, R13 i R14 u skladu s prethodno navedenim definicijama; pod uvjetom da je samo jedna biciklička struktura prstena prisutna u R3; i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; te farmaceutski prihvatljive soli ili solvati navedenih spojeva i N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
8. Spoj u skladu sa Zahtjevom 3, naznačen time, da: X1 predstavlja -HHC(R1)(R2)X3 ili -NHCH(R19)C(O)R20, gdje R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je vodik, (C1-6)alkil, -X5OR12, -X5S(O)R13, -X5OR14, (C6-10)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-10)aril (C0-6)alkil ili R1 i R2 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-6)cikloalkilen ili (C3-6) heterocikloalkilen, gdje navedeni R2 predstavlja heteroaril, aril, cikloalkilen ili heterocikloalkilen je nesupstituirani ili supstituirani sa (C1-6)alkilom ili hidroksi, osobito kada X3 predstavlja cijano, -C(O)R16, -C(R6)(OR6)2, -CH=CHS(O)2R5, -CH2C(O)R16, -C(O)CF2C(O)NR5R5, -C(O)C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R6)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5, gdje R5, R6 i R16 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R19 i R20 zajedno s atomima na koje su vezani tvore (C4-8)heterocikloalkilen, u kojem najviše jedan atom prstena predstavlja heteroatom odabran između -NR21- ili -O-, osobito gdje je prsten nesupstituirani ili supstituirani sa (C1-6)alkilom ili -X5C(O)OR12, a R21 predstavlja vodik, (C1-6)alkil, -X5C(O)R12, -X5C(O)OR12, -R14, -X5C(O)R14 ili -C(O)OR14; X2 predstavlja -OH ili -OC(O)NR12R12, osobito kada svaki R12 posebno nezavisno predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, u kojem je navedeni alkil nesupstituirani ili supstituirani s hidroksi ili metoksi skupinom, ili X2 predstavlja -OC(O)NHR14, gdje R14 predstavlja (C3-10) cikloalkil (C0-6)alkil ili hetero (C3-10) cikloalkil (C1-3)alkil, ili X2 predstavlja -OC(O)R14, u kojem R14 predstavlja -NR22R23, a R22 i R23 zajedno s atomom dušika na koji su vezani tvore hetero (C4-6)cikloalkilni prsten koji može biti nesupstituirani ili supstituiran s hidroksi; i R3 predstavlja -CH2X6; gdje je X6 odabran iz skupine koja sadrži -X5SR12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2R13, -X5C(O)R13, -X5OR12, -X5SR14, -X5R14, -X5R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR12R12; i derivati N-oksida, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izoiuera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva i N-oksidnih derivata, derivata predlijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i smjesa njihovih izomera.
9. Spoj u skladu sa Zahtjevom 8, naznačen time, da: X3 predstavlja cijano, -C(O)X4, -C(O)H, -C(O)N(CH3)OCH3, -CH(OCH3)2, -C(O)CF3, -C(O)CF2CF3, -CH2C(O)R16, (E) -2-benzensulf onil-vinil, 2-dimetilkarbamoil-2,2-difluoro-acetil, 2-okso-2-pirolidin-1-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-1-il-acetil, 2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-2-okso-acetil, 2-(1,1-diokso-lλ6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil, l-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil, 1-benzilkarbamoil-metanoil, 1-benziloksi(oksalil), 2-benziloksi-acetil, 2-benzensulfonilamino-etanoil, 2-okso-2-fenil-etanoil, 3H-oksazol-2-karbonil7 5-trifluorometil-oksazol-2-karbonil, 3-trifluorometil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propionil, hidroksiaminooksalil, oksalil, 2-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-okso-acetil, benzotiazol-2-ilaminooksalil, 2-okso-etil, 2-oksazol-2-il-2-okso-etil ili 2-benzooksazol-2-il-2-okso-etil; X2 je odabran iz skupine koja sadrži -OH, dimetilkarbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, piperidin-1-il-karboniloksi, pirolidin-1-il-karboniloksi, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, 1-metil-piperidin-4-ilamino, N-(2-metoksietil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)amino, izopropilamino i cikloheksilamirio, 4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-ilkarboniloksi, N-benzil-karbamoiloksi, pirolidin-1-il-karboniloksi, N,N-dimetil-karbamoiloksi, piperidin-1-il-karboniloksi, 4-metansulfonil-piperazin-1-il-karboniloksi, 4-etoksikarbonilpiperazin-1-ilkarboniloksi, N-cikloheksil-karbamoiloksi, N-fenil-karbamoiloksi, N-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-karbamoiloksi, N-butil-N-metil-karbamoiloksi, N-piridin-3-il-karbamoiloksi, N-izopropil-karbamoiloksi, N-piridin-4-il-karbamoiloksi, N-cijanometil-N-metil-karbamoiloksi, N,N-bis-(2-metoksi-etil)-karbamoiloksi, N-fenetil-karbamoiloksi, piperazin-karboniloksi, N-naftalen-2-il-karbamoiloksi, 4-benzil-piperazin-1-karbamoiloksi, 4-(1-furan-2-il-karbonil)-piperazin-1-karbamoiloksi, tiomorfolin-4-il-karboniloksi, 1,1-diokso-λs-tiomorfolin-4-il)-karboniloksi, bis-(2-metoksi-etil)-karbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, 2-metoksietilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, pirolidin-1-ilkarboniloksi, 2-hidroksietilkarbamoiloksi, tetrahidro-furan-2-ilmetilkarbamoiloksi, ciklopropilkarbamoiloksi, terc-butilkarbamoiloksi, 3-hidroksi-pirolidin-1-il-karboniloksi i karbamoiloksi, osobito morfolin-4-ilkarboniloksi, 2-metoksietilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, pirolidin-1-ilkarboniloksi, 2-hidroksietilkarbamoiloksi, tetrahidro-furan-2-ilmetilkarbamoiloksi, ciklopropil-karbamoiloksi, terc-butilkarbamoiloksi, 3-hidroksi-pirolidin-1-il-karboniloksi i karbamoiloksi; i R3 predstavlja tiofen-2-sulfonil-metil, 3-kloro-2-fluoro-fenil-metan-sulfonil-metil, benzene-sulfonil-metil, benzene-sulfonil-metil, fenil-metan-sulfonil-metil, 2-(1,1-difluoro-nietoksi) -fenil-metan-sulfonil-metil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-benzen-sulfonil-etil, 2-(piridin-2-sulfonil) -etil, 2-(piriđin-4-sulfonil)-etil, 2-fenil-metansulfonil-etil, oksi-piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, prop-2-en-1-sulfonil-metil, 4-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, p-tolil-metan-sulfonil-metil, 4-kloro-fenil-metan-sulfonil-metil, o-tolil-metan-sulfonil-metil, 3,5-dimetil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-bromo-fenil-metan-sulfonil-metil, piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, piridin-3-il-metan-sulfonil-metil, piridin-4-il-metan-sulfonil-metil, naftalen-2-il-metan-sulfonil-metil, 3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-fluoro-2-trifluorometoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil, 3-kloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro- fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluoro-fenilmetan-sulfonilmetil, 2-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 4-terc-butil-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 4-fluoro-fenilmetan-sulfonilmetil, 2-kloro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-difluoro-fenilmetan-sulfonilmetil, 2,6-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-dikloro-fenil-metan-sulfonilmetil, 3,4-dikloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil, 2-cijano-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-cijano-fenilinetansulfonilmetil, 2-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,3-difluoro-fenilmetan-sulfonilmetil, 2,5-difluoro-fenil-metansulfonilmetil, bifenil-2-ilmetansulfonilmetil, cikloheksilmetil, 3-fluoro-fenil-metansulfonilmetil, 3,4-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,6-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,5-trifluoro-fenilmetansulfonilmβtil, 2,3,4-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,3,5-trifluoro-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,5,6-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-kloro-5-trifluoro-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-metil-propan-1-sulfonil, 2-fluoro-3-trifluoro-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-4-trifluoro-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-fluoro-3-trifluoro- metilfenilmetansulfonilometil, 2-metoksi-fenilmetansulfonilmetil, 3,5-bis-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil, 4-difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2-difluoro-metoksi-fenilmetansulfonilmetil, 3-difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,6-dikloro-fenilmetansulfonilmetil, bifenil-4-ilmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetansulfonilmetil, 5-kloro-tien-2-il-metan-sulfonilmetil, 2-[4-(1,1-difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-[3-(1,1-difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-(4-trifluorometoksi-benzensuflonil)-etil, 2-(3-trifluorometoksi-benzensulfonil)-etil, 2-(2-trifluoro-metoksi-benzen-sulfonil)-etil, (cijanometil-metil-karbamoil)-metil, bifenil-3-ilmetil, 2-okso-2-pirolidin-1-il-etil, 2-benzensulfonil-etil, izobutilsulfanilmetil, 2-fenilsulfanil-etil, cikloheksilmetansulfonilmetil, 2-cikloheksil-etansulfonil, benzil, naftalen-2-il, benzilsulfanilmetil, 2-trifluorometil-ben2ilsulfanilmetil, fenilsulfanil-etil, ciklopropil-metansulfonilmetil, 5-bromo-tien-2-ilmetil, 3-fenil-propil, 2,2-difluoro-3-fenil-propil, 3,4,5-trimetoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,2-difluoro-3-tien-2-il-propil, cikloheksiletil, cikloheksilmetil, terc-butilmetil, 1-metilcitcloheksilmetil, 1-metilciklopentilmetil, 2,2-difluαro-3-fenilpropil, 2,2-dimetil-3-fenilpropil, 1-benzilciklopropilmetil, -X5S(O)2R13 i -X5S(O)2R14, gdje R13 predstavlja alkil, a R14 je fenil koji može biti nesupstituiran ili supstituiran; i derivati N-oksida, derivati pređiijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva i derivati N-oksida, derivati pređlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
10. Spoj u skladu sa Zahtjevom 9, naznačen time, da: X3 predstavlja 1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil, pirimidin-2-ilkarbonil, benzooksazol-2-ilkarbonil, benzotiazol-2-ilkarbonil, piridazin-3-ilkarbonil, 3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilkarbonil, 5-etil-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilkarbonil, 2-okso-2-pirolidin-1-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-1-il-acetil, 2-{4-metansulfonil-piperazin-1-il}-2-okso-acetil, 2-(1,1-diokso-lλ6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalilr 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil, ili l-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil; X2 je odabran između -OH, dimetilkarbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, piperidin-1-il-karboniloksi, pirolidin-1-il-karboniloksi, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, l-metil-piperidin-4-ilamino, N-(2-metoksietil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)amino. izopropilaraino i cikloheksilamino; R3 predstavlja cikloheksiletil, cikloheksilmetil, terc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1-metilciklopentilmetil, 2, 2-difluoro-3-fenilpropil, 2, 2-dimetil-3-fenilpropil, 1-benzilciklopropilmetil, -X5S(O)2R13 ili -X5S(O)2R14, gdje R13 predstavlja alkil, a R14 nesupstituirani ili supstituirani fenil; i farmaceutski prihvatljive soli soli i solvati navedenih spojeva, te N-oksidni derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
11. Spoj u skladu sa Zahtjevom 3, naznačen time, da: X1 predstavlja -NHC(R1)(R2)X3 ili -NHCH(R19) C(O)R20, gdje R1 predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, a R2 je vodik, (C1-6)alkil, -X5OR12, -X5S(O)R13, -X5ORl4, (C6-10)aril (C0-6)alkil ili hetero (C5-10)aril (C0-6)alkil ili R1 i R2 zajedno sa atomom ugljika na koji su vezani tvore (C3-6)cikloalkilen ili (C3-6)heterocikloalkilen, gdje navedeni R2 predstavlja heteroaril, aril, cikloalkilen ili heterocikloalkilen je nesupstituirani ili supstituirani sa (C1-6)alkilom ili hidroksi, osobito kada X3 predstavlja cijano, -C(O)R16, -C(R6)(OR6)2, -CH=CHS(O)2R5, -CH2C(O)R16, -C(O)CF2C(O)NR5R5, -C(O)C(O)NR5R6, -C(O)C(O)OR5, -C(O)CH2OR5, -C(O)CH2N(R6)SO2R5 ili -C(O)C(O)R5, gdje R5, R6 i R16 su u skladu s prethodno navedenom definicijom, a R19 i R20 zajedno s atomima na koje su vezani tvore (C4-8) heterocikloalkilen, u kojem najviše jedan atom prstena predstavlja heteroatom odabran između -NR21- ili -O-, osobito gdje je prsten nesupstituirani ili supstituirani sa (C1-6)alkilom ili -X5C(O)OR12, a R21 predstavlja vodik, , -X5C(O)R12, -X5C(O)OR12, -R14, -X5C(O)R14 ili -C(O)OR14; X2 predstavlja -NHR15, gdje R15 predstavlja (C6-10)aril, hetero (C5-10)aril, (C9-10)bicikloaril ili hetero(C8-10)bicikloaril, ili -NR17R18, gdje R17 predstavlja hetero(C3-10)cikloalkil, a R18 je vodik ili su R17 i R18 nezavisno (C6-10)aril (C1-6)alkil ili hetero (C5-10)aril (C1-6)alkil, gdje je u R15, R17 i R18 bilo koji aliciklički ili aromatski sistem prstena nesupstituiran ili supstituiran dalje s 1 do 5 radikala nezavisno odabranih između (C1-6)alkila, cijano, halo, nitro, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, -X5OR13, -X5C(O)OR12, -X5C(O)R13, -X5C(O)NR12R12, -X5NR12S(O)2R12 i/ili jedan je radikal odabran između -R14, -X5OR14 i -X5C(O)NR14R12; i R3 predstavlja -CH2X6; gdje je X6 odabran iz skupine koja sadrži -X5SR12, -X5C(O)NR12R12, -X5S(O)2R13, -X5C(O)R13, -X5OR12, -X5SR14, -X5R14, -X5R14, -X5S(O)2R14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R12; i derivati N-oksida, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva i N-oksidnih derivata, derivata predlijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i smjesa njihovih izomera.
12. Spoj u skladu sa Zahtjevom li/ naznačen time, da: X3 predstavlja cijano, -C(O)X4, -C(O) H, -C(O)N(CH3)OCH3, -CH(OCH3)2, -C(O)CF3, -C(O)CF2CF3, -CH2C(O)R16, (E)-2-benzensulfonil-vinil, 2-dimetilkarbamoil-2,2-difluoro-acetil, 2-okso-2-pirolidin-1-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-1-il-acetil, 2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-2-okso-acetil, 2-(1,1-diokso-lλ6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilaminooksalil, ciklopentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil, l-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil, 1-benzilkarbamoil-metanoil, 1-benziloksi(oksalil), 2-benziloksi-acetil, 2-benzensulfonilamino-etanoil, 2-okso-2-fenil-etanoil, 3H-oksazol-2-karbonil, 5-trifluorometil-oksazol-2-karbonil, 3-trifluorometil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propionil, hidroksiaminooksalil, oksalil, 2-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-okso-acetil, benzotiazol-2-ilaminooksalil, 2-okso-etil, 2-oksazol-2-il-2-okso-etil ili 2-benzooksazol-2-il-2-okso-etil; X2 odabran između 5-nitrotiazol-2-ilamino, 2-nitrofenilamino, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, N-{2-metoksietil}-N-(tetrahidro-piran-4-il)amino, l-metil-piperidin-4-ilamino, izopropilamino, di (tien-2-ilmetil) amino ili di (benzyl) arnino; a R3 predstavlja tiofen-2-sulfonil-metil, 3-kloro-2-fluoro-fenil-metan-sulfonil-metil, benzene-sulfonil-metil, benzene-sulfonil-metil, fenil-metan-sulfonil-metil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-benzen-sulfonil-etil, 2-(piridin-2-sulfonil)-etil, 2-(piridin-4-sulfonil) -etil, 2-fenil-metansulfonil-etil, oksi-piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, prop-2-en-1-sulfonil-metil, 4-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, p-tolil-metan-sulfonil-metil, 4-kloro-fenil-metan-sulfonil-metil, o-tolil-metan-sulfonil-metil, 3,5-dimetil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-bromo-fenil-metan-sulfonil-metil, piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, piridin-3-il-metan-sulfonil-metil, piridin-4-il-metan-sulfonil-metil, naftalen-2-il-metan-sulfonil-metil, 3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-fluoro-2-trifluorometoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2-fluoro-6-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil, 3-kloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-2-fenil-etanoil, 3H-oksazol-2-karbonil, 5-trifluorometil-oksazol-2-karbonil, 3-trifluorometil-[1,2,4]oksadiazol-5-karbonil, 2,2,3,3,3-pentafluoro-propionil, hidroksiaminooksalil, oksalil, 2-(1,3-dihidro-izoindol-2-il)-2-okso-acetil, benzotiazol-2-ilaminooksalil, 2-okso-etil, 2-oksazol-2-il-2-okso-etil ili 2-benzooksazol-2-il-2-okso-etil; X2 odabran između 5-nitrotiazol-2-ilamino, 2-nitrofenilamino, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, N-(2-metoksietil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)amino, l-metil-piperidin-4-ilamino, izopropilamino, di(tien-2-ilmetil)amino ili di(benzyl)amino; a R3 predstavlja tiofen-2-sulfonil-metil, 3-kloro-2-fluoro-fenil-metan-sulfonil-metil, benzene-sulfonil-metil, benzene-sulfonil-metil, fenil-metan-sulfonil-metil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-benzen-sulfonil-etil, 2-(piridin-2-sulfonil)-etil, 2-(piridin-4-sulfonil)-etil, 2-fenil-metansulfonil-etil, oksi-piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, prop-2-en-1-sulfonil-metil, 4-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, p-tolil-metan-sulfonil-metil, 4-kloro-fenil-metan-sulfonil-metil, o-tolil-metan-sulfonil-metil, 3,5-dimetil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 2-bromo-fenil-metan-sulfonil-metil, piridin-2-il-metan-sulfonil-metil, piridin-3-il-metan-sulfonil-metil, piridin-4-il-metan-3ulfonil-metil, naftalen-2-il-metan-sulfonil-metil, 3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-fluoro-2-trifluorometoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2-fluoro-6-trifluoronietil-fenilmetansulfonilmetil, 3-kloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluoro-fenilmetan-sulfonilmetil, 2-cijano-fneilmetansulfonilmetil, 4-terc-butil-fenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-3-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-fluoro-fenilitietansulfonilmetil, 4-fluoro-fenilmetan-sulfonilmetil, 2-kloro-fenilmetansulfonilmetil, 2,5-difluoro-fenilmetan-sulfonilmetil, 2,6-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2, 5-dikloro-fenil-metan-sulfonilmetil, 3,4-dikloro-fenilmetansulfonilmetil, 2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil, 2-cijano-fenil-metan-sulfonil-metil, 3-cijano-fenilmetansulfonilmetil, 2-trifluoro-metoksi-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,3-difluoro-fenilmetan-sulfonilmetil, 2,5-difluoro-fenil-metansulfonilmetil, bifenil-2-ilmetansulfonilmetil, cikloheksilmetil, 3-fluoro-fenil-metansulfonilmetil, 3,4-difluoro-fenil-metansulfonilmetil, 2,4-difluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,6-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,4,5-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,3,4-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2,3,5-trifluoro-fenil-metan-sulfonilmetil, 2,5,6-trifluoro-fenilmetansulfonilmetil, 2-kloro-5-trifluoro-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-metil-propan-1-sulfonil, 2-fluoro-3-trifluoro-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-4-trifluoro-metilfenilmetansulfonilmetil, 2-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil-metan-sulfonil-metil, 4-fluqro-3-trifluoro-metilfenilmetansulfonilometil, 2-metoksi-fenil-metansulfonilmetil, 3,5-bis-trifluorometil-fenilmetansulfonilmetil, 4-difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2-difluoro-metoksi-fenilmetansulfonilmetil, 3-difluorometoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,6-dikloro-fenilmetansulfonilmetil, bifenil-4-ilmetansulfonilmetil, 3,5-dimetil-izoksazol-4-ilmetansulfonilmetil, 5-kloro-tien-2-il-metan-sulfonilmetil, 2-[4-(1,1-difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-[2-(1,1-difluoro-metotoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-[3-(1,1-difluoro-metoksi)-benzensulfonil]-etil, 2-(4-trifluorometoksi-benzensuflonil)-etil, 2-(3-trifluorometoksi-benzensulfonil)-etil, 2-(2-trifluoro-metoksi-benzensulfonil)-etil, (cijanometil-metil-karbamoil)-metil, bifenil-3-ilmetil, 2-okso-2-pirolidin-1-il-etil, 2-benzensulfonil-etil, izobutilsulfanilmetil, 2-fenilsulfanil-etil, cikloheksilmetansulfonilmetil, 2-cikloheksil-etansulfonil, benzyl, naftalen-2-il, benzilsulfanilmetil, 2-trifluorometil-benzilsulfanilmetil, fenilsulfanil-etil, ciklopropil-metansulfonilmetil, 5-bromo-tien-2-ilmetil, 3-fenil-propil, 2,2-difluoro-3-fenil-propil, 3,4,5-trimetoksi-fenilmetansulfonilmetil, 2,2-difluoro-3-tien-2-il-propilFcikloheksiletil, cikloheksilmetil, terc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1-metilciklopentilmetil, 2,2-difluoro-3-fenilpropil, 2,2-dimetil-3-fenilpropil, 1-benzilciklopropilmetil, -X5S(O)2R13 i -X5S(O)2R14, gdje R13 predstavlja alkil, a R14 je fenil koji može biti nesupstituiran ili supstituiran; te derivati N-oksida, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva i N-oksidnih derivata, derivata predlijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i smjesa njihovih izomera.
13. Spoj u skladu sa Zahtjevom 12, naznačon time, da: X3 predstavlja 1H-benzoimidazol-2-ilkarbonil, pirimidin-2-ilkarbonil, benzooksazol-2-ilkarbonil, benzotiazol-2-ilkarbonil, piridazin-3-ilkarbonil, 3-fenil-[1,2,4]oksadiazol-5-ilkarbonil, 3-etil-[1,2,4]-oksadiazol-3-ilkarbonil, 2-okso-2-pirolidin-1-il-acetil, 2-morfolin-4-il-2-okso-acetil, 2-okso-2-piperazin-1-il-acetil, 2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-2-okso-acetil, 2-(1,1-diokso-lλ6-tiomorfolin-4-il)-2-okso-acetil, dimetilaminooksalil, tetrahidro-piran-4-ilaminooksalil, 2-morfolin-4-il-etilajninooksalil, ciklαpentil-etil-aminooksalil, piridin-3-ilaminooksalil, fenilaminooksalil, ili l-benzoil-piperidin-4-ilaminooksalil; X2 je odabran između -OH, dimetilkarbamoiloksi, morfolin-4-ilkarboniloksi, piperidin-1-il-karboniloksi, pirolidin-1-il-karboniloksi, pirimidin-2-ilamino, tetrahidro-piran-4-ilamino, l-metil-piperidin-4-ilamino, N-(2-metoksietil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)amino, izopropilamino i cikloheksilamino; R3 predstavlja cikloheksiletil, cikloheksilmetil, terc-butilmetil, 1-metilcikloheksilmetil, 1-metilciklopentilmetil, 2,2-difluoro-3-fenilpropil, 2,2-dimetil-3-fenilpropil, 1-benzilciklopropilmetil, -X5S(O)2R13 ili -X5S(O)2R14, gdje R13 predstavlja alkil, a R14 nesupstituirani ili supstituirani fenil; i farmaceutski prihvatljive soli soli i solvati navedenih spojeva, te N-oksidrii derivati, derivati predlijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera.
14. Spoj u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time, da je odabran iz skupine koja sadrži: (R)-N-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-(1-cijano-1-tiofen-2-il-metil)-2-hidrofcsi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-(1-cijano-1-tiofen-2-il-metil)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; (R)-N-cijanometil-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester; (R)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester; (S)-dietil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-pirolidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-4-Etil-piperazin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-(2,2,2-Trifluoro-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-(2-hidroksietil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-karbaminska kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-Azetidin-1-karboksilna kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-ciklopropil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-piperidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (R)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-3-cikloheksil-propil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil ester; pirolidin-1-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil]-etil ester; dimetil-karbaminska kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; (S)-2-{(R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propanoilamino}-N-metoksi-N-metil-butiramid; (R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-N-((S)-1-formil-propil)-2-hidroksi-propionamid; (R)-N-[(S)-1-{1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionamid; (S)-3-{3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanoične kiseline benzilamid; N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propionamid; N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propil]-3-p-tolilmetansulfonil-propionamid; 3-{2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-(1-etil-2,3-diokso-3-pirolidin-1-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-feniXmetansulfonil)-N-(1-etil-3-morfolin-4-il-2,3-diokso-propil)-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil}-N-(1-etil-2,3-diokso-3-piperazin-1-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[3-(1,1-diokso-116-tiomorfolin-4-il)-1-etil-2,3-diokso-propil]-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[1-etil-3-(4-metil-sulfonil-piperazin-1-il)-2,3-diokso-propil]-propionamid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil}-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline dimetilamid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilnietansulfonil) -propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline ciklopentil-etil-amid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline fenilamid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline pirimidin-3-ilamid; 3-[3-{2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (tetrahidro-piran-4-il)-amid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (1-benzoil-piperidin-4-il)-amid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (2-morfolin-4-il-etil)-amid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil}-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; N-[1-(benzooksazol-2-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-{pirimidin-2-ilamino)-propionamid. (R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-{5-nitro-tiazo-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; 2S)(4,4-difluoro-2-hidroksi-5-fenil-pentanoična kiselina (1(S)-cijano-3-fenil-propil)-amid; N-(1(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-butiramid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-fluoro-4-fenil-butiramid; H-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2r2-difluoro-4-fenil-butiramid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-hidroksi-4-f enil-butiramid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-hidroksi-4-fenil-butiramid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-metoksi-4-fenil-butiramid; 2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina (1-cijano-ciklopropil)-amid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-4-fenil-butiramid; 2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina ((S)-1-cijano-3-fenil-propil)-amid; N-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid; H-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid; (S)-terc-butil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (R)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-etil ester; (S)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-(1-cijano-ciklopropilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil eater; (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester; 3-cikloheksil-2-hidroksi-N-[1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil]-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-fbenzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-{1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-aniino)-3-fenilmetansulf onil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butilJ-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid; (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (1S)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(S)-fluoro-4-fenil-butiramid; 2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina [(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propilkarbarnoil]-2-cikloheksil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil ester: morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3-cikloheksil-propil ester; 4-[4,4-dimetil-2-(morfolin-4-karboniloksi)-pentanoilamino]-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzil ester; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-fcarbonil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheptilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid; (R)-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-3-fenil-1-(tiazol-2-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-3-fenil-propil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-N-[1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-3-fenilmetansulfonil-N-[1-{3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; {(R)-1-[1-{benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-1(S)-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil}-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(S)-1-[(S)-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-tiofen-2-il-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)- butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoilj]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; (R)-1-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester; ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-l[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[1-{benzoksazol-2-il-hidroksi-metil}-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(hidroksi-tiarol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoilJ-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; (R)-1-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-2-ciJclopropilmetansulfonil-1-{(S)-1-[(5-etil-l,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonll-etil]-karbaminska kiselina terc-butil ester; f (R)-1-[(S)-1-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; (R)-2-fenilmetansulfonil-1-{(S)-1-[(3-ciklopropil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil}-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid; (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-but11]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid (R)-N-[(S)-1-{benzoksazol-2-il-hidroksi-metil}-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; N-cijanonietil-3-cikloheksil-propionamid; N-cijanometil-3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid; 3-(3-cikloheksil-propionamid)-2-okso-5-fenil-pentanoična kiselina tiazol-2-ilamid; 3-cikloheksil-N-(1-formil-3-fenil-propil)-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[(S)-1-(5-etil[3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propil]-propionamid; N-[-(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propil]-2-(2-cijano-fenilamino)-3-cikloheksil-propionamid; N-Cijanometil-3-cikloheksil-2-(4-metoksi-ferioksi)-propionamid; 2-benziloksi-N-cijanometil-3-cikloheksil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-benziloksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-metoksimetoksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (S)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-hidroksi-3-fenil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-1-(1-piridazin-3-il-metanoil)-butil]-propionamid; (S)-3-((R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanoična kiselina benzilamid; [R)-N-](S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fanilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)^propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; {2R,5S)-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil]-6-etoksi-5-etil-morfolin-3-on; i njihove odgovarajuće N-okside, njihove predlijekove, te njihove zaštićene derivate, pojedinačne izomere i smjese njihovih izomera; te farmaceutski prihvatljive soli i solvate (npr., hidrate) navedenih spojeva i njihove N-okside i njihove predlijekove, te zaštićene derivate, pojedinačne izomere i smjese izomera.
15. Spoj u skladu sa zahtjevom 14, naznačen time, da je odabran iz skupine koja sadrži: (R)-N-cijanometil-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-(1-cijano-1-tiofen-2-il-metil)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-(1-cijano-1-tiofen-2-il-metil)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; (R)-N-cijanometil-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; morfolin-4-karbofcsilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilj-etilni ester; (R)-{2-metoksi-etil}-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester; (S)-dietil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-pirolidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; fS)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (3)-4-Etil-piperazin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-2-hidroksimetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-(2, 2,2-Trifluoro-etil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil}-2-cikloheksil-etil ester; (S)-(2-hidroksietil)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil}-2-cikloheksil-etil ester; (Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-karbaminska kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-Azetidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-ciklopropil-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-piperidin-1-karboksilna kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-(2-metoksi-etil)-karbaminska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (R)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina (S)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (S)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-{cijanometil-karbamoil)-3-cikloheksil-propil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etil ester; pirolidin-1-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil]-etil ester; dimetil-karbaminska kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzilkarbartioil-metanoil) -propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil ester; (S)-2-{(R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propanoilamino}-N-metoksi-N-metil-butiramid; (R)-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-N-((S)-1-formil-propil)-2-hidroksi-propionamid; (R)-N-[(S)-1-{1-benzooksazol-2-il-metanoil}-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionamid; (S)-3-{3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanoične kiseline taenzilamid; N-[(S)-1-(1-benrooksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propionamid; N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propil]-3-p-tolilmetansulfonil-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-(1-etil-2,3-diokso-3-pirolidin-1-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-(1-etil-3-morfolin-4-il-2,3-diokso-propil)-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-(1-etil-2,3-diokso-3-piperazin-1-il-propil)-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[3-(1,1-diokso-116-tiomorfolin-4-il)-1-etil-2,3-diokso-propil]-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfαnil}-N-[1-etil-3-(4-metil-sulfonil-piperazin-1-il)-2,3-diokso-propil]-propionamid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline dimetilamid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline ciklopentil-etil-amid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoifine kiseline fenilamid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline pirimidin-3-ilamid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (tetrahidro-piran-4-il)-amid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (1-benzoil-piperidin-4-il)-amid; 3-[3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionilamino]-2-okso-pentanoične kiseline (2-morfolin-4-il-etil)-amid; (R)-N-[(S)-1-{1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; N-[1-(benzooksazol-2-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(pirimidin-2-ilamino)-propionamid. (R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazo-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (2S)(4,4-difluoro-2-hidroksi-5-fenil-pentanoična kiselina (1(S)-cijano-3-fenil-propil)-amid; N-(1(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-(2-morfolin-4-il-2-okso-etoksi)-4-fenil-butiramid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-fluoro-4-fenil-butiramid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2,2-difluoro-4-fenil-butiramid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(S)-hidrofcsi-4-fenil-butiramid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-hidroksi-4-fenil-butiramid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-2-(R)-metoksi-4-fenil-butiramid; 2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina (1-cijano-ciklopropil)-amid; N-(1-(S)-cijano-3-fenil-propil)-4-fenil-butiramid; 2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina ((S)-1-cijano-3-fenil-propil)-amid; H-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid; N-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-il}-3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid; (S) -terc-butil-karbaniinska kiselina l-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (R)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-etil ester; (S)-karbaminska kiselina 1-(cijanometil-karbamoil)-2-cikloheksil-etil ester; (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina 1-(1-cijano-ciklopropilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester; (R)-morfolin-4-karboksilna kiselina l-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil ester; 3-cikloheksil-2-hidroksi-N-[1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil]-propionamid; (R)-N-[1-{benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-karbonil)-tautil]-2-dimetilamino-3-fenilpnetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-{benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (S)-N-t(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino}-3-tiofen-2-il-propionamid; (S)-N-[(S)-1-{benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid; N-[(S)-1-(benzotiazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (1S)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-(S)-fluoro-4-fenil-butiramid; 2,2-difluoro-5-fenil-pentanoična kiselina [(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(benzoksažol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-cikloheksil-1-[(S)-1-(5-fenil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-3-cikloheksil-propil ester; 4-[4,4-dimetil-2-(morfolin-4-karboniloksi)-pentanoilamino]-3-okso-azepan-1-karboksilna kiselina benzil ester; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-cikloheptilamino-3-ciklopropilmetansulfonil-propionamid; (R)-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-3-fenil-1-(tiazol-2-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-3-fenil-propil]-3-ciklopropilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-N-[1-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-karbonil)-propil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-3-fenilmetansulfonil-N-[1-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propilj-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[1-(3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-karbonil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; {(R)-1-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(S)-1-[(S)-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-tiofen-2-il-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[1-{benzotiazol-2-il-hidroksi-metil}-butilkarbamoilJ-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; (R)-1-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester; ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-l[(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il}-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; (R)-1-{1-[hidroksi-(3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-metil]-propilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester; ((R)-2-ciklopropilmetansulfonil-1-{(S)-1-t(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-{benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbainoil]-2-ciklopropilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; {(R)-1-[(S)-1-(hidroksi-tiazol-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; (R)-2-fenilmetansulfonil-1-{(S)-1-[{3-ciklopropil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-hidroksi-metil]-propilkarbamoil}-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamlno)-propionamid; (R)-N-[1-{benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetanaulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-(bis-tiofen-2-ilmetil-amino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-{benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dibenzilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil}-butil]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-3-tiofen-2-il-propionamid; (S)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-tiofen-2-il-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[1-(benzotiazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid? (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-{tetrahidro-piran-4-il}-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-{benzoksazol-2-il-hidroksi-metil)-butil]-2-dimetilamino-3-fenilmetansulfonil-propionainid; N-cijanometil-3-ci klone Jcsil-propionamid; N-cijanometil-3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-propionamid; 3-(3-cikloheksil-propionamid)-2-okso-5-fenil-pentanoična kiselina tiazol-2-ilamid; 3-cikloheksil-N-(1-formil-3-fenil-propil)-propionamid; 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-N-[(S)-1-(5-etil[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propil]-propionamid; N-[(S)-1-(benzoksazol-2-karbonil)-propil]-2-(2-cijano-fenilamino)-3-cikloheksil-propionamid; N-Cijanometil-3-cikloheksil-2-(4-metoksi-fenoksi)-propionamid; 2-benziloksi-N-cijanometil-3-cikloheksil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-benziloksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-metoksimetoksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (S)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-hidroksi-3-fenil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-fenilmetansulfonil-2-triizopropilsilaniloksi-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-N-[(S)-1-(1-piridazin-3-il-metanoil)-butil]-propionamid; (S)-3-((R)-2-hidroksi-3-fenilnietansulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanoična kiselina benzilamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-2-hidroksi-propionamid; (2R,5S)-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilmetil]-6-etoksi-5-etil-morfolin-3-on.
16. Spoj u skladu sa Zahtjevom 15, naznačen time, da je odabran iz skupine koja sadrži: morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-(cijanometil-karbamoil)-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester, (Spoj 31); morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 11); morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester, (Spoj 14); morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-etilni ester, (Spoj 15); pirolidin-1-karboksilna kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil}-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 19); dimetil-karbarninska kiselina (R)-1-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 20); morfolin-4-karboksilna kiselina (R)-1-E(S)-1-(1-benzilkarbamoil-metanoil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester, (Spoj 25); morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-1-[(S)-1-(5-etil-[1,3,4]oksadiazol-2-karbonil)-propilkarbamoil]-2-fenilmetansulfonil-etilni ester; (R) -3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-N-((S)-1-formil-propil)-2-hidroksi-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzotiazol-2-il-metanoil)-propil]-2-hidroksi-3-fenil-metansulfonil-propionamid; (S)-3-{3-[2-(1,1-Difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonil]-propanoilamino}-2-okso-pentanoična kiselina benzilamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-propil]-2-(2-nitro-fenilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-{1-Benzooksazol-2-il-metanoil)-butil]-2-(5-nitro-tiazol-2-ilamino)-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-3-fenilmetansulfonil-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-izopropilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-1(S)-1-(Benzoksazol-2-karbonil)-butil]-2-[(2-metoksi-etil)-(tetrahidro-piran-4-il)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionamid; (R)-N-[(S)-1-(Benzoksazol-2-karbαnil)-butil]-2-cikloheksilamino-3-fenilmetansulfonil-propionamid; morfolin-4-karboksilna kiselina (S)-2-ciJcloheksil-1-[(S)-1-(oksazolo[4,5-b]piridin-2-karbonil)-propilkarbamoil]-etilni ester; (S)-3-{(R)-2-hidroksi-3-fenilmetansulfonil-propanoilamino)-2-okso-pentanoična kiselina benzilamid; (R)-N-[(S)-1-(1-benzoksazol-2-il-metanoil)-propil]-3-[2-(1,1-difluoro-metoksi)-fenilmetansulfonilJ-2-hidroksi-propionamid.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen tima, da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja iz Zahtjeva 1 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
18. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži terapijski učinkovitu količinu spoja iz Zahtjeva 2 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
19. Postupak liječenja bolesti životinje, naznačen time, da se inhibicijom Katepsina S može spriječiti, zaustaviti ili poboljšati patologija i/ili simptomatologija bolesti, a obuhvaća primjenu terapijski učinkovite količine spoja iz Zahtjeva 1 ili Zahtjeva 2 navedenoj životinji.
20. Primjena spoja u skladu sa Zahtjevom l ili 2, naznačenog time, da je namjenjen proizvodnji lijeka za liječenje bolesti životinje kod kojih aktivnost katepsina S doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji navedene bolesti.
HR20030995A 2001-06-01 2003-11-28 Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors HRP20030995A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29530101P 2001-06-01 2001-06-01
PCT/US2002/017411 WO2002098850A2 (en) 2001-06-01 2002-06-03 Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030995A2 true HRP20030995A2 (en) 2005-08-31

Family

ID=23137113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030995A HRP20030995A2 (en) 2001-06-01 2003-11-28 Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20040142999A1 (hr)
EP (1) EP1397340A2 (hr)
JP (1) JP2004535422A (hr)
KR (1) KR20040015725A (hr)
CN (1) CN1512983A (hr)
AU (1) AU2002305790B2 (hr)
BR (1) BR0210912A (hr)
CA (1) CA2448418A1 (hr)
EA (1) EA007335B1 (hr)
HR (1) HRP20030995A2 (hr)
IL (1) IL159125A0 (hr)
MX (1) MXPA03010766A (hr)
NO (1) NO20035328D0 (hr)
NZ (1) NZ528944A (hr)
PL (1) PL367128A1 (hr)
RS (1) RS94603A (hr)
WO (1) WO2002098850A2 (hr)
ZA (1) ZA200308392B (hr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2433520A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
US6982263B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
YU34604A (sh) * 2001-11-14 2006-08-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptidi kao inhibitori katepsina s i kompozicije koje ih sadrže
EP1491537B1 (en) * 2002-03-29 2010-07-07 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxymorpholinone derivative and medicinal use thereof
US7091360B2 (en) * 2002-04-16 2006-08-15 Aventis Pharma S.A. Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses thereof
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
WO2004022526A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2005028429A2 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
AU2004284089B2 (en) * 2003-10-24 2009-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
EP1697355A2 (en) * 2003-12-23 2006-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006060810A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
ES2400582T3 (es) 2005-03-21 2013-04-10 Virobay, Inc. Compuestos de alfa cetoamida como inhibidores de cisteína proteasa
WO2006102535A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
ES2535603T3 (es) 2006-10-04 2015-05-13 Virobay, Inc. Compuestos que contienen di-fluoro como inhibidores de la cisteína proteasa
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
CA2782292A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 Medivir Uk Limited Cysteine protease inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
CA2111930A1 (en) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5498616A (en) * 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
CA2238175A1 (en) * 1995-11-28 1997-06-19 Cephalon, Inc. D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases
US6004933A (en) * 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US5942640A (en) * 1998-04-20 1999-08-24 American Cyanamid Company Process for the manufacture of N-(1-cyanoalkyl)-2-phenoxypropionamide derivatives
AU4415899A (en) * 1998-06-03 1999-12-20 Cortech, Inc. Alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US5998390A (en) * 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
CA2367348A1 (en) * 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
TR200201874T2 (tr) * 1999-03-15 2002-10-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Proteaz inhibitörleri olarak yeni bileşikler ve bileşimler.
WO2001019796A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004535422A (ja) 2004-11-25
BR0210912A (pt) 2004-08-31
EP1397340A2 (en) 2004-03-17
WO2002098850A2 (en) 2002-12-12
IL159125A0 (en) 2004-05-12
RS94603A (en) 2007-02-05
MXPA03010766A (es) 2005-03-07
EA007335B1 (ru) 2006-08-25
PL367128A1 (en) 2005-02-21
NO20035328D0 (no) 2003-11-28
CA2448418A1 (en) 2002-12-12
ZA200308392B (en) 2005-01-28
EA200301203A1 (ru) 2004-04-29
AU2002305790B2 (en) 2008-01-31
KR20040015725A (ko) 2004-02-19
NZ528944A (en) 2007-09-28
WO2002098850A3 (en) 2003-04-24
CN1512983A (zh) 2004-07-14
US20040142999A1 (en) 2004-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030995A2 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2002539201A (ja) プロテアーゼインヒビターとしてのアミン誘導体
US20070049594A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
HRP20010737A2 (en) N-cyanomethylamides as protease inhibitors
US20070135386A1 (en) Novel Compounds and Compositions as Cathepsin Inhibitors
AU2004261366A1 (en) Novel cyano thiazolides, methods for the production thereof, and use thereof as a medicament
AU2002305790A1 (en) Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
RU2346943C2 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина
US7101880B2 (en) Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
US7226921B2 (en) Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
RU2424239C2 (ru) Гетероциклические соединения и фармацевтические композиции как ингибиторы катепсина s
WO2022133069A1 (en) Peptidomimetic matriptase 2 inhibitors and uses thereof
EP1516877A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors
JP2005500275A (ja) カテプシンインヒビターとしての新規な化合物および組成物
AU2002357716A1 (en) Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin S inhibitors
MXPA01009240A (en) Amine derivatives as protease inhibitors
AU2002241728A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060519

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn