HRP20000646A2

HRP20000646A2 - Methods for inhibiting mrp1

Info

Publication number: HRP20000646A2
Application number: HR20000646A
Authority: HR
Inventors: Joseph Michael Gruber; Bryan Hurst Norman; Julian Stanley Kroin
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 2000-10-03
Publication date: 2001-06-30
Also published as: IL138389A0; US6369070B1; JP2002510625A; AU3476999A; EA200001034A1; CN1304306A; EP1067928A1; KR20010042471A; HUP0101508A3; HUP0101508A2; NO20005023D0; EP1067928A4; CA2327617A1; TR200002851T2; BR9910112A; SK14982000A3; PL343313A1; WO1999051228A1; ID27364A; NO20005023L

Description

Zajedno s kirurgijom i radioterapijom, kemoterapija je i dalje djelotvorna terapija za mnoge vrste raka. Zapravo, za nekoliko tipova raka se sada smatra da su izlječivi kemoterapijom i uključuju Hodgkinovu bolest, limfom velikih stanica, akutnu limfocitnu leukemiju, rak testisa, i rak dojke ranog stadija. Druge vrste raka, kao što je rak jajnika, mikrocelularni rak pluća i uznapredovali rak dojke, iako još nisu izlječivi, pokazuju pozitivan odgovor na kombiniranu kemoterapiju.

Jedan od najvažnijih neriješenih problema u liječenju raka je otpornost na lijekove. Nakon eliminacije s obzirom na otpornost, na jedan jedini citotoksični lijek, stanice mogu postati unakrsno otporne na cijelu skupinu lijekova s različitim strukturama i staničnim ciljevima, npr., alkilirajuća sredstva, antimetabolite, hormone, lijekove s platinom, i prirodne proizvode. Ovaj fenomen je poznat kao otpornost na više lijekova (MDR, multidrug resistance). Kod nekih tipova stanica, ova otpornost je urođena, dok kod ostalih, kao što je mikrocelularni rak pluća, obično je stečena.

Poznato je da takva otpornost ima više faktora i posredovana je s najmanje dva proteina: P-glikoprotein od 170 kDa (MDR1) i u novije vrijeme identificirani protein otpornosti na lijekove od 190 kDa (MRP1, multidrug resistance protein). Iako i MDR1 i MRP1 superporodici transportnih proteina sa prostorom za vezivanje ATP-a; oni su strukturno vrlo različite molekule i imaju manje od 15% homologije aminokiselina. Unatoč strukturnoj divergenciji između dva proteina, do 1994 nije bilo poznatih dosljednih razlika u modelima otpornosti staničnih linija MDR1 i MRP1. Međutim, poznata je povezanost, ili njen nedostatak, MRP1 i otpornosti na neke određene onkolitike. Vidi Cole, i sur., “Pharmacological Characterization of Multidrug Resistant MRP-transfected Human Tumor Cells”, Cancer Research, 54:5902-5910, 1994. Doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, vinkristin, i etopozid su supstrati MRP1, tj., MRP1 se može vezati na te onkolitike i redistribuirati ih dalje od njihovog mjesta djelovanja, jezgre, i izvan stanice. Isti citat, i Marquardt, D., i Center, M.S., Cancer Research, 52:3157, 1992.

Doksorubicin, daunorubicin i epirubicin su članovi antraciklinskog razreda onkolitika. Oni su izolirani iz raznih sojeva Streptomyces i djeluju tako da inhibiraju sintezu nukleinskih kiselina. Ta sredstva su korisna u liječenju neoplazmi kostiju, jajnika, mjehura, štitnjače, i naročito dojke. Oni su također korisni u liječenju akutne limfoblastične i mijeloblastične leukemije, Wilmsovog tumora, neuroblastoma, sarkoma mekih tkiva, Hodgkinovog i ne-Hodgkinovog limfoma, i bronhogenog karcinoma.

Vinkristin, član razreda vinka-alkaloida onkolitika, je izoliran iz obične cvjetne biljke, zimzeleni (Vinca rosea Linn). Mehanizam djelovanja vinkristina se još ispituje, ali je povezan s inhibiranjem stvaranja mikrotubula u mitotičkom vretenu. Vinkristin je koristan u liječenju akutne leukemije, Hodgkinove bolesti, ne-Hodgkinovih malignih limfoma, rabdomiosarkoma, neuroblastoma, i Wilmsovog tumora.

Etopozid, član razreda epipodofilintoksina onkolitika, je polusintetski derivat podofilotoksina. Etopozid djeluje kao inhibitor topoizomeraze i koristan je u terapiji neoplazmi testisa, i pluća.

Zasad nije poznato što određuje da li će stanična linija steći otpornost preko MDR1 ili MRP1 mehanizma. Zbog specifičnosti tkiva tih transportera i/ili u slučaju gdje jedan mehanizam prevladava ili je isključiv, bilo bi korisno imati njegov selektivni inhibitor u odnosu na drugi transporter. Dalje, kad se primjenjuje lijek ili lijekovi koji su supstrati bilo kojeg proteina, bio bi naročito korisno zajedno primijeniti sredstvo koje je selektivni inhibitor tog proteina. Dalje, poželjno je pružiti spojeve koji su selektivni inhibitori MDR1 ili MRP1.

Ovaj izum se odnosi na spoj formule I:

[image]

gdje:

R je (CH2)m’CHR1NHR2, O(CH2)2NHR2, (CH2)m’COR3, NHR2, i (CH2)m’CHR1NR4R5;

R’ je vodik, hidroksi, ili O(C1-C6 alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili C3-C7 cikloalkil);

m i m’ su svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju 0, 1, ili 2;

R1 je nezavisno pri svakom pojavljivanju vodik ili C1-C6 alkil;

R2 je vodik, COR6, CH2R6’, SO2R7, ili skupina formule

[image]

R3 je vodik, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino ester, aminokiselina, ili NR4R5;

R4 je vodik ili C1-C6 alkil;

R5 je vodik, C1-C6 alkil, C6-C10 bicikoalkil, CH2CH(CH3) fenil, CH(CH3)CH2CO2R1, aril, supstituirani aril, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nNH2, (CH2)2NHCOR6, (CH2)2OH, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, ili su R4 i R5 spojeni da formiraju pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksametilenimin-1-il, ili morfolin-4-il prsten;

n je 1, 2, 3, ili 4;

q je 0, 1, 2, ili 3;

R6 je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, terc-butoksi, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, (CH2)2NH-aril, ili NHR7;

R6’ je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, ili (CH2)2NH-aril;

r je 0, 1, ili 2;

R7 je C1-C6 alkil, fenil, ili supstituirani fenil; i

R8 je vodik ili CO2R1;

ili njegovu farmaceutsku sol ili solvat.

Ovaj izum se dalje odnosi na postupak inhibiranja MRP1 kod sisavca, koji sadrži davanje sisavcu, kojem je to potrebno, djelotvorne količine spoja formule I, ili njegove farmaceutske soli ili solvata.

U drugom utjelovljenju, ovaj izum se odnosi na postupak inhibiranja rezistentne neoplazme, ili neoplazme podložne rezistenciji kod sisavca, koji sadrži davanje sisavcu, kojem je to potrebno, djelotvorne količine spoja formule I, ili njegove farmaceutske soli ili solvata, u kombinaciji s djelotvornom količinom onkolitičkog sredstva.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule I, ili njegovu farmaceutsku sol ili solvat, u kombinaciji s jednim ili više onkolitika, farmaceutskim nosačima, razrjeđivačima, ili ekscipijentima koji za to služe.

Sadašnji izum se odnosi na otkriće, da odabrana skupina spojeva, onih formule I, su selektivni inhibitori proteina otpornosti na lijekove (MRP1) i prema tome su korisni za liječenje otpornosti na više lijekova (MDR) posredovane MRP1 u rezistentnoj neoplazmi i neoplazmi podložnoj rezistenciji.

Termini “inhibirati” kad se odnosi na MRP1 i “inhibirati MRP1” se odnose na sprečavanje, ublažavanje, popravljanje, zaustavljanje, zadržavanje, usporavanje ili vraćanje napretka, ili smanjivanje sposobnosti MRP1 da redistribuira onkolitik dalje od njegovog mjesta djelovanja, najčešće jezgre neoplazme, i izvan stanice.

Kako je ovdje upotrijebljen, termin “djelotvorna količina spoja formule I” se odnosi na količinu spoja iz ovog izuma koja je sposobna za inhibiranje MRP1. Termin “djelotvorna količina onkolitika” se odnosi na količinu onkolitika koja je sposobna za inhibiranje neoplazme, rezistentne ili drugačije.

Termin “inhibiranje rezistentne neoplazme, ili neoplazme podložne rezistenciji” se odnosi na sprečavanje, zaustavljanje, zadržavanje, usporavanje ili vraćanje napretka, smanjenje rasta, ili ubijanje rezistentnih neoplazmi i/ili neoplazmi podložnih rezistenciji.

Termin “rezistentna neoplazma” se odnosi na neoplazmu koja je otporna na kemoterapiju, gdje je ta rezistencija djelomično, ili potpuno, posredovana sa MRP1. Takve neoplazme uključuju, ali nisu ograničene na, neoplazme mjehura, kosti, dojke, pluća (mikrocelularne), testisa, i štitnjače i također uključuju više određenih tipova raka kao što su, ali ne ograničeno na, akutna limfoblastična i mijeloblastična leukemija, Wilmsov tumor, neuroblastom, sarkom mekih tkiva, Hodgkinov i ne-Hodgkinovi limfomi, i bronhogeni karcinom.

Neoplazma koja je “podložna rezistenciji” je neoplazma u kojoj rezistencija nije urođena ni trenutno prisutna, ali može biti posredovana sa MRP1 nakon što počne kemoterapija. Dakle, postupci iz ovog izuma obuhvaćaju profilaktičku i terapijsku primjenu spoja formule I.

Termin “kemoterapija” se odnosi na upotrebu jednog ili više onkolitika, pritom je najmanje jedan onkolitik supstrat MRP1. “Supstrat MRP1” je onkolitik koji se veže za MRP1 i bude redistribuiran dalje od mjesta djelovanja onkolitika (jezgre neoplazme), i izvan stanice, dakle, terapija tako bude manje djelotvorna.

Termini “liječiti” ili “liječenje” imaju svoje uobičajeno značenje, koje uključuje preveniranje, sprečavanje, ublažavanje, popravljanje, zaustavljanje, zadržavanje, usporavanje ili vraćanje napretka, ili smanjivanje ozbiljnosti rezistencije na lijekove posredovane sa MRP1 i tumoru otpornom na više lijekova.

U općim formulama u ovom dokumentu, općeniti kemijski termini imaju svoja uobičajena značenja. Na primjer, termin “C1-C4 alkil” se odnosi na metil, etil, propil, izopropil, ciklopropil, butil, ciklobutil, s-butil, i t-butil. Termin “C1-C6 alkil” se odnosi na monovalentni, ravni, razgranati, ili ciklički zasićeni ugljikovodik koji sadrži od 1 do 6 ugljikovih atoma i uključuje C1-C4 alkil skupine. Dodatno, C1-C6 alkil također uključuje, ali nije ograničen na, ciklopentil, pentil, heksil, cikloheksil, i slično. Termin “C3-C6 cikloalkil” se odnosi na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. Termin “C5-C7 cikloalkil” se odnosi na ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil. Termin “C6-C10 bicikloalkil” se odnosi na biciklo- [2.1.1]heksanil, [2.2.1]heptanil, [3.2.1]oktanil, [2.2.2]oktanil, [3.2.2]nonanil, [3.3.1]nonanil, [3.3.2]dekanil, i [4.3.1]dekanil sustav prstena, pritom je prsten vezan za dio roditeljske molekule na bilo kojem mjestu prikladnom za supstituciju na prstenu.

Termini “C1-C4 alkoksi” i “C1-C6 alkoksi” se odnose na skupine formule O-(C1-C4 alkil) i O-(C1-C6 alkil), pojedinačno.

Termin “supstituirani C3-C6 cikloalkil” se odnosi na C3-C6 cikloalkil supstituiran jednom sa fenil, supstituiranom fenil, ili CO2R1 skupinom.

Termin “halo” ili “halogenid” se odnosi na fluoro, kloro, bromo, i jodo.

Termin “aril” se odnosi na fenil, benzil, i naftil.

Termin “supstituirani aril” se odnosi na fenil, benzil, i naftil skupinu pojedinačno supstituiranu 1 do 5 puta nezavisno sa C1-C6 alkil, halo, hidroksi, trifluorometil, N(R1)2, SO2N(R1)2, NH-Pg, C1-C6 alkoksi, benziloksi, CO2R1, C5-C7 cikloalkil, trifluorometoksi, ili nitro.

Termin “heterocikl” se odnosi na monovalentni, zasićeni, nezasićeni, ili aromatski monociklički ili kondenzirani sustav prstena od ukupno 5 do 7 ili 8 do 10 atoma pojedinačno, koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od kisika, sumpora, i dušika.

Termin “supstituirani heterocikl” se odnosi na heterociklički prsten supstituiran 1 do 2 puta nezavisno sa C1-C6 alkil, halo, benzil, fenil, trifluorometil, ili okso skupinom.

Termin “aminokiselina”, kako je upotrijebljen u ovom opisu, se odnosi na N-terminalno povezani glicin, valin, metionin, fenilalanin, triptofan, prolin, asparaginsku kiselinu, i glutaminsku kiselinu.

Termin “amino ester”, kako je upotrijebljen u ovom opisu, se odnosi na aminokiselinu u kojoj karboksi skupina(e) svake (asparaginska kiselina i glutaminska kiselina svaka imaju dvije, dok ostale sadržavaju samo jednu karboksi skupinu) je supstituirana sa C1-C6 alkil skupinom. To jest, alkil skupina, kad se uzme zajedno s karboksi skupinom formira C1-C6 alkil ester.

Termin “zaštitna skupina” se odnosi na amino zaštitnu skupinu ili hidroksi zaštitnu skupinu. Vrsta zaštitne skupine će biti očita iz toga, da li je “Pg” skupina (protecting group) vezana za atom dušika (amino zaštitna skupina ili je vezana za atom kisika (hidroksi zaštitna skupina).

Termin “amino zaštitna skupina”, kako je upotrijebljen u ovom opisu, se odnosi na supstituent(e) amino skupine koji se obično upotrebljavaju za blokiranje ili zaštitu amino funkcionalne skupine, dok reagiraju ostale funkcionalne skupine na spoju. Primjeri takvih amino-zaštitnih skupina uključuju formil skupinu, tritil skupinu, ftalimido skupinu, acetil skupinu, trikloracetil skupinu, kloracetil, bromacetil, i jodacetil skupine, blokirajuće skupine tipa uretana kao npr. benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil (“FMOC”), i slično; i slične amino zaštitne skupine. Vrsta upotrijebljene amino zaštitne skupine nije presudna sve dok je derivatizirana amino skupina stabilna u uvjetima subsekventne(ih) reakcije(a) na drugim položajima molekule i dok se može ukloniti u odgovarajućoj fazi bez uništavanja ostatka molekule. Slične amino zaštitne skupine upotrijebljene u struci vezanoj za cefalosporine, peniciline, i peptide su također obuhvaćene unutar gornjih termina. Daljnji primjeri skupina, na koje se odnose gornji termini, su opisani u T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1991, poglavlje 7, dalje u tekstu označeno kao “Greene”, Poželjna amino zaštitna skupina je t-butiloksikarbonil.

Termin “hidroksi zaštitna skupina” označava skupinu koju bi stručnjak organske kemije svrstao u poglavlje 2 u Greene. Reprezentativne hidroksi zaštitne skupine uključuju, na primjer, eterske skupine uključujući metil i supstituirane metil eter skupine kao npr. metil eter, metoksimetil eter, metiltiometil eter, terc-butiltiometil eter, (fenildimetilsilil)metoksi-metil eter, benziloksimetil eter, p-metoksibenziloksi-metil eter, i terc-butoksimetil eter; supstituirane etil eter skupine kao npr. etoksietil eter, 1-(2-kloretoksi)-etil eter, 2,2,2-trikloretoksimetil eter, i 2-(trimetilsilil)etil eter; izopropil eter skupine; fenil i supstituirane fenil eter skupine kao npr. fenil eter, p-klorfenil eter, p-metoksifenil eter, i 2,4-dinitrofenil eter; benzil i supstituirane benzil eter skupine kao npr. benzil eter, p-metoksibenzil eter, o-nitrobenzil eter, i 2,6-diklorbenzil eter; i alkil silil eter skupine kao npr. trimetil-, trietil- i triizopropilsilil etere, miješane alkilsilil eter skupine kao npr. dimetilizopropilsilil eter, i dietilizopropilsilil eter; i esterske zaštitne skupine kao npr. formijat ester, benzilformijat ester, mono-, di- i trikloracetat esteri, fenoksiacetat ester, i p-klorfenoksiacetat i slično. Vrsta upotrijebljene hidroksi zaštitne skupine nije presudna sve dok je derivatizirana hidroksi skupina stabilna u uvjetima subsekventne(ih) reakcije(a) na drugim položajima molekule međuprodukta i dok se može selektivno ukloniti u odgovarajućoj fazi bez uništavanja molekule uključujući i druge hidroksi zaštitne skupine.

Termin “karbonil aktivirajuća skupina” se odnosi na supstituent karbonila koji čini taj karbonil podložnim nukleofilnoj adiciji. Prikladne aktivirajuće skupine su one koje imaju ukupni efekt privlačenja elektrona na karbonil. Takve skupine uključuju, ali nisu ograničene na, alkoksi, ariloksi, aromatske heterocikle koji sadrže dušik, ili amino skupine kao npr. oksibenzotriazol, imidazolil, nitrofenoksi, pentaklorfenoksi, N-oksisukcinimid, N,N’-dicikloheksilizoure-O-il, N-hidroksi-N-metoksiamino, i slično; acetate, formijate, sulfonate kao npr. metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, ili p-toluenilsulfonat, i slično; i halogenide, naročito klorid, bromid, ili jodid.

Općenito, termin “farmaceutski”, kad je upotrijebljen kao pridjev, znači, uglavnom netoksičan za žive organizme. Na primjer, termin “farmaceutska sol” kako je ovdje upotrijebljen, se odnosi na soli spojeva formule I koje su uglavnom netoksične za žive organizme. Vidi, npr., Berge, S.M., Bighley, L.D., i Monkhouse, D.C., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Tipične farmaceutske soli uključuju one soli dobivene reakcijom spojeva formule I s anorganskom ili organskom kiselinom ili bazom. Takve soli su poznate kao kisele adicijske ili bazične adicijske soli, pojedinačno. Te farmaceutske soli često imaju poboljšane karakteristike topljivosti u usporedbi sa spojem iz kojeg su izvedene, i prema tome su pogodnije za formuliranje kao tekućine ili emulzije.

Primjeri farmaceutskih kiselih adicijskih soli su sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, formijat, izobutirat, kapronat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, klorbenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, sulfonat, ksilensulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, glikolat, tartarat, metansulfonat, etansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat, i slično, spoja formule I.

Primjeri farmaceutskih bazičnih adicijskih soli su amonij, litij, kalij, natrij, kalcij, magnezij, metilamino, dietilamino, etilen diamino, cikloheksilamino, i etanolamino soli, i slično, spoja formule I.

Termin “solvat” predstavlja agregat koji sadrži jednu ili više molekula otopljene tvari, kao npr. spoja formule I, s jednom ili više molekula otapala.

Termin “prikladno otapalo” se odnosi na otapalo koje je inertno prema reakciji koja se odvija, i dovoljno solubilizira reaktante da se dogodi željena reakcija. Primjeri prikladnih otapala uključuju, ali nisu ograničeni na, diklormetan, kloroform, 1,2-dikloretan, dietil eter, acetonitril, etil acetat, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, tetrahidrofuran, dimetilformamid, toluen, klorbenzen, dimetilsulfoksid, njihove smjese, i slično.

Termin “karbonil aktivirajući reagens” se odnosi na reagens koji prevodi karbonil iz skupine karboksilne kiseline u skupinu koja je više podložna nukleofilnoj adiciji i uključuje, ali nije ograničen na, reagense kao što su oni koji se mogu pronaći u “The Peptides”, Gross i Meienhofer, Eds., Academic Press (1979), Ch. 2 i M. Bodanszky, “Principles of Peptide Synthesis”, 2nd Ed., Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1993, dalje u tekstu označeno kao “The Peptides” i “Peptide Synthesis”, pojedinačno. Specifično, karbonil aktivirajući reagensi uključuju nukleofilne izvore halogena kao npr., tionil bromid, tionil klorid, oksalil klorid, i slično; alkohole kao npr. nitrofenol, pentaklorfenol, i slično; amine kao npr. N-hidroksi-N-metoksiamin i slično; kiselinske halogenide kao npr. halogenid octene, mravlje, metansulfonske, etansulfonske, benzensulfonske, ili p-toluensulfonske kiseline, i slično; i spojeve kao npr. 1,1’-karbonildiimidazol, benzotriazol, imidazol, N-hidroksisukcinimid, dicikloheksilkarbodiimid, i slično.

Termin “prikladna termodinamička baza” se odnosi na bazu koja djeluje kao klopka za proton za bilo koji proton koji može nastati kao nus-produkt željene reakcije ili na bazu koja pruža reverzibilno deprotoniranje kiselog supstrata i dovoljno je reaktivna da izvrši željenu reakciju bez da značajno utječe na bilo koju neželjenu reakciju. Primjeri termodinamičkih baza uključuju, ali nisu ograničeni na, karbonate, bikarbonate, i hidrokside (npr. litij, natrij, ili kalij karbonat, bikarbonat, ili hidroksid), tri-(C1-C4 alkil)amine, ili aromatske heterocikle koji sadrže dušik (npr. piridin).

Dok su svi spojevi iz ovog izuma korisni, određeni spojevi su naročito zanimljivi i poželjni. Sljedeći popis postavlja nekoliko skupina poželjnih spojeva, pripravaka, i postupaka. Bit će jasno da se svaki od elemenata može spojiti s ostalim elementima da se stvore dodatne skupine poželjnih ostvarenja.

a) m je 0 i m’ je 0;

b) m je 0 i m’ je 1;

c) R je u meta položaju;

d) R je CHR1NHR2 i R1 je metil;

e) R je COR3;

f) R je (CH2)COR3;

g) R je (CH2)NR4R5;

h) R’ je vodik;

i) R2 je 4-aminosulfonilbenzil;

j) R2 je 3,4,5-trimetoksibenzil;

k) R3 je (3,4,5-trimetoksifenil)amino;

l) R3 je (4-aminosulfonilfenil)amino;

m) R3 je (6-metoksikinolin-8-il)amino;

n) R4 je vodik;

o) R5 je 5-metilizoksazol-3-oil;

p) R5 je 3,4,5-trimetoksibenzoil;

q) R5 je 3,5-dimetoksi-4-hidroksibenzoil;

r) R5 je 3,4,5-trimetoksibenzil;

s) Spoj je farmaceutska sol;

t) Spoj je hidroklorid;

u) Spojevi iz dijela Primjera;

v) Postupak u kojem sisavac je čovjek;

w) Postupak u kojem je onkolitik odabran od: doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, vinkristina, i etopozida;

x) Postupak u kojem je neoplazma Wilmsovog tipa, na mjehuru, kosti, dojci, plućima (mikrocelularna), testisu, štitnjači, ili je neoplazma povezana s akutnom limfoblastičnom i mijeloblastičnom leukemijom, neuroblastomom, sarkomom mekih tkiva, Hodgkinovim i ne-Hodgkinovim limfomima, ili bronhogenim karcinomom; i

y) Pripravak u kojem onkolitik(ci) je odabran iz skupine: doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, vinkristin, i etopozid.

Spojevi iz ovog izuma se mogu pripraviti raznim postupcima, od kojih su neki prikazani u Shemama niže. Određeni slijed koraka potrebnih za proizvodnju spojeva formule I ovisi o određenom spoju koji se sintetizira, početnom spoju, i relativnoj nestabilnosti supstituiranih polovica.

Spojevi formule I se mogu pripraviti iz spojeva formule II kako je prikazano u Shemi 1 niže, gdje R, R’, i m su kako je opisano iznad.

[image]

Spojevi formule I se mogu pripraviti otapanjem ili suspendiranjem spoja formule II u prikladnom otapalu i dodavanjem prikladne termodinamičke baze. Tipično poželjno i prikladno otapalo je dimetilformamid. Uobičajena i poželjna termodinamička baza je natrij hidroksid kao 2N otopina u metanolu. Reaktanti se tipično spajaju na sobnoj temperaturi, ali dobivena otopina se tipično zagrijava pri oko 30 °C do oko temperature refluksa smjese od 30 minuta do oko 18 sati. Poželjno, smjesa se zagrijava pri najmanje 50 °C od 1 sat do oko 6 sati, i najpoželjnije se zagrijava pri oko 65 °C do oko 75 °C oko 1,5 sat do oko 3 sata. Baza se obično upotrebljava u velikom molarnom suvišku, obično oko 4 do oko 8 molarnog suviška u odnosu na spoj formule II. Poželjno, tipično se upotrebljava oko 5 do oko 7 molarnog suviška. Određeni međuprodukti, kako je prodiskutirano niže, spojeva formule I, se također mogu pripraviti postupkom opisanim iznad.

Bilo koja hidroksi ili amino zaštitna skupina koja se nalazi u spoju formule I se može po potrebi ukloniti kako je opisano u Greene, da se dobiju slobodni amino ili slobodni hidroksi spojevi formule I. Poželjan izbor zaštitnih skupina i postupaka za njihovo uklanjanje se može pronaći u dijelu Priprava i Primjera niže.

Spojevi formule I u kojima R je (CH2)m’CHR1NHR2, (CH2)m’CHR1NR4R5 ili O(CH2)2NHR2 i R2 je CH2R6’ se mogu pripraviti iz spojeva formule I(a), I(c), ili I(e) kako je prikazano u Shemi 2 niže, gdje R9 je karbonil aktivirajuća skupina, i m, m’, R’, R1, R2, R4, R5, i R6’ su kako je opisano iznad.

[image]

Spojevi formule I(a), I(c), ili I(e), pripravljeni kako je opisano u Shemi 1, se mogu prevesti u druge spojeve iz izuma. Na primjer, spojevi formule I(a), I(c), i I(e), se mogu reduktivno aminirati da nastanu spojevi formule I(b), I(d), i I(f), pojedinačno. Reduktivna aminiranja su dobro poznate transformacije, vidi, npr., Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, str. 421, VCH Publishers, New York, N.Y., 1989, dalje u tekstu označeno kao “Larock”. U kontekstu sadašnjeg izuma, reduktivno aminiranje se može postići pomoću standardnih sintetskih tehnika u otopini ili kombiniranih.

Spojevi formule III, I(c), ili I(e) se mogu otopiti ili suspendirati u prikladnom otapalu, po potrebi u prisutnosti prikladne termodinamičke baze, i dodaje se spoj formule I(a) ili IV, da nastane međuprodukt imin. Po potrebi, može se također upotrijebiti katalizator Lewisova kiselina, kao npr. titan(IV) izopropoksid, da se pospješi ova reakcija. Kad se ustanovi da je spoj formule I(a) ili IV uglavnom potrošen, imino-međuprodukt tipično reagira in situ s prikladnim reducirajućim sredstvom da nastanu pojedinačno spojevi formule I(b), I(d), ili I(f). Ukupno prevođenje se može izvesti pri oko 0 °C do točke vrelišta smjese, ali sobna temperatura je poželjna reakcijska temperatura. Pojedinačni koraci formiranja imina i redukcije imina u amin mogu trajati od 15 minuta do 24 sata. Formiranje imina je obično uglavnom gotovo nakon oko 15 minuta do jedan sat, dok redukcija imina obično završava nakon oko 30 minuta do 2 sata. Metanol je tipično poželjno otapalo.

Termodinamička baza se tipično upotrebljava kad je spoj formule III, I(c), ili I(e) kisela adicijska sol, da bi prevela sol u oblik slobodnog amina. Poželjne termodinamičke baze za tu svrhu su N-metilmorfolin i trietilamin. Poželjan katalizator Lewisova kiselina je titan(IV) izopropoksid. Prikladna reducirajuća sredstva uključuju, ali nisu ograničena na, vodik iznad paladija ili platine na ugljiku, boran ili komplekse borana, npr., boran-piridin, boran-t-butilamin, i boran-dimetilamin kompleks; borhidridna reducirajuća sredstva kao npr. natrij borhidrid ili natrij cijanoborhidrid; i litij aluminij hidrid. Natrij cijanoborhidrid je poželjno reducirajuće sredstvo.

Spoj formule III, I(c), ili I(e) se tipično upotrebljava u laganom stehiometrijskom suvišku. Na primjer, općenito se upotrebljava 1,01 do 1,5 ekvivalenta, u odnosu na spoj formule I(a) ili IV pojedinačno, dok je 1,05 do oko 1,15 ekvivalenta poželjna količina. Reducirajuće sredstvo se poželjno upotrebljava u stehiometrijskoj količini u odnosu na spoj formule I(a) ili IV, ali prihvatljiv je lagani suvišak, od 1,01 do 1,05 ekvivalenta.

Spojevi formule I u kojima R je (CH2)m’CHR1NHR2 ili O(CH2)2NHR2, R2 je COR6, SO2R7, ili skupina formule

[image]

se mogu pripraviti iz spojeva formule I(c) i I(e), kako je prikazano u Shemi 3 niže, gdje R10 je COR6, SO2R7, ili skupina formule

[image]

R11 je O ili S, i m, m’, R’, R1, R6, R6’, R7, i R9 su kako je opisano iznad.

[image]

Spojevi formule I(c) i I(e) se mogu prevesti u druge spojeve iz izuma pomoću standardnih sintetskih tehnika u otopini ili kombiniranih. Na primjer, spoj formule I(c) ili I(e), otopljen ili suspendiran u prikladnom otapalu, po potrebi u prisutnosti termodinamičke baze, se može obrađivati sa spojem formule IV da nastane spoj formule I(g) ili I(h) gdje R10 je COR6. Tipično poželjno i prikladno otapalo je diklormetan. Kad se upotrebljava baza, trietilamin je tipično poželjna baza. Dalje, kad se upotrebljava baza, baza i spoj formule IV se tipično upotrebljavaju u laganom stehiometrijskom suvišku. Na primjer, općenito se upotrebljava molarni suvišak od 1,01 do 1,40, u odnosu na spoj formule I(c) ili I(e). Tipično je poželjan molarni suvišak od oko 1,15 do oko 1,25. Kad se ne upotrebljava baza, spoj formule IV se tipično upotrebljava u relativno većem stehiometrijskom suvišku. Na primjer, obično se upotrebljava molarni suvišak od oko 1,5 do 3, u odnosu na spoj formule I(c) ili I(e). Tipično je poželjan molarni suvišak od oko 1,8 do oko 2,2. Reakcija se obično izvodi pri temperaturi u opsegu od oko 0 °C do oko temperature refluksa otapala, od 10 minuta do 18 sati. Poželjno, reakcija se izvodi pri oko 15 °C do oko 40 °C, oko 5 minuta do oko 1 sat.

U istim uvjetima kao u prethodnom odlomku, spoj formule I(c)ili I(e) se može alternativno obrađivati sa spojem formule V ili VI, da se dobiju spojevi formule I u kojima R je (CH2)m’CHR1NHR2 ili O(CH2)2NHR2 i R2 je CONHR7, SO2R7, ili skupina formule

[image] .

Spojevi formule I u kojima R je (CH2)m’COR3 i R3 je C1-C6 alkoksi, amino ester, ili NR4R5 se mogu pripraviti iz spojeva formule I(i) kako je prikazano na Shemi 4 niže, gdje R12 je NR4R5, amino ester, ili C1-C6 alkoksi, i m, m’, R’, R4, R5, i R9 su kako je opisano iznad.

[image]

Spojevi formule I(i), pripravljeni kako je opisano u Shemi 1, se također mogu prevesti u druge spojeve iz izuma pomoću standardnih sintetskih tehnika u otopini ili čvrstoj fazi. Na primjer, kiseline formule I(i) se mogu aktivirati da nastanu aktivirane karboksilne kiseline formule VII, postupcima dobro poznatim u kemijskoj struci. Vidi, npr., The Peptides, Peptide Synthesis i dijelove Primjera i Priprava niže.

Općenito, priprava spojeva formule I(j) u kojima R12 je NR4R5 ili amino ester, se izvodi na način sličan reakciji spojeva formule I(c) ili I(e) i IV, opisanoj u Shemi 3. Specifično, spojevi formule I(k) se mogu pripraviti otapanjem ili suspendiranjem spoja formule VII u prikladnom otapalu, po potrebi u prisutnosti prikladne termodinamičke baze, i dodavanjem amina formule III ili VIII. Tipično poželjno i prikladno otapalo je diklormetan. Poželjne baze su trietilamin i piperidinilmetilpolistiren smola. Amin se tipično upotrebljava u molarnom suvišku. Na primjer, obično se upotrebljava molarni suvišak od oko 1,5 do oko 3, u odnosu na spoj formule VIII. Tipično je poželjan molarni suvišak od oko 1,8 do oko 2,2. Reakcija se obično izvodi pri temperaturi u opsegu od oko 0 °C do oko temperature refluksa otapala, od 10 minuta do 18 sati. Poželjno, reakcija se izvodi pri oko 15 °C do oko 40 °C, od 5 minuta do oko 2,5 sata.

Alternativno, spoj formule I(i) se može aktivirati i dodavanje spoja formule III, VIII, ili IX se može provesti postupkom u jednoj posudi, kako je opisano u primjeru 41 niže.

Spojevi formule I(j) u kojima R12 je C1-C6 alkoksi se mogu pripraviti postupcima dobro poznatim u kemijskoj struci. Za upute o prevođenju aktiviranih karboksilnih kiselina u estere vidi, npr., Larock na 978-979. Alternativno, spojevi formule I(j) se mogu pripraviti direktno iz kiselina formule I(i) kako je opisano u referenci Larock na stranicama 966-972, ili kako je otkriveno u dijelu Primjera niže.

Farmaceutske soli iz izuma se tipično formiraju reakcijom spoja formule I s ekvimolarnom ili suvišnom količinom kiseline ili baze. Reaktanti se obično spajaju u zajedničkom otapalu kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, metanol, etanol, izopropanol, benzen, i slično za kisele adicijske soli, ili voda, alkohol ili klorirano otapalo kao npr. diklormetan za bazične adicijske soli. Soli se normalno talože iz otopine tijekom oko jednog sata do oko deset dana i mogu se izolirati filtracijom ili drugim konvencionalnim postupcima.

Kiseline koje se obično upotrebljavaju za formiranje kiselih adicijskih soli su anorganske kiseline kao npr. kloridna kiselina, bromidna kiselina, jodidna kiselina, sulfatna kiselina, fosfatna kiselina, i slično, i organske kiseline, kao npr. p-toluensulfonska, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-bromfenilsulfonska kiselina, karbonatna kiselina, sukcinska kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina, benzojeva kiselina, octena kiselina, i slično. Poželjne farmaceutske kisele adicijske soli su one formirane s mineralnim kiselinama kao što je kloridna kiselina, bromidna kiselina, i sulfatna kiselina, i one formirane s organskim kiselinama kao što je maleinska kiselina, vinska kiselina, i metansulfonska kiselina.

Baze koje se obično upotrebljavaju za formiranje bazičnih adicijskih soli su anorganske baze, kao npr. amonijev ili alkalijski ili zemnoalkalijski metalni hidroksidi, karbonati, bikarbonati, i slično. Takve baze koje se upotrebljavaju za pripravu soli iz ovog izuma prema tome uključuju natrij hidroksid, kalij hidroksid, amonij hidroksid, kalij karbonat, natrij karbonat, natrij bikarbonat, kalij bikarbonat, kalcij hidroksid, kalcij karbonat, i slično. Oblici kalijevih i natrijevih soli su naročito poželjni.

Trebalo bi uočiti da određeni protuion koji čini dio bilo koje soli iz ovog izuma nije presudne prirode, sve dok je sol kao cjelina farmakološki prihvatljiva i sve dok protuion ne pridonosi neželjenim svojstvima soli kao cjeline.

Početni materijali i spojevi iz ovog izuma koji su međuprodukti do ostalih spojeva iz ovog izuma se mogu dobiti iz nekoliko putova. Na primjer, spojevi formule II, I(a), I(c), I(e), i I(i) se mogu pripraviti pomoću puta prikazanog na Shemi 5 gdje R, R’, i m su kako je opisano niže.

[image]

Spojevi formule II se mogu pripraviti otapanjem ili suspendiranjem spoja formule X u prikladnom otapalu i dodavanjem spoja formule XI i prikladne termodinamičke baze. Diklormetan je prikladno otapalo i tipično je poželjno. Piridin je obično poželjna termodinamička baza. Ova reakcija formiranja amida se također poželjno provodi u prisutnosti dimetilamino piridina (DMAP). Spoj formule XI se tipično i poželjno upotrebljava u ekvimolarnoj količini, u odnosu na spoj formule X, ali prihvatljiv je lagani suvišak (molarni suvišak od oko 0,05 do oko 0,15). Termodinamička baza se tipično upotrebljava u laganom molarnom suvišku. Na primjer, tipično se upotrebljava molarni suvišak od oko 1,01 do oko 1,2, u odnosu na spoj formule X. Općenito je poželjan molarni suvišak od oko 1,05 do oko 1,15. DMAP se upotrebljava u katalitičkoj količini. Na primjer, tipično se upotrebljava oko 5 molarnih postotaka do oko 15 molarnih postotaka, u odnosu na spoj formule X. Obično je poželjno 10 molarnih postotaka.

Spojevi formule X u kojima R je (CH2)m’COR1, (CH2)m’NH-Pg, O(CH2)2NH-Pg, ili (CH2)m’CO2(C1-C6 alkil) koji se upotrebljavaju za dobivanje spojeva formule I(a), I(c), I(e), i I(i) pojedinačno, su dobro poznati u struci i zasada nisu komercijalno dostupni, mogu se lako sintetizirati standardnim postupcima koji se obično upotrebljavaju u struci. Na primjer, spojevi formule X se mogu pripraviti redukcijom odgovarajućih komercijalno dostupnih nitro spojeva. Postupci redukcije nitro skupine do amina su dobro poznati. Vidi, npr., Larock na 412-415 ili u dijelu Priprava i Primjera niže. Dodatno, spojevi formule X u kojima R je O(CH2)2NH-Pg se mogu pripraviti iz komercijalno dostupnih nitrofenola ili nitrobenzil alkohola kako je opisano u Pripravama 15 i 16 niže. Dalje, transformacije opisane u Shemama 2-5 se mogu izvesti prije ciklizacije opisane u Shemi 1, da se dobiju spojevi formule X s potpuno razvijenim R supstituentom.

Spojevi formule III, IV, V, VI, VIII, IX, X, i XI su poznati u struci i zasada nisu komercijalno dostupni, mogu se lako sintetizirati standardnim postupcima koji se obično upotrebljavaju u struci.

Optimalno vrijeme za provođenje reakcija iz Shema 1-5 se može odrediti praćenjem napretka reakcije pomoću konvencionalnih kromatografskih tehnika. Dalje, poželjno je provoditi reakcije iz izuma u inertnoj atmosferi, kao npr., argona, ili naročito, dušika. Izbor upotrijebljenog otapala općenito nije presudan sve dok je upotrijebljeno otapalo inertno prema reakciji koja se odvija i dovoljno solubilizira reaktante da se željena reakcija odvija. Spojevi formule II, I(a), I(c), I(e), i I(i) se poželjno izoliraju i pročišćavaju prije njihove upotrebe u subsekventnim reakcijama. Ti spojevi se mogu iskristalizirati iz reakcijske otopine tijekom njihovog stvaranja i zatim sakupiti filtracijom, ili se reakcijsko otapalo može ukloniti ekstrakcijom, uparavanjem, ili dekantacijom. Ti međuprodukti i konačni produkti formule I se mogu dalje pročistiti, ako je poželjno, uobičajenim tehnikama kao što je prekristalizacija ili kromatografija preko čvrstih podloga kao npr. silikagela ili aluminija.

Stručnjak se shvatiti da svi supstituenti nisu kompatibilni sa svim reakcijskim uvjetima, na primjer, spojevi iz izuma u kojima R’ je hidroksi. Ti spojevi se mogu zaštititi kao odgovarajući benzil eter, i zatim prevesti u hidroksi derivat u prikladnom stupnju sinteze, hidrogenolizom ili drugim postupcima poznatim u struci.

Sljedeće Priprave i Primjeri su pruženi da bolje rasvijetle praksu iz ovog izuma i ne bi trebali ni na koji način biti shvaćeni tako da ograničavaju opsega izuma. Stručnjaci će shvatiti da se mogu načiniti razne modifikacije bez udaljavanja od duha i opsega izuma. Sve publikacije spomenute u opisu ukazuju na razinu stručnjaka kojima pripada ovaj izum. Termini i skraćenice upotrijebljeni u sljedećim Pripravama i Primjerima imaju svoja normalna značenja, ako nije drugačije naznačeno. Na primjer, “°C”, “N”, “mmol”, “g”, “mL”, “M”, “HPLC”, “IR”, “MS(FD)”, “MS(IS)”, “MS(FIA)”, “MS(FAB)”, “MS(EI)”, “UV”, i “1H NMR”, znače stupanj Celzius, normalan ili normalnost, milimol ili milimole, gram ili grame, mililitar ili mililitre, molarni ili molarnost, visokotlačna tekućinska kromatografija, infracrvena spektrometrija, masena spektrometrija desorpcijom polja, masena spektrometrija bombardiranjem ionima, masena spektrometrija analizom injicirane struje, masena spektrometrija bombardiranjem brzim atomima, masena spektrometrija elektronskim udarima, ultraljubičasta spektrometrija, i protonska nuklearna magnetska rezonancija, pojedinačno. Dodatno, apsorpcijski maksimumi nabrojeni za IR spektre su samo oni koji su značajni, a ne svi primijećeni maksimumi.

Priprave

Priprava 1

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-3-nitrobenzilamin

Otopina koja sadrži 500 mg (2,65 mmol) 3-nitrobenzilamina u 20 mL diklormetana se miješa na sobnoj temperaturi i doda se 463 mg (3,18 mmol) 5-metil-3-izoksazoil klorida. Ovoj otopini se doda 0,92 mL (6,62 mmol) trietilamina. Reakcija se miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, razrijedi sa 75 mL etil acetata i organska faza se ispere s 1N vodenom kloridnom kiselinom (dvaput), vodom (dvaput) i zasićenim vodenim natrij bikarbonatom (tri puta). Dobivena organska otopina se osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira da se dobije 550 mg (79%) naslovnog spoja kao žute krutine.

MS(FD) m/z 261 (M+).

Priprava 2

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-3-aminobenzilamin

Otopini koja sadrži 260 mg (1,00 mmol) N-(5-metilizoksaz-3-oil)-3-nitrobenzilamina u 20 mL tetrahidrofurana se doda 674 mg (3,00 mmol) kositar klorid dihidrata, zatim 2 mL koncentrirane kloridne kiseline. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim razrijedi sa 100 mL etil acetata. Organska otopina se ispere sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira da se dobije 200 mg (86%) naslovnog spoja kao žute pjene.

MS(FD) m/z 231 (M+).

Priprava 3

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-aminobenzilamin

Otopini koja sadrži 413 mg (1,78 mmol) N-(5-metilizoksaz-3-oil)-3-aminobenzilamina u 50 mL diklormetana se doda 538 mg (1,96 mmol) 3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metil-4-izoksazoil klorida na sobnoj temperaturi. Ovoj otopini se doda 0,157 mL (1,96 mmol) piridina, zatim 22 mg (0,18 mmol) DMAP i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Ova organska otopina se ispere s 1N vodenom kloridnom kiselinom (dvaput), slanom vodom (dvaput) i zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (dvaput), osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu da se dobije 755 mg (90%) naslovnog spoja kao bijele krutine.

MS(FD) m/z 438 (M+).

Priprava 4

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-2-aminobenzilamin

2-aminobenzilamin (490 mg, 4,01 mmol) i 5-metil-3-izoksazoil klorid (437 mg, 3,01 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz Priprave 1, da se dobije 250 mg (36%).

MS(FD) m/z 231 (M+).

1H NMR odgovara željenom produktu.

Priprava 5

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-N’-2-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metilizoksaz-4-oil-2-aminobenzilamin

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-2-aminobenzilamin (160 mg, 0,692 mmol) i 3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metil-4-izoksazoil klorid (208 mg, 0,761 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz Priprave 3, da se dobije 275 mg (85%).

MS(FD) m/z 468 (M+).

IR (KBr) ν = 1669, 1612, 1590, 1455, 1250, 898 cm-1.

Priprava 6

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-4-aminobenzilamin

4-aminobenzilamin (265 mg, 2,17 mmol) i 5-metil-3-izoksazoil klorid (316 mg, 2,17 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz Priprave 1, osim što nastaje 2:1 smjesa mono i bis aciliranih produkata, koji se odvoje razdjeljivanjem smjese u 100 mL etil acetata i 100 mL vodene kloridne kiseline. Organska faza se ekstrahira dodatna dva puta s kiselinom i sjedinjeni kiseli ekstrakti se zaluže (oko pH 8) sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom. Ta bazična otopina se ekstrahira s etil acetatom i organski ekstrakt se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i koncentrira da se odbije 94 mg monoaciliranog naslovnog spoja (18,7%).

MS(FD) m/z 231 (M+).

IR (KBr) ν = 3334, 1646, 1551, 1519, 1459 cm-1.

Priprava 7

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-N’-2-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metilizoksaz-4-oil-4-aminobenzilamin

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-4-aminobenzilamin (74 mg, 0,32 mmol) i 3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metil-4-izoksazoil klorid (96 mg, 0,35 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz Priprave 3, da se dobije 150 mg (100%).

MS(FD) m/z 468 (M+).

IR (KBr) ν = 3310, 1685, 1655, 1598, 1250 cm-1.

Priprava 8

N-(5-metil-3-fenilizoksaz-3-oil)-3-nitrobenzilamin

3-nitrobenzilamin (500 mg, 2,65 mmol) i 3-fenil-5-metil-4-izoksazoil klorid (705 mg, 3,18 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz Priprave 1, da se dobije 750 mg (83,9%).

MS(FD) m/z 337 (M+).

IR (KBr) ν = 3307, 1648, 1524, 1346 cm-1.

Priprava 9

N-(5-metil-3-fenilizoksaz-3-oil)-3-aminobenzilamin

N-(5-metil-3-fenilizoksaz-3-oil)-3-nitrobenzilamin (650 mg, 1,92 mmol) se prevede u naslovni spoj postupkom iz Priprave 2, da se dobije 555 mg (94,2%).

MS(FD) m/z 307 (M+).

IR (KBr) ν = 3444, 1647, 1612, 1538, 1180 cm-1.

Priprava 10

N-(5-metil-3-fenilizoksaz-3-oil)-N’-2-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metilizoksaz-4-oil-3-aminobenzilamin

N-(5-metil-3-fenilizoksaz-3-oil)-3-aminobenzilamin (555 mg, 1,81 mmol) i 3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metil-4-izoksazoil klorid (96 mg, 1,81 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz Priprave 3, da se dobije 465 mg (47,2%).

MS(FD) m/z 544 (M+).

IR (KBr) ν = 3284, 1653, 1610, 1533, 1443, 897 cm-1.

Priprava 11

N-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-aminoacetofenon

Otopini 3-aminoacetofenona (4,0 g, 29,6 mmol) u diklormetanu (250 mL) pod atmosferom dušika, se doda 4-dimetilaminopiridin (542 mg, 4,44 mmol), zatim slijedi brzo dodavanje kap po kap piridina (7,2 mL, 88,8 mmol). Nakon hlađenja do 0 °C, dodaje se otopina 3-(2-klor-6-fluorofenil-5-metilizoksazol-4-karbonil klorida (8,48 g, 31,0 mmol) u diklormetanu (125 mL) kap po kap tijekom 1 sata. Ledena kupelj se ukloni i reakcijska smjesa se ostavi da reagira 4 sata. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom (500 mL), ispere s 1N vodenom kloridnom kiselinom (3 × 125 mL), vodom (2 × 100 mL), i slanom vodom (3 × 75 mL). Etil acetatni sloj se osuši (magnezij sulfat), i hlapljive tvari se uklone pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj (11,79 g), koji se upotrijebi kakav jest u sljedećim reakcijama.

1H NMR (CDCl3) δ 7,72-7,44 (m, 5H), 7,38 (dd, 1H, J=8Hz), 7,27 (dd, 1H, J=8Hz), 7,11 (br s, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).

Priprava 12

N-(t-butiloksikarbonil)-3-nitrobenzilamin

Suspenziji 4-nitrobenzilamin hidroklorida (1,3 g, 54,7 mmol) i trietilamina (11,1 g, 109 mmol) u diklormetanu (75 mL) se doda otopina di-terc-butildikarbonata (15,5 g, 71,1 mmol) u diklormetanu (25 mL). Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se ispere sa 10%-tnom limunskom kiselinom (2 × 250 mL), osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se prekristalizira iz etil acetata/heksana, da se dobije 13,80 g naslovnog spoja (100%).

Priprava 13

N-(t-butiloksikarbonil)-3-aminobenzilamin

Otopini N-(t-butiloksikarbonil)-3-nitrobenzilamina (13,8 g, 54,7 mmol) u dimetilformamidu (200 mL) se doda kositar(II) klorid dihidrat (74,1 g, 328 mmol) i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 48 sati. Dimetilformamid se ukloni u vakuumu. Ostatak se resuspendira u diklormetanu (30 mL), ispere s slanom vodom (200 mL), filtrira kroz filtar celita, i otapalo se ukloni, da se dobije 12,2 g naslovnog spoja (100%).

Priprava 14

N-(t-butiloksikarbonil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-aminobenzilamin

Otopina 3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metilizoksaz-4-oil klorida (15 g, 54,7 mmol) u diklormetanu (25 mL) se doda otopini N-(t-butiloksikarbonil)-3-aminobenzilamina (12,2 g, 54,7 mmol) i trietilamina (13,8 g, 137 mmol) u diklormetanu (200 mL). Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se ispere sa 10%-tnom limunskom kiselinom (2 × 200 mL), osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i otapalo se ukloni. Ostatak se pročisti tekućinskom kromatografijom (10% etil acetat/heksani) da nastane 18,96 g naslovnog spoja (75%).

Priprava 15

N-t-butiloksikarbonil-1-aminoetoksi-3-nitrobenzen

Otopini koja sadrži 3,0 g (21,6 mmol) 3-nitrofenola u 100 mL tetrahidrofurana se doda 3,8 g (23,8 mmol) N-(t-butiloksikarbonil)-aminoetanola i 7,4 g (28,1 mmol) trifenilfosfina na sobnoj temperaturi. Ovoj otopini se doda 4,4 mL (28,1 mmol) dietilazodikarboksilata (DEAD) kap po kap uz miješanje. Dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi dodatna 2 sata, i zatim razrijedi sa 200 mL etil acetata. Ova organska otopina se ispere po dva puta sa 1N vodenim natrij hidroksidom, slanom vodom, i 1N kloridnom kiselinom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu da se dobije žuto ulje. Ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu silikagela, upotrebom 50% etil acetata-heksana kao eluensa. Glavne frakcije se spoje i koncentriraju da se dobije 5,50 g (90%) naslovnog spoja kao bistrog žutog ulja.

MS(FD) m/z 282 (M+).

Priprava 16

N’-t-butiloksikarbonil-3-aminoetoksianilin

Otopini 3,00 g (10,6 mmol) N-t-butiloksikarbonil-1-aminoetoksi-3-nitrobenzena u 25 mL metanola se doda 25 mg 10%-tnog paladija na ugljiku. Ova smjesa se podvrgne hidrogeniranju pri 30 psi (2,07 bar) vodika u Parr-ovom mješaču 15 sati. Smjesa se nakon toga filtrira preko celita i koncentrira u vakuumu da se dobije 2,20 g (82%) naslovnog spoja kao bež ulja.

MS(FD) m/z 252 (M+).

Priprava 17

N’-(t-butiloksikarbonil)-N-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-aminoetoksianilin

Otopina koja sadrži 2,00 g (7,93 mmol) N’-t-butiloksikarbonil-3-aminoetoksianilina u 50 mL diklormetana se miješa na sobnoj temperaturi i doda se 2,17 g (7,93 mmol) 3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metil-4-izoksazoil klorida. Ovoj otopini se doda 0,70 mL (8,7 mmol) piridina, zatim 97 mg (0,79 mmol) DMAP i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcijska smjesa se zatim razrijedi sa 100 mL etil acetata i ova organska otopina se ispere po dva puta s 1N vodenom kloridnom kiselinom, slanom vodom, i zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu da se dobije 3,55 g (91%) naslovnog spoja kao bež krutine.

MS(FD) m/z 489 (M+).

Priprava 18

Etil N-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenil)-izoksaz-4-oil)-3-aminobenzoat

3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metilizoksaz-4-oil klorid (7,9 g, 29,0 mmol) se doda u obrocima uz miješanje otopini etil-3-aminobenzoata (4,0 g, 29,0 mmol) u suhom diklormetanu pri 0 °C. Nakon posljednjeg dodavanja, smjesa se ostavi da se ugrije do sobne temperature i miješa 1 sat. Otopina se ispere s 0,5M vodenom kloridnom kiselinom, slanom vodom, vodenim natrij bikarbonatom, filtrira, i upari do pjene koja se upotrijebi u sljedećim reakcijama bez daljnjeg pročišćavanja.

Priprava 19

Metil N-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenil)-izoksaz-4-oil)-3-aminofenilacetat

Otopina koja sadrži 1,93 g (11,7 mmol) metil 3-aminofenilacetata u 50 mL diklormetana se miješa na sobnoj temperaturi i doda se 3,20 g (11,7 mmol) 3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metilizoksaz-4-oil klorida. Ovoj otopini se doda 1,03 mL (12,9 mmol) piridina, nakon toga 140 mg (1,17 mmol) DMAP i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcijska smjesa se zatim razrijedi sa 100 mL etil acetata. Ova organska otopina se ispere s 1N vodenom kloridnom kiselinom (dvaput), slanom vodom (dvaput) i zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (dvaput), osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu, da se dobije 4,45 g (94%) naslovnog spoja kao blijedo žute krutine.

MS(FD) m/z 402 (M+).

Priprava 20

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid

Otopini koja sadrži 107 mg (0,290 mmol) 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctene kiseline u 20 mL diklormetana se doda 30 mL (0,348 mmol) oksalil klorida na sobnoj temperaturi. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat, i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina. Ovaj materijal se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja.

Priprava 21

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzoil klorid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzojeva kiselina se prevede u naslovni spoj postupkom iz Priprave 20.

Priprava 22

O-metansulfonil-1-nitro-3-(1-hidroksietil)benzen

Natrij borhidrid (343 mg, 9,08 mmol) se u obrocima doda otopini 3-nitroacetofenona (5 g, 30,3 mmol) u metanolu. Nakon posljednjeg dodavanja reakcijska smjesa se ostavi da reagira 1 sat i zatim se otapalo upari. Ostatak se razdijeli između diklormetana i deionizirane vode. Organska faza se odvoji, osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i upari do svijetlo smeđe gume. Ona se otopi u diklormetanu koji sadrži trietilamin (4,2 mL, 30,3 mmol) i ohladi u ledenoj kupelji. Mesil klorid (2,34 mL, 30,3 mmol) se doda kap po kap, i nakon posljednjeg dodatka reakcijska smjesa se ostavi da se ugrije do sobne temperature i miješa preko noći. Otopina se ispere uzastopno sa vodenom kloridnom kiselinom (0,5M), vodenim natrij bikarbonatom, slanom vodom, osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i upari da nastane 6,5 g naslovnog spoja koji se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja.

Priprava 23

1-nitro-3-(1-azidoetil)benzen

O-metansulfonil-1-nitro-3-(1-hidroksietil)benzen (3,1 g, 12,6 mmol) se otopi u bezvodnom dimetilsulfoksidu i doda se natrij azid (1,07 g, 16,4 mmol). Reakcijska smjesa se ostavi da reagira 18 sati, razrijedi s etil acetatom, i ispere nekoliko puta sa slanom vodom. Organska faza se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, upari, i kromatografira (silikagel, 5:1 heksan:etil acetat), da se dobije 2,9 g naslovnog spoja.

Priprava 24

3-nitro-α-metilbenzilamin

1-nitro-3-(1-azidoetil)benzen (1,3 g, 6,76 mmol) se otopi u tetrahidrofuranu i doda se trifenilfosfin (1,9 g, 7,4 mmol). Dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Zatim se doda 1M vodeni natrij hidroksid (1 mL) i miješanje se nastavi još 48 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom, ispere sa slanom vodom nekoliko puta, osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i upari. Ostatak se kromatografira (silikagel, 2:1 heksan:etil acetat) da se dobije 1,1 g naslovnog spoja (99%).

1H NMR (CDCl3) δ 1,41 (3H, d, J=6,7Hz), 1,60 (2H, br s), 4,28 (1H, q, J=6,9Hz), 7,50 (1H, t, J=7,7Hz), 7,70 (1H, d, J=7,7Hz), 8,09 (1H, d, J=7,7Hz), 8,25 (1H, s).

Priprava 25

N-t-butiloksikarbonil-3-nitro-α-metilbenzilamin

Suspenziji 3-nitro-α-metilbenzilamina (1,12 g, 6,74 mmol) u diklormetanu (75 mL) se doda otopina di-terc-butildikarbonata (1,76 g, 8,09 mmol) u diklormetanu (52 mL). Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se ispere sa 10%-tnom limunskom kiselinom (2 × 250 mL), osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i otapalo se ukloni pod sniženim tlakom da se dobije naslovni spoj koji se upotrijebi u sljedećim reakcijama bez daljnjeg pročišćavanja.

Priprava 26

N-t-butiloksikarbonil-3-amino-α-metilbenzilamin

Otopini N-t-butiloksikarbonil-3-nitro-α-metilbenzilamina (1,79 g, 6,74 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) se doda kositar(II) klorid dihidrat (9,12 g, 40,4 mmol) i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 48 sati. Dimetilformamid se ukloni pod vakuumom, ostatak resuspendira u diklormetanu (100 mL), ispere sa slanom vodom (100 mL), filtrira kroz filtar celita, i otapalo ukloni da se dobije sirovi anilin.

Priprava 27

N-(t-butiloksikarbonil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-amino-α-metilbenzilamin

Otopini 3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metilizoksaz-4-oil klorida (1,85 g, 6,74 mmol) u diklormetanu (25 mL) se doda otopini anilina (1,59 g, 6,74 mmol) i trietilamina (2,04 g, 20,2 mmol) u diklormetanu (100 mL). Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se ispere sa 10%-tnom limunskom kiselinom (2 × 50 mL), osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i otapalo se ukloni da se dobije naslovni spoj koji se upotrijebi u sljedećim reakcijama bez daljnjeg pročišćavanja.

Priprava 28

N-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-nitrobenzilamin

3-nitrobenzilamin (511 mg, 2,71 mmol) i 3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metilizoksaz-4-oil klorid (742 mg, 2,71 mmol) se suspendiraju u 10 mL diklormetana i doda se trietilamin (0,95 mL, 6,78 mmol). Reakcijska smjesa postane bistra i miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska smjesa se zatim razrijedi sa 100 mL etil acetata i organski sloj se ispere po dva puta s 1N vodenom kloridnom kiselinom i 1N vodenim natrij hidroksidom. Organski sloj se zatim osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu da se dobije 1,12 g naslovnog spoja (>100%).

MS(IE) m/z 390 (M+1).

IR 3280, 1648, 1532, 1349, 1251 cm-1.

Priprava 29

1-(3-nitrobenzil)-3-izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on

N-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-nitrobenzilamin (940 mg) se otopi u 5 mL dimetilformamida i 5 mL 2N natrij hidroksida u metanolu. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i doda se dodatni dimetilformamid da otopi talog koji se stvorio. Reakcija se ostavi da reagira još jedan sat i zatim izlije u 2N vodenu kloridnu kiselinu. Ova smjesa se ekstrahira s etil acetatom nekoliko puta. Sjedinjeni ekstrakt se ispere sa slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu da se dobije naslovni spoj.

MS(IE) m/z 370 (M+1).

IR 3306, 2952, 1718, 1638, 1547, 1211 cm-1.

Primjeri

Primjer 1

1-(N-5-metilizoksazol-3-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-aminobenzilamin (75 mg, 160 mmol) se otopi u 10 mL dimetilformamida i 5 mL 2N natrij hidroksida u metanolu. Nakon 2 sata, reakcijska smjesa se razrijedi sa 50 mL etil acetata. Dobivena smjesa se ispere po dva puta sa 1N vodenom kloridnom kiselinom, natrij bikarbonatom, i slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (silikagel, 50% etil acetat-heksani), da se dobije 70 mg (97%) naslovnog spoja kao bijele krutine.

MS(FD) m/z 448 (M+).

IR (CHCl3) ν 1685, 1632, 1597, 1458 cm-1.

Primjer 2

1-(N-5-metilizoksazol-3-oil)-2-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-2-aminobenzilamin (273 mg, 0,58 mmol) se prevede u naslovni spoj postupkom iz primjera 1, osim što je trajanje reakcije 3 sata, da se dobije 200 mg (77%) žutog praška.

MS(FD) m/z 448 (M+).

IR (KBr) ν 1682, 1631, 1596, 1455, 1320 cm-1.

Primjer 3

1-(N-5-metilizoksazol-3-oil)-4-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

N-(5-metilizoksaz-3-oil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-4-aminobenzilamin (100 mg, 0,213 mmol) se prevede u naslovni spoj postupkom iz primjera 1, osim što je trajanje reakcije oko 15 minuta, da se dobije 59 mg (61%).

MS(FD) m/z 448 (M+).

IR (KBr) ν 1681, 1631, 1596, 1540, 1323 cm-1.

Primjer 4

1-(N-3-fenil-5-metilizoksazol-3-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

N-(5-metil-3-fenilizoksaz-3-oil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-aminobenzilamin (400 mg, 0,734 mmol) se prevede u naslovni spoj postupkom iz primjera 1, osim što je trajanje reakcije oko 18 sati, da se dobije 305 mg (79%).

MS(FD) m/z 524 (M+).

IR (KBr) ν 3302, 1662, 1596, 1528, 1322 cm-1.

Primjer 5

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)acetofenon

Otopini N-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-aminoacetofenona(29,6 mmol) u dimetilformamidu (275 mL) se doda natrij hidroksid (275 mL, 2N u metanolu) i reakcijska smjesa se ostavi da reagira 48 sati, uz praćenje pomoću TLC. Reakcijska smjesa se filtrira i filtrat se razrijedi s etil accetatom (1,5 L). Etil acetatna otopina se ispere s 1N vodenom kloridnom kiselinom (3 × 300 mL), vodom (2 × 250 mL), i slanom vodom (300 mL). Organska faza se osuši (magnezij sulfat) i hlapljive tvari se uklone pod sniženim tlakom. Sirovi ostatak se kromatografira (silikagel, 1,5-10% metanol/kloroform), da se dobije naslovni spoj kao bijela krutina (4,5 g, 43%), talište 78-81 °C.

1H NMR (CDCl3) δ 8,15 (d, 1H, J=8Hz), 7,88 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J=8Hz), 7,51 (d, 1H, J=8Hz), 7,36 (d, 1H, J=8Hz), 7,26 (dd, 1H, J=8Hz), 6,50 (d, 1H, J=8Hz), 2,92 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).

MS(FAB) 352,9 (M+1).

Primjer 6

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

3-(2-klor-6-fluorofenil)-5-metilizoksazol-4-karbonil klorid (7,6 g, 27,7 mmol) se doda u obrocima uz miješanje otopini 1,3-fenilendiamina (3 g, 27,7 mmol) i trietilamina (4,25 mL, 30,5 mmol) u bezvodnom diklormetanu pri 0 °C. Nakon posljednjeg dodavanja, reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Istaložena krutina se sakupi filtracijom i ispere sa hladnim metanolom da se dobije sivobijela krutina. Filtracijski kolač se suspendira u smjesi tetrahidrofurana i 1M natrij hidroksida u metanolu (1:1 v/v) i miješa na sobnoj temperaturi 20 sati. Smjesa e ohladi u ledu, filtrira i ispere sa ledenim metanolom, i osuši da se dobije naslovni spoj (72%).

MS(EI) 326 (M+1).

1H NMR (CDCl3) δ 2,9 (3H, s), 3,9 (2H, br s), 6,55-6,85 (4H, m), 7,22-7,41 (3H, m).

Primjer 7

1-(N-t-butiloksikarbonil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Otopini N-(t-butiloksikarbonil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenil)-izoksaz-4-oil)-3-aminobenzilamina (19,0 g, 41,2 mmol) u suhom dimetilformamidu (200 mL) se doda otopina natrij hidroksida (8,24 g, 206 mmol) u metanolu. Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se izlije na led, krutina se ukloni vakuum filtracijom i pročisti tekućinskom kromatografijom (10% etil acetat/heksani) da se dobije 16,31 g naslovnog spoja kao žućkastosmeđe pjene (90%).

MS(FAB) 440 (M+1).

1H NMR (CDCl3) δ 1,55 (9H, s), 2,9 (3H, s), 4,4 (2H, d), 4,9-5,0 (1H, bs), 6,55 (2H, s), 7,15-7,65 (6H, s).

Primjer 8

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

1-(N-t-butiloksikarbonil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (1,20 g, 2,73 mmol) se otopi u 5 mL trifluoroctene kiseline i miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Smjesa se koncentrira u vakuumu i ostatak azeotropira dvaput sa kloroformom da se dobije 1,15 g amorfne krutine (93%).

MS(FD) m/z 339 (M+ slobodne baze).

1H NMR odgovara željenom produktu.

Primjer 9

1-(N-3,5-dimetoksi-4-benziloksibenzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

3,5-dimetoksi-4-benziloksobenzojeva kiselina (317 mg, 1,10 mmol) se otopi u diklormetanu i doda se EDC (211 mg, 1,10 mmol). U odvojenoj tikvici, pomiješaju se 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (333 mg, 0,734 mmol), N-metilmorfolin, i diklormetan. Zatim se otopini koja sadrži amin doda nešto dimetilformamida, prije spajanja s otopinom koja sadrži aktivirani ester. Zatim se doda katalitička količina DMAP i dobivena otopina miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom i ispere po dva puta sa 1N vodenom kloridnom kiselinom, 1N vodenim natrij hidroksidom, i slanom vodom. Organski sloj se koncentrira da se dobije 380 mg naslovnog spoja kao amorfne krutine (85).

MS(FIA) m/z 610.

Primjer 10

1-(N-3,4,5-trimetoksibenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

3,4,5-trimetoksibenzaldehid (40 mg, 0,20 mmol) se otopi u 2 mL suhog metanola i dodaju se N-metilmorfolin (25 µL, 0,22 mmol) i 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (100 mg, 0,22 mmol). Dobivena otopina se ostavi da reagira pod dušikom na sobnoj temperaturi oko 30 minuta. Stvori se talog. Zatim se dodaju metanol (2 mL) i natrij cijanoborhidrid (13 mg, 0,20 mmol). Nakon 1 sat, talog više nije vidljiv. TLC (etil acetat) je ukazala na završetak reakcije, tako da se reakcijska smjesa razrijedi s etil acetatom i ispere sa 52 mL zasićenog vodenog natrij bikarbonata i slanom vodom (3 × 25 mL). Organski sloj se osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i ukloni u vakuumu. Ostatak se poveže s etil acetatom i pročisti kromatografijom na silikagelu (etil acetat), da se dobije 90 mg naslovnog spoja (87%).

MS(IS) m/z 518.

EA izračunata za C28H26N3O5Cl: C, 64,68; H, 5,04; N, 8,08.

Ustanovljeno: C, 64,62; H, 5,16; N, 7,87.

Primjer 11

1-(N-3,5-dimetoksi-4-hidroksibenzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

1-(N-3,5-dimetoksi-4-benziloksibenzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il) benzilamin (100 mg, 0,164 mmol) se doda tioanisolu (19,2 mL, 0,164 mmol) i dobivena smjesa se razrijedi sa trifluoroctenom kiselinom. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se odsisava preko noći uz vakuum. Sirova dobivena krutina se pročisti kromatografijom (silikagel, gradijent 50-100% etil acetat:heksani), da se dobije naslovni spoj.

1H NMR odgovara željenom produktu.

MS(FD) m/z 519 (M+).

Primjer 12

(N-3,4,5-trimetoksifenil)-N-(3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzil)urea

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (100 mg, 0,22 mmol) se suspendira u suhom diklormetanu i doda se 25 µL N-metilmorfolina pod dušikom na sobnoj temperaturi. Reakcija se podvrgne ultrazvuku i doda se 1 mL suhog dimetilformamida. Smjesi se zatim doda 3,4,5-trimetoksifenilizocijanat (48 mg, 0,23 mmol) i nastala otopina se ostavi da reagira oko 18 sati. Reakcija se razrijedi s etil acetatom i ispere po 3 puta sa 1N vodenom kloridnom kiselinom i vodenim natrij bikarbonatom; osuši iznad natrij sulfata, i filtrira. Filtracijski kolač se ispere sa metanolom i ukloni se otapalo filtrata. Ostatak se poveže sa diklormetanom/heksanima i prekristalizira, da se dobije 59 mg naslovnog spoja (49%).

MS(IS) 548 (M+).

EA izračunata za C28H25ClN4O6: C, 61,26; H, 4,59; N, 10,21.

Ustanovljeno: C, 60,98; H, 4,87; N, 9,97.

Primjer 13

N-(3,4,5-trimetoksifenil)-N-(3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzil)tiourea

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (100 mg, 0,22 mmol) i 3,4,5-trimetoksifenilizotiocijanat (52 mg, 0,22 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 12, osim što se produkt koji se istaložio iz reakcijske otopine nakon oko 18 sati reagiranja, filtrira, i ne pročišćava se dalje, da nastane 62 mg (49%).

1H NMR (d DMSO) odgovara željenom produktu.

IR (KBr) 1679, 1635, 1576, 1525, 1502 cm-1.

Primjer 14

1-(N-4-metoksifenilsulfonil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (50 mg, 0,147 mmol) se otopi u 2 mL suhog dimetilformamida i miješa pod dušikom na sobnoj temperaturi. Doda se 4-metoksibenzensulfonil klorid (30 mg, 0,147 mmol), zatim trietilamin (22 mg, 0,22 mmol) i dobivena smjesa se miješa oko 18 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom i ispere po 3 puta sa 1N vodenom kloridnom kiselinom i slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i otapalo se ukloni. Ostatak se obrađuje sa diklormetanom/heksanima, da se istaloži 57 mg naslovnog spoja (76%).

EA izračunata za C25H20ClN3O6S: C, 58,88; H, 3,95; N, 8,24.

Ustanovljeno: C, 59,11; H, 4,01; N, 8,23.

MS(IS) 510 (M+).

Primjer 15

1-(N-t-butiloksikarbonil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

N’-(t-butiloksikarbonil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-aminoetoksianilin (3,50 g, 7,14 mmol) se prevede u naslovni spoj postupkom iz primjera 1, osim što se reakcija izvodi pri 70 °C i sirovi produkt se pročisti prekristalizacijom iz 50% etil acetat-izooktana, da se dobije 2,50 g (74%) kao bijela kristalna krutina.

MS(FD) m/z 469 (M+).

Primjer 16

1-aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

Otopini 1-(N-t-butiloksikarbonil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzena (1,00 g, 2,13 mmol) u 5 mL diklormetana se doda 5 mL trifluoroctene kiseline. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrira u vakuumu. Uljasta krutina se otopi u 30 mL etil acetata i organska otopina se ispere dvaput sa 1N vodenim natrij hidroksidom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira da se dobije 731 mg (93%) naslovnog spoja kao bijele krutine.

MS(FD) m/z 369 (M+).

Primjer 17

1-(N-benzoil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

Otopini 1-aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzena (100 mg, 0,270 mmol) u 5 mL diklormetana se doda 35 µL (0,30 mmol) benzoil klorida, zatim slijedi dodavanje 45 µL (0,32 mmol) trietilamina. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i zatim razrijedi sa 25 mL etil acetata. Ova organska otopina se ispere po dva puta sa 1N vodenom kloridnom kiselinom, slanom vodom, i zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu da se dobije 105 mg (82%) naslovnog spoja kao bijele amorfne krutine.

MS(FD) m/z 473 (M+).

Primjer 18

1-(N-3,4,5-trimetoksibenzoil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

3,4,5-trimetoksibenzoil klorid (69 mg, 0,297 mmol) i 1-aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen (100 mg, 0,270 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 17, da se dobije 120 mg (79%).

MS(FD) m/z 563 (M+).

Primjer 19

1-(N-acetil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

Acetil klorid (21 µL, 0,297 mmol) i 1-aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen (100 mg, 0,270 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 17, da se dobije 98 mg (88%).

MS(FD) m/z 411 (M+).

Primjer 20

1-(N-metansulfonil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

Metansulfonil klorid (23 mL, 0,297 mmol) i 1-aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen (100 mg, 0,270 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 17, da se dobije 91 mg (75%).

MS(FD) m/z 447 (M+).

Primjer 21

1-(N-4-(N-acetilamino)benzensulfonil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

N-acetilsulfanilil klorid (63 mg, 0,270 mmol) i 1-aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen (100 mg, 0,270 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 17, da se dobije 91 mg (75%).

MS(FD) m/z 565,9 (M+).

IR (KBr) ν 1660, 1592, 1330, 1153 cm-1.

Primjer 22

1-(N-1-okso-3-(2-benzoksazolinon-3-il)propil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

3-(2-benzoksazolinon-3-il)propionska kiselina (317 mg, 0,405 mmol) se otopi u 10 mL tetrahidrofurana i doda se hidroksibenztriazol hidrat (78 mg, 0,405 mmol), zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC). U odvojenoj tikvici, 1-aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen (100 mg, 0,270 mmol) se otopi u 5 mL dimetilformamida i doda reakcijskoj smjesi, zatim se doda 2 mg dimetilamino piridina. Dobivena otopina se ostavi da reagira na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi sa 50 mL etil acetata i ispere po dva puta sa 1N vodenom kloridnom kiselinom, slanom vodom, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, i ponovno slanom vodom. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i koncentrira da se dobije 122 mg (81%) naslovnog spoja.

MS(FD) m/z 558 (M+).

Primjer 23

1-(N-1-okso-4-(N-t-butiloksikarbonil)amino-4-karbometoksibutil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

N-boc-glutaminska kiselina metilni ester (88 mg, 0,338 mmol) i 1-aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen (100 mg, 0,270 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 22, da se dobije 110 mg (66%).

MS(FD) m/z 612 (M+).

Primjer 24

1-(N-1-okso-4-amino-4-karbometoksibutil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

1-(N-1-okso-4-(N-t-butiloksikarbonil)amino-4-karbometoksibutil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen se otopi u 5 mL trifluoroctene kiseline i miješa na sobnoj temperaturi 1 sat i koncentrira, da se dobije 21 mg (100%) naslovnog spoja.

MS(FD) m/z 513 (M+).

Primjer 25

1-(N-1-okso-4-(N-t-butiloksikarbonil)amino-4-karboksibutil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

1-(N-1-okso-4-amino-4-karbometoksibutil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen (77 mg, 0,13 mmol) se otopi u 5 mL 50%-tnog metanola u tetrahidrofuranu i doda se 5 mL 2N vodenog natrij hidroksida. Dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, zakiseli sa 1N vodenom kloridnom kiselinom, i ekstrahira tri puta s etil acetatom. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i koncentrira da se dobije naslovni spoj.

MS(FD) m/z 599 (M+).

Primjer 26

1-(N-1-okso-4-amino-4-karboksibutil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

1-(N-1-okso-4-(N-t-butiloksikarbonil)amino-4-karboksibutil)aminoetoksi-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen (25 mg, 0,042 mmol) se otopi u 1 mL diklormetana i doda se 1 mL trifluoroctene kiseline. Dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 45 minuta i zatim koncentrira u vakuumu. Ne izvodi se daljnje pročišćavanje.

MS(FD) m/z 498 (M+ slobodne baze).

IR (KBr) ν 1674, 1597, 1475, 1197 cm-1.

Primjer 27

Etil 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzoat

Etil 3-(N-5-metil-3-(N-2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)aminobenzoat (4,5 g, 11,6 mmol) se otopi u suhom tetrahidrofuranu i ohladi u ledenoj kupelji. Natrij hidrid (428 mg 60%-tne disperzije u ulju) se dodaje u obrocima. Nakon posljednjeg dodavanja, smjesa se ostavi da se ugrije do sobne temperature i miješa 18 sati. Reakcija se prekine sa zasićenim amonij kloridom i razrijedi s etil acetatom. Organska faza se ispere sa slanom vodom, osuši iznad magnezij sulfata, filtrira, i upari do žute krutine. Ostatak se suspendira u vrućem etil acetatu-heksanima, ohladi, i filtrira da se dobije 1,86 g naslovnog spoja.

MS(FAB) 383 (M +1).

Primjer 28

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzojeva kiselina

Etil 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzoat (1,76 g, 4,60 mmol) se otopi u 9:1 (v/v) tetrahidrofuranu:metanolu i ohladi u ledenoj kupelji. Kap po kap se dodaje otopina litij hidroksid hidrata (5,1 mL 1M otopine u vodi). Smjesa se ostavi da se ugrije do sobne temperature i miješa 18 sati. Nakon tog perioda tetrahidrofuran se upari (temperatura kupelji <40 °C). Vodeni ostatak se ohladi u ledenoj kupelji i zakiseli dodavanjem kap po kap 2M vodene kloridne kiseline. Krutina koja se istaložila se sakupi filtracijom i osuši, da se dobije 1,48 g naslovnog spoja ako bijele krutine.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,8 (3H, s), 6,45 (1H, m), 7,4-7,48 (2H, m), 7,65 (1H, d, J=7,2Hz), 7,68 (1H, t, J=7,2Hz), 7,91 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=7,2Hz).

EA izračunata za C18H11N2O4Cl·0.8H2O: C, 58,56; H, 3,44; N, 7,59.

Ustanovljeno: C, 58,48; H, 3,42; N, 7,42.

Primjer 29

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzojeva kiselina metil ester

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzoil klorid (50 mg, 0,134 mmol) se otopi u 3 mL suhog diklormetana i miješa pod dušikom na sobnoj temperaturi. Doda se 100 mL suhog metanola i reakcijska smjesa se upari na rotacijskom uparivaču tijekom 1 sata. Ostatak se poveže s etil acetatom i ispere s vodenim natrij bikarbonatom i slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i obrađuje s diklormetanom:heksanima da se istaloži produkt. Nakon filtracije, dobije se 42 mg naslovnog spoja kao sivobijele krutine (86%). Ovaj materijal se zatim prekristalizira iz diklormetana:heksana.

EA izračunata za C19H13ClN2O4: C, 61,88; H, 3,55; N, 7,60.

Ustanovljeno: C, 62,17; H, 3,65; N, 7,41.

MS(FD) 368 (M+).

Primjer 30

N-3,4,5-trimetoksifenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzoil klorid (50 mg, 0,134 mmol) se otopi u 3 mL suhog diklormetana i miješa pod dušikom na sobnoj temperaturi. Doda se 3,4,5-trimetoksi anilin (25 mg, 0,134 mmol) i reakcijska smjesa se upari na rotacijskom uparivaču tijekom 1 sata. Ostatak se poveže s etil acetatom i ispere s vodenim natrij bikarbonatom i slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira da se dobije 45 mg naslovnog spoja (86%).

MS(FD+) 519.

1H NMR odgovara željenom produktu.

Primjer 31

N-3,4,5-trimetoksibenzil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzoil klorid (50 mg, 0,134 mmol) i 3,4,5-trimetoksibenzil amin (26,4 mg, 0,134 mmol) se prevedu u 76 g naslovnog spoja postupkom iz primjera 30 (>100%).

MS(FD) 533 (M+).

IR ν 3355, 2960, 2931, 1728, 1696, 1653, 1596 cm-1.

Primjer 32

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenil octena kiselina

Otopini koja sadrži 4,50 g (11,2 mmol) spoja iz priprave 13 u 30 mL dimetilformamida se doda 20 mL 2N natrij hidroksida u metanolu. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata i zatim razrijedi sa 200 mL etil acetata. Ova organska otopina se ispere sa 1N vodenom kloridnom kiselinom (dvaput), slanom vodom (tri puta), zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (dvaput), i koncentrira da nastane uljasta žuta krutine. Ovaj sirovi materijal se pročisti prekristalizacijom da se dobije 2,20 g (53%) naslovnog spoja kao bijele kristalne krutine.

MS(FD) m/z 368 (M+).

Primjer 33

N-fenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Otopini koja sadrži 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (65 mg, 0,167 mmol) u 1 mL diklormetana se doda 30 µL (0,334 mmol) anilina na sobnoj temperaturi. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 10 minuta i zatim razrijedi sa 20 mL etil acetata. Ova organska otopina se ispere dvaput sa 1N kloridnom kiselinom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu da se dobije 60 mg (81%) naslovnog spoja kao bijele krutine.

MS(FD) m/z 443 (M+).

Primjer 34

N-benzil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Benzilamin (21 µL, 0,19 mmol) i 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (37 mg, 0,095 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 33, da se dobije 31 mg (70%).

MS(FD) m/z 457 (M+).

Primjer 35

N-(piridin-4-ilmetil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

4-(aminometil)piridin (34 µL, 0,36 mmol) i 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (65 mg, 0,18 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 33.

MS(FD) m/z 458 (M+).

Primjer 36

N-(piridin-2-ilmetil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

2-(aminometil)piridin (34 µL, 0,36 mmol) i 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (65 mg, 0,18 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 33.

MS(FD) m/z 458 (M+).

Primjer 37

N-3,4,5-trimetoksibenzil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (50 mg, 0,129 mmol) se otopi u 2 mL suhog diklormetana i miješa pod dušikom na sobnoj temperaturi. Doda se 3,4,5-trimetoksibenzil (28 mg, 0,142 mmol), zatim 21 µL trietilamina. Reakcija se miješa oko 18 sati i zatim razrijedi s etil acetatom. Dobivena smjesa se ispere po tri puta sa 1N vodenom kloridnom kiselinom, vodnim natrij bikarbonatom, i slanom vodom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira. Ostatak se obrađuje s metilen kloridom:heksanima da se istaloži 57 mg naslovnog spoja (80%).

MS(IS) 548 (M+).

IR ν 3287, 1689, 1643, 1595, 1507.

Primjer 38

N,N-dimetil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (50 mg, 0,129 mmol) i dimetilamin (6,4 mg, 0,142 mmol) se prevedu u 40 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 37 (78%).

MS(IS) 396 (M+).

IR (KBr) ν 1688, 1634, 1595.

Primjer 39

N-metil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (50 mg, 0,129 mmol) i metilamin (4,4 mg, 0,142 mmol) se prevedu u 28 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 37 (57%).

MS(IS) 382 (M+).

IR (CHCl3) ν 3011, 1675, 1632, 1597.

Primjer 40

Piperidinilmetilpolistirenska smola (72 mg) se stavi u tikvicu sa zavrtnjem na vrhu i dnu (sa fritom na dnu). Zatim se doda aminometilcikloheksan (22 mg, 0,194 mmol), i nakon toga 2 mL suhog diklormetana. Zatim se doda 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (50 mg, 0,129 mmol) i reakcija protresa oko 18 sati. Doda se izocijanatilmetilpolistirenska smola (103 mg) i tikvica se ponovno protresa četiri sata. Reakcijska smjesa se filtrira i smola se ispere dvaput sa metanolom i diklormetanom. Otapala se uklone u vakuumu, da se dobije 37 mg naslovnog spoja (62%).

MS(FD) 463 (M+).

IR (CHCl3) 3010, 2927, 1675, 1632, 1597 cm-1.

Primjer 41

N-3,4,5-trimetoksifenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (750 mg, 2,03 mmol) se otopi u 60 mL suhog diklormetana i miješa pod dušikom na sobnoj temperaturi. Zatim se doda dimetilaminopiridin (25 mg, 0,203 mmol) i 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]karbodiimid hidroklorid (585 mg, 3,05 mmol). Nakon miješanja oko 15 minuta, doda se 3,4,5-trimetoksianilin (745 mg, 4,07 mmol) i dobivena smjesa se miješa oko 18 sati. Reakcija se razrijedi s etil acetatom i ova smjesa se ispere po tri puta sa 1N vodenom kloridnom kiselinom, zasićenim vodenim natrij bikarbonatom, i slanom vodom. Organska faza se osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i upari. Ostatak se prekristalizira iz diklormetana da se dobije 851 mg naslovnog spoja (78%).

MS(FD) 534 (M+).

EA izračunata za C28H24N3O6Cl: C, 62,98; H, 4,53; N, 7,87.

Ustanovljeno: C, 62,81; H, 4,63; N, 7,72.

Primjer 42

N-4-fluorofenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil (50 mg, 0,136 mmol) i 4-fluoroanilin (25,7 µL, 0,272 mmol) se prevedu u 57 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (90%).

Primjer 43

N-2,3,4,5,6-pentafluorofenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 2,3,4,5,6-pentafluoroanilin (50 mg, 0,272 mmol) se prevedu u 51 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (71%).

1H NMR odgovara željenom produktu.

MS(IS) 534 (M+).

Primjer 44

N-4-trifluorometoksifenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 4-trifluorometoksianilin (37 µL, 0,272 mmol) se prevedu u 64 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (89%).

1H NMR odgovara željenom produktu.

MS(IS) 528 (M+).

Primjer 45

N-3,4-dimetoksifenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 4-trifluorometoksianilin (42 mg, 0,272 mmol) se prevedu u 57 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (84%).

MS(IS) 504 (M+).

UV 316 (4576), 243 (36091), 219 (48616).

Primjer 46

N-1,3-benzodioksol-6-il-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 3,4-metilendioksianilin (37 mg, 0,272 mmol) se prevedu u 51 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (77%).

MS(IS) 488 (M+).

IR 1684, 1632, 1596, 1567 cm-1.

Primjer 47

N-4-nitrofenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 4-nitroanilin (37 mg, 0,272 mmol) se prevedu u 98 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (>100%).

MS(IS) 489 (M+).

1H NMR odgovara željenom produktu.

Primjer 48

N-4-metilfenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 4-metilanilin (29 mg, 0,272 mmol) se prevedu u 57 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (92%).

MS(IS) 458 (M+).

1H NMR odgovara željenom produktu.

Primjer 49

N-4-trifluorometilfenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 4-trifluorometilanilin (54 mg, 0,272 mmol) se prevedu u 47 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (68%).

MS(IS) 512 (M+).

IR 3467, 3358, 3060, 2957, 2926, 1686, 1631, 1596 cm-1.

Primjer 50

N-4-metoksifenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 4-metoksianilin (34 mg, 0,272 mmol) se prevedu u 51 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (80%).

MS(IS) 474 (M+).

UV 315 (447), 242 (36450), 223 (45246).

Primjer 51

N-4-karbometoksifenil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 4-karbometoksianilin (41 mg, 0,272 mmol) se prevedu u 55 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 41 (81%).

MS(IS) 502 (M+).

UV 270 (12189), 221 (39859).

Primjer 52

1-(N-t-butiloksikarbonil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)-α-metilbenzilamin

Otopini N-(t-butiloksikarbonil)-N’-(5-metil-3-(2-klor-6-fluorofenilizoksaz-4-oil)-3-amino-α-metilbenzilamina (3,19 g, 6,74 mmol) u suhom dimetilformamidu (50 mL) se doda otopina natrij hidroksida (0,81 g, 20,2 mmol) u metanolu. Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se izlije na led, krutina se ukloni vakuum filtracijom, i pročisti tekućinskom kromatografijom (10% etil acetat/heksani), da se dobije 1,52 g naslovnog spoja (50% iz 4 koraka).

MS(FAB) 454,2 (M+1).

1H NMR (CDCl3): δ 1,38-1,44 (9H, m), 1,45-1,5 (3H, m), 2,9 (3H, s), 4,8-4,95 (2H, bs), 6,48-6,6 (1H, m), 7,1-7,63 (6H, m).

Opći postupak za pripravu primjera 53-82

Pojedinačnim otopinama komercijalno dostupnih amina (0,0851 mmol, 1,5 ekv) u dikloretanu (150 µL) u staklenim posudicama od 1 mL, se dodaje otopina 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)acetofenona (0,0567 mmol, 1 ekv) u dikloretanu (150 µL). Trietilamin (0,0964 mmol, 1,7 ekvivalenata po ekvivalentu kloridne kiseline, gdje upotrijebljeni amin postoji kao njegova hidrokloridna sol) u dikloretanu (50 mL) se doda u jažice koje sadrže amine. Svaka jažica se preplavi dušikom, zatim se doda titan(IV) izopropoksid (120 µL, 0,397 mmol). Svaka jažica se ponovno preplavi dušikom, poklopi, i zatim vrtloži 7-10 sati. U svaku jažicu se doda natrij cijanoborhidrid (300 µL, 2,84M u etanolu ili metanolu). Jažice se preplave dušikom, poklope, i zatim vrtlože 12 do 48 sati. Naslovni spojevi se izoliraju pomoću prep. TLC sirovih reakcijskih smjesa. Upotrijebe se sustavi otapala heksan:etil acetat ili metanol:kloroform. Prinosi su se kretali između 44 i 80% (25 do 46 mmol).

Primjer 53

α-metil-N-(piridin-2-ilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 444,9 (M+).

1H NMR (CDCl3) δ 8,54 (d, 1H, J=5Hz), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,38-7,11 (m, 6H), 6,60-6,50 (m, 1H), 3,99-3,85 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,47 (d, 3H, J=6Hz).

Primjer 54

α-metil-N-(4-dimetilaminobenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 487,5 (M+).

1H NMR (CDCl3) δ 7,63-7,57 (m, 2H), 7,38-7,10 (m, 6H), 6,70-6,50 (m, 3H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,70-3,51 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 9H), 1,43 (d, 3H, J=6Hz).

Primjer 55

α-metil-N-(karboetoksimetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 439,9 (M+).

Primjer 56

N-[α-metil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzil]morfolin

MS(IS) 423,9 (M+).

Primjer 57

α-metil-N-(2-piperidiniletil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 450,8 (M+).

Primjer 58

α-metil-N-(furan-2-ilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 433,9 (M+).

Primjer 59

α-metil-N-(2-metoksietil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 411,9 (M+).

Primjer 60

α-metil-N-(benzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 443,9 (M+).

Primjer 61

α-metil-N-(3,5-dimetoksibenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 503,9 (M+).

Primjer 62

α-metil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 437,8 (M+).

Primjer 63

α-metil-N-(3-pirolidin-2-onilpropil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 478,8 (M+).

Primjer 64

α-metil-N-(2-acetamidiletil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 439,5 (M+).

Primjer 65

α-metil-N-(cikloheksil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 439,9 (M+).

Primjer 66

α-metil-N-(izopropil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 396,4 (M+).

Primjer 67

α-metil-N-(2,6-dimetoksibenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 504,4 (M+).

Primjer 68

α-metil-N-(4-trifuorometilbenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 512,5 (M+).

Primjer 69

α-metil-N-(1-metil-2-karboizopropoksietil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 482,5 (M+).

Primjer 70

α-metil-N-(1-karboizopropoksi-2-[4-trifluorometilfenil]etil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 544,5 (M+).

Primjer 71

α-metil-N-(1-karboizopropoksi-2-metilpropil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 496,6 (M+).

Primjer 72

α-metil-N-(1-karboizopropoksi-2-[indol-3-il]etil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 544,5 (M+).

Primjer 73

α-metil-N-(1,2-bis-karboizopropoksietil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 554,5 (M+).

Primjer 74

1-(1-[R-2-karboizopropoksi]pirolidinil)etil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen

MS(IS) 494,7 (M+).

Primjer 75

α-metil-N-(4-sulfonaminilbenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 523,5 (M+).

Primjer 76

α-metil-N-(1-karboizopropoksi-3-metiltiopropil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

MS(IS) 528,4 (M+).

Primjer 77

α-metil-N-karboksimetil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin hidroklorid

MS(IS) 412,5 (M+).

Primjer 78

α-metil-N-(1-metil-2-karboksietil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin hidroklorid

MS(IS) 440,6 (M+).

Primjer 79

α-metil-N-(1-karboksi-2-[indol-3-il]etil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin hidroklorid

MS(IS) 541,5 (M+).

Primjer 80

α-metil-N-(1-karboksi-2-metilpropil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin hidroklorid

MS(IS) 454,3 (M+).

Primjer 81

α-metil-N-(1,3-biskarboksietil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin hidroklorid

MS(IS) 484,3 (M+).

Primjer 82

1-(1-[R-2-karboksi]pirolidinil)etil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzen hidroklorid

MS(IS) 452,2 (M+).

Opći postupak za kombinatorijalnu pripravu primjera 83-119

Otopini 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilina ili 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamina (0,0809 mmol) u diklormetanu (0,5 mL) se doda trietilamin (0,0327 g, 0,324 mmol), zatim 1M otopina komercijalno dostupnog kiselinskog klorida, izocijanata, ili izotiocijanata (0,08899 mmol). Nakon miješanja 24 sata na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa u svakoj jažici se ispere sa suviškom aminometilpolistirenske smole. Otapalo u svakoj jažici se ukloni pod sniženim tlakom i dobiveni ostatak se resuspendira u diklormetanu (0,5 mL).. Suspenzija se ispere sa 1M vodenom kloridnom kiselinom (0,4 mL), vodeni sloj se ukloni, i organsko otapalo upari da se dobije naslovni spoj.

Primjer 83

N-(benzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 84

N-(cikloheksanoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 85

N-(kinoksalin-2-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 86

N-(1-benzil-3-t-butilpirazol-5-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 87

N-(5-metilizoksazol-3-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 88

N-(indol-3-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 89

N-(morfolinoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 90

N-(3,5-dimetilizoksazol-4-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 91

N-(2-piperidinilpropanoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 92

N-(1-fenil-5-trifluorometilpirazol-4-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 93

N-(1-metil-3-t-butilpirazol-5-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 94

N-(1,4-benzodioksan-2-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 95

N-(benzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 96

N-(cikloheksanoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 97

N-(kinoksalin-2-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 98

N-(1-benzil-3-t-butilpirazol-5-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 99

N-(5-metilizoksazol-3-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 100

N-(indol-3-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 101

N-(morfolinoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 102

N-(3,5-dimetilizoksazol-4-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 103

N-(2-piperidinilpropanoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 104

N-(1-fenil-5-trifluorometilpirazol-4-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 105

N-(1-metil-3-t-butilpirazol-5-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 106

N-(1,4-benzodioksan-2-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 107

N-(3,4,5-trimetoksibenzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 108

N-(2-metilbenzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 109

N-(2-klortiofen-5-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 110

N-(1-fenilpirazol-4-oil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 111

N-(1-[4-klorfenil]ciklopentanoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 112

N-(1-okso-3-[benzoksazin-4-on-1-il]propil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 113

N-(n-pentansulfonil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 114

N-(4-metilbenzensulfonil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 115

N-(4-t-butilbenzensulfonil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 116

N-(4-metilfenil)-N’-3-([izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il]benzil)urea

Primjer 117

N-(3,5-ditrifluorometilfenil)-N’-3-([izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il]benzil)urea

Primjer 118

N-(4-klorfenil)-N’-3-([izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il]benzil)urea

Primjer 119

N-(3,5-ditrifluorometilfenil)-N’-3-([izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il]benzil)tiourea

Opći postupak za kombinatorijalnu pripravu primjera 120-137

Otopini 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilina ili 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamina (0,0386 mmol) u 2:1 1,2-dikloretanu:metanolu (0,5 mL) se doda 1M otopina komercijalno dostupnog aldehida (0,0425 mmol) i natrij triacetoksiborhidrida (0,025 g, 0,116 mmol) u octenoj kiselini (0,05 mL). Nakon miješanja 24 sata na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa u svakoj jažici ploče se filtrira kroz celulozni frit i otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak u svakoj jažici se zatim suspendira u diklormetanu (0,5 mL), ispere sa vodom (0,4 mL) i otapalo ponovno ukloni pod vakuumom. Reakcijske smjese se ponovno otope u diklormetanu (0,5 mL) i miješaju sa suviškom aminometilpolistirenske smole preko noći. Sljedeći dan, sadržaji svake jažice se pojedinačno filtriraju kroz celulozni frit, i otapalo se upari da se dobije naslovni spoj.

Primjer 120

N-(piridin-4-ilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 121

N-(metiltiobutil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 122

N-(2-karboetoksiciklopropilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 123

N-(feniletil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 124

N-(4-trifluorometilbenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 125

N-(4-hidroksibenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 126

N-(4-dimetilaminobenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 127

N-(piperonil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 128

N-(2-metilfuran-5-ilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 129

N-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 130

N-(1-metilpirol-2-ilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 131

N-benzil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 132

N-(indol-3-ilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 133

N-(3,5-difluorobenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 134

N-(2,6-dimetoksibenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Primjer 135

N-(piridin-4-ilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 136

N-(metiltiobutil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Primjer 137

N-(2-karboetoksiciklopropilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Opći postupak za kombinatorijalnu pripravu primjera 138-147

Piperidinilmetilpolistiren (72-144 mg, 2-4 ekvivalenta) se stavi u tikvicu sa zavrtnjem na vrhu i dnu (sa fritom na dnu). Doda se 1 mL suhog diklormetana, zatim 1,5 ekvivalent komercijalno dostupnog amina. U svaku tikvicu se doda 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorid (50 mg, 0,129 mmol) u 5 mL diklormetana. Smjese se protresaju oko 18 sati. Zatim se doda se izocijanatilmetilpolistirenska smola (193 mg) (procijenjeno za svaku tikvicu) i protresa 6 sati. Svaka tikvica se filtrira u drugu tikvicu i smole se isperu po dva puta sa 1 mL metanola, zatim 1 mL diklormetana. Otapala iz pojedinačno sjedinjenih filtrata i tekućine od ispiranja svake jažice se uklone (dušik se upuhuje preko vrha tikvice) da se dobije naslovni spoj.

Primjer 138

N-(biciklo[2.2.1]heptan-2-il)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

MS(IS) 444,9.

Primjer 139

N-(2-fenilpropil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

MS(IS) 487,5 (M+).

Primjer 140

N-(pirazol-3-il)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

MS(IS) 439,9 (M+).

Primjer 141

N-(1,3-biskarbometoksipropil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

MS(IS) 423,9 (M+).

Primjer 142

N-(3,5-dimetoksibenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

MS(IS) 450,8 (M+).

Primjer 143

N-(4-cikloheksilfenil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

MS(IS) 433,9 (M+).

Primjer 144

N-(2-indol-3-iletil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

MS(IS) 411,9 (M+).

Primjer 145

N-(N-t-butiloksikarbonil-aminoetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

MS(IS) 443,9 (M+).

Primjer 146

N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

MS(IS) 503,9 (M+).

Primjer 147

N-(naft-2-il)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

MS(IS) 437,8 (M+).

Primjer 148

1-(3-aminobenzil)-3-izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on

1-(3-nitrobenzil)-3-izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on (788 mg, 2,13 mmol) se prevede u produkt postupkom iz priprave 2.

MS(IE) m/z 340 (M+1).

IR 3300, 1683, 1632, 1608, 1462, 1318 cm-1.

Primjer 149

1-(N-3,4,5-trimetoksibenzoil-3-aminobenzil)-3-izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on

1-(3-aminobenzil)-3-izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on (160 mg, 0,471 mmol) se otopi u 10 mL dimetilformamida i dodaju se 3,4,5-trimetoksibenzoil klorid (109 mg, 0,471 mmol) i trietilamin (79 mL, 0,565 mmol). Dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 15 sati, zatim razrijedi s etil acetatom, ispere tri puta s vodenim natrij hidroksidom, 1N vodenom kloridnom kiselinom, osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira u vakuumu. Ostatak se prekristalizira iz metanola da se dobije 85 g naslovnog spoja.

MS(IE) m/z 534 (M+1).

IR 3250, 1666, 1596, 1130 cm-1.

Primjer 150

N-(4-metansulfonilbenzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

4-sulfonamilbenzojeva kiselina (44 mg, 0,221 mmol) se otopi u 3 mL suhog dimetilformamida i 2 mL suhog diklormetana i miješa na sobnoj temperaturi pod dušikom. Dodaju se DMAP (3 mg, 0,022 mmol) i EDCI (63 mg, 0,331 mmol) i reakcija se miješa 15 minuta. Doda se 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (75 mg, 0,221 mmol) i dobivena smjesa se miješa oko 18 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom i 1N vodenom kloridnom kiselinom. Etil acetat se odvoji, ispere još dva puta sa 1N kloridnom kiselinom (25 mL), natrij bikarbonatom 3 × 25 mL), i slanom vodom (3 × 25 mL), osuši iznad natrij sulfata, filtrira, i koncentrira. Ostatak se kromatografira (silikagel, etil acetat), da se dobije 34,6 mg naslovnog spoja (63%).

MS(FD) m/z 522 (M+).

IR (KBr) 3371, 3311, 1680, 1658 cm-1.

Primjer 151

N-(4-dipropilaminosulfonilbenzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

N,N’-bis-n-propil-4-sulfonamilbenzojeva kiselina (63 mg, 0,221 mmol) i se 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (75 mg, 0,221 mmol) se prevedu u 123 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 150, osim što se ne izvodi kromatografsko pročišćavanje produkta (92%).

EA izračunata za C31H31ClN4O5S: C, 61,33; H, 5,15; N, 9,23.

Ustanovljeno: C, 61,16; H, 5,07; N, 9,12.

MS(FD) m/z 606 (M+).

Primjer 152

N-(3,4,5-trietoksibenzoil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

3,4,5-trietoksibenzojeva kiselina (37 mg, 0,147 mmol) i se 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (50 mg, 0,147 mmol) se prevedu u naslovni spoj postupkom iz primjera 150.

Primjer 153

N-(1-okso-3-(4-aminosulfonilanilinil)propil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

3-(4-sulfonamilanilinil)propan kiselina (54 mg, 0,221 mmol) i se 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin (75 mg, 0,221 mmol) se prevedu u 106 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 150, osim što se, umjesto kromatografskog pročišćavanja, ostatak obrađuje sa diklormetanom i heksanima da se istaloži produkt (85%).

MS(FD) m/z 565 (M+).

IR (KBr) 3381, 3291, 1688, 1651, 1631, 1597 cm-1.

Primjer 154

N-6-metoksikinolin-8-il-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) se otopi u 2 mL suhog dimetilformamida i miješa na sobnoj temperaturi pod dušikom. Dodaju se DMAP (2 mg, 0,014 mmol), EDCI (39 mg, 0,122 mmol), i 6-metoksi-8-aminokinolin (26 mg, 0,122 mmol) i dobivena smjesa se miješa oko 18 sati. Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom i ispere sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i slanom vodom i koncentrira. Ostatak se kromatografira (silikagel, 1:1 etil acetat:heksani). Da se dobije 21 mg naslovnog spoja koji se prekristalizira iz diklormetana/heksana (63%).

MS(IS) m/z 525,1 (M+).

IR (KBr) 1683, 1628, 1596, 1528 cm-1.

Primjer 155

N-(4-aminosulfonilfenil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 4-sulfonamilanilin (47 mg, 0,271 mmol) se prevedu u 50 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 154 (70%).

MS(FD) m/z 522 (M+).

UV (etanol) λ(ε) 315 (3688), 245 (38968), 22 (37669).

Primjer 156

N-(4-aminosulfonilbenzil)-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)feniloctena kiselina (50 mg, 0,136 mmol) i 4-sulfonamilbenzilamin hidroklorid (60 mg, 0,271 mmol) se prevedu u 62 mg naslovnog spoja postupkom iz primjera 154, osim što se upotrijebi 1,1 ekvivalent DMAP (84%).

MS(FD) m/z 536 (M+).

UV (etanol) 316 (3164), 224 (46241).

Primjer 157

N-[2-metilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-metilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 458 (M+1).

Primjer 158

N-[3-metilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3-metilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 458 (M+1).

Primjer 159

N-[2,3-dimetilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,3-dimetilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 472 (M+1).

Primjer 160

N-[2,4-dimetilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,4-dimetilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 472 (M+1).

Primjer 161

N-[2,5-dimetilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,5-dimetilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 472 (M+1).

Primjer 162

N-[2,6-dimetilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,6-dimetilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 472 (M+1).

Primjer 163

N-[3,4-dimetilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,4-dimetilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 472 (M+1).

Primjer 164

N-[3,5-dimetilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,5-dimetilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 472 (M+1).

Primjer 165

N-[2,4,6-trimetilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,4,6-trimetilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 486 (M+1).

Primjer 166

N-[2,4,5-trimetilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,4,5-trimetilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 486 (M+1).

Primjer 167

N-[2-metoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-metoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 474 (M+1).

Primjer 168

N-[3-metoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3-metoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 474 (M+1).

Primjer 169

N-[2,3-dimetoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,3-dimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 504 (M+1).

Primjer 170

N-[2,4-dimetoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,4-dimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 504 (M+1).

Primjer 171

N-[2,5-dimetoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,5-dimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 504 (M+1).

Primjer 172

N-[3,4-(metilendioksi)fenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,4-(metilendioksi)anilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 488 (M+1).

Primjer 173

N-[4-hidroksi-3,5-dimetoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 4-hidroksi-3,5-dimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 520 (M+1).

Primjer 174

N-[2-metoksi-6-metilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-metoksi-6-metilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 488 (M+1).

Primjer 175

N-[3-metoksi-6-metilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3-metoksi-6-metilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 488 (M+1).

Primjer 176

N-[2-metil-4-metoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-metil-4-metoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 488 (M+1).

Primjer 177

N-[2-metoksi-4-nitrofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-metoksi-4-nitroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 518 (M+1).

Primjer 178

N-[2-metoksi-5-nitrofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-metoksi-5-nitroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 518 (M+1).

Primjer 179

N-[2-nitrofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-nitroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 489 (M+1).

Primjer 180

N-[3-nitrofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3-nitroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 489 (M+1).

Primjer 181

N-[3,5-dinitrofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,5-dinitroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 533 (M+1).

Primjer 182

N-[2-nitro-4-metoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-nitro-4-metoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 519 (M+1).

Primjer 183

N-[2-fluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-fluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 462 (M+1).

Primjer 184

N-[3-fluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3-fluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 462 (M+1).

Primjer 185

N-[2,3-difluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,3-difluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 480 (M+1).

Primjer 186

N-[2,4-difluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,4-difluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 480 (M+1).

Primjer 187

N-[2,5-difluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,5-difluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 480 (M+1).

Primjer 188

N-[2,6-difluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,6-difluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 480 (M+1).

Primjer 189

N-[3,4-difluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,4-difluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 480 (M+1).

Primjer 190

N-[3,5-difluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,5-difluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 480 (M+1).

Primjer 191

N-[2,3,4-trifluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,3,4-trifluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 498 (M+1).

Primjer 192

N-[2,3,6-trifluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,3,6-trifluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 498 (M+1).

Primjer 193

N-[2,4,5-trifluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,4,5-trifluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 498 (M+1).

Primjer 194

N-[2,4,6-trifluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,4,6-trifluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 498 (M+1).

Primjer 195

N-[2,3,4,5-tetrafluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,3,4,5-tetrafluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 516 (M+1).

Primjer 196

N-[2,3,4,6-tetrafluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,3,4,6-tetrafluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 516 (M+1).

Primjer 197

N-[2,3,5,6-tetrafluorofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2,3,5,6-tetrafluoroanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 516 (M+1).

Primjer 198

N-[3-fluoro-4-metoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3-fluoro-4-metoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 492 (M+1).

Primjer 199

N-[4-terc-butilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 4-terc-butilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 500 (M+1).

Primjer 200

N-[4-cikloheksilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 4-cikloheksilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 526 (M+1).

Primjer 201

N-[4-acetilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 4-acetilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 486 (M+1).

Primjer 202

N-[4-cijanofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 4-cijanoanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 469 (M+1).

Primjer 203

N-[4-karboksamidofenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 4-karboksamidoanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 587 (M+1).

Primjer 204

N-[4-(N’,N’-dipropilsulfonamido)fenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 4-(N’,N’-dipropilsulfonamido)anilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 606 (M-1).

Primjer 205

N-[3,5-di(trifluorometil)fenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,5-di(trifluorometil)anilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 580 (M+1).

Primjer 206

N-[3-trifluorometil-5-metoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3-trifluorometil-5-metoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 542 (M+1).

Primjer 207

N-[2-metoksi-5-terc-butilfenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-metoksi-5-terc-butilanilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 530 (M+1).

Primjer 208

N-[3,5-dimetoksibenzil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,5-dimetoksibenzilamina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 518 (M+1).

Primjer 209

N-[naft-2-il]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 2-aminonaftalena, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 526 (M+1).

Primjer 210

N-metil-N-[3,4,5-trimetoksifenil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i N-metil-3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 41.

MS(IS) m/z 548 (M+1).

Primjer 211

N-[3,4,5-trimetoksifenil]-2-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 2-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 33.

MS(IS) m/z 534 (M+1).

Primjer 212

N-[3,4,5-trimetoksifenil]-2-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilpropionamid

Počevši od 2-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilpropionil klorida i 3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 33.

MS(IS) m/z 548 (M+1).

Primjer 213

N-[3,4,5-trimetoksifenil]-4-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzamid

Počevši od 4-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzoil klorida i 3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 33.

MS(IS) m/z 520 (M+1).

Primjer 214

N-[3,4,5-trimetoksifenil]-4-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 4-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 33.

MS(IS) m/z 534 (M+1).

Primjer 215

N-[3,4,5-trimetoksifenil]-2-hidroksi-5-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 2-hidroksi-5-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 33.

MS(IS) m/z 550 (M+1).

Primjer 216

N-[3,4,5-trimetoksifenil]-2-metoksi-5-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 2-metoksi-5-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 33.

MS(IS) m/z 564 (M+1).

Primjer 217

N-[3,4,5-trimetoksifenil]-2-benziloksi-5-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 2-benziloksi-5-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 33.

MS(IS) m/z 640 (M+1).

Primjer 218

N-[3,4,5-trimetoksifenil]-2-cikloheksilmetoksi-5-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetamid

Počevši od 2-cikloheksilmetoksi-5-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)fenilacetil klorida i 3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 33.

MS(IS) m/z 644 (M+1).

Primjer 219

N-metil-N-[3,4,5-trimetoksibenzoil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Počevši od N-metil-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamina i 3,4,5-trimetoksibenzoil klorida, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u Općem postupku za primjere 83-119.

MS(IS) m/z 548 (M+1).

Primjer 220

N-[4-metil-3,5-dimetoksibenzoil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamin

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)benzilamina i 4-metil-3,5-dimetoksibenzoil klorida, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u Općem postupku za primjere 83-119.

MS(IS) m/z 518 (M+1).

Primjer 221

N-[3,4,5-trimetoksibenzoil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilina i 3,4,5-trimetoksibenzoil klorida, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u Općem postupku za primjere 83-119.

MS(IS) m/z 520 (M+1).

Primjer 222

N-[3,4,5-trimetoksifenilglioksiloil]-3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilin

Počevši od 3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)anilina i 3,4,5-trimetoksiglioksioil klorida, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u Općem postupku za primjere 83-119.

MS(IS) m/z 548 (M+1).

Primjer 223

1-(3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)-2-(2-N-[3,4,5-trimetoksibenzoil]aminokarbonil)fenil)etan

Počevši od 1-(3-(izoksazolo[3,4-c]-1,2-dihidro-3-metil-6-klorkinolin-2-on-1-il)-2-)2-(klorkarbonil)-fenil)etana i 3,4,5-trimetoksianilina, naslovni spoj se pripravi uglavnom kako je opisano u primjeru 33.

MS(IS) m/z 520 (M+1).

Spojevi iz izuma su inhibitori MRP1. Dakle, spojevi iz izuma se mogu upotrijebiti za inhibiranje bilo koje neoplazme koja ima urođenu i/ili stečenu otpornost, posredovanu djelomično ili potpuno sa MRP1, na onkolitik ili onkolitike. Drugim riječima, tretiranje takve neoplazme s djelotvornom količinom spoja iz ovog izuma će uzrokovati veću osjetljivost neoplazme na kemoterapiju koja je postala manje djelotvorna zbog MRP1.

Vinkristin, epirubicin, daunorubicin, doksorubicin, i etopozid su onkolitici koji su supstrati MRP1. Vidi Cole, i sur., “Pharmacological Characterization of Multidrug Resistant MRP-transfected Human Tumor Cells”, Cancer Research, 54:5902-5910, 1994. Budući da je MRP1 svugdje prisutan kod sisavaca, naročito ljudi, Nooter, K, i sur., “Expression of the Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP) Gene in Human Cancers”, Clin. Can. Res., 1:1301-1310 (1995), kemoterapija čiji je cilj inhibiranje neoplazme i koja upotrebljava bilo koje od tih sredstava ima potencijal da ju MRP1 učini manje djelotvornom. Dakle, neoplazme mjehura, kosti, dojke, pluća (mikrocelularne), testisa, i štitnjače i specifičniji tipovi raka kao npr. akutna limfoblastična i mijeloblastična leukemija, Wilmsov tumor, neuroblastom, sarkom mekih tkiva, Hodgkinov i ne-Hodgkinov limfom, i bronhogeni karcinom se mogu inhibirati kombinacijom jednog ili više gornjih onkolitika i spoja iz ovog izuma.

Biološka aktivnost spojeva iz ovog izuma se procjenjuje upotrebom početnog screening ispitivanja koje brzo i točno mjeri aktivnost testiranih spojeva u inhibiranju MRP1 ili MDR1. Ispitivanja korisna za procjenjivanje ove sposobnosti preokreta su dobro poznati u struci. Vidi, npr., T. McGrath, i sur., Biochemical Pharmacology, 38:3611, 1989; D. Marquardt i M.S. Center, Cancer Research, 52:3157, 1992; D. Marquardt, i sur., Cancer Research, 50:5902-5910, 1994.

Ispitivanje preokreta MRP1-posredovane otpornosti na doksorubicin i MDR1-posredovane otpornosti na vinkristin: HL60/ADR i HL60/VCR su kontinuirane stanične linije, koje su odabrane zbog otpornosti na doksorubicin i vinkristin pojedinačno, uzgojem kulture HL60, stanične linije ljudske akutne mijeloblastične leukemije, u sve većim koncentracijama doksorubicina ili vinkristina, dok se ne postigne visoko otporna varijanta.

HL60/ADR i HL60/VCR stanice se uzgoje na RPMI 1640 (Gibco) koji sadrži 10% seruma goveđeg fetusa (FBS) i 250 µg/mL GENTAMICIN™ (Sigma). Stanice se skupe; isperu dvaput sa medijem za ispitivanje (isti kao medij za kulturu); izbroje; i razrijede do 2 × 105 stanica/mL u mediju za ispitivanje. Pedeset mikrolitara stanica se alikvotira u jažice ploče za kulturu sa 96 jažica. Jedan stupac svake ploče sa 96 jažica je služio kao negativna kontrola i sadržavao je medij za ispitivanje bez stanica.

Test spojevi i referentni spojevi se otope u dimetilsulfoksidu (DMSO) u koncentraciji od 5 mM. Uzorci se razrijede do 20 µM u mediju za ispitivanje i 25 µL svakog test spoja se doda u 6 jažica. Standardi za ispitivanje se vode četverostruko. Dvadeset-pet mikrolitara 0,4% DMSO se doda u četiri jažice kao kontrola otapala. Medij za ispitivanje se doda u sve jažice da se postigne konačni volumen od 100 µL po jažici.

Ploče se inkubiraju pri 37 °C 72 sata u vlažnom inkubatoru uz atmosferu 5% ugljik dioksida. Sposobnost stanica za preživljavanje i vitalnost se izmjeri oksidacijom tetrazolijeve soli upotrebom standardnih uvjeta. Ploče se inkubiraju 3 sata pri 37 °C. Apsorbancija se odredi na 490 nm pomoću uređaja za očitavanje mikrotitracijskih ploča.

Sposobnost test spojeva da preokrenu otpornost HL60/ADR i HL60/VCR stanica na doksorubicin se odredi usporedbom apsorbancije jažica koje sadrže test spoj zajedno s onkolitikom (doksorubicin) sa apsorbancijom jažica bez test spoja. Kontrole su upotrijebljene da se eliminira pozadina i da se osigura da rezultati nisu umjetni. Rezultati ispitivanja su izraženi kao postotak inhibicije rasta stanica. Onkolitik sam u testiranoj koncentraciji obično ne inhibira rast HL60/ADR ili HL60/VCR stanica.

Reprezentativni spojevi formule I su pokazali značajan učinak u preokretanju MRP1 otpornosti na više lijekova. Mnogi od spojeva su pokazali vrlo značajno pojačanje aktivnosti u kombinaciji s onkolitičkim sredstvom, za razliku do samog onkolitičkog sredstva. Dodatno, velika većina testiranih spojeva je pokazala značajan stupanj selektivne inhibicije HL60/ADR stanične linije u odnosu na HL60/VCR staničnu liniju.

Kad se primjenjuje onkolitik u prakticiranju postupaka iz izuma, količina upotrijebljenog onkolitika će biti promjenjiva. Trebalo bi razumjeti da će količinu onkolitika koja se zapravo primjenjuje odrediti liječnik, s obzirom na relevantne okolnosti, uključujući stanje koje treba tretirati, odabrani put primjene, određeni upotrijebljeni onkolitik, dob, težinu, i odgovor pojedinog pacijenta (sisavca), i ozbiljnost pacijentovih simptoma. Naravno, o količini primijenjenog onkolitika bi trebao odlučiti i pažljivo je pratiti liječnik koji prati pacijenta. Nakon odlučivanja o onkolitiku ili onkoliticima koji će biti upotrijebljeni, “The Physician’s Desk Reference®”, od izdavača Medical Economics Company u Montvale, NJ 07645-1742, je za liječnika korisna pomoć u odlučivanju o količinama onkolitika koji se primjenjuju i redovito se ažurira.

Poželjne formulacije, i postupci iz ovog izuma koji koriste te formulacije, su one koje ne sadržavaju onkolitik. Dakle, poželjno je primijeniti spojeve iz ovog izuma odvojeno od onkolitika. Onkolitici spomenuti u ovom opisu su komercijalno dostupni i mogu se kupiti u pre-formuliranim oblicima za postupke iz ovog izuma.

Spojevi formule I sami, ili po potrebi u kombinaciji s onkolitikom, se obično primjenjuju u obliku farmaceutskih pripravaka. Ti pripravci se mogu primijeniti raznim putovima uključujući oralno, rektalno, transdermalno, subkutano, intravenski, intramuskularno, i intranazalno. Takvi pripravci se pripravljaju na način dobro poznat u farmaceutskoj struci i sadrže najmanje jedan aktivni spoj formule I.

Sadašnji izum također uključuje postupke koji koriste farmaceutske pripravke koji sadržavaju, kao aktivni sastojak, spojeve formule I, i po potrebi onkolitik, povezane s farmaceutskim nosačima. Pri izradi pripravaka iz ovog izuma, aktivni sastojak(ci) se obično miješa s ekscipijentom, razrjeđuje s ekscipijentom, ili ulaže unutar nosača koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papira ili drugog spremnika. Kad ekscipijent služi kao razrjeđivač, on može biti čvrsti, polučvrsti, ili tekući materijal, koji djeluje kao pomoćno sredstvo, nosač ili medij za aktivni sastojak. Dakle, pripravci mogu biti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, vrećica, škrobnih kapsula, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (kao krutina ili u tekućem mediju), masti koje sadrže na primjer do 10% po masi aktivnog spoja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih injekcijskih otopina, i sterilno pakiranih prašaka.

U izradi pripravaka, može biti potrebno samljeti aktivni spoj(eve) da se postigne odgovarajuća veličina čestica prije spajanja s ostalim sastojcima. Ako je aktivni spoj(evi) uglavnom netopljiv, uglavnom se melje do veličine čestica od manje od veličine oka 200. Ako je aktivni spoj(evi) uglavnom topljiv u vodi, veličina čestica se normalno prilagođava mljevenjem da se postigne jednolična distribucija u pripravku, npr. oko 40 veličine oka.

Neki primjeri prikladnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, manitol, škrobove, akaciju, kalcij fosfat, alginate, tragant, želatinu, kalcij silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup, i metil celulozu. Pripravci mogu dodatno uključivati: sredstva za podmazivanje kao npr. talk, magnezij stearat, i mineralno ulje; sredstva za močenje; sredstva za emulgiranje i suspendiranje; konzervanse kao npr. metil- i propilhidroksibenzoat; zaslađivače; i sredstva za aromatiziranje. Pripravci iz izuma mogu biti formulirani tako da pruže brzo, produženo, ili odgođeno otpuštanje aktivnog sastojka nakon primjene pacijentu, upotrebom postupaka poznatih u struci.

Pripravci se poželjno formuliraju u jediničnom dozirnom obliku, svaka doza sadrži od oko 5 do oko 100 mg, češće oko 10 do oko 30 mg, svakog aktivnog sastojka. Termin “jedinični dozirni oblik” se odnosi na fizički odvojene jedinice prikladne kao jedinične doze za ljudske subjekte i druge sisavce, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala za koju je izračunato da proizvodi željeni terapijski učinak, zajedno s prikladnim farmaceutskim ekscipijentom.

Spojevi formule I su djelotvorni u širokom rasponu doza. Na primjer, dnevne doze normalno padaju unutar opsega od oko 0,5 do oko 30 mg/kg tjelesne težine. Za tretiranje odraslih ljudi, naročito je poželjan opseg od oko 1 do oko 15 mg/kg/dan, u jednoj ili podijeljenoj dozi. Međutim, podrazumijeva se da će količinu spoja koji se zapravo upotrebljava odrediti liječnik, s obzirom na relevantne okolnosti, uključujući stanje koje treba tretirati, odabrani put primjene, određeni upotrijebljeni onkolitik, dob, težinu, i odgovor pojedinog pacijenta, i ozbiljnost pacijentovih simptoma, i prema tome gornji opseg doza nije namijenjen ograničavanju opsega izuma ni na koji način. U nekim slučajevima razine doza ispod donje granice ranije navedenog opsega mogu biti više nego dovoljne, dok u drugim slučajevima se mogu upotrijebiti veće doze bez uzrokovanja bilo koje štetne nuspojave, pod uvjetom da se takve veće doze najprije podijele u nekoliko manjih doza za primjenu tijekom dana.

Za pripravu čvrstih pripravaka kao što su tablete, glavni aktivni sastojak(ci) se pomiješa s farmaceutskih ekscipijentom da se dobije čvrsti preformulacijski sastav koji sadrži homogenu smjesu spoja iz ovog izuma. Kad se spominju ti preformulacijski sastavi kao homogeni, znači da je aktivni sastojak(ci) dispergiran jednolično u cijelom pripravku, tako da se pripravak može lako podijeliti u jednako djelotvorne jedinične dozirne oblike ako što su tablete, pilule i kapsule. Ta čvrsta preformulacija se zatim podijeli u jedinične dozirne oblike kao što je opisano iznad, koji sadrže od 1 do oko 500 mg aktivnog sastojka iz ovog izuma.

Tablete ili pilule iz ovog izuma se mogu obložiti ili drugačije formulirati da se dobije oblik koji pruža prednost produženog djelovanja. Na primjer, tableta ili pilula može sadržavati komponentu unutarnje doze i vanjske doze, posljednja je u obliku ovojnice preko prve. Dvije komponente se mogu odijeliti enteričkim slojem koji služi da spriječi raspadanje u želucu i omogući da unutarnja komponenta prođe netaknuta u duodenum ili da joj bude odgođeno otpuštanje. Razni materijali se mogu upotrijebiti za takve enteričke slojeve ili ovojnice, ti materijali uključuju neke polimerne kiseline i smjese polimernih kiselina s materijalima kao što su šelak, cetilni alkohol, i celuloza acetat.

Novi pripravci koji su tekući oblici se mogu načiniti za oralnu ili injekcijsku primjenu, i uključuju vodene otopine, prikladno aromatizirane sirupe, vodene ili uljne suspenzije, i aromatizirane emulzije s jestivim uljima kao što je pamučno ulje, sezamovo ulje, kokosovo ulje, ili kikirikijevo ulje, i kao eliksiri i slična farmaceutska pomoćna sredstva.

Pripravci za inhalaciju ili insuflaciju uključuju otopine i suspenzije u farmaceutskim, vodenim ili organskim otapalima, ili njihovim smjesama, i praške. Tekući ili čvrsti pripravci mogu sadržavati prikladne farmaceutske ekscipijente kako je opisano iznad. Poželjno se pripravci primjenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalno ili sistemsko djelovanje. Pripravci u poželjno farmaceutskim otapalima se mogu atomizirati upotrebom inertnih plinova. Atomizirane otopine se mogu udisati direktno iz atomizirajućeg uređaja ili atomizirajući uređaj može biti vezan za masku za lice, kiruršku sondu, ili stroj za disanje s intermitentnim pozitivnim tlakom. Pripravci otopina, suspenzija, ili praška se mogu primijeniti, poželjno oralno ili nazalno, iz uređaja koji oslobađaju pripravak na prikladan način.

Sljedeći primjeri pripravaka su samo ilustrativni i nisu namijenjeni ograničavanju opsega izuma ni na koji način. “Aktivni sastojak(ci)” znači spoj formule I ili njegovu farmaceutsku sol ili solvat, po potrebi s jednim ili više onkolitika.

Primjer pripravka 1

Priprave se tvrde želatinske kapsule koje sadrže sljedeće sastojke:

[image]

Gornji sastojci se samelju i napune u tvrde želatinske kapsule u količini od 340 mg.

Primjer pripravka 2

Tableta se pripravi upotrebom niže navedenih sastojaka:

[image]

Sastojci se pomiješaju i komprimiraju da nastanu tablete, svaka mase 240 mg.

Alternativno, tablete, od kojih svaka sadrži 2,5-1000 mg svakog od aktivnih sastojaka se načine kako slijedi:

Primjer pripravka 3

Načini se pripravak suhog praška za inhaliranje koji sadrži sljedeće sastojke:

[image]

Aktivni sastojak se pomiješa s laktozom i smjesa se stavi u uređaj za inhalaciju suhog praška.

Primjer pripravka 4

Tablete, svaka sadrži 30 mg aktivnog sastojka, se načine kako slijedi:

[image]

Aktivni sastojak, škrob, i celuloza se protisnu kroz US sito veličine oka br. 20 i potpuno pomiješaju. Otopina polivinilpirolidona se pomiješa s dobivenim praškom, koji se zatim protisne kroz US sito br. 16. Tako proizvedene granule se osuše pri 50-60 °C i protisnu kroz US sito br. 16. Zatim se natrij karboksimetil škrob, magnezij stearat, i talk, prethodno protisnuti kroz US sito br. 30, dodaju granulama, koje se, nakon miješanja, komprimiraju na stroju za tabletiranje da nastanu tablete, svaka mase 120 mg.

Primjer pripravka 5

Kapsule, svaka sadrži 30 mg aktivnog sastojka, se načine kako slijedi:

[image]

Aktivni sastojak, celuloza, škrob, i magnezij stearat se pomiješaju, protisnu kroz US sito br. 20, i napune u tvrde želatinske kapsule u količini od 150 mg.

Primjer pripravka 6

Supozitoriji, svaki sadrži 25 mg aktivnog sastojka, se načine kako slijedi:

[image]

Aktivni sastojak se protisne kroz US sito br. 60 i suspendiraju u gliceridima zasićenih masnih kiselina prethodno rastaljenim uz minimalno potrebno zagrijavanje. Smjesa se zatim izlije u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta 2,0 g i ostavi da se ohladi.

Primjer pripravka 7

Suspenzije, svaka sadrži 50 mg lijeka po dozi od 5 mL se načine kako slijedi:

[image]

Aktivni sastojak, saharoza i ksantanska guma se pomiješaju, protisnu kroz US sito br. 10 i zatim pomiješaju s prethodno načinjenom otopinom mikrokristalne celuloze i natrij karboksimetil celuloze u vodi. Natrij benzoat, aroma, i boja se razrijede s nešto vode i dodaju uz miješanje. Zatim se doda dovoljno vode da se dobije željeni volumen.

Primjer pripravka 8

Kapsule, svaka sadrži 15 mg lijeka, se načine kako slijedi:

[image]

Aktivni sastojak, celuloza, škrob, i magnezij stearat se pomiješaju, protisnu kroz US sito br. 20, i napune u tvrde želatinske kapsule u količini od 425 mg.

Primjer pripravka 9

Intravenski pripravak se pripravi kako slijedi:

[image]

Primjer pripravka 10

Lokalni pripravak se pripravi kako slijedi:

[image]

Bijeli meki parafin se zagrije dok se ne rastali. Dodaju se tekući parafin i emulgirajući vosak i miješa se dok se ne otopi. Doda se aktivni sastojak i miješanje se nastavi dok se ne dispergira. Smjesa se zatim ohladi dok se ne skrutne.

Primjer pripravka 11

Sublingvalne ili bukalne tablete, svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojka, se mogu načiniti kako slijedi:

[image]

Glicerol, voda, natrij citrat, polivinil alkohol, i polivinilpirolidon se pomiješaju zajedno uz kontinuirano miješanje i održavanje temperature na oko 90 °C. Kad polimeri prijeđu u otopinu, otopina se ohladi na oko 50-55 °C, i aktivni sastojak se polako primiješa. Homogena smjesa se izlije u kalupe načinjene od inertnog materijala, da se dobije difuzijski matriks koji sadrži lijek, debljine oko 2-4 mm. Ovaj difuzijski matriks se zatim izreže, da nastanu pojedinačne tablete koje imaju odgovarajuću veličinu.

Još jedan poželjni pripravak koji se koristi u postupcima iz ovog izuma upotrebljava transdermalne sustave za oslobađanje (“flastere”). Takvi transdermalni flasteri se mogu upotrijebiti da pruže kontinuiranu ili diskontinuiranu difuziju spojeva iz ovog izuma u kontroliranoj količini. Konstrukcija i upotreba transdermalnih flastera za oslobađanje farmaceutskih sredstava je dobro poznata u struci. Vidi, npr., US Patent 5.023.252, izdan 11. lipnja 1991., ovdje uklopljen po referenci. Takvi flasteri se mogu konstruirati za kontinuirano, pulsirajuće, ili na zahtjev oslobađanje farmaceutskih sredstava.

Često, bit će poželjno ili potrebno uvesti farmaceutski pripravak u mozak, bilo direktno ili indirektno. Direktne tehnike obično uključuju postavljanje katetera za oslobađanje lijeka u ventrikularni sustav domaćina da se zaobiđe krvno-moždana barijera. Jedan takav implantabilni sustav za oslobađanje, koji se upotrebljava za prenošenje bioloških faktora u specifične anatomske regije tijela, je opisan u US Patentu 5.011.472, izdanom 30. travnja 1991., koji je ovdje uklopljen po referenci.

Indirektne tehnike, koje su općenito poželjne, obično uključuju formuliranje pripravaka da se omogući latentacija lijeka konverzijom hidrofilnih lijekova u lijekove ili pro-lijekove topljive u lipidima. Latentacija se općenito postiže blokiranjem hidroksi, karbonil, sulfat, i primarnih amino skupina prisutnih na lijeku, da lijek postane više topljiv u lipidima i podložniji transportu preko krvno-moždane barijere. Alternativno, apsorpcija hidrofilnih lijekova se može pojačati intra-arterijskom infuzijom ili hipertoničnim otopinama koje mogu prolazno otvoriti krvno-moždanu barijeru.

Claims

1. Spoj formule I: [image] naznačen time, što R je (CH2)m’CHR1NHR2, O(CH2)2NHR2, (CH2)m’COR3, NHR2, i (CH2)m’CHR1NR4R5; R’ je vodik, hidroksi, ili O(C1-C6 alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili C3-C7 cikloalkil); m i m’ su svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju 0, 1, ili 2; R1 je nezavisno pri svakom pojavljivanju vodik ili C1-C6 alkil; R2 je vodik, COR6, CH2R6’, SO2R7, ili skupina formule [image] R3 je vodik, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino ester, aminokiselina, ili NR4R5; R4 je vodik ili C1-C6 alkil; R5 je vodik, C1-C6 alkil, C6-C10 bicikoalkil, CH2CH(CH3) fenil, CH(CH3)CH2CO2R1, aril, supstituirani aril, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nNH2, (CH2)2NHCOR6, (CH2)2OH, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, ili su R4 i R5 spojeni da formiraju pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksametilenimin-1-il, ili morfolin-4-il prsten; n je 1, 2, 3, ili 4; q je 0, 1, 2, ili 3; R6 je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, terc-butoksi, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, (CH2)2NH-aril, ili NHR7; R6’ je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, ili (CH2)2NH-aril; r je 0, 1, ili 2; R7 je C1-C6 alkil, fenil, ili supstituirani fenil; i R8 je vodik ili CO2R1; ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što m je 0 i m’ je 0 ili 1 i R je u meta položaju, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što R je CHR1NHR2 i R1 je metil, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što R2 je 4-aminosulfonilbenzil ili 3,4,5-trimetoksibenzil, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što R je COR3 ili (CH2)COR3, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, što R3 je (3,4,5-trimetoksifenil)amino, (4-aminosulfonilfenil)amino, ili (6-metoksikinolin-8-il)amino, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

7. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, što R je (CH2)NR4R5 i R4 je vodik, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, što R5 je 5-metilizoksazol-3-oil, 3,4,5-trimetoksibenzoil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksibenzoil, ili 3,4,5-trimetoksibenzil, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

9. Postupak za inhibiranje MRP1 kod sisavca, naznačen time, što sadrži davanje sisavcu, kojem je to potrebno, djelotvorne količine spoja formule I: [image] gdje R je (CH2)m’CHR1NHR2, O(CH2)2NHR2, (CH2)m’COR3, NHR2, i (CH2)m’CHR1NR4R5; R’ je vodik, hidroksi, ili O(C1-C6 alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili C3-C7 cikloalkil); m i m’ su svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju 0, 1, ili 2; R1 je nezavisno pri svakom pojavljivanju vodik ili C1-C6 alkil; R2 je vodik, COR6, CH2R6’, SO2R7, ili skupina formule [image] R3 je vodik, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino ester, aminokiselina, ili NR4R5; R4 je vodik ili C1-C6 alkil; R5 je vodik, C1-C6 alkil, C6-C10 bicikoalkil, CH2CH(CH3) fenil, CH(CH3)CH2CO2R1, aril, supstituirani aril, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nNH2, (CH2)2NHCOR6, (CH2)2OH, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, ili su R4 i R5 spojeni da formiraju pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksametilenimin-1-il, ili morfolin-4-il prsten; n je 1, 2, 3, ili 4; q je 0, 1, 2, ili 3; R6 je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, terc-butoksi, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, (CH2)2NH-aril, ili NHR7; R6’ je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, ili (CH2)2NH-aril; r je 0, 1, ili 2; R7 je C1-C6 alkil, fenil, ili supstituirani fenil; i R8 je vodik ili CO2R1; ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

10. Postupak prema zahtjevu 2, naznačen time, što sisavac je čovjek.

11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem m je 0 i m’ je 0 ili 1 i R je u meta položaju, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R je CHR1NHR2 i R1 je metil, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R2 je 4-aminosulfonilbenzil ili 3,4,5-trimetoksibenzil, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

14. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R je COR3 ili (CH2)COR3, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

15. Postupak prema zahtjevu 14, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R3 je (3,4,5-trimetoksifenil)amino, (4-aminosulfonilfenil)amino, ili (6-metoksikinolin-8-il)amino, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

16. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R je (CH2)NR4R5 i R4 je vodik, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

17. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R5 je 5-metilizoksazol-3-oil, 3,4,5-trimetoksibenzoil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksibenzoil, ili 3,4,5-trimetoksibenzil, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

18. Postupak inhibiranja otporne neoplazme, ili neoplazme podložne otpornosti, kod sisavca, naznačen time, što sadrži davanje sisavcu, kojem je to potrebno, djelotvorne količine spoja formule I: [image] gdje R je (CH2)m’CHR1NHR2, O(CH2)2NHR2, (CH2)m’COR3, NHR2, i (CH2)m’CHR1NR4R5; R’ je vodik, hidroksi, ili O(C1-C6 alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili C3-C7 cikloalkil); m i m’ su svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju 0, 1, ili 2; R1 je nezavisno pri svakom pojavljivanju vodik ili C1-C6 alkil; R2 je vodik, COR6, CH2R6’, SO2R7, ili skupina formule [image] R3 je vodik, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino ester, aminokiselina, ili NR4R5; R4 je vodik ili C1-C6 alkil; R5 je vodik, C1-C6 alkil, C6-C10 bicikoalkil, CH2CH(CH3) fenil, CH(CH3)CH2CO2R1, aril, supstituirani aril, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nNH2, (CH2)2NHCOR6, (CH2)2OH, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, ili su R4 i R5 spojeni da formiraju pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksametilenimin-1-il, ili morfolin-4-il prsten; n je 1, 2, 3, ili 4; q je 0, 1, 2, ili 3; R6 je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, terc-butoksi, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, (CH2)2NH-aril, ili NHR7; R6’ je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, ili (CH2)2NH-aril; r je 0, 1, ili 2; R7 je C1-C6 alkil, fenil, ili supstituirani fenil; i R8 je vodik ili CO2R1; ili njegove farmaceutske soli ili solvata.

19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, što sisavac je čovjek.

20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time, što onkolitik(ci) je odabran od: doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, vinkristina, i etopozida.

21. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time, što neoplazma je Wilmsovog tipa, na mjehuru, kosti, dojci, plućima (mikrocelularna), testisu, ili štitnjači, ili neoplazma je povezana s akutnom limfoblastičnom i mijeloblastičnom leukemijom, neuroblastomom, sarkomom mekih tkiva, Hodgkinovim i ne-Hodgkinovim limfomom, i bronhogenim karcinomom.

22. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem m je 0 i m’ je 0 ili 1 i R je u meta položaju, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R je CHR1NHR2 i R1 je metil, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

24. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R2 je 4-aminosulfonilbenzil ili 3,4,5-trimetoksibenzil, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

25. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R je COR3 ili (CH2)COR3, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

26. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R3 je (3,4,5-trimetoksifenil)amino, (4-aminosulfonilfenil)amino, ili (6-metoksikinolin-8-il)amino, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

27. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R je (CH2)NR4R5 i R4 je vodik, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

28. Postupak prema zahtjevu 27, naznačen time, što spoj formule I je spoj u kojem R5 je 5-metilizoksazol-3-oil, 3,4,5-trimetoksibenzoil, 3,5-dimetoksi-4-hidroksibenzoil, ili 3,4,5-trimetoksibenzil, ili njegova farmaceutska sol ili solvat.

29. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži spoj formule I: [image] gdje R je (CH2)m’CHR1NHR2, O(CH2)2NHR2, (CH2)m’COR3, NHR2, i (CH2)m’CHR1NR4R5; R’ je vodik, hidroksi, ili O(C1-C6 alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili C3-C7 cikloalkil); m i m’ su svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju 0, 1, ili 2; R1 je nezavisno pri svakom pojavljivanju vodik ili C1-C6 alkil; R2 je vodik, COR6, CH2R6’, SO2R7, ili skupina formule [image] R3 je vodik, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino ester, aminokiselina, ili NR4R5; R4 je vodik ili C1-C6 alkil; R5 je vodik, C1-C6 alkil, C6-C10 bicikoalkil, CH2CH(CH3) fenil, CH(CH3)CH2CO2R1, aril, supstituirani aril, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nNH2, (CH2)2NHCOR6, (CH2)2OH, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, ili su R4 i R5 spojeni da formiraju pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksametilenimin-1-il, ili morfolin-4-il prsten; n je 1, 2, 3, ili 4; q je 0, 1, 2, ili 3; R6 je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, terc-butoksi, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, (CH2)2NH-aril, ili NHR7; R6’ je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, ili (CH2)2NH-aril; r je 0, 1, ili 2; R7 je C1-C6 alkil, fenil, ili supstituirani fenil; i R8 je vodik ili CO2R1; ili njegovu farmaceutsku sol ili solvat.

30. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži: (a) spoj formule I: [image] gdje R je (CH2)m’CHR1NHR2, O(CH2)2NHR2, (CH2)m’COR3, NHR2, i (CH2)m’CHR1NR4R5; R’ je vodik, hidroksi, ili O(C1-C6 alkil po potrebi supstituiran sa fenil ili C3-C7 cikloalkil); m i m’ su svaki nezavisno pri svakom pojavljivanju 0, 1, ili 2; R1 je nezavisno pri svakom pojavljivanju vodik ili C1-C6 alkil; R2 je vodik, COR6, CH2R6’, SO2R7, ili skupina formule [image] R3 je vodik, hidroksi, C1-C6 alkoksi, amino ester, aminokiselina, ili NR4R5; R4 je vodik ili C1-C6 alkil; R5 je vodik, C1-C6 alkil, C6-C10 bicikoalkil, CH2CH(CH3) fenil, CH(CH3)CH2CO2R1, aril, supstituirani aril, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nNH2, (CH2)2NHCOR6, (CH2)2OH, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, ili su R4 i R5 spojeni da formiraju pirolidin-1-il, piperidin-1-il, heksametilenimin-1-il, ili morfolin-4-il prsten; n je 1, 2, 3, ili 4; q je 0, 1, 2, ili 3; R6 je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, terc-butoksi, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, (CH2)2NH-aril, ili NHR7; R6’ je C1-C6 alkil, supstituirani C3-C6 cikloalkil, aril, supstituirani aril, (CH2)q-heterocikl, (CH2)q-supstituirani heterocikl, (CH2)nS(O)rR1, C(CH3)2CH2N(R1)2, (CH2)nCHR8NHC(O)OC(CH3)3, (CH2)nCHR8NH2, ili (CH2)2NH-aril; r je 0, 1, ili 2; R7 je C1-C6 alkil, fenil, ili supstituirani fenil; i R8 je vodik ili CO2R1; ili njegovu farmaceutsku sol ili solvat. (b) jedno ili više onkolitičkih sredstava; i (c) jedan ili više farmaceutskih nosača, razrjeđivača, ili ekscipijenata koji za to služe.

31. Pripravak prema zahtjevu 30, naznačen time, što onkolitik(ci) je odabran od: doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, vinkristina, i etopozida.