HK56697A - Substituted piperazines, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Substituted piperazines, their process of preparation and the pharmaceutical compositions containing them

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Claims (13)

  1. Verbindungen der Formel (I): in der:
    - R1 und R2 unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Monocycloalkylalkylgruppen, Dicycloalkylalkylgruppen, Arylgruppen und Arylalkylgruppen ausgewählt sind, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert sein kann,
    - R3 aus Wasserstoff und einer Alkylgruppe ausgewählt ist,
    - n unabhängig einen Wert ausgewählt aus 0, 1 und 2 darstellt,
    - A die Gruppe bedeutet, in der
    - X Sauerstoff oder die Gruppe N-R4 darstellt,
    - m einen Wert ausgewählt aus 1 und 2 bedeutet,
    - R4 aus Wasserstoff und gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkoxycarbonyl- und Aryloxycarbonyl-gruppen ausgewählt ist, und
    - R5 aus Wasserstoff und einer Alkylgruppe ausgewählt ist,
    mit der Magabe, daß
    - die Begriffe "Alkyl", "Alkoxy", "Monocycloalkylalkyl", "Dicycloalkylalkyl", Arylalkyl" und "Alkoxycarbonyl" für Gruppen stehen, deren Kohlenwasserstoffkette 1 bis 10 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweist,
    - der Begriff"Cycloalkyl" für cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
    - die Begriffe "Aryl", "Arylalkyl" und "Aryloxycarbonyl" Reste betreffen, deren aromatischer Teil eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist,
    - der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, daß die in dieser Weise gekennzeichneten Gruppen durch eine oder mehrere chemische Einheiten substituiert sein können, die aus Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Halogenatomen, Halogenalkylgruppen, Polyhalogenalkylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen und Polyalkylaminogruppen ausgewählt sind, deren Stereoisomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X die Gruppe -N-R4 darstellt und m den Wert 1 besitzt, deren Stereoisomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Sauerstoff bedeutet und m den Wert 1 besitzt, deren Stereoisomere. N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, nämlich 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-(4,5-dihydro[1H]imidazol-2-yl)-4-methylpiperazin, dessen Stereoisomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, nämlich 1-Methyl-2-(4,5-dihydro[1H]imidazol-2-yl)-4-(2-chlorbenzyl)-piperazin, dessen Stereoisomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, nämlich 1-Methyl-2-(4,5-dihydro[1H]imidazol-2-yl)-4-(2,4-dichlorbenzyl)-piperazin, dessen Stereoisomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, nämlich 1,4-Dibenzyl-2-[(4,5-dihydro[1H]imidazol-2-yl)-methyl]-piperazin, dessen Stereoisomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 3, nämlich 1-methyl-4-(2-chlorbenzyl)-2-(4,5-dihydro[1H]oxazol-2-yl)-piperazin, dessen Stereoisomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 3, nämlich 1,4-Dibenzyl-2-[(4,5-dihydro[1H]oxazol-2-yl)-methyl]-piperazin. dessen Stereoisomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, nämlich 1,4-Diisopropyl-2-(4,5-dihydro[1H]imidazol-2-yl)-piperazin, dessen Stereoisomere, N-Oxide und Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:
    a) - entweder die Verbindung der Formel (II):         C6H5-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-C6H5     (II) in einem aromatischen Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin mit dem Dibromid der Formel (III):    in der Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zum Sieden am Rückfluß erhitzt zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):    in der Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, die anschließend durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators debenzyliert wird zur Bildung der Verbindung der Formel (V):    in der Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche anschließend in die Verbindung der Formel (Va), (Vb) oder (Vc) umgewandelt wird: in denen Arak eine gegebenenfalls substituierte Arylalkylgruppe, wie sie oben definiert worden ist, bedeutet und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    - für die Verbindung der Formel (Va): nach dem Schutz des Stickstoffatoms in der 4-Stellung mit Triphenylmethylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin durch Behandeln mit Arak-Cl in Gegenwart von Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge Kaliumiodid in einem geeigneten Lösungsmittel und dann Abspalten der Schutzgruppe von dem Stickstoffatom in der 4-Stellung mit gasförmigem Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel,
    - für die Verbindungen der Formeln (Vb) und (Vc): durch Behandeln der Verbindung der Formel (V) direkt mit Arak-Cl in Toluol am Rückfluß in Gegenwart von Triethylamin und anschließend Trennung der mono-und disubstituierten Derivate durch Säulenchromatographie über Kieselgel,
    b) - oder die Verbindung der Formel (VI): gegebenenfalls mit einem Keton oder einem Aldehyd, wobei das ausgewählte Keton und der ausgewählt Aldehyd homolog ist zu der Gruppe R'1 (worin R'1 die gleichen Bedeutungen besitzt wie R1 mit Ausnahme von Wasserstoff), welche man auf das Stickstoffatom aufzupfropfen wünscht, in saurem und alkoholischem Medium behandelt, so daß man die Verbindung der Formel (VII) erhält:    in der R'1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche mit einem Chlorierungsmittel behandelten Verbindungen der Formel (VI) und (VII) die entsprechenden Chlorderivate ergeben und unter der Einwirkung einer wäßrigen gesättigten Ammoniaklösung zu der Verbindung der Formel (VIII) führen:    in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, die anschließend gegebenenfalls, wie die Verbindung der Formel (VI), mit einem Homologen der Gruppe R'2 (worin R'2 die gleichen Bedeutungen besitzt wie R2 mit Ausnahme von Wasserstoff) in Form des Aldehyds oder des Ketons behandelt wird und nach dem Hydrieren der gebildeten Doppelbindung das Diamin der Formel (IX) liefert:    in der R1 und R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX) anschließend gemäß dem für die Verbindung der Formel (IV) beschriebenen Verfahren debenzyliert und dann mit dem oben beschriebenen Dibromid der Formel (III) behandelt werden, so daß man nach der eventuellen Trennung der Isomeren durch Chromatographie und/oder Kristallisation die Verbindung der Formel (X) erhält: in der R1, R2 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    c) - oder die Verbindung der Formel (VI): gegebenenfalls mit einem Keton oder einem Aldehyd, wobei das ausgewählte Keton oder der ausgewählte Aldehyd das Homologe der Gruppe R'2 (worin R'2 die gleichen Bedeutungen besitzt wie R2 mit Ausnahme von Wasserstoff), welches man auf das Stickstoffatom aufzupfropfen wünscht, ist, in saurem alkoholischem Medium behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (XI):    in der R'2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche mit einem Chlorierungsmittel behandelten Verbindungen der Formeln (VI) und (XI) die entsprechenden Chlorderivate ergeben, welche nach der Behandlung mit Benzylamin zu dem Diamin der Formel (XII) führen:    in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welches durch Reaktion mit einem Halogenderivat der Formel (XIII):    in der X ein Halogenatom darstellt und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu dem Diamin der Formel (XIV) führt:    in der Alk und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches nach der Metallisierung und Reaktion mit einem Halogenderivat der Formel (XV):         X - R3     (XV)    in der X und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu dem Diamin der Formel (XVI) führt:    in der R2, R3 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches nach der katalytischen Debenzylierung und der Cyclisierung zu dem Piperazinon der Formel (XVII) führt:    in der R2, R3 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches:
    - entweder durch Einwirkung eines Aldehyds oder eines Ketons, welche Vorläufer der Gruppe R'1 darstellen, gemäß der oben beschriebenen Methode,
    - oder durch direkte Alkylierung mit einem Halogenderivat der Formel (XVIII):         R'1 - X     (XVIII) in der R'1 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
       zu dem Piperazinon der allgemeinen Formel (XIX) führt:    in der R'1, R2, R3 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Piperazinone der Formeln (XIX) und (XVII) durch Reduktion mit Borhydriden zu dem Piperazin der Formel (XX) führen:    in der R1, R2, R3 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die sekundären Amine der Verbindungen der Formeln (V), (Va) und (Vb) gegebenenfalls:
    - entweder durch Einwirkung von Aldehyden oder Ketonen, welche Vorläufer der Reste R'1 oder R'2 darstellen, gemäß der oben beschriebenen Methode,
    - oder durch direkte Alkylierung mit einem Halogenderivat der Formel (XXI):         R - X     (XXI)
       in der R die gleiche Bedeutung besitzt wie R'1 oder R'2 und X ein Halogenatom darstellt,    substituiert werden können,    wobei im Fall der Verbindungen der Formel (V) das reaktivste Stickstoffatom gegebenenfalls zuvor mit einer Triphenylmethylgruppe geschützt werden kann, wie es für die Bildung der Verbindung der Formel (Va) beschrieben worden ist, wobei die Verbindungen der Formeln (V), (Va), (Vb), (Vc), deren eventuelle Substitutionsprodukte, wie sie oben angesprochen worden sind, sowie die Verbindungen der Formel (X) ebenfalls Teil der Verbindungen der Formel (XX) darstellen, welche Verbindungen der Formel (XX) gegebenenfalls in ihre höheren Homologen der Formel (XXII) umgewandelt werden können:    in der R1, R2, R3 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zur Umwandlung der Esterfunktion in die Alkoholfunktion, durch Chlorierung, gefolgt von einer Behandlung mit einem Erdalkalimetallcyanid und schließlich durch Umwandlung des in dieser Weise erhaltenen Nitrils durch Einwirkung eines Alkohols in saurem Medium in einen Ester, welche Verbindung der Formel (XXII), die gegebenenfalls der gleichen Behandlung unterworfen wird, zu einem Homologen der Formel (XXIII) führt:    in der R1, R2, R3 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (XX), (XXII) und (XXIII) gemeinsam die Verbindungen der Formel (XXIV) bilden:    in der R1, R2, R3, Alk und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche: entweder: a) der Einwirkung eines Diamins der Formel (XXV):    in der R4, R5 und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Trialkylaluminiums in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel unterworfen werden zur Bildung der Verbindung der Formel (Ia):    in der R1, R2, R3, R4, R5, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    oder: b) der Einwirkung der Verbindung der Formel (XXVI):    in der R5 und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unterworfen werden, einer Verbindung, die man ausgehend von dem entsprechenden α-ω-Hydroxyamin erhält, dessen Aminogruppe zuvor durch Einwirkung von Benzylchlorid in das N,N-Dibenzyl-α-ω-hydroxyamin geschützt worden ist, und Schutz der Alkoholfunktion durch Dihydropyran und anschließende Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff zur Freisetzung der Amingruppe, welche Verbindung der Formel (XXVI) unter den gleichen Bedingungen wie die Verbindung der Formel (XXV) mit der Verbindung der Formel (XXIV) reagiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVII):    in der R1, R2, R3, R5, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eine Verbindung, deren Alkoholfunktion in alkoholischem saurem Medium freigesetzt und dann unter der Einwirkung von Thionylchlorid in das entsprechende Chlorid umgewandelt wird, um die angestrebte Cyclisierung in basischem Medium zu ermöglichen und die Verbindung der Formel (Ib) zu erhalten:    in der R1, R2, R3, R5, n und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) gemeinsam die Verbindungen der Formel (I) bilden, welche gereinigt und gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungstechnik in ihre Stereoisomeren aufgetrennt werden und die gewünschtenfalls in ihre N-Oxide oder ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umgewandelt werden.
  12. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  13. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 12, welche die Glucoseverträglichkeit von nicht-insulinabhängigen Diabetikern erhöhen und bei der Behandlung dieses Diabetes nützlich sind.
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