HRP20030734A2 - A combination comprising combretastatin and anticancer agents - Google Patents
A combination comprising combretastatin and anticancer agents Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030734A2 HRP20030734A2 HR20030734A HRP20030734A HRP20030734A2 HR P20030734 A2 HRP20030734 A2 HR P20030734A2 HR 20030734 A HR20030734 A HR 20030734A HR P20030734 A HRP20030734 A HR P20030734A HR P20030734 A2 HRP20030734 A2 HR P20030734A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- tumor
- combination
- combretastatin
- proposed invention
- compound
- Prior art date
Links
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 16
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 12
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 12
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 11
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 8
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 20
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- -1 taxanes Substances 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 9
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 9
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N cis-stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1/C=C\C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 4
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- SXFWKZNLYYRHMK-UHFFFAOYSA-N 1h-indolo[7,6-f]quinoline Chemical class C1=CC=C2C3=C(NC=C4)C4=CC=C3C=CC2=N1 SXFWKZNLYYRHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSAMWSFELUCKOA-WAYWQWQTSA-N 2-methoxy-5-[(z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QSAMWSFELUCKOA-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000027498 negative regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009781 safety test method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Predloženi izum se odnosi na terapeutske kombinacije koje sadrže derivat stilbena i sredstva protiv raka kao što su taksani, sredstva za alkiliranje, antimetaboliti, vinca alkaloidi, epidofiloptoksini i antibiotici, za liječenje raka.
Izum se odnosi na liječenje raka, pobliže posebno krutih tumora, povezivanjem derivata stilbena i drugih lijekova protiv raka i upotrebu takovih kombinacija za poboljšano liječenje protiv raka, i na upotrebu tih učinkovitih sastojaka za liječenje (terapiju), potiskivanje i ublažavanje tumora i sličnog.
Danas se za liječenje i potiskivanje tumora, posebno malignih tvrdih tumora, upotrebljava široko mnoštvo kemo-terapeutskih sredstava. Iako ta sredstva imaju učinak smanjenja tumora, s tim poznatim sredstvima često nije moguće učinkovito liječenje, jer rak postaje otporan prema tim sredstvima, tumori se vraćaju, i tako dalje. Zbog toga su potrebna bolja antitumorska sredstva.
Dok se za derivate stilbena,; koji imaju osnovni kostur cis-stilbena, zna da pokazuju jako djelovanje u smislu inhibicije mitoze i citotoksičnosti, većina derivata stilbena za sada nije dostupna kao farmaceutsko sredstvo zbog njihove slabe topivosti u vodi.
U novije vrijeme je otkriveno da neki derivati stilbena koji inhibiraju polimerizaciju tubulina, imaju također poboljšanu topivost u vodi. Oni obuhvaćaju fosforilirani predlijek kombretastatin-A4 (vidi U.S. patent br. 5,561,122) i derivate stilbena opisane u US patentu 5,674,906. Klinička upotreba tih derivata stilbena čini se obećavajuća.
Cilj predloženog izuma je razviti bolje antitumorsko sredstvo, posebno, razviti farmaceutski pripravak koji može poboljšati učinkovitost derivata stilbena i, posebno, razviti i osigurati antitumorska sredstva koja pokazuju bolju sigurnost i učinkovitost u liječenju malignih tumora.
Pronađeno je da derivat stilbena, dat zajedno s drugim sredstvom protiv raka, kao što je taksan, sredstvo za alkiliranje, antimetabolit, epidofiloptoksin, antibiotik i vinca alkaloid, pokazuje poboljšane terapeutske učinke u inhibiciji rasta tumora.
Među tvarima koje se mogu upotrijebiti zajedno ili u kombinaciji s derivatom stilbena su taksani kao taksol, taksoter ili njihovi analozi; sredstva za alkiliranje kao ciklofosfamid, izosfamid, melfalan, heksametilmelamin, tiotepa ili dakarbazin; antimetaboliti kao pirimidinski analozi, na primjer 5-fluoruracil, citarabin, kapecitabin i gemcetabin ili njihovi analozi kao 2-fluordeoksicitidin; analozi folne kiseline kao metotreksat, idatreksat ili trimetreksat; vretensti otrovi koji uključuju vinca alkaloide kao vinblastin, vinkristin, vinorelbin i vindesin, ili njihovi sintetički analozi kao navelbin, ili estramustin i taksoid; epipodofilotoksini kao etoposid ili teniposid; antibiotici kao daunorubicin, doksorubicin, bleomicin ili mitomicin, enzimi kao L-asparaginaza, inhibitori topoizomeraze kao topotekan ili derivati pirido-benzoindola; i razna sredstva kao prokarbazin, mitoksantron, i modifikatori biološke reakcije ili inhibitori faktora rasta kao interferoni ili interleukini.
Taksani kao taksol i taksoter i vinca alkaloidi kao vinkristin i vinblastin se smatraju antimikrotubularnim sredstvima koja ometaju diobu stanice prekidanjem normalne funkcije staničnih mikrotubula. Sredstva za alkiliranje kao ciklofosfamid, izosfamid, melfalan, heksametilmelamin, tiotepa ili dakarbazin općenito ispoljavaju citotoksično djelovanje alkiliranjem DNA, stoga dakle izravno ometaju reproduktivan ciklus stanice. Antimetaboliti ispoljavaju citotoksično djelovanje supstitucijom lažnih nukleotida u staničnu DNA, čime prekidaju diobu stanice ili inhibicijom enzima koji su potrebni za replikaciju DNA. Epidofilotoksini kao etopozid i tenipozid su inhibitori topoizomeraze.
Za antibiotike, kao doksorubicin i daunorubicin, se također misli da oni djeluju preko inhibicije topoizomeraze II.
Sada je pronađeno da su ta razna sredstva protiv raka u kombinaciji s derivatom stilbena posebno učinkovita u liječenje mnogih tvrdih tumora. Među učinkovitim derivatima stilbena je kombretastatin A-4, i derivat spoja, (Z)-1-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(3,4,5-trimetoksifenil)eten, koji je nazvan spoj formule II. Ova dva spoja pokazuju jako inhibitorsko djelovanje prema mitozi, citotoksičnost, i inhibiraju polimerizaciju tubulina.
Combretastatin A-4 ima slijedeću formulu:
[image]
SN38 ima slijedeću formulu:
[image]
Ovi kombretastatini su slabo topivi u vodi i mogu se upotrijebiti u obliku soli na primjer hidroklorida, acetata, fosfata, metansulfonata i soli amino kiselina.
Proizvodnja derivata stilbena koji mogu biti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata i solvata, i proizvodnja oralnih i/ili parenteralnih farmaceutskih formulacija koje sadrže gornji spoj, njegov inertan farmaceutski prihvatljiv nosač(e) i/ili sredstvo(a) za razrjeđivanje, je opisana u U.S. patentima br. 5,525,632, 5,731,353 i 5,674,906 za spoj formule (II) i njegov predlijek. Ti patenti, koji su ovdje uvršteni kao literatura, opisuju da derivati stilbena, uključiv kombretastatin spoj formule (II), kad se koriste sami, imaju karcinostatičke učinke in vivo.
U novije vrijeme je otkriveno da kombinacija kombretastatina Z i antikancernog sredstva odabranog iz skupine koju čine taksoidi, sredstva za alkiliranje, anti-metaboliti, vinca alkaloidi, epidofiloptoksini i antibiotici značajno smanjuju razvoj volumena tumora, i to više nego bi se to moglo očekivati od davanja svakog spoja samog sisavcu inficiranom s tumorom.
Stoga predloženi izum budi nadu u osiguranje novog antitumorskog sredstva, na primjer, kemoterapeutski lijek protiv raka (sredstvo za kemoterapiju raka), koji sadrži istovremeno ili odvojeno dva tipa aktivnih sastojaka, naime derivat stilbena i drugi spoj protiv raka.
Predloženi izum odnosi se na antitumorsko sredstvo koja sadrži derivat stilbena i antikancerno sredstvo.
Predloženi izum također obuhvaća kombiniranu terapiju, pri čemu su derivat stilbena i drugo antikancerno sredstvo pripravljeni kao dva odvojena farmaceutska pripravka i daju se pacijentu kojem je to potrebno istovremeno, polu-istovremeno, odvojeno ili odvojeno tijekom vremena.
Tumori protiv kojih se daju antitumorska sredstva predloženog izuma obuhvaćaju sve vrste tumora koji se pojavljuju kod životinja, posebno u ljudskih bića. Ponajprije, antitumorska sredstva predloženog izuma mogu se upotrijebiti za inhibiciju proliferacije tumorskih stanica u ljudskim bićima. Antitumorska sredstva predloženog izuma su farmaceutski pripravci u kojima se najmanje dva spoj a upotrebljavaju za liječenje (tretman) ili potiskivanje tumora.
Ne postoji posebno ograničenje što se tiče oblika davanja antitumorskog sredstva. Sredstva protiv raka se rutinski daju intravenski, parenteralno i oralno.
Predloženi izum također obuhvaća antitumorsko sredstvo koje se sastoji iz kombinacija dvaju spojeva koji se daju u različitim oblicima.
Derivat stilbena upotrijebljen u predloženom izumu ima cis-stilben kao osnovni kostur i on pokazuje in vivo djelovanje u smislu inhibicije polimerizacije tubulina i/ili antitumorsko djelovanje. Derivati stilbena predloženog izuma također uključuju prodlijekove koji se mogu prevesti in vivo u derivat stilbena. Svi oblici prikladnih farmaceutski upotrebljivih derivata, kao što su soli, esteri, amidi, solvati (proizvodi solvatizacije) i njihovi hidrati, mogu se upotrijebiti kao derivati stilbena u predloženom izumu, pod uvjetom da ti derivati pokazuju antitumorsko djelovanje kad se upotrebljavaju in vivo.
Predlijekovi proizvoda formule (II) su ponajprije aminokiselinske soli.
Tipične derivate stilbena prikazuju slijedeće opće formule (I) i (II).
Amino kiseline se mogu brojčano označiti kao α-amino kiseline, β-amino kiseline i γ-amino kiseline. Primjeri prednosnih amino kiselina uključuju glicin, alanin, leucin, serin, lizin, glutaminsku kiselinu, asparatinsku kiselinu, treonin, valin, izoleucin, ornitin, glutamin, asparagin, tirozin, fenilalanin, cistein, metionin, arginin, alanin, triptofan, prolin, histidin, itd., posebno, treoninu i serinu se daje prednost u pogledu farmaceutskih učinaka i sigurnosti. Iako sve te amino kiseline mogu biti u L-, D-ili DL-obliku, prednost se daje L-obliku.
Kako je gore opisano, derivat stilbena predloženog izuma je spoj koji ima cis-stilbenski kostur u svojoj strukturi i pokazuje djelovanje u smislu inhibicije polimerizacije tubulina i/ili antitumorsko djelovanje. Takovi derivati stilbena su na primjer kombretastatin-A4 i proizvod formule (II) koji su opisani u publikacijama iz stanja tehnike kao što su U.S. patenti br. 4,996,237, 5,561,122 i 5,430,062, Derivati stilbena iz stanja tehnike, opisani u tim patentnim publikacijama i kombrestatin formula (II) opisan u U.S. patentima br. 5,525,632 i 5,731,353, mogu se upotrijebiti kao derivati stilbena predloženog izuma, ukoliko oni udovoljavaju definiciju za derivate stilbena u predloženom izumu.
Gore spomenuti derivati stilbena mogu se proizvesti uobičajenom tehnikom koja uključuje postupak opisan u gore spomenutim poznatim publikacijama.
Među derivatima stilbena predloženog izuma, tu su soli, esteri, i drugi derivati stilbena, i derivati koji se mogu prevesti in vivo u derivate stilbena, ukoliko kao derivati stilbena pokazuju gore spomenuta željena djelovanja u tijelu životinje.
Među spojevima koje prikazuje gornja opća formula (II) su i spojevi koje prikazuje slijedeća formula (IIa):
[image]
Spoj formule (IIa) je topiv u vodi i može biti u obliku soli na primjer hidroklorida, acetata, metan-sulfonata i slično.
Pri upotrebi antitumorskog sredstva predloženog izuma, derivat stilbena, količinom dovoljnom za inhibiciju proliferaciju tumora, može se kombinirati sa spojem odabranim iz skupine koju čine taksani, sredstva za alkiliranje, antimetaboliti, vinca alkaloidi, epido-filoptoksini i antibiotici i daje se subjektu, životinji, posebno čovjeku kojem je potrebno liječenje, ublažavanje tumor, posebno čovjeku koji pati od proliferacije tumorskih stanica, za inhibiciju proliferacije spomenutih tumorskih stanica.
Predloženi izum također se odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže kombinacije prema izumu.
Proizvodi od kojih se sastoji kombinacija mogu se dati istovremeno, odvojeno ili tijekom vremenskog perioda tako da se dobije maksimalnu učinkovitost kombinacije; pri tome je moguće da se trajanje svake aplikacije od brze aplikacije do trajne perfuzije.
Kao rezultat, za svrhe predloženog izuma, kombinacije nisu ograničene isključivo na one koje su dobivene fizičkim spajanjem sastojaka, već one također obuhvaćaju i one koje omogućuju odvojeno davanje, koje može biti istovremeno ili u različitim vremenskim periodima.
Jedna prednosna izvedba predloženog izuma odnosi se na upotrebu učinkovite količine spoja Ha za inhibiciju proliferacije tumorskih stanica u kombinaciji s taksoterom, doksorubicinom ili vinkristinom za inhibiciju proliferacije tumorskih stanica.
Inhibicija proliferacije tumorskih stanica znači inhibiciju proliferacije tumorskih stanica osjetljivih prema terapiji koja uključuje davanje učinkovite količine derivata stilbena, kao što je kombretastatin IIa, i taksoidnih spojeva, kao što je taksol, taksoter i njihovi derivati, npr. čovjeku koji pati od proliferacije tumorskih stanica. U povoljnom slučaju, tim davanjem se potiskuje proliferaciju tumorskih stanica ili se smanjuje mjerljivu veličinu tumora. U optimalnom slučaju, tumor se potpuno podvrgava regresiji.
Kako je gore opisano, tu nema nikakvog posebnog ograničenja na postupak za davanje čovjeku antitumorskog sredstva predloženog izuma, tako da se ono može dati oralno ili parenteralno, intravenski, supkutano ili intra-muskularnim putem. Za brzu učinkovitost, prednost se daje parenteralnom davanju, intravenskom i supkutanom davanju, tj. infuzijom, itd. Postupkom davanja farmaceutskog pripravka prema predloženom izumu, derivat stilbena može se dati istovremeno s taksoidnim spoj em ili se nj ih dva mogu dati uzastopno proizvoljnim redoslijedom. Praktički poželjan postupak i redoslijed davanja se mijenjaju ovisno o pojedinačnom pripravku upotrijebljenog derivata stilbena i o pojedinačnoj pripravi drugog upotrijebljenog spoj a protiv raka, npr., taksotera, doksorubicina ili vinca alkaloida, o pojedinačnim tumorskim stanicama koje se liječe i o pojedinačnom domaćinu koji se liječi. Optimalan postupak i redoslijed davanja derivata stilbena i pomoćnog spoja protiv raka pod postojećim uvjetima davanja stručnjak može prikladno odabrati pomoću rutinske tehnike i informacija sadržanih u ovom opisu.
Antitumorsko sredstvo predloženog izuma je dovoljno za farmaceutski pripravak koji sadrži dva aktivna sastojka predloženog izuma, koji mogu biti sadržani odvojeno u posebnim farmaceutskim pripravcima koji se upotrebljavaju u kombinaciji. Treba napomenuti da takav farmaceutski pripravak, koji sadrži i druga sredstva (treći i četvrti medicinski sastojak i tako dalje), kao što su druga anti-tumorska sredstva, može naravno biti obuhvaćen s predloženim izumom, ukoliko su oni kao učinkoviti sastojci upotrijebljeni prema predloženom izumu sadržani u farmaceutskom pripravku.
Kao prikladni farmaceutski prihvatljivi nosači i sredstva za razrađivanje, koji se upotrebljavaju u anti-tumorskom sredstvu predloženog izuma, su oni nosači itd. koji su poznati stručnjaku za pripravu farmaceutskih pripravaka, i koji se mogu upotrijebiti prema potrebi. Antitumorska sredstva predloženog izuma mogu se dati parenteralno, kako je gore spomenuto. U tom slučaju, antitumorsko sredstvo se pripravlja u intravenskoj infuzijskoj vrećici, samo s farmaceutski prihvatljivim nosačima, različitim postupcima koji su stručnjaku poznati. Ponajprije, farmaceutsko sredstvo se proizvodi rutinskom tehnikom, npr. u obliku jediničnog doziranja i u obliku pripravaka osušenih smrzavanjem, i za davanje ga treba pomiješati s vodom ili s drugom prikladnom tekućinom za infuziju.
Omjer dvaju sastojaka za farmaceutski pripravak za antitumorsko sredstvo predloženog izuma može se mijenjati u širokom području ovisno o brojnim faktorima, kao što je željena količina za aplikaciju i o upotrijebljenom farmaceutski prihvatljivom nosaču. Što se tiče količine ili kombinacije za davanje derivata stilbena u farmaceutskom pripravku, kao i antitumorskog sredstva predloženog izuma, derivat stilbena se upotrebljava ponajprije količinom od približno 0,01 do 1000 i, posebno, približno 0,1 do 100 masenih dijelova derivata stilbena prema 1 masenom dijelu pomoćnog spoja protiv raka koji je prisutan u farmaceutskom pripravku kao antitumorsko sredstvo predloženog izuma. Tako, ako farmaceutski pripravak predloženog izuma sadrži dva aktivna sastojka koji će se dati pacijentu, on se daje količinom s kojom se dobije gore definiran raspon aplikacije.
Ako se farmaceutski pripravak daje postupno, gore definirani raspon aplikacije može se namjestiti kao prosječan omjer za odvojene farmaceutske pripravke.
Predloženi izum će se sada objasniti s više pojedinosti pomoću njegovih prednosnih izvedbi. Treba napomenuti da su one date samo kao primjer i nisu predviđene kao ograničenje izuma.
Učinkovitost kombinacije može se pokazati određivanjem njezine terapeutske sinergije. Kombinacija pokazuje terapeutsku sinergiju ako je terapeutski bolja od jednog ili drugog sastoj ka upotrijebljenog u njegovoj optimalnoj dozi (T.H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports, 66,1187 (1982)).
Učinkovitost kombinacije može se također pokazati u dotičnoj studiji usporedbom maksimalno podnošljive doze kombinacije i maksimalno podnošljive doze svakog posebnog sastojka. Ta se učinkovitost može brojčano izraziti, na primjer, kao log10 ubijenih stanica, koji se utvrdi pomoću slijedeće formule:
log10 ubijenih stanica = T-C (dana)/3,32 x Td
u kojoj T-C predstavlja vrijeme uzeto za rast stanica, a koje je prosječno vrijeme u danima za tumore liječene skupine (T) za postizanje prethodno određene vrijednosti (1 g, na primjer) i tumora kontrolne skupine (C), da dosegne istu vrijednost, i Td predstavlja vrijeme u danima potrebno za podvostručenje volumena tumora u kontrolnoj skupini (T.H. Corbett et al., Cancer, 40, 2660-2680 (1977); F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Dio B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)). Smatra se da je proizvod aktivan ako je log10 ubijenih stanica veći ili jednak 0,7. Smatra se da je proizvod vrlo aktivan ako je log10 ubijenih stanica veći ili jednak 2, 8.
Kombinacija, upotrijebljena u svojoj maksimalno podnošljivoj dozi, u kojoj je svaki konstituent prisutan dozom koja općenito ne prelazi njezinu maksimalno podnošljivu dozu, pokazat će terapeutsku sinergiju ako je log10 ubijenih stanica veći od vrijednosti log10 ubijenih stanica s najboljim sastojkom kad se on aplicira sam.
U predloženom izumu, derivat stilbena, kao što je kombretastatin, količinom dovoljnom za inhibiciju proliferacije tumora može se upotrijebiti s drugim anti-kancernim sredstvom kao što su taksoidi, sredstva za alkiliranje, antimetabolites, vinca alkaloidi, epido-filoptoksini i antibiotici i daje se sisavcu kojem je potrebno takovo liječenje za ublažavanje ili prevenciju tumora, posebno čovjeku koji pati od proliferacije tumora stanice, za inhibiciju rasta tumorskih stanica.
Inhibicija proliferacije tumorskih stanica znači inhibiciju onih tumorskih stanica koje su osjetljive na terapiju koja uključuje davanje učinkovite količine kombretastatina i učinkovitu količinu drugog spoj a protiv raka, kako je dolje opisano, čovjeku koji pati od proliferacije tumorskih stanica. U povoljnom slučaju, ta aplikacija potiskuje proliferaciju tumorskih stanica ili smanjuje mjerljivu veličinu tumora. U optimalnom slučaj u, tumor se podvrgava potpunoj regresiji.
Kako je gore opisano, tu nema nikakvog posebnog ograničenja za postupak davanja antitumorskih sredstava predloženog izuma sisavcu kojeg se liječi. Ta sredstva se mogu dati oralno ili parenteralno, kao intravenski, supkutano ili intramuskularnim putem. Za brzu učinkovitost, prednost se daje parenteralnom davanju, intravenskom i supkutanom davanju, tj. infuzijom, itd. Postupkom davanja farmaceutskog pripravka prema predloženom izumu, kombretastatin se može dati istovremeno s drugim anti-kancernim sredstvom ili se njih dvoje mogu dati uzastopno proizvoljnim redoslijedom. Praktički poželjna ljekovita jedinica se mijenjaju ovisno o pojedinačnom obliku doziranja upotrijebljenog kombretastatina, o pojedinačnom pripravku drugog antikancernog sredstva, o pojedinačnim tumorskim stanicama koje se liječe, i o pojedinačnom domaćinu kojeg se liječi. Optimalan postupak i redoslijed davanja kombretastatina i drugog antikancernog sredstva stručnjak može prikladno odabrati pomoću rutinske tehnike i informacija sadržanih u ovom opisu.
Učinkovita količina kombretastatina i antikancernog sredstva odabranog iz skupine koju čine taksoidi, sredstva za alkiliranje, antimetaboliti, vinca alkaloidi, epido-filoptoksini i antibiotici za inhibiciju proliferacije tumora znači prosječnu ljekovitu jedinicu koja inhibira proliferaciju tumorskih stanica osjetljivih prema davanju čovjeku koji pati od proliferacije tumorskih stanica. Praktički poželjna ljekovita jedinica se mijenja ovisno o pojedinačnim oblicima doziranja upotrijebljenog kombretastatina, o pojedinačnim oblicima doziranja upotrijebljenog pomoćnog antikancernog sredstva, o pojedinačnim tumorskim stanicama koje se liječe i o pojedinačnom domaćinu kojeg se liječi. Optimalne ljekovite jedinice za postojeće date uvjete stručnjak može prikladno odabrati pomoću ispitivanja ljekovitih jedinica i informacija sadržanih u predloženom opisu.
Antitumorsko sredstvo predloženog izuma je farmaceutski pripravak koja sadrži barem kombretastatin i jedan spoj protiv raka kao što su gore opisani, tako da dva aktivna sastojka mogu biti sadržana kao smjesa u farmaceutskom pripravku. Međutim, dva aktivna sastojka prema predloženom izumu mogu također biti sadržana odvojeno u posebnim farmaceutskim pripravcima i upotrebljavaju se uzastopno i u kombinaciji. Treba napomenuti da takav farmaceutski pripravak koji sadrži druga sredstva (treći i četvrti ljekoviti sastojak i tako dalje) kao što su druga antitumorska sredstva, mogu naravno biti obuhvaćeni s predloženim izumom, ukoliko su oni kao učinkoviti sastojci upotrijebljeni u predloženom izumu i sadržani su u farmaceutskom pripravku. Osim toga, što se tiče nosača, sredstava za razrjeđivanje i drugih tvari koje su farmaceutski prihvatljive za bilo koje farmaceutske pripravke prema predloženom izumu (sam farmaceutski pripravak koji sadrži obadva sastojka prema predloženom izumu i posebni farmaceutski pripravci koji sadrže odvojen jedan od dva sastojka za upotrebu u kombinaciji) mogu biti sadržani u antitumorskom sredstvu predloženog izuma.
Predloženi izum će se sada objasniti s više pojedinosti pomoću njegovih prednosnih izvedbi. Treba napomenuti da se one daju samo kao primjeri i nisu predviđene kao ograničenje izuma.
Farmaceutski pripravci za infuziju pripravljeni su u skladu sa slijedećim sastavima upotrebom spojeva kombretastatina Z i A-4, koje prikazuju slijedeće kemijske formule (1) i (2):
[image]
[image]
Spoj (I) (kao fosfat): 10 mg
Tween 80: 0,5 ml i
fiziološka slana voda: 9,5 ml
Spoj (Ha) (kao hidroklorid) : 5 mg
Tween 80: 0,5 ml i
fiziološka slana voda: 9,5 ml
Priprava taksola, taksotera i njihovih derivata je glavni predmet, na primjer, europskih patenata EP 0,253,738 i EP 0,253,739 i međunarodne patentne prijave PCT WO 92/09,589 i to je ovdje uvršteno.
Općenito, doze upotrijebljenog taksana, koje ovise o faktorima, koji su različiti za subjekte koji se žele liječiti, su između 1 i 10 mg/kg date intraperitonealno ili između 113 mg/kg date intravenski.
Antitumorski učinak i ispitivanje sigurnosti
Učinkovitost kombinacija na tvrdim tumorima može se utvrditi eksperimentalno na slijedeći način:
Životinjama podvrgnutim pokusima, općenito miševima, se supkutano usadi bilateralno po 30 do 60 mg odsječka tumora na dan 0. Životinje koje nose tumore se pomiješaju prije podvrgavanja različitim liječenjima i kontrolama. U slučaju liječenja uznapredovalih tumora, tumori se puste razviti do željene veličine i životinje koje imaju nedovoljno razvijene tumore se odstrane.. Odabrane životinje se nasumice podijele i podvrgnu liječenjima i kontrolama. Životinje bez tumora se mogu također podvrgnuti istim postupcima kao i životinje koje nose tumore da se odvoji toksičan učinak od specifičnog učinka na tumor. Kemoterapija općenito započinje od 3. do 22. dana nakon usađivanja, ovisno o tipu tumora, i životinje se promatraju svaki dan. Različite skupine životinja se važu 3 ili 4 puta tjedno dok se dosegne maksimalan gubitak težine i skupine se zatim važu najmanje jednom tjedno do završetka pokusa.
Tumori se mjere 2 ili 3 puta tjedno sve dok tumor dosegne približno 2 g, ili dok životinje uginu ako se to desi prije nego tumor dosegne 2 g. Nakon žrtvovanja, životinje se podvrgavaju autopsiji.
Antitumorsko djelovanje je utvrđeno u skladu s različitim zapisanim parametrima kao što je doza (mg/kg), način davanja, vrijeme davanja, citotoksičnosit, toksičnost i log ubijenih stanica.
Za proučavanje djelovanja kombinacija na leukemiju, životinje su cijepljene s određenim brojem stanica, i anti-tumoursko djelovanje je utvrđeno porastom vremena preživljavanja liječenih miševa u usporedbi s kontrolama. Smatra se da je proizvod aktivan ako je porast vremena preživljavanja veći od 27%, i smatra se da je proizvod vrlo aktivan ako je porast vremena preživljavanja veći od 75% u slučaju P388 leukemije.
Prikazani su rezultati dobiveni s kombinacijama kombretastatina i raznih kemoterapeutskih sredstava, kao što su taksoter (taksan), doksorubicin (antibiotik) i vinkristin (vinca alkaloid), pri čemu su kombinacije bile upotrijebljene u njihovim optimalnim dozama.
In vivo ispitivanje kombinacije spoja (IIa) (kao hidroklorida) i cisplatine
[image]
BCM-1209 (09.20.00-01.29.01)
Upotrijebljene kratice:
HNTD = najviša netoksična doza; T-C = usporenje rasta tumora; LcK = log ubijenih stanica; RR = brzina reakcije; PR = djelomična reakcija; CR = potpuna reakcija, TFS = preživjelo bez tumora.
Zaključak: kombinacija SPOJA (IIA) (kao hidroklorida) i cisplatine je sinergistična.
In vivo ispitivanje kombinacije spoja (IIa) (kao hidroklorida) i vinorelbina
[image]
BCM-1234 (11.23.00-05.10.01)
*log ubijenih stanica utvrđen na ograničenom broju miševa koji su razvili tumor, dok su drugi miševi u skupini preživjeli bez tumora.
Upotrijebljene kratice:
HNTD = najviša netoksična doza; T-C = usporenje rasta tumora; LcK = log ubijenih stanica; RR = brzina reakcije; PR = djelomična reakcija; CR = potpuna reakcija, TFS -preživjelo bez tumora.
Zaključak: kombinacija SPOJA (IIA) (kao hidroklorida) i vinorelbina je sinergistična.
In vivo ispitivanje kombinacije spoja (IIa) (kao hidroklorida) i docetaksela
[image]
BCM-1269 (09.04,01-03.08.02)
* log ubijenih stanica utvrđen na ograničenom broj u miševa koji su razvili tumor, dok su drugi miševi u skupini preživjeli bez tumora.
Upotrijebljene kratice:
HNTD = najviša netoksična doza; T-C = usporenje rasta tumora; LcK = log ubijenih stanica; RR = brzina reakcije; PR = djelomična reakcija; CR = potpuna reakcija, TFS = preživjelo bez tumora.
Zaključak: kombinacija SPOJA (IIA) (kao hidroklorida) i docetaksela je sinergistična.
In vivo ispitivanje kombinacije spoja (IIa) (kao hidroklorida) i doksorubicin
[image]
BCM-1262(07.23.01-02.14.02)
*log ubijenih stanica utvrđen na ograničenom broju miševa koji su razvili tumor, dok su drugi miševi u skupini preživjeli bez tumora.
Upotrijebljene kratice:
HNTD = najviša netoksična doza; T-C = usporenje rasta tumora; LcK - log ubijenih stanica; RR = brzina reakcije; PR = djelomična reakcija; CR = potpuna reakcija, TFS = preživjelo bez tumora.
Zaključak: kombinacija SPOJA (IIA) (kao hidroklorida) i doksorubicina je sinergistična.
In vivo ispitivanje kombinacije spoja (IIa) (kao hidroklorida) i CPT-11
[image]
BCM-1182 (06.06.00-07.24.00)
Upotrijebljene kratice:
HNTD = najviša netoksična doza; T-C = usporenje rasta tumora; LcK = log ubijenih stanica; RR = brzina reakcije; PR = djelomična reakcija; CR = potpuna reakcija, TFS = preživjelo bez tumora.
Zaključak: kombinacija SPOJA (IIA) (kao hidroklorida) i CPT-11 inducira veći broj potpunih reakcija i viši log ubijenih stanica.
Antitumorsko sredstvo prema predloženom izumu, koje sadrži derivat stilbena i pomoćni spoj protiv raka, kao što su taksani, sredstva za alkiliranje, antimetaboliti, vinca alkaloidi, epidofiloptoksini i antibiotici, u kombinaciji ili kao smjesa, može se upotrijebiti kao kemoterapeutski lijek protiv raka, i ono može biti visoko učinkovito u liječenju, potiskivanju i prevenciji tumora, posebno tvrdih karcinoma zbog terapeutskog i ponekad sinergističkog učinka dobivenog od kombinacije stilbena kao što je kombrestatin Z s drugim antikancernim sredstvom kao što su gore opisana.
Claims (6)
1. Farmaceutska kombinacija, koja sadrži učinkovitu količinu antikancernog spoja odabranog iz skupine koju čine taksani, vinca alkaloidi, sredstva za alkiliranje, anti-metabotiti, epidofiloptoksini i antibiotici, u kombinaciji s učinkovitom količinom kombrotsstatina za liječenje tvrdih tumora, naznačena time, da spomenuti kombretastatin ima slijedeću formulu:
[image]
2. Kombinacija prema zahtjevu 1, naznačena time, da spomenuti kombretastatin je u obliku hidrokloridne soli.
3. Kombinacija prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačena time, da spomenuti spoj protiv raka je Taxotere® (docetaksel).
4. Kombinacija prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačena time, da spomenuti spoj protiv raka je doksorubicin.
5. Kombinacija prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačena time, da spomenuti spoj protiv raka je vinkristin.
6. Kombinacija prema zahtjevu 1 ili zahtjevu 2, naznačena time, da spomenuti spoj protiv raka je vinorelbin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27562701P | 2001-03-15 | 2001-03-15 | |
| PCT/EP2002/003322 WO2002074229A2 (en) | 2001-03-15 | 2002-03-15 | A combination comprising combretastatin and anticancer agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030734A2 true HRP20030734A2 (en) | 2005-06-30 |
| HRPK20030734B3 HRPK20030734B3 (en) | 2006-11-30 |
Family
ID=23053164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030734A HRPK20030734B3 (en) | 2001-03-15 | 2003-09-12 | A combination comprising combretastatin and anticancer agents |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020183266A1 (hr) |
| EP (1) | EP1439839B8 (hr) |
| JP (1) | JP4991107B2 (hr) |
| KR (1) | KR100849610B1 (hr) |
| CN (2) | CN1290504C (hr) |
| AR (1) | AR032989A1 (hr) |
| AT (1) | ATE433750T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002304574B2 (hr) |
| BR (1) | BR0208017A (hr) |
| CA (2) | CA2470484C (hr) |
| CY (1) | CY1109364T1 (hr) |
| CZ (1) | CZ302451B6 (hr) |
| DE (1) | DE60232673D1 (hr) |
| DK (1) | DK1439839T3 (hr) |
| EA (1) | EA006316B1 (hr) |
| EC (1) | ECSP034766A (hr) |
| ES (1) | ES2327617T3 (hr) |
| HK (1) | HK1067039A1 (hr) |
| HR (1) | HRPK20030734B3 (hr) |
| HU (1) | HU228510B1 (hr) |
| IL (2) | IL157891A0 (hr) |
| MA (1) | MA27000A1 (hr) |
| ME (2) | MEP16208A (hr) |
| MX (1) | MXPA03007552A (hr) |
| NO (1) | NO332661B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ527526A (hr) |
| PE (1) | PE20020909A1 (hr) |
| PL (1) | PL205728B1 (hr) |
| PT (1) | PT1439839E (hr) |
| RS (1) | RS50682B (hr) |
| SI (1) | SI1439839T1 (hr) |
| SK (1) | SK287908B6 (hr) |
| TN (1) | TNSN03060A1 (hr) |
| TW (1) | TWI306028B (hr) |
| UA (1) | UA75127C2 (hr) |
| UY (1) | UY27208A1 (hr) |
| WO (2) | WO2004037258A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200306789B (hr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1068870B1 (en) | 1998-04-03 | 2006-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Antitumor agents |
| US20050209310A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-09-22 | Chaplin David J | Methods for modulating tumor growth and metastasis |
| GB0410817D0 (en) * | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging therapy |
| CN100431606C (zh) * | 2004-11-22 | 2008-11-12 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗癌药物组合物 |
| CN1319978C (zh) * | 2005-04-06 | 2007-06-06 | 西南合成制药股份有限公司 | 康布瑞汀化合物的制备方法 |
| FR2895258B1 (fr) * | 2005-12-22 | 2008-03-21 | Aventis Pharma Sa | Combinaison comprenant de la combretastatine et des agents anticancereux |
| US20080104512A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-01 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for providing realtime feedback in a voice dialog system |
| PL2219451T3 (pl) * | 2007-11-21 | 2015-04-30 | Oxigene Inc | Sposób leczenia nowotworów tkanek krwiotwórczych |
| WO2009103076A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Oxigene, Inc. | Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors |
| FR2939665B1 (fr) | 2008-12-12 | 2011-10-07 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel |
| FR2945210B1 (fr) | 2009-05-07 | 2011-07-01 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib |
| EP2397135A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-21 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| WO2011158206A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2481404A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-08-01 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2407161A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-18 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab |
| FR2968557A1 (fr) | 2010-12-09 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab |
| FR2978663A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie |
| FR2978662A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie |
| WO2017031157A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Mateon Therapeutics, Inc. | Use of vdas to enhance immunomodulating therapies against tumors |
| US9980953B2 (en) * | 2016-09-26 | 2018-05-29 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4996237A (en) | 1987-01-06 | 1991-02-26 | Arizona Board Of Regents | Combretastatin A-4 |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5430062A (en) | 1992-05-21 | 1995-07-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stilbene derivatives as anticancer agents |
| US5731353A (en) | 1993-09-08 | 1998-03-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| TW325458B (en) | 1993-09-08 | 1998-01-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer |
| US5561122A (en) | 1994-12-22 | 1996-10-01 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Combretastatin A-4 prodrug |
| TW334418B (en) * | 1995-03-07 | 1998-06-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP1068870B1 (en) * | 1998-04-03 | 2006-06-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Antitumor agents |
| US6242770B1 (en) * | 1998-08-31 | 2001-06-05 | Gary Bela Bronner | Diode connected to a magnetic tunnel junction and self aligned with a metallic conductor and method for forming the same |
| GB9903404D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Angiogene Pharm Ltd | Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis |
| EP1181013B1 (en) * | 1999-04-14 | 2006-10-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method and composition for the treatment of cancer |
| US6465448B1 (en) * | 1999-08-13 | 2002-10-15 | Case Western Reserve University | Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity |
| US6448030B1 (en) * | 2000-02-18 | 2002-09-10 | University Of Nevada-Las Vegas | Method for predicting the efficacy of anti-cancer drugs |
| YU29803A (sh) * | 2000-10-27 | 2006-05-25 | Aventis Pharma S.A. | Kombinacija kamptotekina i derivata stilbena za lečenje raka |
| AU2002246827B2 (en) * | 2000-12-22 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for modulating tumor growth and metastasis |
| US6466448B1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-10-15 | Network Appliance, Inc. | Riser board retaining and air ducting structure for printed circuit boards |
-
2002
- 2002-03-08 US US10/092,508 patent/US20020183266A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-14 UY UY27208A patent/UY27208A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-14 AR ARP020100914A patent/AR032989A1/es unknown
- 2002-03-15 NO NO20034022A patent/NO332661B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 TW TW091104922A patent/TWI306028B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 US US10/097,926 patent/US6933320B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 KR KR1020037012033A patent/KR100849610B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 PL PL374406A patent/PL205728B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 JP JP2004545736A patent/JP4991107B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 RS YUP-713/03A patent/RS50682B/sr unknown
- 2002-03-15 ME MEP-162/08A patent/MEP16208A/hr unknown
- 2002-03-15 AT AT02732758T patent/ATE433750T1/de active
- 2002-03-15 HU HU0600233A patent/HU228510B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 SI SI200230915T patent/SI1439839T1/sl unknown
- 2002-03-15 AU AU2002304574A patent/AU2002304574B2/en not_active Ceased
- 2002-03-15 UA UA2003109292A patent/UA75127C2/uk unknown
- 2002-03-15 DK DK02732758T patent/DK1439839T3/da active
- 2002-03-15 EP EP02732758A patent/EP1439839B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 CN CNB028065832A patent/CN1290504C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 PE PE2002000204A patent/PE20020909A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 CA CA002470484A patent/CA2470484C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 ME MEP-2008-162A patent/ME00056B/me unknown
- 2002-03-15 WO PCT/EP2002/006758 patent/WO2004037258A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-15 EA EA200301015A patent/EA006316B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 SK SK1155-2003A patent/SK287908B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 WO PCT/EP2002/003322 patent/WO2002074229A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 IL IL15789102A patent/IL157891A0/xx unknown
- 2002-03-15 CZ CZ20032476A patent/CZ302451B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 CN CN2006101388753A patent/CN1935134B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 PT PT02732758T patent/PT1439839E/pt unknown
- 2002-03-15 ES ES02732758T patent/ES2327617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 CA CA2673449A patent/CA2673449C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 DE DE60232673T patent/DE60232673D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 MX MXPA03007552A patent/MXPA03007552A/es active IP Right Grant
- 2002-03-15 BR BR0208017-6A patent/BR0208017A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 NZ NZ527526A patent/NZ527526A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/003322A patent/TNSN03060A1/en unknown
- 2003-08-29 ZA ZA2003/06789A patent/ZA200306789B/en unknown
- 2003-09-09 MA MA27301A patent/MA27000A1/fr unknown
- 2003-09-11 IL IL157891A patent/IL157891A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-12 HR HR20030734A patent/HRPK20030734B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-12 EC EC2003004766A patent/ECSP034766A/es unknown
-
2004
- 2004-11-23 US US10/995,998 patent/US20050075295A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-16 HK HK04109982A patent/HK1067039A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-21 US US11/677,178 patent/US20070149476A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-16 CY CY20091100954T patent/CY1109364T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070149476A1 (en) | Combination Comprising Combretastatin and Anticancer Agents | |
| AU2006334306B2 (en) | Combination comprising combretastatin and anticancer agents | |
| AU2002216029B2 (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| TW202011946A (zh) | 以bet抑制劑及蛋白酶體抑制劑之組合療法 | |
| AU2002216029A1 (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| ZA200302552B (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer. | |
| MXPA00009501A (es) | Composicion antitumoral |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AKOB | Publication of a request for the grant of a patent not including a substantive examination of a patent application (a consensual patent) | ||
| PKB1 | Consensual patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20120229 Year of fee payment: 11 |
|
| PK10 | Patent expired after termination of 10 years for consensual patent |
Effective date: 20120316 |