HK40063243B - Prmt5 inhibitors and uses thereof - Google Patents

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HK40063243B
HK40063243B HK62022052729.0A HK62022052729A HK40063243B HK 40063243 B HK40063243 B HK 40063243B HK 62022052729 A HK62022052729 A HK 62022052729A HK 40063243 B HK40063243 B HK 40063243B
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HK
Hong Kong
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alkyl
cycloalkyl
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pharmaceutically acceptable
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HK62022052729.0A
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HK40063243A (en
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Brendan M. O'boyle
Corey M. REEVES
Justin A. HILF
Brian M. Stoltz
Michael D. Bartberger
Steven J. Wittenberger
Oliver C. LOSON
Martina S. MCDERMOTT
Neil A. O'BRIEN
Dennis Slamon
Original Assignee
California Institute Of Technology
1200 Pharma Llc
The Regents Of The University Of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Publication of HK40063243B publication Critical patent/HK40063243B/en

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Claims (19)

  1. Verbindung mit der Struktur der Formel I:
    oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    wobei:
    eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist;
    Ar ein optional substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, wobei ein, zwei oder drei optionale Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, Cyano, -C(O)NHz, - C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, optional substituiertem C1-C4-Alkyl und optional substituiertem C2-C6-Alkenyl;
    R1 H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl oder N(Ra)2 ist;
    X1 und X2 jeweils unabhängig CH oder N sind;
    Y1 (CH2)n oder C(O) ist, mit der Maßgabe, dass Y1 nicht C(O) sein kann, wenn Y2 oder Y3 C(O) ist;
    Y2 CH2, C(O), S, SO2, O oder NRa ist, mit den Maßgaben, dass:
    Y2 nicht C(O) sein kann, wenn Y1 oder Y3 C(O) ist; und
    eine Einfachbindung ist;
    Y3 CH2 oder C(O) ist, mit den Maßgaben, dass:
    Y3 nicht C(O) sein kann, wenn Y1 oder Y2 C(O) ist; und
    eine Einfachbindung ist; oder
    Y2 und Y3 CH sind und eine Doppelbindung ist;
    Z CH2, O, S oder NH ist;
    Ra in jedem Fall unabhängig H, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist;
    m 0, 1, 2 oder 3 ist; und
    n 1 oder 2 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur der Formel Ia: oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur der Formel II:
    oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    wobei:
    in jedem Fall unabhängig eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung ist;
    R1 H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl oder N(Ra)2 ist;
    R2 H, Halogen, Hydroxyl, Cyano, -C(O)NHz, -C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, optional substituiertes C1-C4-Alkyl oder optional substituiertes C2-C6-Alkenyl ist;
    W C(Rb) oder C(O) ist, mit der Maßgabe, dass V NH ist und das zwischen W und V eine Einfachbindung ist, wenn W C(O) ist;
    V CH, NH oder N ist, mit der Maßgabe, dass W C(Rb) ist und das zwischen W und V eine Doppelbindung ist, wenn V CH oder N ist;
    X1 und X2 jeweils unabhängig CH oder N sind;
    Y1 (CH2)n oder C(O) ist, mit der Maßgabe, dass Y1 nicht C(O) sein kann, wenn Y2 oder Y3 C(O) ist;
    Y2 CH2, C(O), S, SO2, O oder NRa ist, mit den Maßgaben, dass:
    Y2 nicht C(O) sein kann, wenn Y1 oder Y3 C(O) ist; und
    das zwischen Y2 und Y3 eine Einfachbindung ist;
    Y3 CH2 oder C(O) ist, mit den Maßgaben, dass:
    Y3 nicht C(O) sein kann, wenn Y1 oder Y2 C(O) ist; und
    das zwischen Y2 und Y3 eine Einfachbindung ist; oder
    Y2 und Y3 CH sind und das zwischen Y2 und Y3 eine Doppelbindung ist;
    Z CH2, O, S oder NH ist;
    Ra in jedem Fall unabhängig H, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist;
    Rb H, Halogen, Hydroxyl, Cyano, -C(O)NH2, -C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, optional substituiertes C1-C4-Alkyl oder optional substituiertes C2-C6-Alkenyl ist;
    m 0, 1, 2 oder 3 ist; und
    n 1 oder 2 ist;
    oder
    der Struktur der Formel III:
    oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    wobei:
    Ar ein optional substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, wobei ein, zwei oder drei optionale Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, Cyano, -C(O)NH2, - C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, optional substituiertem C1-C4-Alkyl und optional substituiertem C2-C6-Alkenyl;
    R1 H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl oder N(Ra)2 ist;
    X1 und X2 jeweils unabhängig CH oder N sind;
    Y2 CH2, S, O oder N(Ra) ist;
    Z CH2, O, S oder NH ist;
    Ra in jedem Fall unabhängig H, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist; und
    m 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder
    der Struktur der Formel IV:
    oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
    R1 H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl oder N(Ra)2 ist;
    R2 H, Halogen, Hydroxyl, Cyano, -C(O)NH2, -C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, - N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, optional substituiertes C1-C4-Alkyl oder optional substituiertes C2-C6-Alkenyl ist;
    X1 und X2 jeweils unabhängig CH oder N sind;
    V CH oder N ist;
    Y2 CH2, S, O oder N(Ra) ist;
    Z CH2, O, S oder NH ist;
    Ra in jedem Fall unabhängig H, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist; und
    Rb H, Halogen, Hydroxyl, Cyano, -C(O)NH2, -C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, optional substituiertes C1-C4-Alkyl oder optional substituiertes C2-C6-Alkenyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 mit der Struktur der Formel IIa:
    oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon; oder
    der Struktur der Formel IIIa:
    oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon; oder
    der Struktur der Formel IVa:
    oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur der Formel V:
    oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    wobei:
    R1 H, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl oder N(Ra)2 ist;
    R2 H, Halogen, Hydroxyl, Cyano, -C(O)NH2, -C(O)N(Ra)2, -C(O)O(Ra), -C(O)Ra, -N(Ra)2, -O(Ra), C3-C6-Cycloalkyl, C3-C7-Heterocyclyl, optional substituiertes C1-C4-Alkyl oder optional substituiertes C2-C6-Alkenyl ist;
    X2 CH oder N ist;
    Y2 CH2, S, O oder N(Ra) ist;
    Ra in jedem Fall unabhängig H, C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl ist; und
    wobei die Verbindung einen PRMT5 IC50 von etwa 100 nM oder weniger aufweist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung einen durchschnittlichen Prozentsatz der maximalen Wirkung von etwa 60 % oder weniger für die arzneimittelresistenten Zelllinien der folgenden Tabelle aufweist: KMS-27 Resistent ML-2 Resistent UMUC-15 Resistent NCI-H1581 Resistent OVCA429 Resistent CAL-51 Resistent UMUC-7 Resistent NCI-H23 Resistent NCI-H647 Resistent NCI-H1650 Resistent Cha-Go-K-1 Resistent SW48 Resistent MDA-MB-231 Resistent DU4475 Resistent EFM-192A Resistent
    und/oder die Verbindung einen durchschnittlichen Prozentsatz der maximalen Wirkung von etwa 60 % oder mehr für die arzneimittelempfindlichen Zelllinien der folgenden Tabelle aufweist: EFM-19 Empfindlich MV4-11 Empfindlich HUPT4 Empfindlich SKCO1 Empfindlich JIMT-1 Empfindlich HCC1954 Empfindlich NCI-H929 Empfindlich OVCAR3 Empfindlich OPM-2 Empfindlich NCIH747 Empfindlich MDA-MB-453 Empfindlich SW480 Empfindlich M275 Empfindlich HT29 Empfindlich NCI-H2286 Empfindlich
  7. Verbindung nach Anspruch 5 mit der Struktur der Formel Va: oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, wobei X1 CH ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-7, wobei X2 CH2 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 3, wobei in der Verbindung der Formel II oder Formel IV V N ist; oder W C(Rb) ist, wobei Rb NH2 ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 oder 8-10, wobei Z CH2 ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, wobei Y2 N(H) oder O ist; und/oder R1 Cl oder NH2 ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 3-12, wobei R2 Br ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: oder pharmazeutisch Salz davon.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: und oder pharmazeutisch Salz davon.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: oder pharmazeutisch Salz davon.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-17 und einen pharmazeutisch verträglichen Verdünner oder Hilfsstoff.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-17 oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, die durch erhöhte Expression von PRMT5 gekennzeichnet ist,
    wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus Krebsen, Stoffwechselerkrankungen und Bluterkrankungen; und
    die Krebse ausgewählt sind aus Karzinomen (z. B. einem Karzinom des Endometriums, der Blase, der Brust, des Dickdarms (z. B. kolorektale Karzinome wie Dickdarmadenokarzinom und Dickdarmadenom)); Sarkom (z. B. einem Sarkom wie Kaposi, Osteosarkom, Tumor mesenchymalen Ursprungs, zum Beispiel Fibrosarkom oder Habdomyosarkom); Niere;Epidermis; Leber; Lunge (z. B. Adenokarzinom, kleinzelligem Lungenkrebs und nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen); Speiseröhre; Gallenblase; Eierstock; Bauchspeicheldrüse (z. B. exokrinem Pankreaskarzinom); Magen; Gebärmutterhals; Schilddrüse; Nase; Kopf und Hals; Prostata; und Haut (z. B. Plattenepithelkarzinom); Brustkrebs beim Menschen (z. B. primären Brusttumoren, Knoten-negativem Brustkrebs, invasiven Gangadenokarzinomen der Brust, nicht-endometrioidem Brustkrebs); familiärem Melanom; Melanom; hämatopoetischen Tumoren lymphatischer Abstammung (z. B. Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie, Mantelzelllymphom, chronischer lymphatischer Leukämie, B-Zell-Lymphom (wie diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom), T-Zell-Lymphom, multiplem Myelom, Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Haarzelllymphom und Burkett-Lymphom); und hämatopoetischen Tumoren myeloider Abstammung, zum Beispiel akuten und chronischen myeloischen Leukämien, myelodysplastischem Syndrom, Promyelozytenleukämie; einem Tumor des zentralen oder peripheren Nervensystems, zum Beispiel Astrozytom, Neuroblastom, Gliom oder Schwannom; Seminom; Teratokarzinom; Xeroderma pigmentosum; Retinoblastom; Keratoktanthom; und follikulärem Schilddrüsenkrebs.
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