HK40063243B - Prmt5 inhibitors and uses thereof - Google Patents

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HK40063243B
HK40063243B HK62022052729.0A HK62022052729A HK40063243B HK 40063243 B HK40063243 B HK 40063243B HK 62022052729 A HK62022052729 A HK 62022052729A HK 40063243 B HK40063243 B HK 40063243B
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HK
Hong Kong
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alkyl
cycloalkyl
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pharmaceutically acceptable
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HK62022052729.0A
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English (en)
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HK40063243A (en
Inventor
Brendan M. O'boyle
Corey M. REEVES
Justin A. HILF
Brian M. Stoltz
Michael D. Bartberger
Steven J. Wittenberger
Oliver C. LOSON
Martina S. MCDERMOTT
Neil A. O'BRIEN
Dennis Slamon
Original Assignee
California Institute Of Technology
1200 Pharma Llc
The Regents Of The University Of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by California Institute Of Technology, 1200 Pharma Llc, The Regents Of The University Of California filed Critical California Institute Of Technology
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Publication of HK40063243B publication Critical patent/HK40063243B/en

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Claims (19)

  1. Composé présentant la structure de formule I :
    ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
    dans laquelle :
    représente une double liaison ou une liaison simple ;
    Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, dans lequel un, deux ou trois substituants éventuels sont choisis parmi un atome d'halogène, les groupes hydroxy, cyano, -C(O)NH2, -C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle, C1-C4 alkyle éventuellement substitué et C2-C6 alcényle éventuellement substitué ;
    R1 représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe C1-C4 alkyle, C2-C4 alcényle, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle ou N(Ra)2 ;
    X1 et X2 représentent chacun indépendamment un groupe CH ou un atome N ;
    Y1 représente un groupe (CH2)n ou C(O), à condition que Y1 ne puisse pas représenter un groupe C(O) lorsque Y2 ou Y3 représente un groupe C(O) ;
    Y2 représente un groupe CH2, C(O), un atome S, un groupe SO2, un atome O ou un groupe NRa, à condition que :
    Y2 ne puisse pas représenter un groupe C(O) lorsque Y1 ou Y3 représente un groupe C(O) ; et
    représente une liaison simple ;
    Y3 représente un groupe CH2 ou C(O), à condition que :
    Y3 ne puisse pas représenter un groupe C(O) lorsque Y1 ou Y2 représente un groupe C(O) ; et
    représente une liaison simple ; ou
    Y2 et Y3 représentent un groupe CH et représente une double liaison ;
    Z représente un groupe CH2, un atome O, S ou un groupe NH ;
    Ra dans chaque cas représente indépendamment un atome H, un groupe C1-C4 alkyle ou C3-C6 cycloalkyle ;
    m vaut 0, 1, 2 ou 3 ; et
    n vaut 1 ou 2.
  2. Composé selon la revendication 1 présentant la structure de formule Ia : ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  3. Composé selon la revendication 1 présentant la structure de formule II :
    ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
    dans laquelle :
    dans chaque cas représente indépendamment une double liaison ou une liaison simple ;
    R1 représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe C1-C4 alkyle, C2-C4 alcényle, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle ou N(Ra)2 ;
    R2 représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, cyano, -C(O)NH2, - C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle, C1-C4 alkyle éventuellement substitué ou C2-C6 alcényle éventuellement substitué ;
    W représente un groupe C(Rb) ou C(O), à condition que V représente un groupe NH et que la liaison entre W et V représente une liaison simple lorsque W représente un groupe C(O) ;
    V représente un groupe CH, NH ou un atome N, à condition que W représente un groupe C(Rb) et que la liaison entre W et V représente une double liaison lorsque V représente un groupe CH ou un atome N ;
    X1 et X2 représentent chacun indépendamment un groupe CH ou un atome N ;
    Y1 représente un groupe (CH2)n ou C(O), à condition que Y1 ne puisse pas représenter un groupe C(O) lorsque Y2 ou Y3 représente un groupe C(O) ;
    Y2 représente un groupe CH2, C(O), un atome S, un groupe SO2, un atome O ou un groupeNRa, à condition que :
    Y2 ne puisse pas représenter un groupe C(O) lorsque Y1 ou Y3 représente un groupe C(O) ; et
    la liaison entre Y2 et Y3 soit une liaison simple ;
    Y3 représente un groupe CH2 ou C(O), à condition que :
    Y3 ne puisse pas représenter un groupe C(O) lorsque Y1 ou Y2 représente un groupe C(O) ; et
    la liaison entre Y2 et Y3 soit une liaison simple ; ou
    Y2 et Y3 représentent un groupe CH et la liaison entre Y2 et Y3 soit une double liaison ;
    Z représente un groupe CH2, un atome O, S ou un groupe NH ;
    Ra dans chaque cas représente indépendamment un atome H, un groupe C1-C4 alkyle ou C3-C6 cycloalkyle ;
    Rb représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, cyano, -C(O)NH2,-C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle, C1-C4 alkyle éventuellement substitué ou C2-C6 alcényle éventuellement substitué ;
    m vaut 0, 1, 2 ou 3 ; et
    n vaut 1 ou 2 ;
    ou
    la structure de formule III :
    ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
    dans laquelle :
    Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, dans lequel un, deux ou trois substituants éventuels sont choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, les groupes hydroxy, cyano, -C(O)NH2, -C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle, C1-C4 alkyle éventuellement substitué et C2-C6 alcényle éventuellement substitué ;
    R1 représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe C1-C4 alkyle, C2-C4 alcényle, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle ou N(Ra)2 ;
    X1 et X2 représentent chacun indépendamment un groupe CH ou un atome N ;
    Y2 représente un groupe CH2, un atome S, O ou un groupe N(Ra) ;
    Z représente un groupe CH2, un atome O, S ou un groupe NH ;
    Ra dans chaque cas représente indépendamment un atome H, un groupe C1-C4 alkyle ou C3-C6 cycloalkyle ; et
    m vaut 0, 1, 2 ou 3 ;
    ou
    la structure de formule IV :
    ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
    dans laquelle :
    R1 représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe C1-C4 alkyle, C2-C4 alcényle, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle ou N(Ra)2 ;
    R2 représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, cyano, -C(O)NH2,-C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle, C1-C4 alkyle éventuellement substitué ou C2-C6 alcényle éventuellement substitué ;
    X1 et X2 représentent chacun indépendamment un groupe CH ou un atome N ;
    V représente un groupe CH ou un atome N ;
    Y2 représente un groupe CH2, un atome S, O ou un groupe N(Ra) ;
    Z représente un groupe CH2, un atome O, S ou un groupe NH ;
    Ra dans chaque cas représente indépendamment un atome H, un groupe C1-C4 alkyle ou C3-C6 cycloalkyle ; et
    Rb représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, cyano, -C(O)NH2,-C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle, C1-C4 alkyle éventuellement substitué ou C2-C6 alcényle éventuellement substitué.
  4. Composé selon la revendication 3 présentant la structure de formule IIa :
    ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; ou
    la structure de formule IIIa :
    ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; ou
    la structure de formule IVa :
    ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  5. Composé selon la revendication 1 ou présentant la structure de formule V :
    ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
    dans laquelle :
    R1 représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe C1-C4 alkyle, C2-C4 alcényle, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle ou N(Ra)2 ;
    R2 représente un atome H, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, cyano, -C(O)NH2,-C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6 cycloalkyle, C3-C7 hétérocyclyle, C1-C4 alkyle éventuellement substitué ou C2-C6 alcényle éventuellement substitué ;
    X2 représente un groupe CH ou un atome N ;
    Y2 représente un groupe CH2, un atome S, O ou un groupe N(Ra) ;
    Ra dans chaque cas représente indépendamment un atome H, un groupe C1-C4 alkyle ou C3-C6 cycloalkyle ; et
    ledit composé présentant une CI50 de PRMT5 inférieur ou égale à environ 100 nM.
  6. Composé selon la revendication 5, ledit composé présentant un pourcentage moyen d'effet maximal inférieur ou égal à environ 60 % pour les lignées cellulaires résistantes aux médicaments du tableau ci-dessous : KMS-27 Résistante ML-2 Résistante UMUC-15 Résistante NCI-H1581 Résistante OVCA429 Résistante CAL-51 Résistante UMUC-7 Résistante NCI-H23 Résistante NCI-H647 Résistante NCI-H1650 Résistante Cha-Go-K-1 Résistante SW48 Résistante MDA-MB-231 Résistante DU4475 Résistante EFM-192A Résistante
    et/ou ledit composé présentant un pourcentage moyen d'effet maximal supérieur ou égal à environ 60 % pour les lignées cellulaires sensibles aux médicaments du tableau ci-dessous : EFM-19 Sensible MV4-11 Sensible HUPT4 Sensible SKCO1 Sensible JIMT-1 Sensible HCC1954 Sensible NCI-H929 Sensible OVCAR3 Sensible OPM-2 Sensible NCIH747 Sensible MDA-MB-453 Sensible SW480 Sensible M275 Sensible HT29 Sensible NCI-H2286 Sensible
  7. Composé selon la revendication 5 présentant la structure de formule Va : ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  8. Composé selon la revendication 1 ou 3, X1 représentant un groupe CH.
  9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, X2 représentant un groupe CH2.
  10. Composé selon la revendication 3, dans le composé de formule II ou de formule IV, V représentant un atome N ; ou W représentant un groupe C(Rb) où Rb représente un groupe NH2.
  11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou 8 à 10, Z représentant un groupe CH2.
  12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, Y2 représentant un groupe N(H) ou un atome O ; et/ou R1 représentant un atome Cl ou un groupe NH2.
  13. Composé selon l'une quelconque des revendications 3 à 12, R2 représentant un atome Br.
  14. Composé selon la revendication 1 choisi parmi : ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  15. Composé selon la revendication 1 choisi parmi : ou sel pharmaceutiquement de celui-ci.
  16. Composé selon la revendication 1 choisi parmi : et ou sel pharmaceutiquement de celui-ci.
  17. Composé selon la revendication 1 choisi parmi : ou sel pharmaceutiquement de celui-ci.
  18. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 et un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
  19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci destiné à être utilisé dans le traitement d'une maladie caractérisée par une expression accrue de PRMT5,
    ladite maladie étant choisie parmi les cancers, les maladies métaboliques et les maladies du sang ; et
    lesdits cancers étant choisis parmi un carcinome (par ex., un carcinome de l'endomètre, de la vessie, du sein, du côlon (par ex., les carcinomes colorectaux tel qu'un adénocarcinome du côlon et un adénome du côlon)) ; un sarcome (par ex., un sarcome tel que le sarcome de Kaposi, un ostéosarcome, une tumeur d'origine mésenchymateuse, par exemple un fibrosarcome ou unhabdomyosarcome) ; les cancers humains du rein ; de l'épiderme ; du foie ; du poumon (par ex., un adénocarcinome, le cancer du poumon à petites cellules et les carcinomes pulmonaires non à petites cellules) ; de l'oesophage ; de la vésicule biliaire ; de l'ovaire ; du pancréas (par ex., un carcinome pancréatique exocrine) ; de l'estomac ; du col de l'utérus ; de la thyroïde ; du nez ; de la tête et du cou ; de la prostate ; et de la peau (par ex., un carcinome à cellules squameuses) ; du sein (par ex. les tumeurs primitives du sein, le cancer du sein sans atteinte des ganglions, les adénocarcinomes canalaires invasifs du sein, les cancers du sein non endométrioïdes) ; un mélanome familial ; un mélanome ; les tumeurs hématopoïétiques de lignée lymphoïde (par ex., une leucémie, une leucémie lymphocytaire aiguë, un lymphome à cellules du manteau, une leucémie lymphocytaire chronique, un lymphome à lymphocytes B (tel qu'un lymphome diffus à grands lymphocytes B), un lymphome à lymphocytes T, un myélome multiple, un lymphome hodgkinien, un lymphome non hodgkinien, un lymphome à tricoleucocytes, et le lymphome de Burkett) ; et les tumeurs hématopoïétiques de lignée myéloïde, par exemple les leucémies myélogènes aiguë et chronique, le syndrome myélodysplasique, une leucémie promyélocytaire ; une tumeur du système nerveux central ou périphérique, par exemple un astrocytome, un neuroblastome, un gliome ou un schwannome ; un séminome ; un tératocarcinome ; le xeroderma pigmentosum ; un rétinoblastome ; un kératoctanthome ; et le cancer folliculaire de la thyroïde.
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