JPH0753548A - 新規置換ピペラジン類、それらの製造方法および医薬組成物 - Google Patents
新規置換ピペラジン類、それらの製造方法および医薬組成物Info
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- JPH0753548A JPH0753548A JP6201261A JP20126194A JPH0753548A JP H0753548 A JPH0753548 A JP H0753548A JP 6201261 A JP6201261 A JP 6201261A JP 20126194 A JP20126194 A JP 20126194A JP H0753548 A JPH0753548 A JP H0753548A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、糖尿病、特に非インシュリン依存
性糖尿病の治療に有用な新規な置換ピペラジン類を提供
することを目的とする。 【構成】 本発明によるピペラジン類は式（Ｉ）： 【化１】 式中： −Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ならびに
場合によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、モノシクロアルキルアルキル、ジシクロ
アルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキル基
から選択され、 −Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、 −ｎは、０、１および２から選択される値を有し、およ
び −Ａは、式： 【化２】 式中、 −Ｘは、酸素またはＮ−Ｒ４基を表し、 −ｍは、１および２から選択される値を有し、 −Ｒ４は、水素ならびに場合により置換されるアルキ
ル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボ
ニル基から選択され、および −Ｒ５は、水素またはアルキル基を表す、を有する基を
表すを有する。
性糖尿病の治療に有用な新規な置換ピペラジン類を提供
することを目的とする。 【構成】 本発明によるピペラジン類は式（Ｉ）： 【化１】 式中： −Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ならびに
場合によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、モノシクロアルキルアルキル、ジシクロ
アルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキル基
から選択され、 −Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、 −ｎは、０、１および２から選択される値を有し、およ
び −Ａは、式： 【化２】 式中、 −Ｘは、酸素またはＮ−Ｒ４基を表し、 −ｍは、１および２から選択される値を有し、 −Ｒ４は、水素ならびに場合により置換されるアルキ
ル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボ
ニル基から選択され、および −Ｒ５は、水素またはアルキル基を表す、を有する基を
表すを有する。
Description
【０００１】本発明は、新規な置換ピペラジン、それら
の製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する
ものである。
の製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】文献中には置換ピペラジンのいくつかの
例が示されている。２−位においてオキサジアゾール基
により置換され、中枢ムスカリン受容体の作動薬として
使用されうるピペラジンを開示するＬ．Ｊ．Ｓｔｒｅｅ
ｔら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（１０）（１９９
０），２６９０−２６９７）の研究が特記されるであろ
う。
例が示されている。２−位においてオキサジアゾール基
により置換され、中枢ムスカリン受容体の作動薬として
使用されうるピペラジンを開示するＬ．Ｊ．Ｓｔｒｅｅ
ｔら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（１０）（１９９
０），２６９０−２６９７）の研究が特記されるであろ
う。
【０００３】他の刊行物は、パーキンソン病の治療に使
用され得るピペラジン誘導体（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，２８Ｂ（９），（１９８９），７４５−７５
０）および降圧活性を有するピペラジン誘導体（Ｓｃ
ｉ．Ｐｈａｒｍ．，５３（３），（１９８５），１３３
−１３８）を記述している。
用され得るピペラジン誘導体（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，２８Ｂ（９），（１９８９），７４５−７５
０）および降圧活性を有するピペラジン誘導体（Ｓｃ
ｉ．Ｐｈａｒｍ．，５３（３），（１９８５），１３３
−１３８）を記述している。
【０００４】本願出願人は、分子の型からは予期されな
い薬理学的性質を有し、非インシュリン依存性糖尿病に
治療に極めて有用な、新規な置換ピペラジンの一群を見
いだした。
い薬理学的性質を有し、非インシュリン依存性糖尿病に
治療に極めて有用な、新規な置換ピペラジンの一群を見
いだした。
【０００５】更に厳密には、本発明は、新規なピペラジ
ン類に関し、式（Ｉ）：
ン類に関し、式（Ｉ）：
【化２９】
【０００６】式中： −Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ならびに
場合によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、モノシクロアルキルアルキル、ジシクロ
アルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキル基
から選択され、 −Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、 −ｎは、０、１および２から選択される値を有し、およ
び −Ａは、式：
場合によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、モノシクロアルキルアルキル、ジシクロ
アルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキル基
から選択され、 −Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、 −ｎは、０、１および２から選択される値を有し、およ
び −Ａは、式：
【０００７】
【化３０】
【０００８】式中、 −Ｘは、酸素またはＮ−Ｒ４基を表し、 −ｍは、Ｉおよび２から選択される値を有し、 −Ｒ４は、水素ならびに場合により置換されるアルキ
ル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボ
ニル基から選択され、および −Ｒ５は、水素またはアルキル基を表す、を有する基を
表し、
ル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボ
ニル基から選択され、および −Ｒ５は、水素またはアルキル基を表す、を有する基を
表し、
【０００９】ここにおいて、 −“アルキル”、“アルコキシ”、“モノシクロアルキ
ルアルキル”、“ジシクロアルキルアルキル”、“アリ
ールアルキル”および“アルコキシカルボニル”なる用
語は、直鎖または分枝鎖において１〜１０個の炭素原子
を有する炭化水素鎖の基を意味し、 −“シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子
を有する環状炭化水素基を意味し、 −“アリール”、“アリールアルキル”および“アリー
ルオキシカルボニル”なる用語は、芳香族性部分がフェ
ニル基またはナフチル基である基に関し、ならびに −“場合により置換される”なる表現は、記述される基
が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハ
ロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノおよびポリアルキルアミノ基から選択される
１個以上の化学的実体により置換されていてもよいこと
を意味する、により表される化合物、それらの立体異性
体、Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸または
塩基の付加塩を提供するものである。
ルアルキル”、“ジシクロアルキルアルキル”、“アリ
ールアルキル”および“アルコキシカルボニル”なる用
語は、直鎖または分枝鎖において１〜１０個の炭素原子
を有する炭化水素鎖の基を意味し、 −“シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子
を有する環状炭化水素基を意味し、 −“アリール”、“アリールアルキル”および“アリー
ルオキシカルボニル”なる用語は、芳香族性部分がフェ
ニル基またはナフチル基である基に関し、ならびに −“場合により置換される”なる表現は、記述される基
が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハ
ロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノおよびポリアルキルアミノ基から選択される
１個以上の化学的実体により置換されていてもよいこと
を意味する、により表される化合物、それらの立体異性
体、Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸または
塩基の付加塩を提供するものである。
【００１０】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
も関し、該方法は、 ａ）式（ＩＩ）： Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ６ （ＩＩ） の化合物を、トリエチルアミンの存在下、芳香族性溶媒
中にて式（ＩＩＩ）：
も関し、該方法は、 ａ）式（ＩＩ）： Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ６ （ＩＩ） の化合物を、トリエチルアミンの存在下、芳香族性溶媒
中にて式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化３１】
【００１２】（式中、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）のジブロマ
イドと共に環流して式（ＩＶ）：
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）のジブロマ
イドと共に環流して式（ＩＶ）：
【００１３】
【化３２】
【００１４】（式中、Ａｌｋは上記定義と同じである）
の化合物を得、次いでこれを、触媒の存在下で水素を作
用させることにより脱ベンジル化して式（Ｖ）：
の化合物を得、次いでこれを、触媒の存在下で水素を作
用させることにより脱ベンジル化して式（Ｖ）：
【００１５】
【化３３】
【００１６】（式中、Ａｌｋは上記定義と同様であ
る）、の化合物を得、次いでこれを、次式（Ｖａ）、
（Ｖｂ）または（Ｖｃ）の化合物に変換し：
る）、の化合物を得、次いでこれを、次式（Ｖａ）、
（Ｖｂ）または（Ｖｃ）の化合物に変換し：
【００１７】
【化３４】
【００１８】（式中、Ａｒａｋは、場合により置換され
ている前記定義のアリールアルキル基を表し、およびＡ
ｌｋは、上記定義と同様である）、この変換は、 −式（Ｖａ）の化合物については：適切な溶媒中でトリ
フェニルメチルクロライドにより４−位の窒素原子を保
護した後、適切な溶媒中で炭酸カリウムおよび触媒量の
ヨウ化カリウムの存在下でのＡｒａｋ−Ｃｌを用いた処
理、ならびに適切な溶媒中における気体塩化水素による
４−位窒素原子の脱保護により、 −式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物については：式
（Ｖ）の化合物を、トルエン中、トリエチルアミンの存
在下に環流してＡｒａｋ−Ｃｌを用いて直接に処理し、
次いでシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによりモ
ノーおよびジ−置換化合物を分離することによる、
ている前記定義のアリールアルキル基を表し、およびＡ
ｌｋは、上記定義と同様である）、この変換は、 −式（Ｖａ）の化合物については：適切な溶媒中でトリ
フェニルメチルクロライドにより４−位の窒素原子を保
護した後、適切な溶媒中で炭酸カリウムおよび触媒量の
ヨウ化カリウムの存在下でのＡｒａｋ−Ｃｌを用いた処
理、ならびに適切な溶媒中における気体塩化水素による
４−位窒素原子の脱保護により、 −式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物については：式
（Ｖ）の化合物を、トルエン中、トリエチルアミンの存
在下に環流してＡｒａｋ−Ｃｌを用いて直接に処理し、
次いでシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによりモ
ノーおよびジ−置換化合物を分離することによる、
【００１９】または、 ｂ）式（ＶＩ）：
【化３５】
【００２０】の化合物を場合により酸性のアルコール性
媒体中でケトンまたはアルデヒドにより処理し、ここで
選択されるケトンまたはアルデヒドは窒素原子に結合す
るＲ’１基（Ｒ’１は水素を除いてＲ１と同様な定義を
有する）の類似体であり、これにより式（ＶＩＩ）：
媒体中でケトンまたはアルデヒドにより処理し、ここで
選択されるケトンまたはアルデヒドは窒素原子に結合す
るＲ’１基（Ｒ’１は水素を除いてＲ１と同様な定義を
有する）の類似体であり、これにより式（ＶＩＩ）：
【００２１】
【化３６】
【００２２】（式中、Ｒ’１は上記定義と同様であ
る）、の化合物を得、該式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の
化合物を塩素化試薬により処理して対応する塩化物を
得、次いで飽和アンモニア水溶液を作用させて式（ＶＩ
ＩＩ）：
る）、の化合物を得、該式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の
化合物を塩素化試薬により処理して対応する塩化物を
得、次いで飽和アンモニア水溶液を作用させて式（ＶＩ
ＩＩ）：
【００２３】
【化３７】
【００２４】（式中、Ｒ１は上記定義と同様である）、
の化合物を得、次いで場合により該化合物を式（ＶＩ）
の化合物と同様にしてＲ’２基（Ｒ’２は，水素を除い
てＲ２と同様な定義を有する）のアルデヒドまたはケト
ンの形態の類似体と共に処理して式（ＩＸ）：
の化合物を得、次いで場合により該化合物を式（ＶＩ）
の化合物と同様にしてＲ’２基（Ｒ’２は，水素を除い
てＲ２と同様な定義を有する）のアルデヒドまたはケト
ンの形態の類似体と共に処理して式（ＩＸ）：
【００２５】
【化３８】
【００２６】（式中、Ｒ１およびＲ’２は上記定義と同
様である）のジアミンを生成させ、次いで式（ＶＩＩ）
および（ＩＸ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に関して
記述した方法に従って脱ベンジル化し、次いで前記式
（ＩＩＩ）のジブロマイドにより処理してクロマトグラ
フィおよび／または結晶化によりいずれかの異性体を分
離した後に式（Ｘ）：
様である）のジアミンを生成させ、次いで式（ＶＩＩ）
および（ＩＸ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に関して
記述した方法に従って脱ベンジル化し、次いで前記式
（ＩＩＩ）のジブロマイドにより処理してクロマトグラ
フィおよび／または結晶化によりいずれかの異性体を分
離した後に式（Ｘ）：
【００２７】
【化３９】
【００２８】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｌｋは、上記
定義と同様である）の化合物を得る、または、
定義と同様である）の化合物を得る、または、
【００２９】ｃ）式（ＶＩ）：
【化４０】
【００３０】の化合物を場合により酸性のアルコール性
媒体中でケトンまたはアルデヒドにより処理し、ここで
選択されるケトンまたはアルデヒドは窒素原子に結合す
るＲ’２基（Ｒ’２は水素を除いてＲ２と同様な定義を
有する）の類似体であり、これにより式（ＸＩ）：
媒体中でケトンまたはアルデヒドにより処理し、ここで
選択されるケトンまたはアルデヒドは窒素原子に結合す
るＲ’２基（Ｒ’２は水素を除いてＲ２と同様な定義を
有する）の類似体であり、これにより式（ＸＩ）：
【００３１】
【化４１】
【００３２】（式中、Ｒ’２は上記定義と同様であ
る）、の化合物を得、該式（ＶＩ）および（ＸＩ）の化
合物を塩素化試薬により処理して対応する塩化物を得、
次いでベンジルアミンを作用させて式（ＸＩＩ）：
る）、の化合物を得、該式（ＶＩ）および（ＸＩ）の化
合物を塩素化試薬により処理して対応する塩化物を得、
次いでベンジルアミンを作用させて式（ＸＩＩ）：
【００３３】
【化４２】
【００３４】（式中、Ｒ２は上記定義と同様である）、
の化合物を得、これと式（ＸＩＩＩ）：
の化合物を得、これと式（ＸＩＩＩ）：
【化４３】
【００３５】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ａｌｋ
は上記定義と同様である）のハロゲン化化合物との反応
により、式（ＸＩＶ）：
は上記定義と同様である）のハロゲン化化合物との反応
により、式（ＸＩＶ）：
【化４４】
【００３６】（式中、ＡｌｋおよびＲ２は上記定義と同
様である）のジアミンを生成させ、次いで金属付加およ
び式（ＸＶ）： Ｘ−Ｒ３ （ＸＶ） （式中、ＸおよびＲ３は上記定義と同様である）のハロ
ゲン化化合物との反応により、式（ＸＶＩ）：
様である）のジアミンを生成させ、次いで金属付加およ
び式（ＸＶ）： Ｘ−Ｒ３ （ＸＶ） （式中、ＸおよびＲ３は上記定義と同様である）のハロ
ゲン化化合物との反応により、式（ＸＶＩ）：
【００３７】
【化４５】
【００３８】（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは、上記
定義と同様である）のジアミンを生成させ、接触的脱ベ
ンジル化および閉環反応後に、式（ＸＶＩＩ）：
定義と同様である）のジアミンを生成させ、接触的脱ベ
ンジル化および閉環反応後に、式（ＸＶＩＩ）：
【化４６】
【００３９】（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定
義と同様である）のピペラジノンを生成させ、これを、 −上述の方法に従ってＲ’１基のアルデヒドまたはケト
ン前駆体の作用により、若しくは −式（ＸＶＩＩＩ）： Ｒ’１−Ｘ （ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ’１およびＸは上記定義と同様である）のハ
ロゲン化化合物を用いる直接的アルキル化により、一般
式（ＸＩＸ）：
義と同様である）のピペラジノンを生成させ、これを、 −上述の方法に従ってＲ’１基のアルデヒドまたはケト
ン前駆体の作用により、若しくは −式（ＸＶＩＩＩ）： Ｒ’１−Ｘ （ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ’１およびＸは上記定義と同様である）のハ
ロゲン化化合物を用いる直接的アルキル化により、一般
式（ＸＩＸ）：
【００４０】
【化４７】
【００４１】（式中、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋ
は上記定義と同様である）のピペラジノンを生成させ、
式（ＸＩＸ）および（ＸＶＩＩ）のピペラジノンを、水
素化ホウ素を用いて還元し、式（ＸＸ）：
は上記定義と同様である）のピペラジノンを生成させ、
式（ＸＩＸ）および（ＸＶＩＩ）のピペラジノンを、水
素化ホウ素を用いて還元し、式（ＸＸ）：
【００４２】
【化４８】
【００４３】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは
上記定義と同様である）のピペリジンを得、ここで、式
（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の第２アミン化合物
は、 −前述の方法に従って、Ｒ’１またはＲ’２基のアルデ
ヒドまたはケトン前駆体の作用によるか、あるいは
上記定義と同様である）のピペリジンを得、ここで、式
（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の第２アミン化合物
は、 −前述の方法に従って、Ｒ’１またはＲ’２基のアルデ
ヒドまたはケトン前駆体の作用によるか、あるいは
【００４４】−式（ＸＸＩ）： Ｒ−Ｘ （ＸＸＩ） （式中、ＲはＲ’１またはＲ’２と同様な定義を有し、
Ｘはハロゲンを表す）のハロゲン化化合物を用いた直接
アルキル化により置換可能であり、但し、式（Ｖ）の化
合物の場合には、式（Ｖａ）の化合物の調製について示
したのと同様に最も反応性の窒素原子をトリフェニルメ
チル基により予め保護し、また式（Ｖ）、（Ｖａ）、
（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物、上述の場合により置
換される生成物、ならびに式（Ｘ）の化合物は、さら
に、式（ＸＸ）の化合物の一部を形成し、
Ｘはハロゲンを表す）のハロゲン化化合物を用いた直接
アルキル化により置換可能であり、但し、式（Ｖ）の化
合物の場合には、式（Ｖａ）の化合物の調製について示
したのと同様に最も反応性の窒素原子をトリフェニルメ
チル基により予め保護し、また式（Ｖ）、（Ｖａ）、
（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物、上述の場合により置
換される生成物、ならびに式（Ｘ）の化合物は、さら
に、式（ＸＸ）の化合物の一部を形成し、
【００４５】式（ＸＸ）の化合物を、場合により式（Ｘ
ＸＩＩ）：
ＸＩＩ）：
【化４９】
【００４６】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは
上記定義と同様である）の更に類似する類似体に、エス
テル官能基をアルコール官能基に変換すべく、還元剤に
より処理し、次いでアルカリ土類金属シアニドを用いて
処理し、最終的に得られたニトリルを酸性媒体中のアル
コールの作用によってエステルに変換することにより、
変換してもよく、場合により、式（ＸＸＩＩ）の化合物
を同様な処理に付して式（ＸＸＩＩＩ）：
上記定義と同様である）の更に類似する類似体に、エス
テル官能基をアルコール官能基に変換すべく、還元剤に
より処理し、次いでアルカリ土類金属シアニドを用いて
処理し、最終的に得られたニトリルを酸性媒体中のアル
コールの作用によってエステルに変換することにより、
変換してもよく、場合により、式（ＸＸＩＩ）の化合物
を同様な処理に付して式（ＸＸＩＩＩ）：
【００４７】
【化５０】
【００４８】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは
上記定義と同様である）の類似体を生成させ、式（Ｘ
Ｘ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物が形
成する総体としての式（ＸＸＩＶ）：
上記定義と同様である）の類似体を生成させ、式（Ｘ
Ｘ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物が形
成する総体としての式（ＸＸＩＶ）：
【００４９】
【化５１】
【００５０】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは
上記定義と同様である）を有する化合物を： ａ）式（ＸＸＶ）：
上記定義と同様である）を有する化合物を： ａ）式（ＸＸＶ）：
【化５２】
【００５１】（式中、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、上記定義
と同様である）のジアミンを、無水非プロトン性溶媒中
でトリアルキルアルミニウムの存在下で作用させて式
（Ｉａ）：
と同様である）のジアミンを、無水非プロトン性溶媒中
でトリアルキルアルミニウムの存在下で作用させて式
（Ｉａ）：
【化５３】
【００５２】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＡｌｋは上記定義と同様である）の化合物を得る
か、あるいは、
よびＡｌｋは上記定義と同様である）の化合物を得る
か、あるいは、
【００５３】ｂ）アミン官能基がベンジルクロライドの
作用によってＮ，Ｎ−ジベンジル−α−ω−ヒドロキシ
アミンに変換することにより予め保護され、および次い
でジヒドロピランによるアルコール官能基の保護、およ
びアミン官能機を遊離にするためのパラジウム−炭素の
存在下での水素添加分解により、対応するα−ω−ヒド
ロキシアミンから得られる式（ＸＸＶＩ）：
作用によってＮ，Ｎ−ジベンジル−α−ω−ヒドロキシ
アミンに変換することにより予め保護され、および次い
でジヒドロピランによるアルコール官能基の保護、およ
びアミン官能機を遊離にするためのパラジウム−炭素の
存在下での水素添加分解により、対応するα−ω−ヒド
ロキシアミンから得られる式（ＸＸＶＩ）：
【００５４】
【化５４】
【００５５】（式中、Ｒ５は上記定義と同様である）の
化合物を、式（ＸＸＶ）の化合物と同様な条件で式（Ｘ
ＸＩＶ）の化合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩ）：
化合物を、式（ＸＸＶ）の化合物と同様な条件で式（Ｘ
ＸＩＶ）の化合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩ）：
【化５５】
【００５６】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよ
びｍは上記定義と同様である）の化合物を得、ここにお
いて該化合物のアルコール官能基は、酸性アルコール性
媒体中で遊離とし、次いで所望の閉環反応を許容すべく
塩基性媒体中で塩化チオニルの作用により対応する塩化
物に変換され、式（Ｉｂ）：
びｍは上記定義と同様である）の化合物を得、ここにお
いて該化合物のアルコール官能基は、酸性アルコール性
媒体中で遊離とし、次いで所望の閉環反応を許容すべく
塩基性媒体中で塩化チオニルの作用により対応する塩化
物に変換され、式（Ｉｂ）：
【００５７】
【化５６】
【００５８】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよ
びｍは上記定義と同様である）の化合物を得、式（Ｉ
ａ）および式（Ｉｂ）の化合物が形成する総体としての
式（Ｉ）の化合物を精製し、および場合により慣用の分
離方法により立体異性体を分離し、所望によりＮ−オキ
サイドまたは医薬的に許容される酸または塩基との付加
塩に変換することを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造
方法である。
びｍは上記定義と同様である）の化合物を得、式（Ｉ
ａ）および式（Ｉｂ）の化合物が形成する総体としての
式（Ｉ）の化合物を精製し、および場合により慣用の分
離方法により立体異性体を分離し、所望によりＮ−オキ
サイドまたは医薬的に許容される酸または塩基との付加
塩に変換することを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造
方法である。
【００５９】本発明の化合物は、極めて強い抗糖尿病活
性を有する。それらは、経口的、腹腔内的または脈管内
的のいずれによって投与された場合にも、ＩＩ型糖尿病
（非インシュリン依存性）の動物モデルでのインビボに
おいて、グルコース耐性の顕著な改善をもたらす。
性を有する。それらは、経口的、腹腔内的または脈管内
的のいずれによって投与された場合にも、ＩＩ型糖尿病
（非インシュリン依存性）の動物モデルでのインビボに
おいて、グルコース耐性の顕著な改善をもたらす。
【００６０】本発明の化合物は、α（アルファ）および
β（ベータ）アドレナリン受容体に対する高いアフィニ
ティを有するものとは思われない。
β（ベータ）アドレナリン受容体に対する高いアフィニ
ティを有するものとは思われない。
【００６１】ラットにおける経口的試験によると、本発
明の化合物は、１ｇ／ｋｇまでの投与量において非毒性
であることが証明された。それらの強力な活性は、それ
らの低い毒性と相まって本発明の化合物を非インシュリ
ン依存性糖尿病の治療について特に有用なものとする。
明の化合物は、１ｇ／ｋｇまでの投与量において非毒性
であることが証明された。それらの強力な活性は、それ
らの低い毒性と相まって本発明の化合物を非インシュリ
ン依存性糖尿病の治療について特に有用なものとする。
【００６２】更に本発明は、式（Ｉ）を有する少なくと
も１種の化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬
的に許容される酸若しくは塩基の付加塩を、単独または
１種以上の医薬的に許容される非毒性の不活性賦形剤と
の組み合わせにおいて含有する医薬組成物に関するもの
である。本発明による医薬組成物では、特に経口、非経
口、経鼻、直腸内、舌下、点眼または肺内的投与に好適
なものが指摘され、特に、注射用調製物、エアロゾル、
点眼若しくは点鼻液、錠剤、フィルムコート錠、糖剤、
ゼラチンカプセル、座剤、カプセル、クリーム、軟膏、
皮膚用ゲル等に好適なものが指摘される。
も１種の化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬
的に許容される酸若しくは塩基の付加塩を、単独または
１種以上の医薬的に許容される非毒性の不活性賦形剤と
の組み合わせにおいて含有する医薬組成物に関するもの
である。本発明による医薬組成物では、特に経口、非経
口、経鼻、直腸内、舌下、点眼または肺内的投与に好適
なものが指摘され、特に、注射用調製物、エアロゾル、
点眼若しくは点鼻液、錠剤、フィルムコート錠、糖剤、
ゼラチンカプセル、座剤、カプセル、クリーム、軟膏、
皮膚用ゲル等に好適なものが指摘される。
【００６３】使用される投与量は、患者の年齢および体
重、投与様式、ならびに疾患の性質および併用される治
療の性質に依存して変化し、２４時間当たりに０．５ｍ
ｇ〜１ｇの範囲である。
重、投与様式、ならびに疾患の性質および併用される治
療の性質に依存して変化し、２４時間当たりに０．５ｍ
ｇ〜１ｇの範囲である。
【００６４】以下の例は、本発明を何ら限定することな
く例示するものである。出発材料は、入手可能であるか
または既知の方法により調製される。
く例示するものである。出発材料は、入手可能であるか
または既知の方法により調製される。
【００６５】調製Ａ： １，４−ジベンジル−２−エトキシカルボニルピペラジ
ン（二塩酸） ３００ｍｌのベンゼン中に希釈した８０ｇ（０．３１ｍ
ｏｌ）のエチル２，３−ジブロモプロピオネートを、７
２ｇ（０．３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレ
ンジアミン、７００ｍｌのベンゼンおよび５０ｍｌ
（０．３６ｍｏｌ）のトリエチルアミンの温溶液に充分
に迅速に滴々添加した。添加後に、環流を３時間維持し
た（反応混合物中に、トリエチルアミンハイドロブロマ
イドが沈殿する）。該混合物を冷却し、フリットガラス
を通して濾過し、固体をエーテルにて洗浄した。濾液を
２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄し、
次いで１００ｍｌの水にて２回洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ
た。約１００ｍｌのトルエンを添加し、蒸発を継続し
た。得られた残渣を４００ｍｌの無水エタソールに希釈
し、塩化水素ガスで飽和させた。エーテルの添加により
塩が沈殿した。瀘過、エーテルによる洗浄および簡そう
により１００〜１１０ｇの白色結晶が生じた。収率 ：８９％
ン（二塩酸） ３００ｍｌのベンゼン中に希釈した８０ｇ（０．３１ｍ
ｏｌ）のエチル２，３−ジブロモプロピオネートを、７
２ｇ（０．３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレ
ンジアミン、７００ｍｌのベンゼンおよび５０ｍｌ
（０．３６ｍｏｌ）のトリエチルアミンの温溶液に充分
に迅速に滴々添加した。添加後に、環流を３時間維持し
た（反応混合物中に、トリエチルアミンハイドロブロマ
イドが沈殿する）。該混合物を冷却し、フリットガラス
を通して濾過し、固体をエーテルにて洗浄した。濾液を
２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄し、
次いで１００ｍｌの水にて２回洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ
た。約１００ｍｌのトルエンを添加し、蒸発を継続し
た。得られた残渣を４００ｍｌの無水エタソールに希釈
し、塩化水素ガスで飽和させた。エーテルの添加により
塩が沈殿した。瀘過、エーテルによる洗浄および簡そう
により１００〜１１０ｇの白色結晶が生じた。収率 ：８９％
【００６６】調整Ｂ： ２−エトキシカルボニルピペラジン（二塩酸） ６００ｍｇのパラジウム−炭素を、３００ｍｌの無水エ
タノールに懸濁した４１．１ｇ（０．１ｍｏｌ）の調製
Ａにて得た化合物に添加した。該混合物を攪拌し、水素
雰囲気下で４０℃にて１２時間加熱した。触媒を濾過し
て除き、エーテルの添加により標記化合物を沈殿させ
た。２０〜２１ｇの白色結晶が得られた。収率 ：８６−９１％
タノールに懸濁した４１．１ｇ（０．１ｍｏｌ）の調製
Ａにて得た化合物に添加した。該混合物を攪拌し、水素
雰囲気下で４０℃にて１２時間加熱した。触媒を濾過し
て除き、エーテルの添加により標記化合物を沈殿させ
た。２０〜２１ｇの白色結晶が得られた。収率 ：８６−９１％
【００６７】調製Ｃ： ２，４−ジメチル−２−エトキシカルボニル−１−
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン −工程ａ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール １５１ｇ（１ｍｏｌ）のＮ−ベンジルアミソエタノー
ル、１２０ｍｌの９０％蟻酸、１２０ｍｌの３５％ホル
ムアルデヒド水溶液および１リットルのメタノールから
なる混合物を、環流下で２０時間加熱した。溶媒を減圧
下で留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液にて処理
し、次いでメチレンクロライドにて抽出した。慣用の処
理後に生成物を蒸留により精製した。１３８ｇの所望の
生成物を得た。沸点 ：（２０２１Ｐａ）１４０−１４２℃収率 ：８４％
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン −工程ａ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール １５１ｇ（１ｍｏｌ）のＮ−ベンジルアミソエタノー
ル、１２０ｍｌの９０％蟻酸、１２０ｍｌの３５％ホル
ムアルデヒド水溶液および１リットルのメタノールから
なる混合物を、環流下で２０時間加熱した。溶媒を減圧
下で留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液にて処理
し、次いでメチレンクロライドにて抽出した。慣用の処
理後に生成物を蒸留により精製した。１３８ｇの所望の
生成物を得た。沸点 ：（２０２１Ｐａ）１４０−１４２℃収率 ：８４％
【００６８】−工程ｂ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロ
ロエチル）メチルアミン ７０ｍｌのトリクロロメタン中の７０ｍｌ（０．９６ｍ
ｏｌ）の塩化チオニルを、４００ｍｌのトリクロロメタ
ンに溶解した工程ａで得た１３０ｇ（０．７９ｍｏｌ）
の化合物に滴々添加した。該混合物を室温にて１５分間
攪拌し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をアセトン／メ
タノール混合物から再結晶化した。所望の生成物に対応
する１５５ｇの白色結晶を得た。融点 ：１４０．５℃
ロエチル）メチルアミン ７０ｍｌのトリクロロメタン中の７０ｍｌ（０．９６ｍ
ｏｌ）の塩化チオニルを、４００ｍｌのトリクロロメタ
ンに溶解した工程ａで得た１３０ｇ（０．７９ｍｏｌ）
の化合物に滴々添加した。該混合物を室温にて１５分間
攪拌し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をアセトン／メ
タノール混合物から再結晶化した。所望の生成物に対応
する１５５ｇの白色結晶を得た。融点 ：１４０．５℃
【００６９】−工程ｃ：Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ−メ
チル−１，２−ジアミノメタン ６００ｍｌのエタノールに溶解した工程ｂにて得た１２
８ｇ（０．７ｍｏｌ）の化合物を、２００ｍｌの温エタ
ノールに希釈した１５０ｇ（１．４ｍｏｌ）のベンジル
アミンに滴々添加した。該混合物を室温にて２４時間攪
拌し、溶媒を減圧下で留去した。ベンジルアミン塩酸塩
を、メチレンクロライドおよびアセトンの混合物から結
晶化し、濾過により除去した。濾液を塩化水素ガスにて
飽和させ、所望の化合物の塩酸塩をメチレンクロライド
／エーテル混合物から結晶化させた。１０５ｇの白色結
晶を得た。 収率：４６％
チル−１，２−ジアミノメタン ６００ｍｌのエタノールに溶解した工程ｂにて得た１２
８ｇ（０．７ｍｏｌ）の化合物を、２００ｍｌの温エタ
ノールに希釈した１５０ｇ（１．４ｍｏｌ）のベンジル
アミンに滴々添加した。該混合物を室温にて２４時間攪
拌し、溶媒を減圧下で留去した。ベンジルアミン塩酸塩
を、メチレンクロライドおよびアセトンの混合物から結
晶化し、濾過により除去した。濾液を塩化水素ガスにて
飽和させ、所望の化合物の塩酸塩をメチレンクロライド
／エーテル混合物から結晶化させた。１０５ｇの白色結
晶を得た。 収率：４６％
【００７０】−工程ｄ：ジエチル２−｛Ｎ−［２−
（Ｎ’−メチルベンジルアミノ）エチル］ベンジルアミ
ノ｝マロネート ６００ｍｌのメチレンクロライドに溶解した工程ｃにて
得た１００ｇ（０．５ｍｏｌ）の化合物を、６２ｇ
（０．３ｍｏｌ）のエチルボロマロネートに添加した。
反応混合物を室温にて２４時間攪拌し、有機層を水にて
洗浄した。有機層の通常の処理により８０ｇに所望の化
合物を無色油状物の形態で得た。収率 ：６５％
（Ｎ’−メチルベンジルアミノ）エチル］ベンジルアミ
ノ｝マロネート ６００ｍｌのメチレンクロライドに溶解した工程ｃにて
得た１００ｇ（０．５ｍｏｌ）の化合物を、６２ｇ
（０．３ｍｏｌ）のエチルボロマロネートに添加した。
反応混合物を室温にて２４時間攪拌し、有機層を水にて
洗浄した。有機層の通常の処理により８０ｇに所望の化
合物を無色油状物の形態で得た。収率 ：６５％
【００７１】−工程ｅ：ジエチル２−｛Ｎ−［２−
（Ｎ’−メチルベンジルアミノ）エチル］ベンジルアミ
ノ｝−２−メチルマロネート 油中の７．８ｇの６０％水素化ナトリウムおよび７０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドを、１４０ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中の前記のように得た８０ｇ（０．１９５ｍ
ｏｌ）のジエステルに、冷却しつつ滴々添加した。気体
発生が停止した後、３５ｍｌのジメチルホルムアミド中
の１２．１４ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）のメチルアイオ
ダイドを滴々添加した。該反応物を室温にて一夜攪拌し
た。エーテル添加後に生じた沈殿を濾過した。有機層の
通常の処理により７５ｇの所望の化合物を得た。収率 ：９０％
（Ｎ’−メチルベンジルアミノ）エチル］ベンジルアミ
ノ｝−２−メチルマロネート 油中の７．８ｇの６０％水素化ナトリウムおよび７０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドを、１４０ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中の前記のように得た８０ｇ（０．１９５ｍ
ｏｌ）のジエステルに、冷却しつつ滴々添加した。気体
発生が停止した後、３５ｍｌのジメチルホルムアミド中
の１２．１４ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）のメチルアイオ
ダイドを滴々添加した。該反応物を室温にて一夜攪拌し
た。エーテル添加後に生じた沈殿を濾過した。有機層の
通常の処理により７５ｇの所望の化合物を得た。収率 ：９０％
【００７２】−工程ｆ：エチル １，３−ジメチル−２
−オキソピペラジン−３−カルボキシレート ５００ｍｌの無水アルコール中の７５ｇの工程ｅで得た
化合物および１００ｍｇの１０％パラジウム−炭素を水
素雰囲気下、４５℃にて４８時間攪拌した。濾過後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラ
フィー（溶離液：メチレンクロライド、次いで５％メタ
ノール）により精製した。２０ｇの無色油状物を得た。収率 ：６０％
−オキソピペラジン−３−カルボキシレート ５００ｍｌの無水アルコール中の７５ｇの工程ｅで得た
化合物および１００ｍｇの１０％パラジウム−炭素を水
素雰囲気下、４５℃にて４８時間攪拌した。濾過後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラ
フィー（溶離液：メチレンクロライド、次いで５％メタ
ノール）により精製した。２０ｇの無色油状物を得た。収率 ：６０％
【００７３】−工程ｇ：エチル １−（２，４−ジクロ
ロベンジル）−２，４−ジメチル−３−オキサピペラジ
ン−２−カルボキシレート ４３ｇの炭酸カリウムおよび４．３ｇのヨウ化カリウム
を、６５０ｍｌのアセトンに溶解した先の工程で得た２
０ｇ（０．１０７ｍｏｌ）の化合物に添加した。１００
ｍｌのアセトン中の０．１２８ｍｏｌの２，４−ジクロ
ロベンジルクロライドの溶液を滴々添加した。次いで該
混合物を室温にて数時間攪拌した。塩を濾過により除去
した。有機層の通常の処理により所望の化合物を得、こ
れをエーテル／ヘキサン混合物から結晶化した。
ロベンジル）−２，４−ジメチル−３−オキサピペラジ
ン−２−カルボキシレート ４３ｇの炭酸カリウムおよび４．３ｇのヨウ化カリウム
を、６５０ｍｌのアセトンに溶解した先の工程で得た２
０ｇ（０．１０７ｍｏｌ）の化合物に添加した。１００
ｍｌのアセトン中の０．１２８ｍｏｌの２，４−ジクロ
ロベンジルクロライドの溶液を滴々添加した。次いで該
混合物を室温にて数時間攪拌した。塩を濾過により除去
した。有機層の通常の処理により所望の化合物を得、こ
れをエーテル／ヘキサン混合物から結晶化した。
【００７４】−工程ｈ：エチル １−（２，４−ジクロ
ロベンジル）−２，４−ジメチルピペラジン−２−カル
ボキシレート 新たに蒸留した４．４ｍｌのボロントリフルオライド
を、新たに蒸留した３５ｍｌのテトラヒドロフラン中に
懸濁した１．１ｇの乾燥ナトリウムボロヒドリドに冷却
しつつ滴々添加した。該反応混合物を０℃にて２時間攪
拌し、次いで１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の工程
ｇで得た３．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の化合物を添加し
た。該混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで冷却し
つつ５０ｍｌの２Ｎ塩酸を添加した。該混合物を水酸化
ナトリウムで中和し、次いでエーテルにて抽出した。有
機層の通常の処理により粗生成物を得、これをシリカゲ
ルカラム（溶離液：トリクロロメタン）で精製した。１
ｇの純粋な所望の化合物を無色油状物の形態で得た。収率 ：３０％
ロベンジル）−２，４−ジメチルピペラジン−２−カル
ボキシレート 新たに蒸留した４．４ｍｌのボロントリフルオライド
を、新たに蒸留した３５ｍｌのテトラヒドロフラン中に
懸濁した１．１ｇの乾燥ナトリウムボロヒドリドに冷却
しつつ滴々添加した。該反応混合物を０℃にて２時間攪
拌し、次いで１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の工程
ｇで得た３．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の化合物を添加し
た。該混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで冷却し
つつ５０ｍｌの２Ｎ塩酸を添加した。該混合物を水酸化
ナトリウムで中和し、次いでエーテルにて抽出した。有
機層の通常の処理により粗生成物を得、これをシリカゲ
ルカラム（溶離液：トリクロロメタン）で精製した。１
ｇの純粋な所望の化合物を無色油状物の形態で得た。収率 ：３０％
【００７５】例１ １−（２−クロロベンジル）−４−メチル−２−（４，
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラ
ジン −工程ａ：４−トリフェニルメチル−２−エトキシカル
ボイルピペラジン ３００ｍｌのメチレンクロライド中に希釈した２８ｇ
（０．１ｍｏｌ）のトリフルオロメチルクロライドを、
調製Ｂにて得た２３．１ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、
４００ｍｌのメチレンクロライドおよび５５ｍｌ（０．
４ｍｏｌ）のトリエチルアミンの−１０℃に冷却した混
合物に、滴々添加した。添加後に混合物を一夜攪拌し
た。次いで２００ｍｌの水に溶解した２１ｇの炭酸ナト
リウムを添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒
を減圧下で留去した。約５０ｍｌのトルエンを添加し、
蒸発を継続した。残渣をヘキサン／エーテル（９：１）
から結晶化し、２６ｇの白色結晶を得た。濾液を、シリ
カゲルカラム（溶離液：最初に石油エーテル／エーテル
（７：３）、次いで純エーテル）のクロマトグラフィー
にて精製して、６ｇの純粋な結晶化生成物を得た。収率 ：８０％
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラ
ジン −工程ａ：４−トリフェニルメチル−２−エトキシカル
ボイルピペラジン ３００ｍｌのメチレンクロライド中に希釈した２８ｇ
（０．１ｍｏｌ）のトリフルオロメチルクロライドを、
調製Ｂにて得た２３．１ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、
４００ｍｌのメチレンクロライドおよび５５ｍｌ（０．
４ｍｏｌ）のトリエチルアミンの−１０℃に冷却した混
合物に、滴々添加した。添加後に混合物を一夜攪拌し
た。次いで２００ｍｌの水に溶解した２１ｇの炭酸ナト
リウムを添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウ
ム溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒
を減圧下で留去した。約５０ｍｌのトルエンを添加し、
蒸発を継続した。残渣をヘキサン／エーテル（９：１）
から結晶化し、２６ｇの白色結晶を得た。濾液を、シリ
カゲルカラム（溶離液：最初に石油エーテル／エーテル
（７：３）、次いで純エーテル）のクロマトグラフィー
にて精製して、６ｇの純粋な結晶化生成物を得た。収率 ：８０％
【００７６】−工程ｂ：１−（２−クロロベンジル）−
２−エトキシカルボニルピペラジン 工程ａで得た４０ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、４００
ｍｌのアセトン、４０ｇの炭酸カリウム、４ｇのヨウ化
カリウムおよび１９ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２−クロロ
ベンジルクロライドの混合物を、室温にて１５時間攪拌
した。有機層の通常の処理後、溶媒を減圧下で留去し、
得られた残渣を３００ｍｌのアセトンに溶解し、２５ｍ
ｌの濃塩酸を含む３００ｍｌのアセトンを添加した。該
混合物を室温にて２時間攪拌した。有機層の通常の処理
により、１９ｇの所望の生成物を得た。収率 ：８０％
２−エトキシカルボニルピペラジン 工程ａで得た４０ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、４００
ｍｌのアセトン、４０ｇの炭酸カリウム、４ｇのヨウ化
カリウムおよび１９ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２−クロロ
ベンジルクロライドの混合物を、室温にて１５時間攪拌
した。有機層の通常の処理後、溶媒を減圧下で留去し、
得られた残渣を３００ｍｌのアセトンに溶解し、２５ｍ
ｌの濃塩酸を含む３００ｍｌのアセトンを添加した。該
混合物を室温にて２時間攪拌した。有機層の通常の処理
により、１９ｇの所望の生成物を得た。収率 ：８０％
【００７７】−工程ｃ：１−（２−クロロベンジル）−
４−メチル−２−エトキシカルボニルピペラジン 工程ｂにて得た２８ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、１２
０ｍｌのメタノール、１２ｍｌの３７％ホルムアルデヒ
ドおよび１２ｍｌの蟻酸の混合物を、還流下で２０時間
加熱した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をエー
テルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。硫
酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の留去後、残渣を
２００ｍｌの無水アルコールに溶解し、塩化水素ガスに
て飽和させた。エーテルの添加により二塩酸塩を沈殿さ
せた。３２ｇの白色結晶を単離した。収率 ：８６．５％
４−メチル−２−エトキシカルボニルピペラジン 工程ｂにて得た２８ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、１２
０ｍｌのメタノール、１２ｍｌの３７％ホルムアルデヒ
ドおよび１２ｍｌの蟻酸の混合物を、還流下で２０時間
加熱した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をエー
テルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。硫
酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の留去後、残渣を
２００ｍｌの無水アルコールに溶解し、塩化水素ガスに
て飽和させた。エーテルの添加により二塩酸塩を沈殿さ
せた。３２ｇの白色結晶を単離した。収率 ：８６．５％
【００７８】−工程ｄ：１−（２−クロロベンジル）−
４−メチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）ピペラジン トリメチルアルミニウムのトルエン中の２Ｍ溶液７５ｍ
ｌを、２００ｍｌの無水トルエンに添加した。該混合物
を氷中で冷却し、４ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）のエチレン
ジアミンを添加した。該混合物を室温まで昇温させ、次
いでトルエン中の先行する工程で得た９．５ｇ（０．０
３２ｍｏｌ）の化合物を添加した。該混合物を還流下で
５時間加熱した。すべての操作をアルゴン雰囲気下で行
った。室温にて一夜静置後、反応混合物を１００ｍｌの
メタノール／水溶液（８：２）にて加水分解した。濾過
後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をメチレンクロライド
に溶解し、有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液、次いで
２Ｎ塩酸溶液にて洗浄した。メチレンクロライドにて抽
出して、７ｇの標記生成物を得、これをヘキサン／エー
テル混合物から再結晶することにより精製し、４ｇの純
粋生成物を得た。収率 ：７０％融点 ：９８．５−９９℃
４−メチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）ピペラジン トリメチルアルミニウムのトルエン中の２Ｍ溶液７５ｍ
ｌを、２００ｍｌの無水トルエンに添加した。該混合物
を氷中で冷却し、４ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）のエチレン
ジアミンを添加した。該混合物を室温まで昇温させ、次
いでトルエン中の先行する工程で得た９．５ｇ（０．０
３２ｍｏｌ）の化合物を添加した。該混合物を還流下で
５時間加熱した。すべての操作をアルゴン雰囲気下で行
った。室温にて一夜静置後、反応混合物を１００ｍｌの
メタノール／水溶液（８：２）にて加水分解した。濾過
後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をメチレンクロライド
に溶解し、有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液、次いで
２Ｎ塩酸溶液にて洗浄した。メチレンクロライドにて抽
出して、７ｇの標記生成物を得、これをヘキサン／エー
テル混合物から再結晶することにより精製し、４ｇの純
粋生成物を得た。収率 ：７０％融点 ：９８．５−９９℃
【００７９】例２〜１３の化合物を、工程ｂにおいて適
切なアリールクロライドを使用して同様な方法により得
た。
切なアリールクロライドを使用して同様な方法により得
た。
【００８０】例２： １−（４−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン収率 ：４９％融点 ：１９８−２００℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン収率 ：４９％融点 ：１９８−２００℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
【００８１】例３： １−（２−メトキシベンジル）−２−（４，５−ジヒド
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３６％融点 ：１６８−１７０℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３６％融点 ：１６８−１７０℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
【００８２】例４： １−（３−メトキシベンジル）−２−（４，５−ジヒド
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３８％融点 ：７８−８０℃（ジハイドロクロライド１．５水和
物）
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３８％融点 ：７８−８０℃（ジハイドロクロライド１．５水和
物）
【００８３】例５： １−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−（４，５−
ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチ
ルピペラジン収率 ：４１％融点 ：１６０−１６２℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチ
ルピペラジン収率 ：４１％融点 ：１６０−１６２℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００８４】例６： １−（２，３−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
ピペラジン収率 ：５８％融点 ：１５８−１６０℃（分解）（ジハイドロクロライ
ド１水和物）
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
ピペラジン収率 ：５８％融点 ：１５８−１６０℃（分解）（ジハイドロクロライ
ド１水和物）
【００８５】例７： １−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（４，５−ジ
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピペラジン収率 ：６０％融点 ：１６７−１６９℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピペラジン収率 ：６０％融点 ：１６７−１６９℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００８６】例８： １−ベンジル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダ
ゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン収率 ：５５％融点 ：１６６−１６８℃（ジハイドロクロライド０．７
５水和物）
ゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン収率 ：５５％融点 ：１６６−１６８℃（ジハイドロクロライド０．７
５水和物）
【００８７】例９： １−（２−フルオロベンジル）−２−（４，５−ジヒド
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３７％融点 ：１６０−１６２℃（ジハイドロクロライド２水和
物）
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３７％融点 ：１６０−１６２℃（ジハイドロクロライド２水和
物）
【００８８】例１０： １−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（４，５−ジ
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピペラジン収率 ：４３％融点 ：１８２−１８４℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピペラジン収率 ：４３％融点 ：１８２−１８４℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００８９】例１１： １−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
−４−メチルピペラジン収率 ：４５％融点 ：１８５−１８７℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
−４−メチルピペラジン収率 ：４５％融点 ：１８５−１８７℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００９０】例１２： １−（２−メチルベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン収率 ：５１％融点 ：１５６−１５８℃（ジハイドロクロライド１．５
水和物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン収率 ：５１％融点 ：１５６−１５８℃（ジハイドロクロライド１．５
水和物）
【００９１】例１３： １−（２−トリフルオロメチルベンジル）−２−（４，
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−
メチルピペラジン収率 ：４５％融点 ：１６３−１６５℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−
メチルピペラジン収率 ：４５％融点 ：１６３−１６５℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００９２】例１４： １−メチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）ピペラ
ジン ３００ｍｌのトルエン中の調製Ｂで得た２３ｇの化合物
および５５ｍｌのトリエチルアミンの溶液を、還流しつ
つ加熱した。２００ｍｌのトルエンに溶解した１６．１
ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−クロロベンジルクロライドを
滴々添加した。添加後に、該混合物を３時間加熱した。
混合物を冷却し、有機層を通常の方法で処理した。残渣
をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：
石油エーテル／エーテル３：７、次いでエーテル）によ
り精製して、１０ｇのモノベンジル化化合物を単離し、
次いでこれを例１、工程ｃ以下が参照される方法に従っ
て処理した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製
は、１１ｇの１，４−［ジ−（２−クロロベンジル）］
−２−エトキシカルボニルピペラジンの単離を可能と
し、これを更に例１６の化合物の調製に使用した。収率 ：６２％（１−メチル−４−（２−クロロベンジ
ル）−２−エトキシカルボニルピペラジンから）融点 ：１４０−１４２℃（分解）（トリハイドロクロラ
イド１水和物）
ール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）ピペラ
ジン ３００ｍｌのトルエン中の調製Ｂで得た２３ｇの化合物
および５５ｍｌのトリエチルアミンの溶液を、還流しつ
つ加熱した。２００ｍｌのトルエンに溶解した１６．１
ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−クロロベンジルクロライドを
滴々添加した。添加後に、該混合物を３時間加熱した。
混合物を冷却し、有機層を通常の方法で処理した。残渣
をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：
石油エーテル／エーテル３：７、次いでエーテル）によ
り精製して、１０ｇのモノベンジル化化合物を単離し、
次いでこれを例１、工程ｃ以下が参照される方法に従っ
て処理した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製
は、１１ｇの１，４−［ジ−（２−クロロベンジル）］
−２−エトキシカルボニルピペラジンの単離を可能と
し、これを更に例１６の化合物の調製に使用した。収率 ：６２％（１−メチル−４−（２−クロロベンジ
ル）−２−エトキシカルボニルピペラジンから）融点 ：１４０−１４２℃（分解）（トリハイドロクロラ
イド１水和物）
【００９３】例１５： １−メチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）−４−（２，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン 標記の化合物を、例１４の方法に従い、但し２−クロロ
ベンジルクロライドを２，４−ジクロロベンジルクロラ
イドに置き換えることによって得た。
ール−２−イル）−４−（２，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン 標記の化合物を、例１４の方法に従い、但し２−クロロ
ベンジルクロライドを２，４−ジクロロベンジルクロラ
イドに置き換えることによって得た。
【００９４】例１６： １，４−［ジ−（２−クロロベンジル）］−２−（４，
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラ
ジン この化合物は、例１４の方法に従い、シリカゲルカラム
での精製の際に２置換化合物を回収することにより得ら
れた。収率 ：６７％（１，４−［ジ−（２−クロロベンジ
ル）］−２−エトキシカルボニルピペラジンから）融点 ：８６−９０℃（トリハイドロクロライド２水和
物）
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラ
ジン この化合物は、例１４の方法に従い、シリカゲルカラム
での精製の際に２置換化合物を回収することにより得ら
れた。収率 ：６７％（１，４−［ジ−（２−クロロベンジ
ル）］−２−エトキシカルボニルピペラジンから）融点 ：８６−９０℃（トリハイドロクロライド２水和
物）
【００９５】下記の例１７および１８の化合物は、例１
６と同様な方法に従い、例１４の２−クロロベンジルク
ロライドを適切なベンジルクロライドに置き換えて得ら
れた。
６と同様な方法に従い、例１４の２−クロロベンジルク
ロライドを適切なベンジルクロライドに置き換えて得ら
れた。
【００９６】例１７： １，４−［ジ−（２，４−ジクロロベンジル）］−２−
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
ピペラジン収率 ：６２％融点 ：１８８−１９０℃（ジハイドロクロライド２水和
物）
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
ピペラジン収率 ：６２％融点 ：１８８−１９０℃（ジハイドロクロライド２水和
物）
【００９７】例１８： １，４−ジベンジル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］
イミダゾール−２−イル）ピペラジン
イミダゾール−２−イル）ピペラジン
【００９８】例１９： １，４−ジベンジル−２−［（４，５−ジヒドロ［１
Ｈ］イミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン −工程ａ：１，４−ジベンジル−２−ヒドロキシメチル
ピペラジン ５ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のリチウムアルミニウムヒドリ
ドを、２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中で攪拌
し、氷浴中で０℃に保った。次いで、２００ｍｌの無水
テトラヒドロフラン中に溶解した調製Ａにて得られた６
０ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴々添加した。該混合
物を０℃にて１時間、次いで室温にて２４時間攪拌し
た。次いで過剰量のリチウムアルミニウムヒドリドを、
２０％水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、０
℃にて分解した。生じた水酸化アルミニウムを濾過後、
有機層を蒸発させ、得られた残渣をヘキサンから結晶化
し、所望の化合物の４８．３ｇの白色結晶を得た。収率 ：９２％
Ｈ］イミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン −工程ａ：１，４−ジベンジル−２−ヒドロキシメチル
ピペラジン ５ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のリチウムアルミニウムヒドリ
ドを、２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中で攪拌
し、氷浴中で０℃に保った。次いで、２００ｍｌの無水
テトラヒドロフラン中に溶解した調製Ａにて得られた６
０ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴々添加した。該混合
物を０℃にて１時間、次いで室温にて２４時間攪拌し
た。次いで過剰量のリチウムアルミニウムヒドリドを、
２０％水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、０
℃にて分解した。生じた水酸化アルミニウムを濾過後、
有機層を蒸発させ、得られた残渣をヘキサンから結晶化
し、所望の化合物の４８．３ｇの白色結晶を得た。収率 ：９２％
【００９９】−工程ｂ：１，４−ジベンジル−２−クロ
ロメチルピペラジン ５．９２ｇ（８１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、２００
ｍｌのベンゼンに溶解した先行する工程で得た２０ｇ
（６７．６ｍｍｏｌ）の化合物に滴々添加した。該混合
物を室温にて３時間攪拌した。ベンゼンを留去後、得ら
れた残渣をクロロホルム中に取り、ｐＨが中性になるま
で水にて３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて
乾燥させ、濾過し、蒸発除去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムにてクロマトグラフィー（溶離液：エーテル
／石油エーテル １０：９０）にかけ、１７ｇの所望の
生成物を油状物の形態で得た。 収率：８０％
ロメチルピペラジン ５．９２ｇ（８１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、２００
ｍｌのベンゼンに溶解した先行する工程で得た２０ｇ
（６７．６ｍｍｏｌ）の化合物に滴々添加した。該混合
物を室温にて３時間攪拌した。ベンゼンを留去後、得ら
れた残渣をクロロホルム中に取り、ｐＨが中性になるま
で水にて３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて
乾燥させ、濾過し、蒸発除去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムにてクロマトグラフィー（溶離液：エーテル
／石油エーテル １０：９０）にかけ、１７ｇの所望の
生成物を油状物の形態で得た。 収率：８０％
【０１００】−工程ｃ：１，４−ジベンジル−２−シア
ノメチルピペラジン ４．５７ｇ（７０．２ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムお
よび１０ｍｌの水の混合物を還流しつつ加熱した。シア
ン化カリウムが溶解した際に、１０ｍｌのエタノールに
溶解した工程ｂで得た１７ｇ（５４ｍｍｏｌ）の塩化物
を徐々に添加した。添加完了後、該混合物を還流下で３
時間加熱した。溶媒を留去後、混合物をクロロホルムに
取り、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した。クロロホル
ム相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣をヘキサンから結晶化させて１３．
２ｇの白色結晶を得た。収率 ：８０％
ノメチルピペラジン ４．５７ｇ（７０．２ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムお
よび１０ｍｌの水の混合物を還流しつつ加熱した。シア
ン化カリウムが溶解した際に、１０ｍｌのエタノールに
溶解した工程ｂで得た１７ｇ（５４ｍｍｏｌ）の塩化物
を徐々に添加した。添加完了後、該混合物を還流下で３
時間加熱した。溶媒を留去後、混合物をクロロホルムに
取り、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した。クロロホル
ム相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣をヘキサンから結晶化させて１３．
２ｇの白色結晶を得た。収率 ：８０％
【０１０１】−工程ｄ：１，４−ジベンジル−２−エト
キシカルボニルメチルピペラジン １０ｇの濃硫酸および３０ｇの無水エタノールを工程ｃ
で得た１３．２ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の化合物に添加
した。該混合物を還流下（１２０℃）にて３時間加熱し
た。過剰のエタノールを留去し、得られた残渣を炭酸ナ
トリウム水溶液に取り、クロロホルムにて抽出した。有
機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフィー（溶離液：エーテル／石油エーテル １０：９
０）にかけ、１１．４ｇの所望の生成物を油状物の形態
で得た。収率 ：７５％
キシカルボニルメチルピペラジン １０ｇの濃硫酸および３０ｇの無水エタノールを工程ｃ
で得た１３．２ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の化合物に添加
した。該混合物を還流下（１２０℃）にて３時間加熱し
た。過剰のエタノールを留去し、得られた残渣を炭酸ナ
トリウム水溶液に取り、クロロホルムにて抽出した。有
機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフィー（溶離液：エーテル／石油エーテル １０：９
０）にかけ、１１．４ｇの所望の生成物を油状物の形態
で得た。収率 ：７５％
【０１０２】−工程ｅ：１，４−ジベンジル−２−
［（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル）メチル］ピペラジン 例１の工程ｄについて使用した方法と同様な方法によ
り、先行する工程で得たエステルから出発した。収率 ：４７％融点 ：１７６−１７８℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
［（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル）メチル］ピペラジン 例１の工程ｄについて使用した方法と同様な方法によ
り、先行する工程で得たエステルから出発した。収率 ：４７％融点 ：１７６−１７８℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
【０１０３】例２０ １−（２−メトキシベンジル）−２−［（４，５−ジヒ
ドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）メチル］−４−
メチルピペラジン 例３について使用した方法と同様な方法により、例１９
の工程ｄで得たエステルから出発して化合物を得た。
ドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）メチル］−４−
メチルピペラジン 例３について使用した方法と同様な方法により、例１９
の工程ｄで得たエステルから出発して化合物を得た。
【０１０４】例２１ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−ｎ−プロピル
ピペラジン 例１の工程ｂで得た化合物を、アセトン中にてヨウ化カ
リウムおよび炭酸カリウムの存在下、ｎ−プロピルクロ
ライドにて処理した。次いで得られた１−（２−クロロ
ベンジル）−４−ｎ−プロピル−２−エトキシカルボニ
ルピペラジンを、例１工程ｄと同様にして処理した。収率 ：６５％融点 ：１６０−１６３℃（分解）（トリハイドロクロラ
イド１水和物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−ｎ−プロピル
ピペラジン 例１の工程ｂで得た化合物を、アセトン中にてヨウ化カ
リウムおよび炭酸カリウムの存在下、ｎ−プロピルクロ
ライドにて処理した。次いで得られた１−（２−クロロ
ベンジル）−４−ｎ−プロピル−２−エトキシカルボニ
ルピペラジンを、例１工程ｄと同様にして処理した。収率 ：６５％融点 ：１６０−１６３℃（分解）（トリハイドロクロラ
イド１水和物）
【０１０５】例２２ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−イソプロピル
ピペラジン ｎ−プロピルクロライドに代えてイソプロピルブロマイ
ドを用い、先行する例に記載された方法と同様にした。収率 ：５４％融点 ：１５６℃（分解）（ジハイドロクロライド１水和
物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−イソプロピル
ピペラジン ｎ−プロピルクロライドに代えてイソプロピルブロマイ
ドを用い、先行する例に記載された方法と同様にした。収率 ：５４％融点 ：１５６℃（分解）（ジハイドロクロライド１水和
物）
【０１０６】例２３ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−エチルピペラ
ジン ｎ−プロピルクロライドに代えてエチルブロマイドを用
い、同様な方法で化合物を得た。収率 ：３０％融点 ：１６３℃（分解）（ジハイドロクロライド）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−エチルピペラ
ジン ｎ−プロピルクロライドに代えてエチルブロマイドを用
い、同様な方法で化合物を得た。収率 ：３０％融点 ：１６３℃（分解）（ジハイドロクロライド）
【０１０７】以下の２例の化合物を、それぞれホルムア
ルデヒドによるメチル化を、例２１に記載の方法に従っ
て適切なハロゲン化アルキルを用いたアルキルかに置き
換え、例１４に記載の方法に従って得た。
ルデヒドによるメチル化を、例２１に記載の方法に従っ
て適切なハロゲン化アルキルを用いたアルキルかに置き
換え、例１４に記載の方法に従って得た。
【０１０８】例２４ １−エチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）ピペラ
ジン収率 ：６４％融点 ：１３９℃
ール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）ピペラ
ジン収率 ：６４％融点 ：１３９℃
【０１０９】例２５ １−イソプロピル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イ
ミダゾール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）
ピペラジン収率 ：５８０％融点 ：１５９℃（トリハイドロクロライド）
ミダゾール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）
ピペラジン収率 ：５８０％融点 ：１５９℃（トリハイドロクロライド）
【０１１０】例２６ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン 工程ｃを省略し、例１に記載の方法と同様にした。収率 ：２８％融点 ：１６１℃（分解）（トリハイドロクロライド１水
和物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン 工程ｃを省略し、例１に記載の方法と同様にした。収率 ：２８％融点 ：１６１℃（分解）（トリハイドロクロライド１水
和物）
【０１１１】例２７ １−（ジシクロプロピルメチル）−２−（４，５−ジヒ
ドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピ
ペラジン −工程ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−２−アミノエチ
ルアミン 調製Ｃの工程ｂにおいて得た１１０ｇ（０．５ｍｏｌ）
の塩化物を、アンモニアで飽和した１リットルの水に懸
濁した。該混合物を室温にて３日間攪拌し、溶媒を減圧
下で部分的に蒸発させ、該溶液を水酸化ナトリウムの添
加により塩基性にした。メチレンクロライドによりアミ
ンを抽出し、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の
蒸発後、生成物を蒸留により精製した。４９ｇの所望の
生成物を得た。収率 ：６０％沸点 ：（２０００Ｐａ）１５２−１５４℃
ドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピ
ペラジン −工程ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−２−アミノエチ
ルアミン 調製Ｃの工程ｂにおいて得た１１０ｇ（０．５ｍｏｌ）
の塩化物を、アンモニアで飽和した１リットルの水に懸
濁した。該混合物を室温にて３日間攪拌し、溶媒を減圧
下で部分的に蒸発させ、該溶液を水酸化ナトリウムの添
加により塩基性にした。メチレンクロライドによりアミ
ンを抽出し、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の
蒸発後、生成物を蒸留により精製した。４９ｇの所望の
生成物を得た。収率 ：６０％沸点 ：（２０００Ｐａ）１５２−１５４℃
【０１１２】−工程ｂ：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−２
−（Ｎ’−ジシクロプロピルメチルアミノ）エチルアミ
ン 工程ａで得た８．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物、
５．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）のジシクロプロピルケトン
および５０ｍｌのシクロヘキサンからなる混合物を１５
日間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に５０ｍｌ
の乾燥冷メタノール、および次いで１．９ｇ（０．０５
ｍｏｌ）のナトリウムボロヒドリドを添加した。室温に
て１５時間攪拌後、該溶液を２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の
水酸化ナトリウムを含む５０ｍｌの水に注入し、塩化ナ
トリウムにて飽和させ、ついでヘキサンにて抽出した。
生成物をシリカカラム（溶離液：純粋メチレンクロライ
ド、次いでメチレンクロライド／メタノール ９７：
３）にて精製した。６ｇの所望の化合物を得た。収率 ：４７％
−（Ｎ’−ジシクロプロピルメチルアミノ）エチルアミ
ン 工程ａで得た８．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物、
５．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）のジシクロプロピルケトン
および５０ｍｌのシクロヘキサンからなる混合物を１５
日間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に５０ｍｌ
の乾燥冷メタノール、および次いで１．９ｇ（０．０５
ｍｏｌ）のナトリウムボロヒドリドを添加した。室温に
て１５時間攪拌後、該溶液を２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の
水酸化ナトリウムを含む５０ｍｌの水に注入し、塩化ナ
トリウムにて飽和させ、ついでヘキサンにて抽出した。
生成物をシリカカラム（溶離液：純粋メチレンクロライ
ド、次いでメチレンクロライド／メタノール ９７：
３）にて精製した。６ｇの所望の化合物を得た。収率 ：４７％
【０１１３】−工程ｃ：Ｎ−メチル−２−（Ｎ’−ジシ
クロプロピルメチルアミノ）エチルアミン ３０ｍｌの無水エタノール中の工程ｂにて得た５．８ｇ
の化合物、および１００ｍｇの１０％パラジウム−炭素
を、水素雰囲気下で４５℃にて３時間攪拌しつつ加熱し
た。溶媒を留去した。有機相の通常の処理後、所望の粗
生成物を蒸留により精製した。収率 ：８５％沸点 ：（６．６６Ｐａ）４８−５２℃
クロプロピルメチルアミノ）エチルアミン ３０ｍｌの無水エタノール中の工程ｂにて得た５．８ｇ
の化合物、および１００ｍｇの１０％パラジウム−炭素
を、水素雰囲気下で４５℃にて３時間攪拌しつつ加熱し
た。溶媒を留去した。有機相の通常の処理後、所望の粗
生成物を蒸留により精製した。収率 ：８５％沸点 ：（６．６６Ｐａ）４８−５２℃
【０１１４】−工程ｄ：１−ジシクロプロピルメチル−
２−エトキシカルボニル−４−メチルピペラジン 上記で得た４．４ｇ（０．０２６ｍｏｌ）のジアミン、
１０ｍｌのトリエチルアミンおよび５０ｍｌのベンゼン
からなる混合物を、還流下で加熱し、次いで２０ｍｌの
ベンゼン中の６．４ｇ（０．０２４６ｍｏｌ）のメチル
２，３−ジブロモプロピオネートを添加した。還流下で
３時間加熱後、混合物を冷却し、濾過した。該溶液を水
にて洗浄し、通常の処理後、残渣をシリカカラムでのク
ロマトグラフィー（溶離液：エーテル）により精製し、
５．１ｇの所望の純粋な化合物を得た。 収率：７８％
２−エトキシカルボニル−４−メチルピペラジン 上記で得た４．４ｇ（０．０２６ｍｏｌ）のジアミン、
１０ｍｌのトリエチルアミンおよび５０ｍｌのベンゼン
からなる混合物を、還流下で加熱し、次いで２０ｍｌの
ベンゼン中の６．４ｇ（０．０２４６ｍｏｌ）のメチル
２，３−ジブロモプロピオネートを添加した。還流下で
３時間加熱後、混合物を冷却し、濾過した。該溶液を水
にて洗浄し、通常の処理後、残渣をシリカカラムでのク
ロマトグラフィー（溶離液：エーテル）により精製し、
５．１ｇの所望の純粋な化合物を得た。 収率：７８％
【０１１５】−工程ｅ：１−（ジシクロプロピルメチ
ル）−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−
２−イル）−４−メチルピペラジン 上記工程ｄにて得たエステルを、例１の工程ｄに記載の
反応に付した。収率 ：５０％融点 ：９８℃
ル）−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−
２−イル）−４−メチルピペラジン 上記工程ｄにて得たエステルを、例１の工程ｄに記載の
反応に付した。収率 ：５０％融点 ：９８℃
【０１１６】例２８ １，４−ジイソプロピル−２−（４，５−ジヒドロ［１
Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン ２−エトキシカルボニルピペラジンを、２．２当量のイ
ソプロピルブロマイドと例２１についての条件と同様に
して反応させ、得られた生成物を例１の工程ｄと同様な
条件にて処理して所望の生成物を得た。収率 ：３５％融点 ：１４５℃（分解）（トリハイドロクロライド２水
和物）
Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン ２−エトキシカルボニルピペラジンを、２．２当量のイ
ソプロピルブロマイドと例２１についての条件と同様に
して反応させ、得られた生成物を例１の工程ｄと同様な
条件にて処理して所望の生成物を得た。収率 ：３５％融点 ：１４５℃（分解）（トリハイドロクロライド２水
和物）
【０１１７】例２９ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン −工程ａ：２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］エチルアミン １モルの２−アミノエタノールを、２当量のベンジルク
ロライドおよびトリエチルアミンと共にエタノール中の
溶液に入れた。こうして保護されたヒドロキシアミン塩
酸塩を、ジヒドロピランのメチレンクロライド溶液の作
用に付し、次いで触媒（パラジウム−炭素）の存在下で
水素ガスを作用させてアミンを脱保護した。
［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン −工程ａ：２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］エチルアミン １モルの２−アミノエタノールを、２当量のベンジルク
ロライドおよびトリエチルアミンと共にエタノール中の
溶液に入れた。こうして保護されたヒドロキシアミン塩
酸塩を、ジヒドロピランのメチレンクロライド溶液の作
用に付し、次いで触媒（パラジウム−炭素）の存在下で
水素ガスを作用させてアミンを脱保護した。
【０１１８】−工程ｂ：１−（２−クロロベンジル）−
２−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニル］−
４−メチルピペラジン 工程ａにて得た７．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物を
８０ｍｌの無水トルエンに希釈した。該溶液を脱気し、
氷浴にて冷却し、次いでトルエン中の２Ｍトリメチルア
ルミニウム溶液２５ｍｌ（０．０５ｍｏｌ）を添加し
た。添加後に、該混合物を室温にし、例１の工程ｃにて
得た１０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）の化合物を添加した。
該反応混合物を還流下で４時間加熱し、次いで１００ｍ
ｌのメタノール／水溶液（８：２）を用いて加水分解し
た。形成される沈殿を濾別し、溶媒を減圧下で留去し、
残渣をメチレンクロライドに溶解させた。有機相を水に
て洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を再度
減圧下で留去した。粗生成物をメタノールおよび塩化水
素ガスの飽和溶液中に取った。該混合物を室温にて２時
間攪拌し、溶媒を減圧下で留去し、塩を水に溶解させ
た。水性相をメチレンクロライドにより抽出し、次いで
炭酸ナトリウムにて中和させた。通常の処理により、
７．３ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。収率 ：６９％
２−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニル］−
４−メチルピペラジン 工程ａにて得た７．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物を
８０ｍｌの無水トルエンに希釈した。該溶液を脱気し、
氷浴にて冷却し、次いでトルエン中の２Ｍトリメチルア
ルミニウム溶液２５ｍｌ（０．０５ｍｏｌ）を添加し
た。添加後に、該混合物を室温にし、例１の工程ｃにて
得た１０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）の化合物を添加した。
該反応混合物を還流下で４時間加熱し、次いで１００ｍ
ｌのメタノール／水溶液（８：２）を用いて加水分解し
た。形成される沈殿を濾別し、溶媒を減圧下で留去し、
残渣をメチレンクロライドに溶解させた。有機相を水に
て洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を再度
減圧下で留去した。粗生成物をメタノールおよび塩化水
素ガスの飽和溶液中に取った。該混合物を室温にて２時
間攪拌し、溶媒を減圧下で留去し、塩を水に溶解させ
た。水性相をメチレンクロライドにより抽出し、次いで
炭酸ナトリウムにて中和させた。通常の処理により、
７．３ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。収率 ：６９％
【０１１９】−工程ｃ：１−（２−クロロベンジル）−
２−［（２−クロロエチルアミノ）カルボニル］−４−
メチルピペラジン １０ｍｌのクロロホルムに希釈した２．７ｍｌ（０．０
３７ｍｏｌ）の塩化チオニルを、氷浴にて冷却した５０
ｍｌのクロロホルム中の、先行する工程で得た７ｇ
（０．０２７ｍｏｌ）の化合物に滴々添加した。該混合
物を室温にて１５時間攪拌し、次いで６０ｍｌの１Ｍ炭
酸ナトリウム溶液に注入した。通常の処理後、生成物を
シリカカラム（溶離液：エーテル／石油エーテル １：
１、次いでエーテル）で精製した。こうして精製した化
合物をヘキサン／エーテル混合物から再結晶した。４．
５ｇの淡黄色結晶が単離された。収率 ：５０％融点 ：７４−７５℃
２−［（２−クロロエチルアミノ）カルボニル］−４−
メチルピペラジン １０ｍｌのクロロホルムに希釈した２．７ｍｌ（０．０
３７ｍｏｌ）の塩化チオニルを、氷浴にて冷却した５０
ｍｌのクロロホルム中の、先行する工程で得た７ｇ
（０．０２７ｍｏｌ）の化合物に滴々添加した。該混合
物を室温にて１５時間攪拌し、次いで６０ｍｌの１Ｍ炭
酸ナトリウム溶液に注入した。通常の処理後、生成物を
シリカカラム（溶離液：エーテル／石油エーテル １：
１、次いでエーテル）で精製した。こうして精製した化
合物をヘキサン／エーテル混合物から再結晶した。４．
５ｇの淡黄色結晶が単離された。収率 ：５０％融点 ：７４−７５℃
【０１２０】−工程ｄ：１−（２−クロロベンジル）−
２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イ
ル）−４−メチルピペラジン ６ｍｌの８０％エタノール中の０．２６０ｇ（０．０６
８ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの温溶液を、１５ｍｌの
エタノール中の上記で得た２．２ｇ（（０．０６７ｍｏ
ｌ）の塩化物の温溶液に滴々添加した。該混合物を還流
下で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を
エーテル中に取った。通常の処理後、ヘキサンからの結
晶化により１．７ｇの白色結晶を単離した。収率 ：８５％全収率 ：２９％融点 ：９６．８℃
２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イ
ル）−４−メチルピペラジン ６ｍｌの８０％エタノール中の０．２６０ｇ（０．０６
８ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの温溶液を、１５ｍｌの
エタノール中の上記で得た２．２ｇ（（０．０６７ｍｏ
ｌ）の塩化物の温溶液に滴々添加した。該混合物を還流
下で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を
エーテル中に取った。通常の処理後、ヘキサンからの結
晶化により１．７ｇの白色結晶を単離した。収率 ：８５％全収率 ：２９％融点 ：９６．８℃
【０１２１】例３０ １−メチル−４−（２−クロロベンジル）−２−（４，
５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）ピペラ
ジン エステル形成までは例１４に記述した方法と同様であ
り、次いで例２９に記載のようにしてオキサゾリニル基
を形成した。
５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）ピペラ
ジン エステル形成までは例１４に記述した方法と同様であ
り、次いで例２９に記載のようにしてオキサゾリニル基
を形成した。
【０１２２】例３１ １−ジシクロプロピル−４−メチル−２−（４，５−ジ
ヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン 例２７の方法から開始し、例３０に記載の方法と同様に
した。
ヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン 例２７の方法から開始し、例３０に記載の方法と同様に
した。
【０１２３】例３２ １，４−ジベンジル−２−［（４，５−ジヒドロ［１
Ｈ］オキサゾール−２−イル）メチル］ピペラジン 例１９の方法から開始し、例３０に記載の方法と同様に
した。
Ｈ］オキサゾール−２−イル）メチル］ピペラジン 例１９の方法から開始し、例３０に記載の方法と同様に
した。
【０１２４】例３３ １，４−ジベンジル−２−［２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）エチル］ピペラジン 例１９の工程ｄにて得たエステルを、再度例１９の工程
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅに付して標記生成物を得た。
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）エチル］ピペラジン 例１９の工程ｄにて得たエステルを、再度例１９の工程
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅに付して標記生成物を得た。
【０１２５】例３４ １−メチル−４−（２−クロロベンジル）−２−［２−
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）
エチル］ピペラジン 例３０の中間体として得たエステルから出発し、例３３
に記載の方法と同様にして得た。
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）
エチル］ピペラジン 例３０の中間体として得たエステルから出発し、例３３
に記載の方法と同様にして得た。
【０１２６】例３５ １，４−ジベンジル−２−［（１−フェノキシカルボニ
ル）−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］ピペラジン イミダゾリニル基を形成するために、エチレンジアミン
に代えてＮ−フェニルオキシカルボニルエチレンジアミ
ンを使用して、例１６に記載の方法に従って化合物を得
た。収率 ：７５％融点 ：１２９−１３１℃
ル）−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］ピペラジン イミダゾリニル基を形成するために、エチレンジアミン
に代えてＮ−フェニルオキシカルボニルエチレンジアミ
ンを使用して、例１６に記載の方法に従って化合物を得
た。収率 ：７５％融点 ：１２９−１３１℃
【０１２７】例３６ １，４−ジベンジル−２−［（２−メチル）−４，５−
ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］ピペラジン イミダゾリニル基を形成するために、エチレンジアミン
に代えてＮ−フェニルオキシカルボニルエチレンジアミ
ンを使用して、例１６に記載の方法に従って化合物を得
た。
ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］ピペラジン イミダゾリニル基を形成するために、エチレンジアミン
に代えてＮ−フェニルオキシカルボニルエチレンジアミ
ンを使用して、例１６に記載の方法に従って化合物を得
た。
【０１２８】例３７ １−フェニル−４−（２−クロロベンジル）−２−
［４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］
ピペラジン ２−エトキシカルボニルピペラジンを、Ｎ−フェニル−
Ｎ’−ベンジルエチレンジアミンから得た１−フェニル
−２−エトキシカルボニルピペラジンに代え、例１に記
載の方法に従って化合物を得た。
［４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］
ピペラジン ２−エトキシカルボニルピペラジンを、Ｎ−フェニル−
Ｎ’−ベンジルエチレンジアミンから得た１−フェニル
−２−エトキシカルボニルピペラジンに代え、例１に記
載の方法に従って化合物を得た。
【０１２９】例３８ １−シクロヘキシル−４−（２−クロロベンジル）−２
−［４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］ピペラジン エチルブロマイドをシクロヘキシルブロマイドに代え、
例２４に記載の方法に従って化合物を得た。
−［４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］ピペラジン エチルブロマイドをシクロヘキシルブロマイドに代え、
例２４に記載の方法に従って化合物を得た。
【０１３０】例３９ １−ベンジル−４−メチル−２−［１，４，５，６−テ
トラヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］ピペラジ
ン エチレンジアミンを１，３−ジアミノプロパンに代え、
例８に記載の方法に従って化合物を得た。
トラヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］ピペラジ
ン エチレンジアミンを１，３−ジアミノプロパンに代え、
例８に記載の方法に従って化合物を得た。
【０１３１】例４０ １−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［４，５−ジ
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］−２，４−ジ
メチルピペラジン 最終工程の４−メチル−２−エトキシカルボニル−１−
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを２，４−ジ
メチル−２−エトキシカルボニル−１−（２，４−ジク
ロロベンジル）ピペラジン（調製Ｃ）に代え、例７に記
載の方法に従って化合物を得た。
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］−２，４−ジ
メチルピペラジン 最終工程の４−メチル−２−エトキシカルボニル−１−
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを２，４−ジ
メチル−２−エトキシカルボニル−１−（２，４−ジク
ロロベンジル）ピペラジン（調製Ｃ）に代え、例７に記
載の方法に従って化合物を得た。
【０１３２】例４１ １，４−ジイソプロピル−２−（４，５−ジヒドロ［１
Ｈ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン 化合物を、例４０に記載の方法に類似する方法に従って
得た。
Ｈ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン 化合物を、例４０に記載の方法に類似する方法に従って
得た。
【０１３３】例４２ １−（２，４−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−
（２−メチル−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール
−２−イル）ピペラジン 化合物を、例３６に記載の方法に類似する方法に従って
得た。融点 ：６１−６３℃（ハイドロクロライド）
（２−メチル−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール
−２−イル）ピペラジン 化合物を、例３６に記載の方法に類似する方法に従って
得た。融点 ：６１−６３℃（ハイドロクロライド）
【０１３４】例４３ １−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（５−メチル
−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］
−４−メチルピペラジン 最終工程におぃてエチレンジアミンを１，２−ジアミノ
プロパンに代え、例７に記載の方法と同様な方法に従っ
て化合物を得た。融点 ：１６５−１６７℃（ハイドロクロライド）（分
解）
−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］
−４−メチルピペラジン 最終工程におぃてエチレンジアミンを１，２−ジアミノ
プロパンに代え、例７に記載の方法と同様な方法に従っ
て化合物を得た。融点 ：１６５−１６７℃（ハイドロクロライド）（分
解）
【０１３５】例４４ １−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（３，４，
５，６−テトラヒドロ［３Ｈ］ピリミジン−２−イル］
−４−メチルピペラジン 最終工程においてエチレンジアミンを１，３−ジアミノ
プロパンに代え、例７に記載の方法と同様な方法に従っ
て化合物を得た。
５，６−テトラヒドロ［３Ｈ］ピリミジン−２−イル］
−４−メチルピペラジン 最終工程においてエチレンジアミンを１，３−ジアミノ
プロパンに代え、例７に記載の方法と同様な方法に従っ
て化合物を得た。
【０１３６】例４５ ２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］−１，４−ジイソブチルピペラジン イソプロピルブロマイドをイソブチルブロマイドに代
え、例２８に記載の方法と同様な方法に従って化合物を
得た。融点 ：１４２−１４４℃（トリハイドロクロライド１水
和物）
ル］−１，４−ジイソブチルピペラジン イソプロピルブロマイドをイソブチルブロマイドに代
え、例２８に記載の方法と同様な方法に従って化合物を
得た。融点 ：１４２−１４４℃（トリハイドロクロライド１水
和物）
【０１３７】薬理学的研究 例Ａ：抗−糖尿病活性の例示 ストレプトゾトシンの少量投与によってグルコース不耐
性としたラットにおける本発明の生成物のグルコース耐
性に対する効果 １）実験プロトコール １１週令の雄Ｗｉｓｔａｒラットを、ストレプトゾトシ
ン（３５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）で処理して、β−膵臓細
胞を部分的に破壊した。ＩＩ型糖尿病と類似するグルコ
ース不耐性を示す動物のみを、（ＴＨＩＢＡＵＬＴら、
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９２），１３０
（５），２５２１−２５２７）に従って実験に使用し
た。次いで、こうして選択した動物を、ｉ．ｖ．経路に
てグルコース（０．５ｇ／ｋｇ体重）の投与の１０分前
に、試験化合物をｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｖｃ．
経路で前処理した（投与あたり６匹）。炭水化物代謝を
表すパラメータを、対象動物との比較において測定し
た。
性としたラットにおける本発明の生成物のグルコース耐
性に対する効果 １）実験プロトコール １１週令の雄Ｗｉｓｔａｒラットを、ストレプトゾトシ
ン（３５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）で処理して、β−膵臓細
胞を部分的に破壊した。ＩＩ型糖尿病と類似するグルコ
ース不耐性を示す動物のみを、（ＴＨＩＢＡＵＬＴら、
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９２），１３０
（５），２５２１−２５２７）に従って実験に使用し
た。次いで、こうして選択した動物を、ｉ．ｖ．経路に
てグルコース（０．５ｇ／ｋｇ体重）の投与の１０分前
に、試験化合物をｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｖｃ．
経路で前処理した（投与あたり６匹）。炭水化物代謝を
表すパラメータを、対象動物との比較において測定し
た。
【０１３８】各ラットについての処置法は、以下に模式
的に示されるとおりである。
的に示されるとおりである。
【０１３９】
【表１】
【０１４０】２）結果 グルコース注射後、０、５、１０、１５、２１、２５お
よび３０分間に、血液試料を採取した。次いで、血中グ
ルコース濃度を測定した。グルコース耐性を、以下のよ
うに評価した。 −試験中の基底水準より低い血糖における変化の積分を
表すΔＧの測定。試験化合物投与後のΔＧの低減は、抗
−糖尿病活性の指標である； −グルコース同化を考慮したグルコース濃度の減少勾配
を表すＫ係数の測定。Ｋ係数の値が高いほど、試験化合
物は良好な活性を有する。
よび３０分間に、血液試料を採取した。次いで、血中グ
ルコース濃度を測定した。グルコース耐性を、以下のよ
うに評価した。 −試験中の基底水準より低い血糖における変化の積分を
表すΔＧの測定。試験化合物投与後のΔＧの低減は、抗
−糖尿病活性の指標である； −グルコース同化を考慮したグルコース濃度の減少勾配
を表すＫ係数の測定。Ｋ係数の値が高いほど、試験化合
物は良好な活性を有する。
【０１４１】この試験におぃて本発明の化合物が顕著な
活性を有することが示された。事実、それらは、Ｋ係数
の増加を同時に伴って、測定されたΔＧにおいて投与量
依存的な減少をもたらした。本発明の最も活性な生成物
は、血糖値を非糖尿病動物の値と同じ水準まで低下させ
た。得られた結果を以下の表に示す。
活性を有することが示された。事実、それらは、Ｋ係数
の増加を同時に伴って、測定されたΔＧにおいて投与量
依存的な減少をもたらした。本発明の最も活性な生成物
は、血糖値を非糖尿病動物の値と同じ水準まで低下させ
た。得られた結果を以下の表に示す。
【０１４２】
【表２】
【０１４３】例Ｂ：医薬組成物 各５０ｍｇを含む１０００錠の調剤 例７の化合物・・・・・・・・・・・ ７５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース・・・ ２ｇ コーンスターチ・・・・・・・・・・ １０ｇ ラクトース・・・・・・・・・・・・ １００ｇ ステアリン酸マグネシウム・・・・・ ３ｇ タルク・・・・・・・・・・・・・・ ３ｇ
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１０月３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 新規置換ピペラジン類、それらの製造
方法および医薬組成物
方法および医薬組成物
【特許請求の範囲】
【化１】 式中： −Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ならびに
場合によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、モノシクロアルキルアルキル、ジシクロ
アルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキル基
から選択され、 −Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、 −ｎは、０、１および２から選択される値を有し、およ
び −Ａは、式：
場合によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、モノシクロアルキルアルキル、ジシクロ
アルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキル基
から選択され、 −Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、 −ｎは、０、１および２から選択される値を有し、およ
び −Ａは、式：
【化２】 式中、 −Ｘは、酸素またはＮ−Ｒ４基を表し、 −ｍは、１および２から選択される値を有し、 −Ｒ４は、水素ならびに場合により置換されるアルキ
ル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボ
ニル基から選択され、および −Ｒ５は、水素またはアルキル基を表す、を有する基を
表し、ここにおいて、 −“アルキル”、“アルコキシ”、“モノシクロアルキ
ルアルキル”、“ジシクロアルキルアルキル”、“アリ
ールアルキル”および“アルコキシカルボニル”なる用
語は、直鎖または分枝鎖において１〜１０個の炭素原子
を有する炭化水素鎖の基を意味し、 −“シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子
を有する環状炭化水素基を意味し、 −“アリール”、“アリールアルキル”および“アリー
ルオキシカルボニル”なる用語は、芳香族性部分がフェ
ニル基またはナフチル基である基に関し、ならびに −“場合により置換される”なる表現は、記述される基
が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハ
ロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノおよびポリアルキルアミノ基から選択される
１個以上の化学的実体により置換されていてもよいこと
を意味する、により表される化合物、それらの立体異性
体、Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸または
塩基の付加塩。
ル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボ
ニル基から選択され、および −Ｒ５は、水素またはアルキル基を表す、を有する基を
表し、ここにおいて、 −“アルキル”、“アルコキシ”、“モノシクロアルキ
ルアルキル”、“ジシクロアルキルアルキル”、“アリ
ールアルキル”および“アルコキシカルボニル”なる用
語は、直鎖または分枝鎖において１〜１０個の炭素原子
を有する炭化水素鎖の基を意味し、 −“シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子
を有する環状炭化水素基を意味し、 −“アリール”、“アリールアルキル”および“アリー
ルオキシカルボニル”なる用語は、芳香族性部分がフェ
ニル基またはナフチル基である基に関し、ならびに −“場合により置換される”なる表現は、記述される基
が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハ
ロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノおよびポリアルキルアミノ基から選択される
１個以上の化学的実体により置換されていてもよいこと
を意味する、により表される化合物、それらの立体異性
体、Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸または
塩基の付加塩。
【化３】 （式中、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を表す）のジブロマイドと共に還
流して式（ＩＶ）：
は分枝鎖のアルキル基を表す）のジブロマイドと共に還
流して式（ＩＶ）：
【化４】 （式中、Ａｌｋは上記定義と同じである）の化合物を
得、次いでこれを、触媒の存在下で水素を作用させるこ
とにより脱ベンジル化して式（Ｖ）：
得、次いでこれを、触媒の存在下で水素を作用させるこ
とにより脱ベンジル化して式（Ｖ）：
【化５】 （式中、Ａｌｋは上記定義と同様である）、の化合物を
得、次いでこれを、次式（Ｖａ）、（Ｖｂ）または（Ｖ
ｃ）の化合物に変換し：
得、次いでこれを、次式（Ｖａ）、（Ｖｂ）または（Ｖ
ｃ）の化合物に変換し：
【化６】 （式中、Ａｒａｋは、場合により置換されている前記定
義のアリールアルキル基を表し、およびＡｌｋは、上記
定義と同様である）、この変換は、 −式（Ｖａ）の化合物については：適切な溶媒中でトリ
フェニルメチルクロライドにより４−位の窒素原子を保
護した後、適切な溶媒中で炭酸カリウムおよび触媒量の
ヨウ化カリウムの存在下でのＡｒａｋ−Ｃｌを用いた処
理、ならびに適切な溶媒中における気体塩化水素による
４−位窒素原子の脱保護により、 −式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物については：式
（Ｖ）の化合物を、トルエン中、トリエチルアミンの存
在下に還流してＡｒａｋ−Ｃｌを用いて直接に処理し、
次いでシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによりモ
ノ−およびジ−置換化合物を分離することによる、また
は、 ｂ）式（ＶＩ）：
義のアリールアルキル基を表し、およびＡｌｋは、上記
定義と同様である）、この変換は、 −式（Ｖａ）の化合物については：適切な溶媒中でトリ
フェニルメチルクロライドにより４−位の窒素原子を保
護した後、適切な溶媒中で炭酸カリウムおよび触媒量の
ヨウ化カリウムの存在下でのＡｒａｋ−Ｃｌを用いた処
理、ならびに適切な溶媒中における気体塩化水素による
４−位窒素原子の脱保護により、 −式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物については：式
（Ｖ）の化合物を、トルエン中、トリエチルアミンの存
在下に還流してＡｒａｋ−Ｃｌを用いて直接に処理し、
次いでシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによりモ
ノ−およびジ−置換化合物を分離することによる、また
は、 ｂ）式（ＶＩ）：
【化７】 の化合物を場合により酸性のアルコール性媒体中でケト
ンまたはアルデヒドにより処理し、ここで選択されるケ
トンまたはアルデヒドは窒素原子に結合するＲ’１基
（Ｒ’１は水素を除いてＲ１と同様な定義を有する）の
類似体であり、これにより式（ＶＩＩ）：
ンまたはアルデヒドにより処理し、ここで選択されるケ
トンまたはアルデヒドは窒素原子に結合するＲ’１基
（Ｒ’１は水素を除いてＲ１と同様な定義を有する）の
類似体であり、これにより式（ＶＩＩ）：
【化８】 （式中、Ｒ’１は上記定義と同様である）、の化合物を
得、該式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を塩素化試
薬により処理して対応する塩化物を得、次いで飽和アン
モニア水溶液を作用させて式（ＶＩＩＩ）：
得、該式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を塩素化試
薬により処理して対応する塩化物を得、次いで飽和アン
モニア水溶液を作用させて式（ＶＩＩＩ）：
【化９】 （式中、Ｒ１は上記定義と同様である）、の化合物を
得、次いで場合により該化合物を式（ＶＩ）の化合物と
同様にしてＲ’２基（Ｒ’２は、水素を除いてＲ２と同
様な定義を有する）のアルデヒドまたはケトンの形態の
類似体と共に処理して式（ＩＸ）：
得、次いで場合により該化合物を式（ＶＩ）の化合物と
同様にしてＲ’２基（Ｒ’２は、水素を除いてＲ２と同
様な定義を有する）のアルデヒドまたはケトンの形態の
類似体と共に処理して式（ＩＸ）：
【化１０】 （式中、Ｒ１およびＲ’２は上記定義と同様である）の
ジアミンを生成させ、次いで式（ＶＩＩ）および（Ｉ
Ｘ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に関して記述した方
法に従って脱ベンジル化し、次いで前記式（ＩＩＩ）の
ジブロマイドにより処理してクロマトグラフィおよび／
または結晶化によりいずれかの異性体を分離した後に式
（Ｘ）：
ジアミンを生成させ、次いで式（ＶＩＩ）および（Ｉ
Ｘ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に関して記述した方
法に従って脱ベンジル化し、次いで前記式（ＩＩＩ）の
ジブロマイドにより処理してクロマトグラフィおよび／
または結晶化によりいずれかの異性体を分離した後に式
（Ｘ）：
【化１１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｌｋは、上記定義と同様で
ある）の化合物を得る、または、 ｃ）式（ＶＩ）：
ある）の化合物を得る、または、 ｃ）式（ＶＩ）：
【化１２】 の化合物を場合により酸性のアルコール性媒体中でケト
ンまたはアルデヒドにより処理し、ここで選択されるケ
トンまたはアルデヒドは窒素原子に結合するＲ’２基
（Ｒ’２は水素を除いてＲ２と同様な定義を有する）の
類似体であり、これにより式（ＸＩ）：
ンまたはアルデヒドにより処理し、ここで選択されるケ
トンまたはアルデヒドは窒素原子に結合するＲ’２基
（Ｒ’２は水素を除いてＲ２と同様な定義を有する）の
類似体であり、これにより式（ＸＩ）：
【化１３】 （式中、Ｒ’２は上記定義と同様である）、の化合物を
得、該式（ＶＩ）および（ＸＩ）の化合物を塩素化試薬
により処理して対応する塩化物を得、次いでベンジルア
ミンを作用させて式（ＸＩＩ）：
得、該式（ＶＩ）および（ＸＩ）の化合物を塩素化試薬
により処理して対応する塩化物を得、次いでベンジルア
ミンを作用させて式（ＸＩＩ）：
【化１４】 （式中、Ｒ２は上記定義と同様である）、の化合物を
得、これと式（ＸＩＩＩ）：
得、これと式（ＸＩＩＩ）：
【化１５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ａｌｋは上記定義と
同様である）のハロゲン化化合物との反応により、式
（ＸＩＶ）：
同様である）のハロゲン化化合物との反応により、式
（ＸＩＶ）：
【化１６】 （式中、ＡｌｋおよびＲ２は上記定義と同様である）の
ジアミンを生成させ、次いで金属付加および式（Ｘ
Ｖ）： Ｘ−Ｒ３ （ＸＶ） （式中、ＸおよびＲ３は上記定義と同様である）のハロ
ゲン化化合物との反応により、式（ＸＶＩ）：
ジアミンを生成させ、次いで金属付加および式（Ｘ
Ｖ）： Ｘ−Ｒ３ （ＸＶ） （式中、ＸおよびＲ３は上記定義と同様である）のハロ
ゲン化化合物との反応により、式（ＸＶＩ）：
【化１７】 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは、上記定義と同様で
ある）のジアミンを生成させ、接触的脱ベンジル化およ
び閉環反応後に、式（ＸＶＩＩ）：
ある）のジアミンを生成させ、接触的脱ベンジル化およ
び閉環反応後に、式（ＸＶＩＩ）：
【化１８】 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同様であ
る）のピペラジノンを生成させ、これを、 −上述の方法に従ってＲ’１基のアルデヒドまたはケト
ン前駆体の作用により、若しくは −式（ＸＶＩＩＩ）： Ｒ’１−Ｘ （ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ’１およびＸは上記定義と同様である）のハ
ロゲン化化合物を用いる直接的アルキル化により、一般
式（ＸＩＸ）：
る）のピペラジノンを生成させ、これを、 −上述の方法に従ってＲ’１基のアルデヒドまたはケト
ン前駆体の作用により、若しくは −式（ＸＶＩＩＩ）： Ｒ’１−Ｘ （ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ’１およびＸは上記定義と同様である）のハ
ロゲン化化合物を用いる直接的アルキル化により、一般
式（ＸＩＸ）：
【化１９】 （式中、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と
同様である）のピペラジノンを生成させ、式（ＸＩＸ）
および（ＸＶＩＩ）のピペラジノンを、水素化ホウ素を
用いて還元し、式（ＸＸ）：
同様である）のピペラジノンを生成させ、式（ＸＩＸ）
および（ＸＶＩＩ）のピペラジノンを、水素化ホウ素を
用いて還元し、式（ＸＸ）：
【化２０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同
様である）のピペリジンを得、ここで、式（Ｖ）、（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）の第２アミン化合物は、 −前述の方法に従って、Ｒ’１またはＲ’２基のアルデ
ヒドまたはケトン前駆体の作用によるか、あるいは −式（ＸＸＩ）： Ｒ−Ｘ （ＸＸＩ） （式中、ＲはＲ’１またはＲ’２と同様な定義を有し、
Ｘはハロゲンを表す）のハロゲン化化合物を用いた直接
アルキル化により置換可能であり、但し、式（Ｖ）の化
合物の場合には、式（Ｖａ）の化合物の調製について示
したのと同様に最も反応性の窒素原子をトリフェニルメ
チル基により予め保護し、また式（Ｖ）、（Ｖａ）、
（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物、上述の場合により置
換される生成物、ならびに式（Ｘ）の化合物は、さら
に、式（ＸＸ）の化合物の一部を形成し、式（ＸＸ）の
化合物を、場合により式（ＸＸＩＩ）：
様である）のピペリジンを得、ここで、式（Ｖ）、（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）の第２アミン化合物は、 −前述の方法に従って、Ｒ’１またはＲ’２基のアルデ
ヒドまたはケトン前駆体の作用によるか、あるいは −式（ＸＸＩ）： Ｒ−Ｘ （ＸＸＩ） （式中、ＲはＲ’１またはＲ’２と同様な定義を有し、
Ｘはハロゲンを表す）のハロゲン化化合物を用いた直接
アルキル化により置換可能であり、但し、式（Ｖ）の化
合物の場合には、式（Ｖａ）の化合物の調製について示
したのと同様に最も反応性の窒素原子をトリフェニルメ
チル基により予め保護し、また式（Ｖ）、（Ｖａ）、
（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物、上述の場合により置
換される生成物、ならびに式（Ｘ）の化合物は、さら
に、式（ＸＸ）の化合物の一部を形成し、式（ＸＸ）の
化合物を、場合により式（ＸＸＩＩ）：
【化２１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同
様である）の更に類似する類似体に、エステル官能基を
アルコール官能基に変換すべく、還元剤により処理し、
次いでアルカリ土類金属シアニドを用いて処理し、最終
的に得られたニトリルを酸性媒体中のアルコールの作用
によってエステルに変換することにより、変換してもよ
く、場合により、式（ＸＸＩＩ）の化合物を同様な処理
に付して式（ＸＸＩＩＩ）：
様である）の更に類似する類似体に、エステル官能基を
アルコール官能基に変換すべく、還元剤により処理し、
次いでアルカリ土類金属シアニドを用いて処理し、最終
的に得られたニトリルを酸性媒体中のアルコールの作用
によってエステルに変換することにより、変換してもよ
く、場合により、式（ＸＸＩＩ）の化合物を同様な処理
に付して式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同
様である）の類似体を生成させ、式（ＸＸ）、（ＸＸＩ
Ｉ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物が形成する総体とし
ての式（ＸＸＩＶ）：
様である）の類似体を生成させ、式（ＸＸ）、（ＸＸＩ
Ｉ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物が形成する総体とし
ての式（ＸＸＩＶ）：
【化２３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同
様である）を有する化合物を： ａ）式（ＸＸＶ）：
様である）を有する化合物を： ａ）式（ＸＸＶ）：
【化２４】 （式中、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、上記定義と同様であ
る）のジアミンを、無水非プロトン性溶媒中でトリアル
キルアルミニウムの存在下で作用させて式（Ｉａ）：
る）のジアミンを、無水非プロトン性溶媒中でトリアル
キルアルミニウムの存在下で作用させて式（Ｉａ）：
【化２５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡｌｋは
上記定義と同様である）の化合物を得るか、あるいは、 ｂ）アミン官能基がベンジルクロライドの作用によって
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−α−ω−ヒドロキシアミンに変換
することにより予め保護され、および次いでジヒドロピ
ランによるアルコール官能基の保護、およびアミン官能
機を遊離にするためのパラジウム−炭素の存在下での水
素添加分解により、対応するα−ω−ヒドロキシアミン
から得られる式（ＸＸＶＩ）：
上記定義と同様である）の化合物を得るか、あるいは、 ｂ）アミン官能基がベンジルクロライドの作用によって
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−α−ω−ヒドロキシアミンに変換
することにより予め保護され、および次いでジヒドロピ
ランによるアルコール官能基の保護、およびアミン官能
機を遊離にするためのパラジウム−炭素の存在下での水
素添加分解により、対応するα−ω−ヒドロキシアミン
から得られる式（ＸＸＶＩ）：
【化２６】 （式中、Ｒ５は上記定義と同様である）の化合物を、式
（ＸＸＶ）の化合物と同様な条件で式（ＸＸＩＶ）の化
合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩ）：
（ＸＸＶ）の化合物と同様な条件で式（ＸＸＩＶ）の化
合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩ）：
【化２７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｍは上記定
義と同様である）の化合物を得、ここにおいて該化合物
のアルコール官能基は、酸性アルコール性媒体中で遊離
とし、次いで所望の閉環反応を許容すべく塩基性媒体中
で塩化チオニルの作用により対応する塩化物に変換さ
れ、式（Ｉｂ）：
義と同様である）の化合物を得、ここにおいて該化合物
のアルコール官能基は、酸性アルコール性媒体中で遊離
とし、次いで所望の閉環反応を許容すべく塩基性媒体中
で塩化チオニルの作用により対応する塩化物に変換さ
れ、式（Ｉｂ）：
【化２８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｍは上記定
義と同様である）の化合物を得、式（Ｉａ）および式
（Ｉｂ）の化合物が形成する総体としての式（Ｉ）の化
合物を精製し、および場合により慣用の分離方法により
立体異性体を分離し、所望によりＮ−オキサイドまたは
医薬的に許容される酸または塩基との付加塩に変換する
ことを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法。
義と同様である）の化合物を得、式（Ｉａ）および式
（Ｉｂ）の化合物が形成する総体としての式（Ｉ）の化
合物を精製し、および場合により慣用の分離方法により
立体異性体を分離し、所望によりＮ−オキサイドまたは
医薬的に許容される酸または塩基との付加塩に変換する
ことを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な置換ピペラジン、それら
の製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する
ものである。
の製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】文献中には置換ピペラジンのいくつかの
例が示されている。２−位においてオキサジアゾール基
により置換され、中枢ムスカリン受容体の作動薬として
使用されうるピペラジンを開示するＬ．Ｊ．Ｓｔｒｅｅ
ｔら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（１０）（１９９
０），２６９０−２６９７）の研究が特記されるであろ
う。
例が示されている。２−位においてオキサジアゾール基
により置換され、中枢ムスカリン受容体の作動薬として
使用されうるピペラジンを開示するＬ．Ｊ．Ｓｔｒｅｅ
ｔら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３（１０）（１９９
０），２６９０−２６９７）の研究が特記されるであろ
う。
【０００３】他の刊行物は、パーキンソン病の治療に使
用され得るピペラジン誘導体（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，２８Ｂ（９），（１９８９），７４５−７５
０）および降圧活性を有するピペラジン誘導体（Ｓｃ
ｉ．Ｐｈａｒｍ．，５３（３），（１９８５），１３３
−１３８）を記述している。
用され得るピペラジン誘導体（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，２８Ｂ（９），（１９８９），７４５−７５
０）および降圧活性を有するピペラジン誘導体（Ｓｃ
ｉ．Ｐｈａｒｍ．，５３（３），（１９８５），１３３
−１３８）を記述している。
【０００４】本願出願人は、分子の型からは予期されな
い薬理学的性質を有し、非インシュリン依存性糖尿病に
治療に極めて有用な、新規な置換ピペラジンの一群を見
いだした。
い薬理学的性質を有し、非インシュリン依存性糖尿病に
治療に極めて有用な、新規な置換ピペラジンの一群を見
いだした。
【０００５】更に厳密には、本発明は、新規なピペラジ
ン類に関し、式（Ｉ）：
ン類に関し、式（Ｉ）：
【化２９】
【０００６】式中： −Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ならびに
場合によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、モノシクロアルキルアルキル、ジシクロ
アルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキル基
から選択され、 −Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、 −ｎは、０、１および２から選択される値を有し、およ
び −Ａは、式：
場合によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル、モノシクロアルキルアルキル、ジシクロ
アルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキル基
から選択され、 −Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、 −ｎは、０、１および２から選択される値を有し、およ
び −Ａは、式：
【０００７】
【化３０】
【０００８】式中、 −Ｘは、酸素またはＮ−Ｒ４基を表し、 −ｍは、１および２から選択される値を有し、 −Ｒ４は、水素ならびに場合により置換されるアルキ
ル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボ
ニル基から選択され、および −Ｒ５は、水素またはアルキル基を表す、を有する基を
表し、
ル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボ
ニル基から選択され、および −Ｒ５は、水素またはアルキル基を表す、を有する基を
表し、
【０００９】ここにおいて、 −“アルキル”、“アルコキシ”、“モノシクロアルキ
ルアルキル”、“ジシクロアルキルアルキル”、“アリ
ールアルキル”および“アルコキシカルボニル”なる用
語は、直鎖または分技鎖において１〜１０個の炭素原子
を有する炭化水素鎖の基を意味し、 −“シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子
を有する環状炭化水素基を意味し、 −“アリール”、“アリールアルキル”および“アリー
ルオキシカルボニル”なる用語は、芳香族性部分がフェ
ニル基またはナフチル基である基に関し、ならびに −“場合により置換される”なる表現は、記述される基
が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハ
ロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノおよびポリアルキルアミノ基から選択される
１個以上の化学的実体により置換されていてもよいこと
を意味する、により表される化合物、それらの立体異性
体、Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸または
塩基の付加塩を提供するものである。
ルアルキル”、“ジシクロアルキルアルキル”、“アリ
ールアルキル”および“アルコキシカルボニル”なる用
語は、直鎖または分技鎖において１〜１０個の炭素原子
を有する炭化水素鎖の基を意味し、 −“シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子
を有する環状炭化水素基を意味し、 −“アリール”、“アリールアルキル”および“アリー
ルオキシカルボニル”なる用語は、芳香族性部分がフェ
ニル基またはナフチル基である基に関し、ならびに −“場合により置換される”なる表現は、記述される基
が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハ
ロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノおよびポリアルキルアミノ基から選択される
１個以上の化学的実体により置換されていてもよいこと
を意味する、により表される化合物、それらの立体異性
体、Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸または
塩基の付加塩を提供するものである。
【００１０】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
も関し、該方法は、 ａ）式（ＩＩ）： Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ６ （ＩＩ） の化合物を、トリエチルアミンの存在下、芳香族性溶媒
中にて式（ＩＩＩ）：
も関し、該方法は、 ａ）式（ＩＩ）： Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ６ （ＩＩ） の化合物を、トリエチルアミンの存在下、芳香族性溶媒
中にて式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化３１】
【００１２】（式中、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）のジブロマ
イドと共に還流して式（ＩＶ）：
する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す）のジブロマ
イドと共に還流して式（ＩＶ）：
【００１３】
【化３２】
【００１４】（式中、Ａｌｋは上記定義と同じである）
の化合物を得、次いでこれを、触媒の存在下で水素を作
用させることにより脱ベンジル化して式（Ｖ）：
の化合物を得、次いでこれを、触媒の存在下で水素を作
用させることにより脱ベンジル化して式（Ｖ）：
【００１５】
【化３３】
【００１６】（式中、Ａｌｋは上記定義と同様であ
る）、の化合物を得、次いでこれを、次式（Ｖａ）、
（Ｖｂ）または（Ｖｃ）の化合物に変換し：
る）、の化合物を得、次いでこれを、次式（Ｖａ）、
（Ｖｂ）または（Ｖｃ）の化合物に変換し：
【００１７】
【化３４】
【００１８】（式中、Ａｒａｋは、場合により置換され
ている前記定義のアリールアルキル基を表し、およびＡ
ｌｋは、上記定義と同様である）、この変換は、 −式（Ｖａ）の化合物については：適切な溶媒中でトリ
フェニルメチルクロライドにより４−位の窒素原子を保
護した後、適切な溶媒中で炭酸カリウムおよび触媒量の
ヨウ化カリウムの存在下でのＡｒａｋ−Ｃｌを用いた処
理、ならびに適切な溶媒中における気体塩化水素による
４−位窒素原子の脱保護により、 −式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物については：式
（Ｖ）の化合物を、トルエン中、トリエチルアミンの存
在下に還流してＡｒａｋ−Ｃｌを用いて直接に処理し、
次いでシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによりモ
ノーおよびジ−置換化合物を分離することによる、
ている前記定義のアリールアルキル基を表し、およびＡ
ｌｋは、上記定義と同様である）、この変換は、 −式（Ｖａ）の化合物については：適切な溶媒中でトリ
フェニルメチルクロライドにより４−位の窒素原子を保
護した後、適切な溶媒中で炭酸カリウムおよび触媒量の
ヨウ化カリウムの存在下でのＡｒａｋ−Ｃｌを用いた処
理、ならびに適切な溶媒中における気体塩化水素による
４−位窒素原子の脱保護により、 −式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物については：式
（Ｖ）の化合物を、トルエン中、トリエチルアミンの存
在下に還流してＡｒａｋ−Ｃｌを用いて直接に処理し、
次いでシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによりモ
ノーおよびジ−置換化合物を分離することによる、
【００１９】または、 ｂ）式（ＶＩ）：
【化３５】
【００２０】の化合物を場合により酸性のアルコール性
媒体中でケトンまたはアルデヒドにより処理し、ここで
選択されるケトンまたはアルデヒドは窒素原子に結合す
るＲ’１基（Ｒ’１は水素を除いてＲ１と同様な定義を
有する）の類似体であり、これにより式（ＶＩＩ）：
媒体中でケトンまたはアルデヒドにより処理し、ここで
選択されるケトンまたはアルデヒドは窒素原子に結合す
るＲ’１基（Ｒ’１は水素を除いてＲ１と同様な定義を
有する）の類似体であり、これにより式（ＶＩＩ）：
【００２１】
【化３６】
【００２２】（式中、Ｒ’１は上記定義と同様であ
る）、の化合物を得、該式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の
化合物を塩素化試薬により処理して対応する塩化物を
得、次いで飽和アンモニア水溶液を作用させて式（ＶＩ
ＩＩ）：
る）、の化合物を得、該式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の
化合物を塩素化試薬により処理して対応する塩化物を
得、次いで飽和アンモニア水溶液を作用させて式（ＶＩ
ＩＩ）：
【００２３】
【化３７】
【００２４】（式中、Ｒ１は上記定義と同様である）、
の化合物を得、次いで場合により該化合物を式（ＶＩ）
の化合物と同様にしてＲ’２基（Ｒ’２は、水素を除い
てＲ２と同様な定義を有する）のアルデヒドまたはケト
ンの形態の類似体と共に処理して式（ＩＸ）：
の化合物を得、次いで場合により該化合物を式（ＶＩ）
の化合物と同様にしてＲ’２基（Ｒ’２は、水素を除い
てＲ２と同様な定義を有する）のアルデヒドまたはケト
ンの形態の類似体と共に処理して式（ＩＸ）：
【００２５】
【化３８】
【００２６】（式中、Ｒ１およびＲ’２は上記定義と同
様である）のジアミンを生成させ、次いで式（ＶＩＩ）
および（ＩＸ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に関して
記述した方法に従って脱ベンジル化し、次いで前記式
（ＩＩＩ）のジブロマイドにより処理してクロマトグラ
フィおよび／または結晶化によりいずれかの異性体を分
離した後に式（Ｘ）：
様である）のジアミンを生成させ、次いで式（ＶＩＩ）
および（ＩＸ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に関して
記述した方法に従って脱ベンジル化し、次いで前記式
（ＩＩＩ）のジブロマイドにより処理してクロマトグラ
フィおよび／または結晶化によりいずれかの異性体を分
離した後に式（Ｘ）：
【００２７】
【化３９】
【００２８】（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｌｋは、上記
定義と同様である）の化合物を得る、または、
定義と同様である）の化合物を得る、または、
【００２９】ｃ）式（ＶＩ）：
【化４０】
【００３０】の化合物を場合により酸性のアルコール性
媒体中でケトンまたはアルデヒドにより処理し、ここで
選択されるケトンまたはアルデヒドは窒素原子に結合す
るＲ’２基（Ｒ’２は水素を除いてＲ２と同様な定義を
有する）の類似体であり、これにより式（ＸＩ）：
媒体中でケトンまたはアルデヒドにより処理し、ここで
選択されるケトンまたはアルデヒドは窒素原子に結合す
るＲ’２基（Ｒ’２は水素を除いてＲ２と同様な定義を
有する）の類似体であり、これにより式（ＸＩ）：
【００３１】
【化４１】
【００３２】（式中、Ｒ’２は上記定義と同様であ
る）、の化合物を得、該式（ＶＩ）および（ＸＩ）の化
合物を塩素化試薬により処理して対応する塩化物を得、
次いでベンジルアミンを作用させて式（ＸＩＩ）：
る）、の化合物を得、該式（ＶＩ）および（ＸＩ）の化
合物を塩素化試薬により処理して対応する塩化物を得、
次いでベンジルアミンを作用させて式（ＸＩＩ）：
【００３３】
【化４２】
【００３４】（式中、Ｒ２は上記定義と同様である）、
の化合物を得、これと式（ＸＩＩＩ）：
の化合物を得、これと式（ＸＩＩＩ）：
【化４３】
【００３５】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ａｌｋ
は上記定義と同様である）のハロゲン化化合物との反応
により、式（ＸＩＶ）：
は上記定義と同様である）のハロゲン化化合物との反応
により、式（ＸＩＶ）：
【化４４】
【００３６】（式中、ＡｌｋおよびＲ２は上記定義と同
様である）のジアミンを生成させ、次いで金属付加およ
び式（ＸＶ）： Ｘ−Ｒ３ （ＸＶ） （式中、ＸおよびＲ３は上記定義と同様である）のハロ
ゲン化化合物との反応により、式（ＸＶＩ）：
様である）のジアミンを生成させ、次いで金属付加およ
び式（ＸＶ）： Ｘ−Ｒ３ （ＸＶ） （式中、ＸおよびＲ３は上記定義と同様である）のハロ
ゲン化化合物との反応により、式（ＸＶＩ）：
【００３７】
【化４５】
【００３８】（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは、上記
定義と同様である）のジアミンを生成させ、接触的脱ベ
ンジル化および閉環反応後に、式（ＸＶＩＩ）：
定義と同様である）のジアミンを生成させ、接触的脱ベ
ンジル化および閉環反応後に、式（ＸＶＩＩ）：
【化４６】
【００３９】（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定
義と同様である）のピペラジノンを生成させ、これを、 −上述の方法に従ってＲ’１基のアルデヒドまたはケト
ン前駆体の作用により、若しくは −式（ＸＶＩＩＩ）： Ｒ’１−Ｘ （ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ’１およびＸは上記定義と同様である）のハ
ロゲン化化合物を用いる直接的アルキル化により、一般
式（ＸＩＸ）：
義と同様である）のピペラジノンを生成させ、これを、 −上述の方法に従ってＲ’１基のアルデヒドまたはケト
ン前駆体の作用により、若しくは −式（ＸＶＩＩＩ）： Ｒ’１−Ｘ （ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ’１およびＸは上記定義と同様である）のハ
ロゲン化化合物を用いる直接的アルキル化により、一般
式（ＸＩＸ）：
【００４０】
【化４７】
【００４１】（式中、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋ
は上記定義と同様である）のピペラジノンを生成させ、
式（ＸＩＸ）および（ＸＶＩＩ）のピペラジノンを、水
素化ホウ素を用いて還元し、式（ＸＸ）：
は上記定義と同様である）のピペラジノンを生成させ、
式（ＸＩＸ）および（ＸＶＩＩ）のピペラジノンを、水
素化ホウ素を用いて還元し、式（ＸＸ）：
【００４２】
【化４８】
【００４３】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは
上記定義と同様である）のピペリジンを得、ここで、式
（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の第２アミン化合物
は、 −前述の方法に従って、Ｒ’１またはＲ’２基のアルデ
ヒドまたはケトン前駆体の作用によるか、あるいは
上記定義と同様である）のピペリジンを得、ここで、式
（Ｖ）、（Ｖａ）および（Ｖｂ）の第２アミン化合物
は、 −前述の方法に従って、Ｒ’１またはＲ’２基のアルデ
ヒドまたはケトン前駆体の作用によるか、あるいは
【００４４】−式（ＸＸＩ）： Ｒ−Ｘ （ＸＸＩ） （式中、ＲはＲ’１またはＲ’２と同様な定義を有し、
Ｘはハロゲンを表す）のハロゲン化化合物を用いた直接
アルキル化により置換可能であり、但し、式（Ｖ）の化
合物の場合には、式（Ｖａ）の化合物の調製について示
したのと同様に最も反応性の窒素原子をトリフェニルメ
チル基により予め保護し、また式（Ｖ）、（Ｖａ）、
（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物、上述の場合により置
換される生成物、ならびに式（Ｘ）の化合物は、さら
に、式（ＸＸ）の化合物の一部を形成し、
Ｘはハロゲンを表す）のハロゲン化化合物を用いた直接
アルキル化により置換可能であり、但し、式（Ｖ）の化
合物の場合には、式（Ｖａ）の化合物の調製について示
したのと同様に最も反応性の窒素原子をトリフェニルメ
チル基により予め保護し、また式（Ｖ）、（Ｖａ）、
（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物、上述の場合により置
換される生成物、ならびに式（Ｘ）の化合物は、さら
に、式（ＸＸ）の化合物の一部を形成し、
【００４５】式（ＸＸ）の化合物を、場合により式（Ｘ
ＸＩＩ）：
ＸＩＩ）：
【化４９】
【００４６】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは
上記定義と同様である）の更に類似する類似体に、エス
テル官能基をアルコール官能基に変換すべく、還元剤に
より処理し、次いでアルカリ土類金属シアニドを用いて
処理し、最終的に得られたニトリルを酸性媒体中のアル
コールの作用によってエステルに変換することにより、
変換してもよく、場合により、式（ＸＸＩＩ）の化合物
を同様な処理に付して式（ＸＸＩＩＩ）：
上記定義と同様である）の更に類似する類似体に、エス
テル官能基をアルコール官能基に変換すべく、還元剤に
より処理し、次いでアルカリ土類金属シアニドを用いて
処理し、最終的に得られたニトリルを酸性媒体中のアル
コールの作用によってエステルに変換することにより、
変換してもよく、場合により、式（ＸＸＩＩ）の化合物
を同様な処理に付して式（ＸＸＩＩＩ）：
【００４７】
【化５０】
【００４８】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは
上記定義と同様である）の類似体を生成させ、式（Ｘ
Ｘ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物が形
成する総体としての式（ＸＸＩＶ）：
上記定義と同様である）の類似体を生成させ、式（Ｘ
Ｘ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物が形
成する総体としての式（ＸＸＩＶ）：
【００４９】
【化５１】
【００５０】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは
上記定義と同様である）を有する化合物を： ａ）式（ＸＸＶ）：
上記定義と同様である）を有する化合物を： ａ）式（ＸＸＶ）：
【化５２】
【００５１】（式中、Ｒ４、Ｒ５およびｍは、上記定義
と同様である）のジアミンを、無水非プロトン性溶媒中
でトリアルキルアルミニウムの存在下で作用させて式
（Ｉａ）：
と同様である）のジアミンを、無水非プロトン性溶媒中
でトリアルキルアルミニウムの存在下で作用させて式
（Ｉａ）：
【化５３】
【００５２】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お
よびＡｌｋは上記定義と同様である）の化合物を得る
か、あるいは、
よびＡｌｋは上記定義と同様である）の化合物を得る
か、あるいは、
【００５３】ｂ）アミン官能基がベンジルクロライドの
作用によってＮ，Ｎ−ジベンジル−α−ω−ヒドロキシ
アミンに変換することにより予め保護され、および次い
でジヒドロピランによるアルコール官能基の保護、およ
びアミン官能機を遊離にするためのパラジウム−炭素の
存在下での水素添加分解により、対応するα−ω−ヒド
ロキシアミンから得られる式（ＸＸＶＩ）：
作用によってＮ，Ｎ−ジベンジル−α−ω−ヒドロキシ
アミンに変換することにより予め保護され、および次い
でジヒドロピランによるアルコール官能基の保護、およ
びアミン官能機を遊離にするためのパラジウム−炭素の
存在下での水素添加分解により、対応するα−ω−ヒド
ロキシアミンから得られる式（ＸＸＶＩ）：
【００５４】
【化５４】
【００５５】（式中、Ｒ５は上記定義と同様である）の
化合物を、式（ＸＸＶ）の化合物と同様な条件で式（Ｘ
ＸＩＶ）の化合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩ）：
化合物を、式（ＸＸＶ）の化合物と同様な条件で式（Ｘ
ＸＩＶ）の化合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩ）：
【化５５】
【００５６】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよ
ひｍは上記定義と同様である）の化合物を得、ここにお
いて該化合物のアルコール官能基は、酸性アルコール性
媒体中で遊離とし、次いで所望の閉環反応を許容すべく
塩基性媒体中で塩化チオニルの作用により対応する塩化
物に変換され、式（Ｉｂ）：
ひｍは上記定義と同様である）の化合物を得、ここにお
いて該化合物のアルコール官能基は、酸性アルコール性
媒体中で遊離とし、次いで所望の閉環反応を許容すべく
塩基性媒体中で塩化チオニルの作用により対応する塩化
物に変換され、式（Ｉｂ）：
【００５７】
【化５６】
【００５８】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよ
びｍは上記定義と同様である）の化合物を得、式（Ｉ
ａ）および式（Ｉｂ）の化合物が形成する総体としての
式（Ｉ）の化合物を精製し、および場合により慣用の分
離方法により立体異性体を分離し、所望によりＮ−オキ
サイドまたは医薬的に許容される酸または塩基との付加
塩に変換することを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造
方法である。
びｍは上記定義と同様である）の化合物を得、式（Ｉ
ａ）および式（Ｉｂ）の化合物が形成する総体としての
式（Ｉ）の化合物を精製し、および場合により慣用の分
離方法により立体異性体を分離し、所望によりＮ−オキ
サイドまたは医薬的に許容される酸または塩基との付加
塩に変換することを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造
方法である。
【００５９】本発明の化合物は、極めて強い抗糖尿病活
性を有する。それらは、経口的、腹腔内的または脈管内
的のいずれによって投与された場合にも、ＩＩ型糖尿病
（非インシュリン依存性）の動物モデルでのインビボに
おいて、グルコース耐性の顕著な改善をもたらす。
性を有する。それらは、経口的、腹腔内的または脈管内
的のいずれによって投与された場合にも、ＩＩ型糖尿病
（非インシュリン依存性）の動物モデルでのインビボに
おいて、グルコース耐性の顕著な改善をもたらす。
【００６０】本発明の化合物は、α（アルファ）および
β（ベータ）アドレナリン受容体に対する高いアフィニ
ティを有するものとは思われない。
β（ベータ）アドレナリン受容体に対する高いアフィニ
ティを有するものとは思われない。
【００６１】ラットにおける経口的試験によると、本発
明の化合物は、１ｇ／ｋｇまでの投与量において非毒性
であることが証明された。それらの強力な活性は、それ
らの低い毒性と相まって本発明の化合物を非インシュリ
ン依存性糖尿病の治療について特に有用なものとする。
明の化合物は、１ｇ／ｋｇまでの投与量において非毒性
であることが証明された。それらの強力な活性は、それ
らの低い毒性と相まって本発明の化合物を非インシュリ
ン依存性糖尿病の治療について特に有用なものとする。
【００６２】更に本発明は、式（Ｉ）を有する少なくと
も１種の化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬
的に許容される酸若しくは塩基の付加塩を、単独または
１種以上の医薬的に許容される非毒性の不活性賦形剤と
の組み合わせにおいて含有する医薬組成物に関するもの
である。本発明による医薬組成物では、特に経口、非経
口、経鼻、直腸内、舌下、点眼または肺内的投与に好適
なものが指摘され、特に、注射用調製物、エアロゾル、
点眼若しくは点鼻液、錠剤、フィルムコート錠、糖剤、
ゼラチンカプセル、座剤、カプセル、クリーム、軟膏、
皮膚用ゲル等に好適なものが指摘される。
も１種の化合物またはそのＮ−オキシドまたはその医薬
的に許容される酸若しくは塩基の付加塩を、単独または
１種以上の医薬的に許容される非毒性の不活性賦形剤と
の組み合わせにおいて含有する医薬組成物に関するもの
である。本発明による医薬組成物では、特に経口、非経
口、経鼻、直腸内、舌下、点眼または肺内的投与に好適
なものが指摘され、特に、注射用調製物、エアロゾル、
点眼若しくは点鼻液、錠剤、フィルムコート錠、糖剤、
ゼラチンカプセル、座剤、カプセル、クリーム、軟膏、
皮膚用ゲル等に好適なものが指摘される。
【００６３】使用される投与量は、患者の年齢および体
重、投与様式、ならびに疾患の性質および併用される治
療の性質に依存して変化し、２４時間当たりに０．５ｍ
ｇ〜１ｇの範囲である。
重、投与様式、ならびに疾患の性質および併用される治
療の性質に依存して変化し、２４時間当たりに０．５ｍ
ｇ〜１ｇの範囲である。
【００６４】以下の例は、本発明を何ら限定することな
く例示するものである。出発材料は、入手可能であるか
または既知の方法により調製される。
く例示するものである。出発材料は、入手可能であるか
または既知の方法により調製される。
【００６５】調製Ａ： １，４−ジベンジル−２−エトキシカルボニルピペラジ
ン（二塩酸） ３００ｍｌのベンゼン中に希釈した８０ｇ（０．３１ｍ
ｏｌ）のエチル２，３−ジブロモプロピオネートを、７
２ｇ（０．３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレ
ンジアミン、７００ｍｌのベンゼンおよび５０ｍｌ
（０．３６ｍｏｌ）のトリエチルアミンの温溶液に充分
に迅速に滴々添加した。添加後に、還流を３時間維持し
た（反応混合物中に、トリエチルアミンハイドロブロマ
イドが沈殿する）。該混合物を冷却し、フリットガラス
を通して濾過し、固体をエーテルにて洗浄した。濾液を
２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄し、
次いで１００ｍｌの水にて２回洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ
た。約１００ｍｌのトルエンを添加し、蒸発を継続し
た。得られた残渣を４００ｍｌの無水エタノールに希釈
し、塩化水素ガスで飽和させた。エーテルの添加により
塩が沈殿した。濾過、エーテルによる洗浄および簡そう
により１００〜１１０ｇの白色結晶が生じた。収率 ：８９％
ン（二塩酸） ３００ｍｌのベンゼン中に希釈した８０ｇ（０．３１ｍ
ｏｌ）のエチル２，３−ジブロモプロピオネートを、７
２ｇ（０．３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレ
ンジアミン、７００ｍｌのベンゼンおよび５０ｍｌ
（０．３６ｍｏｌ）のトリエチルアミンの温溶液に充分
に迅速に滴々添加した。添加後に、還流を３時間維持し
た（反応混合物中に、トリエチルアミンハイドロブロマ
イドが沈殿する）。該混合物を冷却し、フリットガラス
を通して濾過し、固体をエーテルにて洗浄した。濾液を
２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄し、
次いで１００ｍｌの水にて２回洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ
た。約１００ｍｌのトルエンを添加し、蒸発を継続し
た。得られた残渣を４００ｍｌの無水エタノールに希釈
し、塩化水素ガスで飽和させた。エーテルの添加により
塩が沈殿した。濾過、エーテルによる洗浄および簡そう
により１００〜１１０ｇの白色結晶が生じた。収率 ：８９％
【００６６】調製Ｂ： ２−エトキシカルボニルピペラジン（二塩酸） ６００ｍｇのバラジウム−炭素を、３００ｍｌの無水エ
タノールに懸濁した４１．１ｇ（０．１ｍｏｌ）の調製
Ａにて得た化合物に添加した。該混合物を撹拌し、水素
雰囲気下で４０℃にて１２時間加熱した。触媒を濾過し
て除き、エーテルの添加により標記化合物を沈殿させ
た。２０〜２１ｇの白色結晶が得られた。収率 ：８６−９１％
タノールに懸濁した４１．１ｇ（０．１ｍｏｌ）の調製
Ａにて得た化合物に添加した。該混合物を撹拌し、水素
雰囲気下で４０℃にて１２時間加熱した。触媒を濾過し
て除き、エーテルの添加により標記化合物を沈殿させ
た。２０〜２１ｇの白色結晶が得られた。収率 ：８６−９１％
【００６７】調製Ｃ： ２，４−ジメチル−２−エトキシカルボニル−１−
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン −工程ａ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール １５１ｇ（１ｍｏｌ）のＮ−ベンジルアミノエタノー
ル、１２０ｍｌの９０％蟻酸、１２０ｍｌの３５％ホル
ムアルデヒド水溶液およびｌリットルのメタノールから
なる混合物を、還流下で２０時間加熱した。溶媒を減圧
下で留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液にて処理
し、次いでメチレンクロライドにて抽出した。慣用の処
理後に生成物を蒸留により精製した。１３８ｇの所望の
生成物を得た。沸点 ：（２０２１Ｐａ）１４０−１４２℃収率 ：８４％
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン −工程ａ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノエタノール １５１ｇ（１ｍｏｌ）のＮ−ベンジルアミノエタノー
ル、１２０ｍｌの９０％蟻酸、１２０ｍｌの３５％ホル
ムアルデヒド水溶液およびｌリットルのメタノールから
なる混合物を、還流下で２０時間加熱した。溶媒を減圧
下で留去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液にて処理
し、次いでメチレンクロライドにて抽出した。慣用の処
理後に生成物を蒸留により精製した。１３８ｇの所望の
生成物を得た。沸点 ：（２０２１Ｐａ）１４０−１４２℃収率 ：８４％
【００６８】−工程ｂ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロ
ロエチル）メチルアミン ７０ｍｌのトリクロロメタン中の７０ｍｌ（０．９６ｍ
ｏｌ）の塩化チオニルを、４００ｍｌのトリクロロメタ
ンに溶解した工程ａで得た１３０ｇ（０．７９ｍｏｌ）
の化合物に滴々添加した。該混合物を室温にて１５分間
撹拌し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をアセトン／メ
タノール混合物から再結晶化した。所望の生成物に対応
する１５５ｇの白色結晶を得た。融点 ：１４０．５℃
ロエチル）メチルアミン ７０ｍｌのトリクロロメタン中の７０ｍｌ（０．９６ｍ
ｏｌ）の塩化チオニルを、４００ｍｌのトリクロロメタ
ンに溶解した工程ａで得た１３０ｇ（０．７９ｍｏｌ）
の化合物に滴々添加した。該混合物を室温にて１５分間
撹拌し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をアセトン／メ
タノール混合物から再結晶化した。所望の生成物に対応
する１５５ｇの白色結晶を得た。融点 ：１４０．５℃
【００６９】−工程ｃ：Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−Ｎ−メ
チル−１，２−ジアミノメタン ６００ｍｌのエタノールに溶解した工程ｂにて得た１２
８ｇ（０．７ｍｏｌ）の化合物を、２００ｍｌの温エタ
ノールに希釈した１５０ｇ（１．４ｍｏｌ）のベンジル
アミンに滴々添加した。該混合物を室温にて２４時間撹
拌し、溶媒を減圧下で留去した。ベンジルアミン塩酸塩
を、メチレンクロライドおよびアセトンの混合物から結
晶化し、濾過により除去した。濾液を塩化水素ガスにて
飽和させ、所望の化合物の塩酸塩をメチレンクロライド
／エーテル混合物から結晶化させた。１０５ｇの白色結
晶を得た。収率 ：４６％
チル−１，２−ジアミノメタン ６００ｍｌのエタノールに溶解した工程ｂにて得た１２
８ｇ（０．７ｍｏｌ）の化合物を、２００ｍｌの温エタ
ノールに希釈した１５０ｇ（１．４ｍｏｌ）のベンジル
アミンに滴々添加した。該混合物を室温にて２４時間撹
拌し、溶媒を減圧下で留去した。ベンジルアミン塩酸塩
を、メチレンクロライドおよびアセトンの混合物から結
晶化し、濾過により除去した。濾液を塩化水素ガスにて
飽和させ、所望の化合物の塩酸塩をメチレンクロライド
／エーテル混合物から結晶化させた。１０５ｇの白色結
晶を得た。収率 ：４６％
【００７０】−工程ｄ：ジエチル２−｛Ｎ−［２−
（Ｎ’−メチルベンジルアミノ）エチル］ベンジルアミ
ノ｝マロネート ６００ｍｌのメチレンクロライドに溶解した工程ｃにて
得た１００ｇ（０．５ｍｏｌ）の化合物を、６２ｇ
（０．３ｍｏｌ）のエチルボロマロネートに添加した。
反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、有機層を水にて
洗浄した。有機層の通常の処理により８０ｇに所望の化
合物を無色油状物の形態で得た。収率 ：６５％
（Ｎ’−メチルベンジルアミノ）エチル］ベンジルアミ
ノ｝マロネート ６００ｍｌのメチレンクロライドに溶解した工程ｃにて
得た１００ｇ（０．５ｍｏｌ）の化合物を、６２ｇ
（０．３ｍｏｌ）のエチルボロマロネートに添加した。
反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、有機層を水にて
洗浄した。有機層の通常の処理により８０ｇに所望の化
合物を無色油状物の形態で得た。収率 ：６５％
【００７１】−工程ｅ：ジエチル２−｛Ｎ−［２−
（Ｎ’−メチルベンジルアミノ）エチル］ベンジルアミ
ノ｝−２−メチルマロネート 油中の７．８ｇの６０％水素化ナトリウムおよび７０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドを、１４０ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中の前記のように得た８０ｇ（０．１９５ｍ
ｏｌ）のジエステルに、冷却しつつ滴々添加した。気体
発生が停止した後、３５ｍｌのジメチルホルムアミド中
の１２．１４ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）のメチルアイオ
ダイドを滴々添加した。該反応物を室温にて一夜撹拌し
た。エーテル添加後に生じた沈殿を濾過した。有機層の
通常の処理により７５ｇの所望の化合物を得た。収率 ：９０％
（Ｎ’−メチルベンジルアミノ）エチル］ベンジルアミ
ノ｝−２−メチルマロネート 油中の７．８ｇの６０％水素化ナトリウムおよび７０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドを、１４０ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中の前記のように得た８０ｇ（０．１９５ｍ
ｏｌ）のジエステルに、冷却しつつ滴々添加した。気体
発生が停止した後、３５ｍｌのジメチルホルムアミド中
の１２．１４ｍｌ（０．１９５ｍｏｌ）のメチルアイオ
ダイドを滴々添加した。該反応物を室温にて一夜撹拌し
た。エーテル添加後に生じた沈殿を濾過した。有機層の
通常の処理により７５ｇの所望の化合物を得た。収率 ：９０％
【００７２】−工程ｆ：エチル １，３−ジメチル−２
−オキソピペラジン−３−カルボキシレート ５００ｍｌの無水アルコール中の７５ｇの工程ｅで得た
化合物および１００ｍｇの１０％パラジウム−炭素を水
素雰囲気下、４５℃にて４８時間撹拌した。濾過後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラ
フィー（溶離液：メチレンクロライド、次いで５％メタ
ノール）により精製した。２０ｇの無色油状物を得た。収率 ：６０％
−オキソピペラジン−３−カルボキシレート ５００ｍｌの無水アルコール中の７５ｇの工程ｅで得た
化合物および１００ｍｇの１０％パラジウム−炭素を水
素雰囲気下、４５℃にて４８時間撹拌した。濾過後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラ
フィー（溶離液：メチレンクロライド、次いで５％メタ
ノール）により精製した。２０ｇの無色油状物を得た。収率 ：６０％
【００７３】−工程ｇ：エチル １−（２，４−ジクロ
ロベンジル）−２，４−ジメチル−３−オキサピペラジ
ン−２−カルボキシレート ４３ｇの炭酸カリウムおよび４．３ｇのヨウ化カリウム
を、６５０ｍｌのアセトンに溶解した先の工程で得た２
０ｇ（０．１０７ｍｏｌ）の化合物に添加した。１００
ｍｌのアセトン中の０．１２８ｍｏｌの２，４−ジクロ
ロベンジルクロライドの溶液を滴々添加した。次いで該
混合物を室温にて数時間撹拌した。塩を濾過により除去
した。有機層の通常の処理により所望の化合物を得、こ
れをエーテル／ヘキサン混合物から結晶化した。
ロベンジル）−２，４−ジメチル−３−オキサピペラジ
ン−２−カルボキシレート ４３ｇの炭酸カリウムおよび４．３ｇのヨウ化カリウム
を、６５０ｍｌのアセトンに溶解した先の工程で得た２
０ｇ（０．１０７ｍｏｌ）の化合物に添加した。１００
ｍｌのアセトン中の０．１２８ｍｏｌの２，４−ジクロ
ロベンジルクロライドの溶液を滴々添加した。次いで該
混合物を室温にて数時間撹拌した。塩を濾過により除去
した。有機層の通常の処理により所望の化合物を得、こ
れをエーテル／ヘキサン混合物から結晶化した。
【００７４】−工程ｈ：エチル １−（２，４−ジクロ
ロベンジル）−２，４−ジメチルピペラジン−２−カル
ボキシレート 新たに蒸留した４．４ｍｌのボロントリフルオライド
を、新たに蒸留した３５ｍｌのテトラヒドロフラン中に
懸濁した１．１ｇの乾燥ナトリウムボロヒドリドに冷却
しつつ滴々添加した。該反応混合物を０℃にて２時間撹
拌し、次いで１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の工程
ｇで得た３．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の化合物を添加し
た。該混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで冷却し
つつ５０ｍｌの２Ｎ塩酸を添加した。該混合物を水酸化
ナトリウムで中和し、次いでエーテルにて抽出した。有
機層の通常の処理により粗生成物を得、これをシリカゲ
ルカラム（溶離液：トリクロロメタン）で精製した。１
ｇの純粋な所望の化合物を無色油状物の形態で得た。収率 ：３０％
ロベンジル）−２，４−ジメチルピペラジン−２−カル
ボキシレート 新たに蒸留した４．４ｍｌのボロントリフルオライド
を、新たに蒸留した３５ｍｌのテトラヒドロフラン中に
懸濁した１．１ｇの乾燥ナトリウムボロヒドリドに冷却
しつつ滴々添加した。該反応混合物を０℃にて２時間撹
拌し、次いで１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の工程
ｇで得た３．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）の化合物を添加し
た。該混合物を、還流下で１時間加熱し、次いで冷却し
つつ５０ｍｌの２Ｎ塩酸を添加した。該混合物を水酸化
ナトリウムで中和し、次いでエーテルにて抽出した。有
機層の通常の処理により粗生成物を得、これをシリカゲ
ルカラム（溶離液：トリクロロメタン）で精製した。１
ｇの純粋な所望の化合物を無色油状物の形態で得た。収率 ：３０％
【００７５】例１ １−（２−クロロベンジル）−４−メチル−２−（４，
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラ
ジン −工程ａ：４−トリフェニルメチル−２−エトキシカル
ボイルピペラジン３００ｍｌのメチレンクロライド中に
希釈した２８ｇ（０．１ｍｏｌ）のトリフルオロメチル
クロライドを、調製Ｂにて得た２３．１ｇ（０．１ｍｏ
ｌ）の化合物、４００ｍｌのメチレンクロライドおよび
５５ｍ１（０．４ｍｏｌ）のトリエチルアミンの−１０
℃に冷却した混合物に、滴々添加した。添加後に混合物
を一夜撹拌した。次いで２００ｍｌの水に溶解した２１
ｇの炭酸ナトリウムを添加した。有機層を分離し、飽和
塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾
燥させ、溶媒を減圧下で留去した。約５０ｍｌのトルエ
ンを添加し、蒸発を継続した。残渣をヘキサン／エーテ
ル（９：１）から結晶化し、２６ｇの白色結晶を得た。
濾液を、シリカゲルカラム（溶離液：最初に石油エーテ
ル／エーテル（７：３）、次いで純エーテル）のクロマ
トグラフィーにて精製して、６ｇの純粋な結晶化生成物
を得た。収率 ：８０％
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラ
ジン −工程ａ：４−トリフェニルメチル−２−エトキシカル
ボイルピペラジン３００ｍｌのメチレンクロライド中に
希釈した２８ｇ（０．１ｍｏｌ）のトリフルオロメチル
クロライドを、調製Ｂにて得た２３．１ｇ（０．１ｍｏ
ｌ）の化合物、４００ｍｌのメチレンクロライドおよび
５５ｍ１（０．４ｍｏｌ）のトリエチルアミンの−１０
℃に冷却した混合物に、滴々添加した。添加後に混合物
を一夜撹拌した。次いで２００ｍｌの水に溶解した２１
ｇの炭酸ナトリウムを添加した。有機層を分離し、飽和
塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾
燥させ、溶媒を減圧下で留去した。約５０ｍｌのトルエ
ンを添加し、蒸発を継続した。残渣をヘキサン／エーテ
ル（９：１）から結晶化し、２６ｇの白色結晶を得た。
濾液を、シリカゲルカラム（溶離液：最初に石油エーテ
ル／エーテル（７：３）、次いで純エーテル）のクロマ
トグラフィーにて精製して、６ｇの純粋な結晶化生成物
を得た。収率 ：８０％
【００７６】−工程ｂ：１−（２−クロロベンジル）−
２−エトキシカルボニルピペラジン 工程ａで得た４０ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、４００
ｍｌのアセトン、４０ｇの炭酸カリウム、４ｇのヨウ化
カリウムおよび１９ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２−クロロ
ベンジルクロライドの混合物を、室温にて１５時間撹拌
した。有機層の通常の処理後、溶媒を減圧下で留去し、
得られた残渣を３００ｍｌのアセトンに溶解し、２５ｍ
ｌの濃塩酸を含む３００ｍｌのアセトンを添加した。該
混合物を室温にて２時間撹拌した。有機層の通常の処理
により、１９ｇの所望の生成物を得た。収率 ：８０％
２−エトキシカルボニルピペラジン 工程ａで得た４０ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、４００
ｍｌのアセトン、４０ｇの炭酸カリウム、４ｇのヨウ化
カリウムおよび１９ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２−クロロ
ベンジルクロライドの混合物を、室温にて１５時間撹拌
した。有機層の通常の処理後、溶媒を減圧下で留去し、
得られた残渣を３００ｍｌのアセトンに溶解し、２５ｍ
ｌの濃塩酸を含む３００ｍｌのアセトンを添加した。該
混合物を室温にて２時間撹拌した。有機層の通常の処理
により、１９ｇの所望の生成物を得た。収率 ：８０％
【００７７】−工程ｃ：１−（２−クロロベンジル）−
４−メチル−２−エトキシカルボニルピペラジン 工程ｂにて得た２８ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、１２
０ｍｌのメタノール、１２ｍｌの３７％ホルムアルデヒ
ドおよび１２ｍｌの蟻酸の混合物を、還流下で２０時間
加熱した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をエー
テルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。硫
酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の留去後、残渣を
２００ｍｌの無水アルコールに溶解し、塩化水素ガスに
て飽和させた。エーテルの添加により二塩酸塩を沈殿さ
せた。３２ｇの白色結晶を単離した収率 ：８６．５％
４−メチル−２−エトキシカルボニルピペラジン 工程ｂにて得た２８ｇ（０．１ｍｏｌ）の化合物、１２
０ｍｌのメタノール、１２ｍｌの３７％ホルムアルデヒ
ドおよび１２ｍｌの蟻酸の混合物を、還流下で２０時間
加熱した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をエー
テルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に取った。硫
酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の留去後、残渣を
２００ｍｌの無水アルコールに溶解し、塩化水素ガスに
て飽和させた。エーテルの添加により二塩酸塩を沈殿さ
せた。３２ｇの白色結晶を単離した収率 ：８６．５％
【００７８】−工程ｄ：１−（２−クロロベンジル）−
４−メチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）ピペラジン トリメチルアルミニウムのトルエン中の２Ｍ溶液７５ｍ
ｌを、２００ｍｌの無水トルエンに添加した。該混合物
を氷中で冷却し、４ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）のエチレン
ジアミンを添加した。該混合物を室温まで昇温させ、次
いでトルエン中の先行する工程で得た９．５ｇ（０．０
３２ｍｏｌ）の化合物を添加した。該混合物を還流下で
５時間加熱した。すべての操作をアルゴン雰囲気下で行
った。室温にて一夜静置後、反応混合物を１００ｍｌの
メタノール／水溶液（８：２）にて加水分解した。濾過
後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をメチレンクロライド
に溶解し、有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液、次いで
２Ｎ塩酸溶液にて洗浄した。メチレンクロライドにて抽
出して、７ｇの標記生成物を得、これをヘキサン／エー
テル混合物から再結晶することにより精製し、４ｇの純
粋生成物を得た。収率 ：７０％融点 ：９８．５−９９℃
４−メチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）ピペラジン トリメチルアルミニウムのトルエン中の２Ｍ溶液７５ｍ
ｌを、２００ｍｌの無水トルエンに添加した。該混合物
を氷中で冷却し、４ｍｌ（０．０６ｍｏｌ）のエチレン
ジアミンを添加した。該混合物を室温まで昇温させ、次
いでトルエン中の先行する工程で得た９．５ｇ（０．０
３２ｍｏｌ）の化合物を添加した。該混合物を還流下で
５時間加熱した。すべての操作をアルゴン雰囲気下で行
った。室温にて一夜静置後、反応混合物を１００ｍｌの
メタノール／水溶液（８：２）にて加水分解した。濾過
後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をメチレンクロライド
に溶解し、有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液、次いで
２Ｎ塩酸溶液にて洗浄した。メチレンクロライドにて抽
出して、７ｇの標記生成物を得、これをヘキサン／エー
テル混合物から再結晶することにより精製し、４ｇの純
粋生成物を得た。収率 ：７０％融点 ：９８．５−９９℃
【００７９】例２〜１３の化合物を、工程ｂにおいて適
切なアリールクロライドを使用して同様な方法により得
た。
切なアリールクロライドを使用して同様な方法により得
た。
【００８０】例２： １−（４−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン収率 ：４９％融点 ：１９８−２００℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン収率 ：４９％融点 ：１９８−２００℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
【００８１】例３： １−（２−メトキシベンジル）−２−（４，５−ジヒド
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３６％融点 ：１６８−１７０℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３６％融点 ：１６８−１７０℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
【００８２】例４： １−（３−メトキシベンジル）−２−（４，５−ジヒド
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３８％融点 ：７８−８０℃（ジハイドロクロライド１．５水和
物）
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３８％融点 ：７８−８０℃（ジハイドロクロライド１．５水和
物）
【００８３】例５： １−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−（４，５−
ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチ
ルピペラジン収率 ：４１％融点 ：１６０−１６２℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチ
ルピペラジン収率 ：４１％融点 ：１６０−１６２℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００８４】例６： １−（２，３−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
ピペラジン収率 ：５８％融点 ：１５８−１６０℃（分解）（ジハイドロクロライ
ド１水和物）
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
ピペラジン収率 ：５８％融点 ：１５８−１６０℃（分解）（ジハイドロクロライ
ド１水和物）
【００８５】例７： １−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（４，５−ジ
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピペラジン収率 ：６０％融点 ：１６７−１６９℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピペラジン収率 ：６０％融点 ：１６７−１６９℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００８６】例８： １−ベンジル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダ
ゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン収率 ：５５％融点 ：１６６−１６８℃（ジハイドロクロライド０．７
５水和物）
ゾール−２−イル）−４−メチルピペラジン収率 ：５５％融点 ：１６６−１６８℃（ジハイドロクロライド０．７
５水和物）
【００８７】例９： １−（２−フルオロベンジル）−２−（４，５−ジヒド
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３７％融点 ：１６０−１６２℃（ジハイドロクロライド２水和
物）
ロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペ
ラジン収率 ：３７％融点 ：１６０−１６２℃（ジハイドロクロライド２水和
物）
【００８８】例１０： １−（２，６−ジクロロベンジル）−２−（４，５−ジ
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピペラジン収率 ：４３％融点 ：１８２−１８４℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル
ピペラジン収率 ：４３％融点 ：１８２−１８４℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００８９】例１１： １−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
−４−メチルピペラジン収率 ：４５％融点 ：１８５−１８７℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
−４−メチルピペラジン収率 ：４５％融点 ：１８５−１８７℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００９０】例１２： １−（２−メチルベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン収率 ：５１％融点 ：１５６−１５８℃（ジハイドロクロライド１．５
水和物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン収率 ：５１％融点 ：１５６−１５８℃（ジハイドロクロライド１．５
水和物）
【００９１】例１３： １−（２−トリフルオロメチルベンジル）−２−（４，
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−
メチルピペラジン収率 ：４５％融点 ：１６３−１６５℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−
メチルピペラジン収率 ：４５％融点 ：１６３−１６５℃（ジハイドロクロライド１水和
物）
【００９２】例１４： １−メチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）ピペラ
ジン ３００ｍｌのトルエン中の調製Ｂで得た２３ｇの化合物
および５５ｍｌのトリエチルアミンの溶液を、還流しつ
つ加熱した。２００ｍｌのトルエンに溶解した１６．１
ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−クロロベンジルクロライドを
滴々添加した。添加後に、該混合物を３時間加熱した。
混合物を冷却し、有機層を通常の方法で処理した。残渣
をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：
石油エーテル／エーテル３：７、次いでエーテル）によ
り精製して、１０ｇのモノベンジル化化合物を単離し、
次いでこれを例１、工程ｃ以下が参照される方法に従っ
て処理した。フラッシュクロマトグラフイーによる精製
は、１１ｇの１，４−［ジ−（２−クロロベンジル）］
−２−エトキシカルボニルピペラジンの単離を可能と
し、これを更に例１６の化合物の調製に使用した。収率 ：６２％（１−メチル−４−（２−クロロベンジ
ル）−２−エトキシカルボニルピペラジンから）融点 ：１４０−１４２℃（分解）（トリハイドロクロラ
イド１水和物）
ール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）ピペラ
ジン ３００ｍｌのトルエン中の調製Ｂで得た２３ｇの化合物
および５５ｍｌのトリエチルアミンの溶液を、還流しつ
つ加熱した。２００ｍｌのトルエンに溶解した１６．１
ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−クロロベンジルクロライドを
滴々添加した。添加後に、該混合物を３時間加熱した。
混合物を冷却し、有機層を通常の方法で処理した。残渣
をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離液：
石油エーテル／エーテル３：７、次いでエーテル）によ
り精製して、１０ｇのモノベンジル化化合物を単離し、
次いでこれを例１、工程ｃ以下が参照される方法に従っ
て処理した。フラッシュクロマトグラフイーによる精製
は、１１ｇの１，４−［ジ−（２−クロロベンジル）］
−２−エトキシカルボニルピペラジンの単離を可能と
し、これを更に例１６の化合物の調製に使用した。収率 ：６２％（１−メチル−４−（２−クロロベンジ
ル）−２−エトキシカルボニルピペラジンから）融点 ：１４０−１４２℃（分解）（トリハイドロクロラ
イド１水和物）
【００９３】例１５： １−メチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）−４−（２，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン 標記の化合物を、例１４の方法に従い、但し２−クロロ
ベンジルクロライドを２，４−ジクロロベンジルクロラ
イドに置き換えることによって得た。
ール−２−イル）−４−（２，４−ジクロロベンジル）
ピペラジン 標記の化合物を、例１４の方法に従い、但し２−クロロ
ベンジルクロライドを２，４−ジクロロベンジルクロラ
イドに置き換えることによって得た。
【００９４】例１６： １，４−［ジ−（２−クロロベンジル）］−２−（４，
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラ
ジン この化合物は、例１４の方法に従い、シリカゲルカラム
での精製の際に２置換化合物を回収することにより得ら
れた。収率 ：６７％（１，４−［ジ−（２−クロロベンジ
ル）］−２−エトキシカルボニルピペラジンから）融点 ：８６−９０℃（トリハイドロクロライド２水和
物）
５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラ
ジン この化合物は、例１４の方法に従い、シリカゲルカラム
での精製の際に２置換化合物を回収することにより得ら
れた。収率 ：６７％（１，４−［ジ−（２−クロロベンジ
ル）］−２−エトキシカルボニルピペラジンから）融点 ：８６−９０℃（トリハイドロクロライド２水和
物）
【００９５】下記の例１７および１８の化合物は、例１
６と同様な方法に従い、例１４の２−クロロベンジルク
ロライドを適切なベンジルクロライドに置き換えて得ら
れた。
６と同様な方法に従い、例１４の２−クロロベンジルク
ロライドを適切なベンジルクロライドに置き換えて得ら
れた。
【００９６】例１７： １，４−［ジ−（２，４−ジクロロベンジル）］−２−
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
ピペラジン収率 ：６２％融点 ：１８８−１９０℃（ジハイドロクロライド２水和
物）
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）
ピペラジン収率 ：６２％融点 ：１８８−１９０℃（ジハイドロクロライド２水和
物）
【００９７】例１８： １，４−ジベンジル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］
イミダゾール−２−イル）ピペラジン
イミダゾール−２−イル）ピペラジン
【００９８】例１９： １，４−ジベンジル−２−［（４，５−ジヒドロ［１
Ｈ］イミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン −工程ａ：１，４−ジベンジル−２−ヒドロキシメチル
ピペラジン ５ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のリチウムアルミニウムヒドリ
ドを、２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中で撹拌
し、氷浴中で０℃に保った。次いで、２００ｍｌの無水
テトラヒドロフラン中に溶解した調製Ａにて得られた６
０ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴々添加した。該混合
物を０℃にて１時間、次いで室温にて２４時間撹拌し
た。次いで過剰量のリチウムアルミニウムヒドリドを、
２０％水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、０
℃にて分解した。生じた水酸化アルミニウムを濾過後、
有機層を蒸発させ、得られた残渣をヘキサンから結晶化
し、所望の化合物の４８．３ｇの白色結晶を得た。収率 ：９２％
Ｈ］イミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン −工程ａ：１，４−ジベンジル−２−ヒドロキシメチル
ピペラジン ５ｇ（１３１ｍｍｏｌ）のリチウムアルミニウムヒドリ
ドを、２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中で撹拌
し、氷浴中で０℃に保った。次いで、２００ｍｌの無水
テトラヒドロフラン中に溶解した調製Ａにて得られた６
０ｇ（１７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴々添加した。該混合
物を０℃にて１時間、次いで室温にて２４時間撹拌し
た。次いで過剰量のリチウムアルミニウムヒドリドを、
２０％水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、０
℃にて分解した。生じた水酸化アルミニウムを濾過後、
有機層を蒸発させ、得られた残渣をヘキサンから結晶化
し、所望の化合物の４８．３ｇの白色結晶を得た。収率 ：９２％
【００９９】−工程ｂ：１，４−ジベンジル−２−クロ
ロメチルピペラジン ５．９２ｇ（８１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、２００
ｍｌのベンゼンに溶解した先行する工程で得た２０ｇ
（６７，６ｍｍｏｌ）の化合物に滴々添加した。該混合
物を室温にて３時間撹拌した。ベンゼンを留去後、得ら
れた残渣をクロロホルム中に取り、ｐＨが中性になるま
で水にて３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて
乾燥させ、濾過し、蒸発除去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムにてクロマトグラフィー（溶離液：エーテル
／石油エーテル １０：９０）にかけ、１７ｇの所望の
生成物を油状物の形態で得た。収率 ：８０％
ロメチルピペラジン ５．９２ｇ（８１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、２００
ｍｌのベンゼンに溶解した先行する工程で得た２０ｇ
（６７，６ｍｍｏｌ）の化合物に滴々添加した。該混合
物を室温にて３時間撹拌した。ベンゼンを留去後、得ら
れた残渣をクロロホルム中に取り、ｐＨが中性になるま
で水にて３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて
乾燥させ、濾過し、蒸発除去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムにてクロマトグラフィー（溶離液：エーテル
／石油エーテル １０：９０）にかけ、１７ｇの所望の
生成物を油状物の形態で得た。収率 ：８０％
【０１００】−工程ｃ：１，４−ジベンジル−２−シア
ノメチルピペラジン ４．５７ｇ（７０．２ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムお
よび１０ｍｌの水の混合物を還流しつつ加熱した。シア
ン化カリウムが溶解した際に、１０ｍｌのエタノールに
溶解した工程ｂで得た１７ｇ（５４ｍｍｏｌ）の塩化物
を徐々に添加した。添加完了後、該混合物を還流下で３
時間加熱した。溶媒を留去後、混合物をクロロホルムに
取り、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した。クロロホル
ム相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣をヘキサンから結晶化させて１３．
２ｇの白色結晶を得た。収率 ：８０％
ノメチルピペラジン ４．５７ｇ（７０．２ｍｍｏｌ）のシアン化カリウムお
よび１０ｍｌの水の混合物を還流しつつ加熱した。シア
ン化カリウムが溶解した際に、１０ｍｌのエタノールに
溶解した工程ｂで得た１７ｇ（５４ｍｍｏｌ）の塩化物
を徐々に添加した。添加完了後、該混合物を還流下で３
時間加熱した。溶媒を留去後、混合物をクロロホルムに
取り、ｐＨが中性になるまで水で洗浄した。クロロホル
ム相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣をヘキサンから結晶化させて１３．
２ｇの白色結晶を得た。収率 ：８０％
【０１０１】−工程ｄ：１，４−ジベンジル−２−エト
キシカルボニルメチルピペラジン １０ｇの濃硫酸および３０ｇの無水エタノールを工程ｃ
で得た１３．２ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の化合物に添加
した。該混合物を還流下（１２０℃）にて３時間加熱し
た。過剰のエタノールを留去し、得られた残渣を炭酸ナ
トリウム水溶液に取り、クロロホルムにて抽出した。有
機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフィー（溶離液：エーテル／石油エーテル １０：９
０）にかけ、１１．４ｇの所望の生成物を油状物の形態
で得た。収率 ：７５％
キシカルボニルメチルピペラジン １０ｇの濃硫酸および３０ｇの無水エタノールを工程ｃ
で得た１３．２ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の化合物に添加
した。該混合物を還流下（１２０℃）にて３時間加熱し
た。過剰のエタノールを留去し、得られた残渣を炭酸ナ
トリウム水溶液に取り、クロロホルムにて抽出した。有
機相を硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。得られた残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフィー（溶離液：エーテル／石油エーテル １０：９
０）にかけ、１１．４ｇの所望の生成物を油状物の形態
で得た。収率 ：７５％
【０１０２】−工程ｅ：１，４−ジベンジル−２−
［（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル）メチル］ピペラジン 例１の工程ｄについて使用した方法と同様な方法によ
り、先行する工程で得たエステルから出発した。収率 ：４７％融点 ：１７６−１７８℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
［（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル）メチル］ピペラジン 例１の工程ｄについて使用した方法と同様な方法によ
り、先行する工程で得たエステルから出発した。収率 ：４７％融点 ：１７６−１７８℃（トリハイドロクロライド２水
和物）
【０１０３】例２０ １−（２−メトキシベンジル）−２−［（４，５−ジヒ
ドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）メチル］−４−
メチルピペラジン 例３について使用した方法と同様な方法により、例１９
の工程ｄで得たエステルから出発して化合物を得た。
ドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）メチル］−４−
メチルピペラジン 例３について使用した方法と同様な方法により、例１９
の工程ｄで得たエステルから出発して化合物を得た。
【０１０４】例２１ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−ｎ−プロピル
ピペラジン 例１の工程ｂで得た化合物を、アセトン中にてヨウ化カ
リウムおよび炭酸カリウムの存在下、ｎ−プロピルクロ
ライドにて処理した。次いで得られた１−（２−クロロ
ベンジル）−４−ｎ−プロピル−２−エトキシカルボニ
ルピペラジンを、例１工程ｄと同様にして処理した。収率 ：６５％融点 ：１６０−１６３℃（分解）（トリハイドロクロラ
イド１水和物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−ｎ−プロピル
ピペラジン 例１の工程ｂで得た化合物を、アセトン中にてヨウ化カ
リウムおよび炭酸カリウムの存在下、ｎ−プロピルクロ
ライドにて処理した。次いで得られた１−（２−クロロ
ベンジル）−４−ｎ−プロピル−２−エトキシカルボニ
ルピペラジンを、例１工程ｄと同様にして処理した。収率 ：６５％融点 ：１６０−１６３℃（分解）（トリハイドロクロラ
イド１水和物）
【０１０５】例２２ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−イソプロピル
ピペラジン ｎ−プロピルクロライドに代えてイソプロピルブロマイ
ドを用い、先行する例に記載された方法と同様にした。収率 ：５４％融点 ：１５６℃（分解）（ジハイドロクロライド１水和
物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−イソプロピル
ピペラジン ｎ−プロピルクロライドに代えてイソプロピルブロマイ
ドを用い、先行する例に記載された方法と同様にした。収率 ：５４％融点 ：１５６℃（分解）（ジハイドロクロライド１水和
物）
【０１０６】例２３ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−エチルピペラ
ジン ｎ−プロピルクロライドに代えてエチルブロマイドを用
い、同様な方法で化合物を得た。収率 ：３０％融点 ：１６３℃（分解）（ジハイドロクロライド）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−エチルピペラ
ジン ｎ−プロピルクロライドに代えてエチルブロマイドを用
い、同様な方法で化合物を得た。収率 ：３０％融点 ：１６３℃（分解）（ジハイドロクロライド）
【０１０７】以下の２例の化合物を、それぞれホルムア
ルデヒドによるメチル化を、例２１に記載の方法に従っ
て適切なハロゲン化アルキルを用いたアルキルかに置き
換え、例１４に記載の方法に従って得た。
ルデヒドによるメチル化を、例２１に記載の方法に従っ
て適切なハロゲン化アルキルを用いたアルキルかに置き
換え、例１４に記載の方法に従って得た。
【０１０８】例２４ １−エチル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾ
ール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）ピペラ
ジン収率 ：６４％融点 ：１３９℃
ール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）ピペラ
ジン収率 ：６４％融点 ：１３９℃
【０１０９】例２５ １−イソプロピル−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イ
ミダゾール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）
ピペラジン収率 ：５８０％融点 ：１５９℃（トリハイドロクロライド）
ミダゾール−２−イル）−４−（２−クロロベンジル）
ピペラジン収率 ：５８０％融点 ：１５９℃（トリハイドロクロライド）
【０１１０】例２６ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン 工程ｃを省略し、例１に記載の方法と同様にした。収率 ：２８％融点 ：１６１℃（分解）（トリハイドロクロライド１水
和物）
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン 工程ｃを省略し、例１に記載の方法と同様にした。収率 ：２８％融点 ：１６１℃（分解）（トリハイドロクロライド１水
和物）
【０１１１】例２７ １−（ジシクロプロピルメチル）−２−（４，５−ジヒ
ドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピ
ペラジン −工程ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−２−アミノエチ
ルアミン 調製Ｃの工程ｂにおいて得た１１０ｇ（０．５ｍｏｌ）
の塩化物を、アンモニアで飽和した１リットルの水に懸
濁した。該混合物を室温にて３日間撹拌し、溶媒を減圧
下で部分的に蒸発させ、該溶液を水酸化ナトリウムの添
加により塩基性にした。メチレンクロライドによりアミ
ンを抽出し、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の
蒸発後、生成物を蒸留により精製した。４９ｇの所望の
生成物を得た。収率 ：６０％沸点 ：（２０００Ｐａ）１５２−１５４℃
ドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチルピ
ペラジン −工程ａ：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−２−アミノエチ
ルアミン 調製Ｃの工程ｂにおいて得た１１０ｇ（０．５ｍｏｌ）
の塩化物を、アンモニアで飽和した１リットルの水に懸
濁した。該混合物を室温にて３日間撹拌し、溶媒を減圧
下で部分的に蒸発させ、該溶液を水酸化ナトリウムの添
加により塩基性にした。メチレンクロライドによりアミ
ンを抽出し、硫酸マグネシウムによる乾燥および溶媒の
蒸発後、生成物を蒸留により精製した。４９ｇの所望の
生成物を得た。収率 ：６０％沸点 ：（２０００Ｐａ）１５２−１５４℃
【０１１２】−工程ｂ：Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−２
−（Ｎ’−ジシクロプロピルメチルアミノ）エチルアミ
ン 工程ａで得た８．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物、
５．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）のジシクロプロピルケトン
および５０ｍｌのシクロヘキサンからなる混合物を１５
日間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に５０ｍｌ
の乾燥冷メタノール、および次いで１．９ｇ（０．０５
ｍｏｌ）のナトリウムボロヒドリドを添加した。室温に
て１５時間撹拌後、該溶液を２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の
水酸化ナトリウムを含む５０ｍｌの水に注入し、塩化ナ
トリウムにて飽和させ、ついでヘキサンにて抽出した。
生成物をシリカカラム（溶離液：純粋メチレンクロライ
ド、次いでメチレンクロライド／メタノール ９７：
３）にて精製した。６ｇの所望の化合物を得た。収率 ：４７％
−（Ｎ’−ジシクロプロピルメチルアミノ）エチルアミ
ン 工程ａで得た８．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物、
５．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）のジシクロプロピルケトン
および５０ｍｌのシクロヘキサンからなる混合物を１５
日間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に５０ｍｌ
の乾燥冷メタノール、および次いで１．９ｇ（０．０５
ｍｏｌ）のナトリウムボロヒドリドを添加した。室温に
て１５時間撹拌後、該溶液を２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の
水酸化ナトリウムを含む５０ｍｌの水に注入し、塩化ナ
トリウムにて飽和させ、ついでヘキサンにて抽出した。
生成物をシリカカラム（溶離液：純粋メチレンクロライ
ド、次いでメチレンクロライド／メタノール ９７：
３）にて精製した。６ｇの所望の化合物を得た。収率 ：４７％
【０１１３】−工程ｃ：Ｎ−メチル−２−（Ｎ’−ジシ
クロプロピルメチルアミノ）エチルアミン ３０ｍｌの無水エタノール中の工程ｂにて得た５．８ｇ
の化合物、および１００ｍｇの１０％パラジウム−炭素
を、水素雰囲気下で４５℃にて３時間撹拌しつつ加熱し
た。溶媒を留去した。有機相の通常の処理後、所望の粗
生成物を蒸留により精製した。収率 ：８５％沸点 ：（６．６６Ｐａ）４８−５２℃
クロプロピルメチルアミノ）エチルアミン ３０ｍｌの無水エタノール中の工程ｂにて得た５．８ｇ
の化合物、および１００ｍｇの１０％パラジウム−炭素
を、水素雰囲気下で４５℃にて３時間撹拌しつつ加熱し
た。溶媒を留去した。有機相の通常の処理後、所望の粗
生成物を蒸留により精製した。収率 ：８５％沸点 ：（６．６６Ｐａ）４８−５２℃
【０１１４】−工程ｄ：１−ジシクロプロピルメチル−
２−エトキシカルボニル−４−メチルピペラジン 上記で得た４．４ｇ（０．０２６ｍｏｌ）のジアミン、
１０ｍｌのトリエチルアミンおよび５０ｍｌのベンゼン
からなる混合物を、還流下で加熱し、次いで２０ｍｌの
ベンゼン中の６．４ｇ（０．０２４６ｍｏｌ）のメチル
２，３−ジプロモプロピオネートを添加した。還流下で
３時間加熱後、混合物を冷却し、濾過した。該溶液を水
にて洗浄し、通常の処理後、残渣をシリカカラムでのク
ロマトグラフィー（溶離液：エーテル）により精製し、
５．１ｇの所望の純粋な化合物を得た。収率 ：７８％
２−エトキシカルボニル−４−メチルピペラジン 上記で得た４．４ｇ（０．０２６ｍｏｌ）のジアミン、
１０ｍｌのトリエチルアミンおよび５０ｍｌのベンゼン
からなる混合物を、還流下で加熱し、次いで２０ｍｌの
ベンゼン中の６．４ｇ（０．０２４６ｍｏｌ）のメチル
２，３−ジプロモプロピオネートを添加した。還流下で
３時間加熱後、混合物を冷却し、濾過した。該溶液を水
にて洗浄し、通常の処理後、残渣をシリカカラムでのク
ロマトグラフィー（溶離液：エーテル）により精製し、
５．１ｇの所望の純粋な化合物を得た。収率 ：７８％
【０１１５】−工程ｅ：１−（ジシクロプロピルメチ
ル）−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−
２−イル）−４−メチルピペラジン 上記工程ｄにて得たエステルを、例１の工程ｄに記載の
反応に付した。収率 ：５０％融点 ：９８℃
ル）−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−
２−イル）−４−メチルピペラジン 上記工程ｄにて得たエステルを、例１の工程ｄに記載の
反応に付した。収率 ：５０％融点 ：９８℃
【０１１６】例２８ １，４−ジイソプロピル−２−（４，５−ジヒドロ［１
Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン ２−エトキシカルボニルピペラジンを、２．２当量のイ
ソプロピルブロマイドと例２１についての条件と同様に
して反応させ、得られた生成物を例１の工程ｄと同様な
条件にて処理して所望の生成物を得た。収率 ：３５％融点 ：１４５℃（分解）（トリハイドロクロライド２水
和物）
Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン ２−エトキシカルボニルピペラジンを、２．２当量のイ
ソプロピルブロマイドと例２１についての条件と同様に
して反応させ、得られた生成物を例１の工程ｄと同様な
条件にて処理して所望の生成物を得た。収率 ：３５％融点 ：１４５℃（分解）（トリハイドロクロライド２水
和物）
【０１１７】例２９ １−（２−クロロベンジル）−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン −工程ａ：２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］エチルアミン １モルの２−アミノエタノールを、２当量のベンジルク
ロライドおよびトリエチルアミンと共にエタノール中の
溶液に入れた。こうして保護されたヒドロキシアミン塩
酸塩を、ジヒドロピランのメチレンクロライド溶液の作
用に付し、次いで触媒（パラジウム−炭素）の存在下で
水素ガスを作用させてアミンを脱保護した。
［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）−４−メチルピペラ
ジン −工程ａ：２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］エチルアミン １モルの２−アミノエタノールを、２当量のベンジルク
ロライドおよびトリエチルアミンと共にエタノール中の
溶液に入れた。こうして保護されたヒドロキシアミン塩
酸塩を、ジヒドロピランのメチレンクロライド溶液の作
用に付し、次いで触媒（パラジウム−炭素）の存在下で
水素ガスを作用させてアミンを脱保護した。
【０１１８】−工程ｂ：１−（２−クロロベンジル）−
２−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニル］−
４−メチルピペラジン 工程ａにて得た７．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物を
８０ｍｌの無水トルエンに希釈した。該溶液を脱気し、
氷浴にて冷却し、次いでトルエン中の２Ｍトリメチルア
ルミニウム溶液２５ｍｌ（０．０５ｍｏｌ）を添加し
た。添加後に、該混合物を室温にし、例１の工程ｃにて
得た１０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）の化合物を添加した。
該反応混合物を還流下で４時間加熱し、次いで１００ｍ
ｌのメタノール／水溶液（８：２）を用いて加水分解し
た。形成される沈殿を濾別し、溶媒を減圧下で留去し、
残渣をメチレンクロライドに溶解させた。有機相を水に
て洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を再度
減圧下で留去した。粗生成物をメタノールおよび塩化水
素ガスの飽和溶液中に取った。該混合物を室温にて２時
間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、塩を水に溶解させ
た。水性相をメチレンクロライドにより抽出し、次いで
炭酸ナトリウムにて中和させた。通常の処理により、
７．３ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。収率 ：６９％
２−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニル］−
４−メチルピペラジン 工程ａにて得た７．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物を
８０ｍｌの無水トルエンに希釈した。該溶液を脱気し、
氷浴にて冷却し、次いでトルエン中の２Ｍトリメチルア
ルミニウム溶液２５ｍｌ（０．０５ｍｏｌ）を添加し
た。添加後に、該混合物を室温にし、例１の工程ｃにて
得た１０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）の化合物を添加した。
該反応混合物を還流下で４時間加熱し、次いで１００ｍ
ｌのメタノール／水溶液（８：２）を用いて加水分解し
た。形成される沈殿を濾別し、溶媒を減圧下で留去し、
残渣をメチレンクロライドに溶解させた。有機相を水に
て洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を再度
減圧下で留去した。粗生成物をメタノールおよび塩化水
素ガスの飽和溶液中に取った。該混合物を室温にて２時
間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、塩を水に溶解させ
た。水性相をメチレンクロライドにより抽出し、次いで
炭酸ナトリウムにて中和させた。通常の処理により、
７．３ｇの所望の生成物を油状物の形態で得た。収率 ：６９％
【０１１９】−工程ｃ：１−（２−クロロベンジル）−
２−［（２−クロロエチルアミノ）カルボニル］−４−
メチルピペラジン １０ｍｌのクロロホルムに希釈した２．７ｍｌ（０．０
３７ｍｏｌ）の塩化チオニルを、氷浴にて冷却した５０
ｍｌのクロロホルム中の、先行する工程で得た７ｇ
（０．０２７ｍｏｌ）の化合物に滴々添加した。該混合
物を室温にて１５時間撹拌し、次いで６０ｍｌの１Ｍ炭
酸ナトリウム溶液に注入した。通常の処理後、生成物を
シリカカラム（溶離液：エーテル／石油エーテル １：
１、次いでエーテル）で精製した。こうして精製した化
合物をヘキサン／エーテル混合物から再結晶した。４．
５ｇの淡黄色結晶が単離された。収率 ：５０％融点 ：７４−７５℃
２−［（２−クロロエチルアミノ）カルボニル］−４−
メチルピペラジン １０ｍｌのクロロホルムに希釈した２．７ｍｌ（０．０
３７ｍｏｌ）の塩化チオニルを、氷浴にて冷却した５０
ｍｌのクロロホルム中の、先行する工程で得た７ｇ
（０．０２７ｍｏｌ）の化合物に滴々添加した。該混合
物を室温にて１５時間撹拌し、次いで６０ｍｌの１Ｍ炭
酸ナトリウム溶液に注入した。通常の処理後、生成物を
シリカカラム（溶離液：エーテル／石油エーテル １：
１、次いでエーテル）で精製した。こうして精製した化
合物をヘキサン／エーテル混合物から再結晶した。４．
５ｇの淡黄色結晶が単離された。収率 ：５０％融点 ：７４−７５℃
【０１２０】−工程ｄ：１−（２−クロロベンジル）−
２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イ
ル）−４−メチルピペラジン ６ｍｌの８０％エタノール中の０．２６０ｇ（０．０６
８ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの温溶液を、１５ｍｌの
エタノール中の上記で得た２．２ｇ（０．０６７ｍｏ
ｌ）の塩化物の温溶液に滴々添加した。該混合物を還流
下で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を
エーテル中に取った。通常の処理後、ヘキサンからの結
晶化により１．７ｇの白色結晶を単離した。収率 ：８５％全収率 ：２９％融点 ：９６．８℃
２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イ
ル）−４−メチルピペラジン ６ｍｌの８０％エタノール中の０．２６０ｇ（０．０６
８ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの温溶液を、１５ｍｌの
エタノール中の上記で得た２．２ｇ（０．０６７ｍｏ
ｌ）の塩化物の温溶液に滴々添加した。該混合物を還流
下で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を
エーテル中に取った。通常の処理後、ヘキサンからの結
晶化により１．７ｇの白色結晶を単離した。収率 ：８５％全収率 ：２９％融点 ：９６．８℃
【０１２１】例３０ １−メチル−４−（２−クロロベンジル）−２−（４，
５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）ピペラ
ジン エステル形成までは例１４に記述した方法と同様であ
り、次いで例２９に記載のようにしてオキサゾリニル基
を形成した。
５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）ピペラ
ジン エステル形成までは例１４に記述した方法と同様であ
り、次いで例２９に記載のようにしてオキサゾリニル基
を形成した。
【０１２２】例３１ １−ジシクロプロピル−４−メチル−２−（４，５−ジ
ヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン 例２７の方法から開始し、例３０に記載の方法と同様に
した。
ヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン 例２７の方法から開始し、例３０に記載の方法と同様に
した。
【０１２３】例３２ １，４−ジベンジル−２−［（４，５−ジヒドロ［１
Ｈ］オキサゾール−２−イル）メチル］ピペラジン 例１９の方法から開始し、例３０に記載の方法と同様に
した。
Ｈ］オキサゾール−２−イル）メチル］ピペラジン 例１９の方法から開始し、例３０に記載の方法と同様に
した。
【０１２４】例３３ １，４−ジベンジル−２−［２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）エチル］ピペラジン 例１９の工程ｄにて得たエステルを、再度例１９の工程
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅに付して標記生成物を得た。
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）エチル］ピペラジン 例１９の工程ｄにて得たエステルを、再度例１９の工程
ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅに付して標記生成物を得た。
【０１２５】例３４ １−メチル−４−（２−クロロベンジル）−２−［２−
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）
エチル］ピペラジン 例３０の中間体として得たエステルから出発し、例３３
に記載の方法と同様にして得た。
（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）
エチル］ピペラジン 例３０の中間体として得たエステルから出発し、例３３
に記載の方法と同様にして得た。
【０１２６】例３５ １，４−ジベンジル−２−［（１−フェノキシカルボニ
ル）−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］ピペラジン イミダゾリニル基を形成するために、エチレンジアミン
に代えてＮ−フェニルオキシカルボニルエチレンジアミ
ンを使用して、例１６に記載の方法に従って化合物を得
た。収率 ：７５％融点 ：１２９−１３１℃
ル）−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］ピペラジン イミダゾリニル基を形成するために、エチレンジアミン
に代えてＮ−フェニルオキシカルボニルエチレンジアミ
ンを使用して、例１６に記載の方法に従って化合物を得
た。収率 ：７５％融点 ：１２９−１３１℃
【０１２７】例３６ １，４−ジベンジル−２−［（２−メチル）−４，５−
ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］ピペラジン イミダゾリニル基を形成するために、エチレンジアミン
に代えてＮ−フェニルオキシカルボニルエチレンジアミ
ンを使用して、例１６に記載の方法に従って化合物を得
た。
ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］ピペラジン イミダゾリニル基を形成するために、エチレンジアミン
に代えてＮ−フェニルオキシカルボニルエチレンジアミ
ンを使用して、例１６に記載の方法に従って化合物を得
た。
【０１２８】例３７ １−フェニル−４−（２−クロロベンジル）−２−
［４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］
ピペラジン ２−エトキシカルボニルピペラジンを、Ｎ−フェニル−
Ｎ’−ベンジルエチレンジアミンから得た１−フェニル
−２−エトキシカルボニルピペラジンに代え、例１に記
載の方法に従って化合物を得た。
［４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］
ピペラジン ２−エトキシカルボニルピペラジンを、Ｎ−フェニル−
Ｎ’−ベンジルエチレンジアミンから得た１−フェニル
−２−エトキシカルボニルピペラジンに代え、例１に記
載の方法に従って化合物を得た。
【０１２９】例３８ １−シクロヘキシル−４−（２−クロロベンジル）−２
−［４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］ピペラジン エチルブロマイドをシクロヘキシルブロマイドに代え、
例２４に記載の方法に従って化合物を得た。
−［４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］ピペラジン エチルブロマイドをシクロヘキシルブロマイドに代え、
例２４に記載の方法に従って化合物を得た。
【０１３０】例３９ １−ベンジル−４−メチル−２−［１，４，５，６−テ
トラヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］ピペラジ
ン エチレンジアミンを１，３−ジアミノプロパンに代え、
例８に記載の方法に従って化合物を得た。
トラヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］ピペラジ
ン エチレンジアミンを１，３−ジアミノプロパンに代え、
例８に記載の方法に従って化合物を得た。
【０１３１】例４０ １−（２，４−ジクロロベンジル）−２−［４，５−ジ
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］−２，４−ジ
メチルピペラジン 最終工程の４−メチル−２−エトキシカルボニル−１−
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを２，４−ジ
メチル−２−エトキシカルボニル−１−（２，４−ジク
ロロベンジル）ピペラジン（調製Ｃ）に代え、例７に記
載の方法に従って化合物を得た。
ヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］−２，４−ジ
メチルピペラジン 最終工程の４−メチル−２−エトキシカルボニル−１−
（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジンを２，４−ジ
メチル−２−エトキシカルボニル−１−（２，４−ジク
ロロベンジル）ピペラジン（調製Ｃ）に代え、例７に記
載の方法に従って化合物を得た。
【０１３２】例４１ １，４−ジイソプロピル−２−（４，５−ジヒドロ［１
Ｈ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン 化合物を、例４０に記載の方法に類似する方法に従って
得た。
Ｈ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン 化合物を、例４０に記載の方法に類似する方法に従って
得た。
【０１３３】例４２ １−（２，４−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−
（２−メチル−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール
−２−イル）ピペラジン 化合物を、例３６に記載の方法に類似する方法に従って
得た。融点 ：６１−６３℃（ハイドロクロライド）
（２−メチル−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール
−２−イル）ピペラジン 化合物を、例３６に記載の方法に類似する方法に従って
得た。融点 ：６１−６３℃（ハイドロクロライド）
【０１３４】例４３ １−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（５−メチル
−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］
−４−メチルピペラジン 最終工程においてエチレンジアミンを１，２−ジアミノ
プロバンに代え、例７に記載の方法と同様な方法に従っ
て化合物を得た。融点 ：１６５−１６７℃（ハイドロクロライド）（分
解）
−４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル］
−４−メチルピペラジン 最終工程においてエチレンジアミンを１，２−ジアミノ
プロバンに代え、例７に記載の方法と同様な方法に従っ
て化合物を得た。融点 ：１６５−１６７℃（ハイドロクロライド）（分
解）
【０１３５】例４４ １−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（３，４，
５，６−テトラヒドロ［３Ｈ］ピリミジン−２−イル］
−４−メチルピペラジン 最終工程においてエチレンジアミンを１，３−ジアミノ
プロパンに代え、例７に記載の方法と同様な方法に従っ
て化合物を得た。
５，６−テトラヒドロ［３Ｈ］ピリミジン−２−イル］
−４−メチルピペラジン 最終工程においてエチレンジアミンを１，３−ジアミノ
プロパンに代え、例７に記載の方法と同様な方法に従っ
て化合物を得た。
【０１３６】例４５ ２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル］−１，４−ジイソブチルピペラジン イソプロピルブロマイドをイソブチルブロマイドに代
え、例２８に記載の方法と同様な方法に従って化合物を
得た。融点 ：１４２−１４４℃（トリハイドロクロライド１水
和物）
ル］−１，４−ジイソブチルピペラジン イソプロピルブロマイドをイソブチルブロマイドに代
え、例２８に記載の方法と同様な方法に従って化合物を
得た。融点 ：１４２−１４４℃（トリハイドロクロライド１水
和物）
【０１３７】薬理学的研究 例Ａ：抗−糖尿病活性の例示 ストレプトゾトシンの少量投与によってグルコース不耐
性としたラットにおける本発明の生成物のグルコース耐
性に対する効果 １）実験プロトコール １１週令の雄Ｗｉｓｔａｒラットを、ストレプトゾトシ
ン（３５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）で処理して、β−膵臓細
胞を部分的に破壊した。ＩＩ型糖尿病と類似するグルコ
ース不耐性を示す動物のみを、（ＴＨＩＢＡＵＬＴら、
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９２），１３０
（５），２５２１−２５２７）に従って実験に使用し
た。次いで、こうして選択した動物を、ｉ．ｖ．経路に
てグルコース（０．５ｇ／ｋｇ体重）の投与の１０分前
に、試験化合物をｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｖｃ．
経路で前処理した（投与あたり６匹）。炭水化物代謝を
表すパラメータを、対象動物との比較において測定し
た。
性としたラットにおける本発明の生成物のグルコース耐
性に対する効果 １）実験プロトコール １１週令の雄Ｗｉｓｔａｒラットを、ストレプトゾトシ
ン（３５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）で処理して、β−膵臓細
胞を部分的に破壊した。ＩＩ型糖尿病と類似するグルコ
ース不耐性を示す動物のみを、（ＴＨＩＢＡＵＬＴら、
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，（１９９２），１３０
（５），２５２１−２５２７）に従って実験に使用し
た。次いで、こうして選択した動物を、ｉ．ｖ．経路に
てグルコース（０．５ｇ／ｋｇ体重）の投与の１０分前
に、試験化合物をｉ．ｐ．、ｐ．ｏ．またはｉ．ｖｃ．
経路で前処理した（投与あたり６匹）。炭水化物代謝を
表すパラメータを、対象動物との比較において測定し
た。
【０１３８】各ラットについての処置法は、以下に模式
的に示されるとおりである。
的に示されるとおりである。
【０１３９】
【表１】
【０１４０】２）結果 グルコース注射後、０、５、１０、１５、２１、２５お
よび３０分間に、血液試料を採取した。次いで、血中グ
ルコース濃度を測定した。グルコース耐性を、以下のよ
うに評価した。 −試験中の基底水準より低い血糖における変化の積分を
表すΔＧの測定。試験化合物投与後のΔＧの低減は、抗
−糖尿病活性の指標である； −グルコース同化を考慮したグルコース濃度の減少勾配
を表すＫ係数の測定。Ｋ係数の値が高いほど、試験化合
物は良好な活性を有する。
よび３０分間に、血液試料を採取した。次いで、血中グ
ルコース濃度を測定した。グルコース耐性を、以下のよ
うに評価した。 −試験中の基底水準より低い血糖における変化の積分を
表すΔＧの測定。試験化合物投与後のΔＧの低減は、抗
−糖尿病活性の指標である； −グルコース同化を考慮したグルコース濃度の減少勾配
を表すＫ係数の測定。Ｋ係数の値が高いほど、試験化合
物は良好な活性を有する。
【０１４１】この試験において本発明の化合物が顕著な
活性を有することが示された。事実、それらは、Ｋ係数
の増加を同時に伴って、測定されたΔＧにおいて投与量
依存的な減少をもたらした。本発明の最も活性な生成物
は、血糖値を非糖尿病動物の値と同じ水準まで低下させ
た。得られた結果を以下の表に示す。
活性を有することが示された。事実、それらは、Ｋ係数
の増加を同時に伴って、測定されたΔＧにおいて投与量
依存的な減少をもたらした。本発明の最も活性な生成物
は、血糖値を非糖尿病動物の値と同じ水準まで低下させ
た。得られた結果を以下の表に示す。
【０１４２】
【表２】
【０１４３】例Ｂ：医薬組成物 各５０ｍｇを含む１０００錠の調剤 例７の化合物・・・・・・・・・・・ ７５０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース・・・ ２ｇ コーンスターチ・・・・・・・・・・ １０ｇ ラクトース・・・・・・・・・・・・ １００ｇ ステアリン酸マグネシウム・・・・・ ３ｇ タルク・・・・・・・・・・・・・・ ３ｇ
フロントページの続き (72)発明者 エステラ トゥブル フランス国パリ，リュ ドゥ ラ ファン タラビィ，28 (72)発明者 クワン ワング フランス国レ レ ロゼ，リュ アンリ チアル，24 (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アブニュ ドゥ ヴィルニューブ レタング 50 (72)発明者 ブルノ ファイファー フランス国オボン，リュ ジャン トマ, ６ (72)発明者 ベアトリス ガルディオラ フランス国サン クール，アブニュ デュ ヴァル ルカミュ，７
Claims (12)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式中： −Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ならびに
場合によりそれぞれ置換されていてもよいアルキル、シ
クロアルキル，モノシクロアルキルアルキル、ジンクロ
アルキルアルキル、アリールおよびアリールアルキル基
から選択され、 −Ｒ３は、水素またはアルキル基を示し、 −ｎは、０、１および２から選択される値を有し、およ
び −Ａは、式： 【化２】 を有する基を表し、ここにおいて、 −“アルキル”、“アルコキシ”、“モノシクロアルキ
ルアルキル”、“ジシクロアルキルアルキル”、“アリ
ールアルキル”および“アルコキシカルボニル”なる用
語は、直鎖または分枝鎖において１〜１０個の炭素原子
を有する炭化水素鎖の基を意味し、 −“シクロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子
を有する環状炭化水素基を意味し、 −“アリール”、“アリールアルキル”および“アリー
ルオキシカルボニル”なる用語は、芳香族性部分がフェ
ニル基またはナフチル基である基に関し、ならびに −“場合により置換される”なる表現は、記述される基
が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハ
ロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノおよびポリアルキルアミノ基から選択される
１個以上の化学的実体により置換されていてもよいこと
を意味する、により表される化合物、それらの立体異性
体、Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸または
塩基の付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが−Ｎ−Ｒ４基を表し、ｍが１である
請求項１に記載の化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オ
キシド、および医薬的に許容される酸または塩基の付加
塩。 - 【請求項３】 Ｘが酸素を表し、ｍが１である請求項１
に記載の化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシド、
および医薬的に許容される酸または塩基の付加塩。 - 【請求項４】 １−（２，４−ジクロロベンジル）−２
−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イ
ル）−４−メチルピペラジンである請求項１または２に
記載の化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシド、お
よび医薬的に許容される酸または塩基の付加塩。 - 【請求項５】 １−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−（２−クロロ
ベンジル）ピペラジンである請求項１または２に記載の
化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシド、および医
薬的に許容される酸または塩基の付加塩。 - 【請求項６】 １−メチル−２−（４，５−ジヒドロ
［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−（２，４−ジ
クロロベンシル）ピペラジンである請求項１または２に
記載の化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシド、お
よび医薬的に許容される酸または塩基の付加塩。 - 【請求項７】 １，４−ジベンジル−２−［（４，５−
ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）−４−メチ
ル］ピペラジンである請求項１または２に記載の化合
物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシド、および医薬的
に許容される酸または塩基の付加塩。 - 【請求項８】 １−メチル−４−（２−クロロベンジ
ル）−２−（４，５−ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−
２−イル）ピペラジンである請求項１または３に記載の
化合物、それらの立体異性体、Ｎ−オキシド、および医
薬的に許容される酸または塩基の付加塩。 - 【請求項９】 １，４−ジベンジル−２−［（４，５−
ジヒドロ［１Ｈ］オキサゾール−２−イル）−メチル］
ピペラジンである請求項１または３に記載の化合物、そ
れらの立体異性体、Ｎ−オキシド、および医薬的に許容
される酸または塩基の付加塩。 - 【請求項１０】１，４−ジイソプロピル−２−（４，５
−ジヒドロ［１Ｈ］イミダゾール−２−イル）ピペラジ
ンである請求項１または２に記載の化合物、それらの立
体異性体、Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸
または塩基の付加塩。 - 【請求項１１】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法であって： ａ）式（ＩＩ）： Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ６ （ＩＩ） の化合物を、トリエチルアミンの存在下、芳香族性溶媒
中にて式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を表す）のジブロマイドと共に環
流して式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、Ａｌｋは上記定義と同じである）の化合物を
得、次いでこれを、触媒の存在下で水素を作用させるこ
とにより脱ベンジル化して式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ａｌｋは上記定義と同様である）、の化合物を
得、次いでこれを、次式（Ｖａ）、（Ｖｂ）または（Ｖ
ｃ）の化合物に変換し： 【化６】 （式中、Ａｒａｋは、場合により置換されている前記定
義のアリールアルキル基を表し、およびＡｌｋは、上記
定義と同様である）、この変換は、 −式（Ｖａ）の化合物については：適切な溶媒中でトリ
フェニルメチルクロライドにより４−位の窒素原子を保
護した後、適切な溶媒中で炭酸カリウムおよび触媒量の
ヨウ化カリウムの存在下でのＡｒａｋ−Ｃｌを用いた処
理、ならびに適切な溶媒中における気体塩化水素による
４−位窒素原子の脱保護により、 −式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物については：式
（Ｖ）の化合物を、トルエン中、トリエチルアミンの存
在下に環流してＡｒａｋ−Ｃｌを用いて直接に処理し、
次いでシリカゲルカラムでのクロマトグラフィによりモ
ノ−およびジ−置換化合物を分離することによる、また
は、 ｂ）式（ＶＩ）： 【化７】 の化合物を場合により酸性のアルコール性媒体中でケト
ンまたはアルデヒドにより処理し、ここで選択されるケ
トンまたはアルデヒドは窒素原子に結合するＲ’１基
（Ｒ’１は水素を除いてＲ１と同様な定義を有する）の
類似体であり、これにより式（ＶＩＩ）： 【化８】 （式中、Ｒ’１は上記定義と同様である）、の化合物を
得、該式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を塩素化試
薬により処理して対応する塩化物を得、次いで飽和アン
モニア水溶液を作用させて式（ＶＩＩＩ）： 【化９】 （式中、Ｒ１は上記定義と同様である）、の化合物を
得、次いで場合により該化合物を式（ＶＩ）の化合物と
同様にしてＲ’２基（Ｒ’２は、水素を除いてＲ２と同
様な定義を有する）のアルデヒドまたはケトンの形態の
類似体と共に処理して式（ＩＸ）： 【化１０】 （式中、Ｒ１およびＲ’２は上記定義と同様である）の
ジアミンを生成させ、次いで式（ＶＩＩ）および（Ｉ
Ｘ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物に関して記述した方
法に従って脱ベンジル化し、次いで前記式（ＩＩＩ）の
ジブロマイドにより処理してクロマトグラフィおよび／
または結晶化によりいずれかの異性体を分離した後に式
（Ｘ）： 【化１１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡｌｋは、上記定義と同様で
ある）の化合物を得る、または、 ｃ）式（ＶＩ）： 【化１２】 の化合物を場合により酸性のアルコール性媒体中でケト
ンまたはアルデヒドにより処理し、ここで選択されるケ
トンまたはアルデヒドは窒素原子に結合するＲ’２基
（Ｒ’２は水素を除いてＲ２と同様な定義を有する）の
類似体であり、これにより 式（ＸＩ）： 【化１３】 （式中、Ｒ’２は上記定義と同様である）、の化合物を
得、該式（ＶＩ）および（ＸＩ）の化合物を塩素化試薬
により処理して対応する塩化物を得、次いでベンジルア
ミンを作用させて式（ＸＩＩ）： 【化１４】 （式中、Ｒ２は上記定義と同様である）、の化合物を
得、これと式（ＸＩＩＩ）： 【化１５】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ａｌｋは上記定義と
同様である）のハロゲン化化合物との反応により、式
（ＸＩＶ）： 【化１６】 （式中、ＡｌｋおよびＲ２は上記定義と同様である）の
ジアミンを生成させ、次いで金属付加および式（Ｘ
Ｖ）： Ｘ−Ｒ３ （ＸＶ） （式中、ＸおよびＲ３は上記定義と同様である）のハロ
ゲン化化合物との反応により、式（ＸＶＩ）： 【化１７】 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは、上記定義と同様で
ある）のジアミンを生成させ、接触的脱ベンジル化およ
び閉環反応後に、式（ＸＶＩＩ）： 【化１８】 （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同様であ
る）のピペラジノンを生成させ、これを、 −上述の方法に従ってＲ’１基のアルデヒドまたはケト
ン前駆体の作用により、若しくは −式（ＸＶＩＩＩ）： Ｒ’１−Ｘ （ＸＶＩＩＩ） （式中、Ｒ’１およびＸは上記定義と同様である）のハ
ロゲン化化合物を用いる直接的アルキル化により、一般
式（ＸＩＸ）： 【化１９】 （式中、Ｒ’１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と
同様である）のピペラジノンを生成させ、式（ＸＩＸ）
および（ＸＶＩＩ）のピペラジノンを、水素化ホウ素を
用いて還元し、式（ＸＸ）： 【化２０】 （式中，Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同
様である）のピペリジンを得、ここで、式（Ｖ）、（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）の第２アミン化合物は、 −前述の方法に従って、Ｒ’１またはＲ’２基のアルデ
ヒドまたはケトン前駆体の作用によるか、あるいは −式（ＸＸＩ）： Ｒ−Ｘ （ＸＸＩ） （式中、ＲはＲ’１またはＲ’２と同様な定義を有し、
Ｘはハロゲンを表す）のハロゲン化化合物を用いた直接
アルキル化により置換可能であり、但し、式（Ｖ）の化
合物の場合には、式（Ｖａ）の化合物の調製について示
したのと同様に最も反応性の窒素原子をトリフェニルメ
チル基により予め保護し、また式（Ｖ）、（Ｖａ）、
（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物、上述の場合により置
換される生成物、ならびに式（Ｘ）の化合物は、さら
に、式（ＸＸ）の化合物の一部を形成し、式（ＸＸ）の
化合物を、場合により式（ＸＸＩＩ）： 【化２１】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同
様である）の更に類似する類似体に、エステル官能基を
アルコール官能基に変換すべく、還元剤により処理し、
次いでアルカリ土類金属シアニドを用いて処理し、最終
的に得られたニトリルを酸性媒体中のアルコールの作用
によってエステルに変換することにより、変換してもよ
く、場合により、式（ＸＸＩＩ）の化合物を同様な処理
に付して式（ＸＸＩＩＩ）： 【化２２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同
様である）の類似体を生成させ、式（ＸＸ）、（ＸＸＩ
Ｉ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物が形成する総体とし
ての式（ＸＸＩＶ）： 【化２３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｌｋは上記定義と同
様である）を有する化合物を： ａ）式（ＸＸＶ）： 【化２４】 （式中、Ｒ４，Ｒ５およびｍは、上記定義と同様であ
る）のジアミンを、無水非プロトン性溶媒中でトリアル
キルアルミニウムの存在下で作用させて式（Ｉａ）： 【化２５】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡｌｋは
上記定義と同様である）の化合物を得るか、あるいは、 ｂ）アミン官能基がベンジルクロライドの作用によって
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−α−ω−ヒドロキシアミンに変換
することにより予め保護され、および次いでジヒドロピ
ランによるアルコール官能基の保護、およびアミン官能
機を遊離にするためのパラジウム−炭素の存在下での水
素添加分解により、対応するα−ω−ヒドロキシアミン
から得られる式（ＸＸＶＩ）： 【化２６】 （式中、Ｒ５は上記定義と同様である）の化合物を、式
（ＸＸＶ）の化合物と同様な条件で式（ＸＸＩＶ）の化
合物と反応させて式（ＸＸＶＩＩ）： 【化２７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｍは上記定
義と同様である）の化合物を得、ここにおいて該化合物
のアルコール官能基は、酸性アルコール性媒体中で遊離
とし、次いで所望の閉環反応を許容すべく塩基性媒体中
で塩化チオニルの作用により対応する塩化物に変換さ
れ、式（Ｉｂ）： 【化２８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｍは上記定
義と同様である）の化合物を得、式（Ｉａ）および式
（Ｉｂ）の化合物が形成する総体としての式（Ｉ）の化
合物を精製し、および場合により慣用の分離方法により
立体異性体を分離し、所望によりＮ−オキサイドまたは
医薬的に許容される酸または塩基との付加塩に変換する
ことを含んでなる式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項１２】請求項１〜１０のいずれかに記載の少な
くとも１種の化合物を、単独または１種以上の医薬的に
許容される非毒性の不活性担体または賦形剤との組み合
わせにおいて含有する非インシュリン依存性糖尿病治療
用医薬組成物。
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