GR1010809B - Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση - Google Patents

Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση Download PDF

Info

Publication number
GR1010809B
GR1010809B GR20230100733A GR20230100733A GR1010809B GR 1010809 B GR1010809 B GR 1010809B GR 20230100733 A GR20230100733 A GR 20230100733A GR 20230100733 A GR20230100733 A GR 20230100733A GR 1010809 B GR1010809 B GR 1010809B
Authority
GR
Greece
Prior art keywords
aqueous solution
solution composition
composition according
acid
ibuprofen
Prior art date
Application number
GR20230100733A
Other languages
English (en)
Inventor
Ιουλια Τσετη
Original Assignee
Ιουλια Τσετη
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ιουλια Τσετη filed Critical Ιουλια Τσετη
Priority to GR20230100733A priority Critical patent/GR1010809B/el
Priority to PCT/GR2024/000014 priority patent/WO2024246565A2/en
Priority to AU2024281739A priority patent/AU2024281739A1/en
Publication of GR1010809B publication Critical patent/GR1010809B/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε συνθέσεις υδατικού διαλύματος για χρήση σε ενδοφλέβια χορήγηση, οι οποίες περιέχουν νερό, ιβουπροφαίνη σε μορφή είτε άλατος νατρίου είτε λυσινικής, παρακεταμόλη και έναν ή περισσότερους διαλυτοποιητικούς παράγοντες, κατά προτίμηση μία ή περισσότερες κυκλοδεξτρίνες.

Description

Υδατικό διάλυμα ιβουπροφαίνης παρακεταμόλης για χρήση σε ενδοφλέβια χορήγηση
Περιγραφή της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε σύνθεσεις υδατικού διαλύματος για χρήση σε ενδοφλέβια χορήγηση, οι οποίες περιέχουν νερό, ιβουπροφαίνη σε μορφή είτε άλατος νατρίου είτε λυσινικής, παρακεταμόλη και έναν ή περισσότερους διαλυτοποιητικούς παράγοντες, κατά προτίμηση μία ή περισσότερες κυκλοδεξτρίνες.
Η ιβουπροφαίνη είναι ένα μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο με αντιφλεγμονώδεις, αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες, το οποίο ενδείκνυται για την αντιμετώπιση του πυρετού και του πόνου, ιδιαίτερα όταν σχετίζεται με φλεγμονή [Irvine J., Afrose A., Islam N. Formulation and delivery strategies of ibuprofen: challenges and opportunities. Drug Dev Ind Pharm. 2018;44(2): 173-183]. O συνδυασμός της ιβουπροφαίνης με παρακεταμόλη χρησιμοποιείται για την ενίσχυση της αναλγητικής δράσης, όπως για παράδειγμα σε μυοσκελετικούς πόνους [Bettiol A., Marconi Ε., Vannacci A., Simonetti M., Magni A., Cricelli C., Lapi F. Effectiveness of ibuprofen plus paracetamol combination on persistence of acute musculoskeletal disorders in primary care patients. Int J Clin Pharm. 2021;43(4): 1045-1054]. FI χαμηλή διαλυτότητα της ιβουπροφαίνης, η οποία επηρεάζει τη διάλυση και την απορρόφησή της, και επομένως τη βιοδιαθεσιμότητά της είναι ένα σημαντικό πρόβλημα στην ανάπτυξη αποτελεσματικών σκευασμάτων για από του στόματος χορήγηση του συνδυασμού ιβουπροφαίνης παρακεταμόλης.
Τα έγγραφα ΕΡ2389923Β1 & ΕΡ2277546Β1 αναφέρονται σε συνθέσεις ενέσιμης παρακεταμόλης, οι οποίες περιέχουν κυκλοδεξτρίνες ως σταθεροποιητικούς παράγοντες. Ωστόσο δεν αναφέρει την ταυτόχρονη διάλυση ιβουπροφαίνης εκτός της παρακεταμόλης.
Το έγγραφο ΕΡ3169307Β1 αναφέρεται σε συνθέσεις ιβουπροφαίνης παρακεταμόλης, κατάλληλες για ενέσιμη χορήγηση, όπου το pH της σύνθεσης είναι από 6,3 έως 7,3 και οι οποίες συνθέσεις περιέχουν από 2,8 έως 3,2 mg ιβουπροφαίνης και 9,8 έως 10,2 mg παρακεταμόλης εκφρασμένα ανά ml της εν λόγω σύνθεσης. Ωστόσο δεν αναφέρεται σε διαλυτοποιητικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να συμβάλλουν στη διάλυση ακόμα υψηλότερων συγκεντρώσεων ιβουπροφαίνης, όπως για παράδειγμα 100 mg/mL της παρούσας εφεύρεσης, λόγω της παρουσίας διαλυτοποιητικών παραγόντων.
Το έγγραφο ΕΡ3612157Α1 αναφέρεται σε συνθέσεις ιβουπροφαίνης παρακεταμόλης, κατάλληλες για ενέσιμη χορήγηση, οι οποίες επιπλέον περιέχουν διαλυμένο οξυγόνο σε μέγιστη συγκέντρωση 1,0 ppm σε κλειστό δοχείο, pH από 6,3 έως 7,3, ένα ή περισσότερα αντιοξειδωτικά, έναν ή περισσότερους ισοτονικούς παράγοντες και ένα ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες, όπου η συγκέντρωση της παρακεταμόλης είναι 10 mg/mL και η συγκέντρωση της ιβουπροφαίνης από 2 έως 4 mg/mL. Ωστόσο δεν αναφέρεται σε διαλυτοποιητικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να συμβάλλουν στη διάλυση ακόμα υψηλότερων συγκεντρώσεων ιβουπροφαίνης, όπως για παράδειγμα 100 mg/mL της παρούσας εφεύρεσης, λόγω της παρουσίας διαλιττοποιητικών παραγόντων.
Το έγγραφο TW201617066A αναφέρεται σε μια υδατική σύνθεση ιβουπροφαίνης και παρακεταμόλης με pH 6, 3-7, 3 για ενδοφλέβια χορήγηση, η οποία περιέχει από 2,8 έως 3,2 mg/mL ιβουπροφαίνης και από 9,8 έως 10,2 mg/mL παρακεταμόλης, χωρίς ωστόσο να αναφέρεται σε διαλυτοποιητικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να συμβάλλουν στην διάλυση ακόμα υψηλότερων συγκεντρώσεων ιβουπροφαίνης, όπως για παράδειγμα 100 mg/mL της παρούσας εφεύρεσης, λόγω της παρουσίας διαλιττοποιητικών παραγόντων.
Το έγγραφο ΕΡ2635269Β1 αναφέρεται σε μία ενδοφλέβια σύνθεση, η οποία περιέχει ιβουπροφαίνη και παρακεταμόλη σε δόση: α) περίπου 125 mg έως περίπου 175 mg ιβουπροφαίνης σε συνδυασμό με περίπου 475 mg έως περίπου 525 mg παρακεταμόλης ή β) περίπου 275 mg έως περίπου 325 mg ιβουπροφαίνης σε συνδυασμό με περίπου 975 mg έως περίπου 1025 mg παρακεταμόλης. Τα ανωτέρω ποσά διαλύονται σε 100mL νερού. Ωστόσο δεν αναφέρεται σε διαλυτοποιητικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να συμβάλλουν στη διάλυση ακόμα υψηλότερων συγκεντρώσεων ιβουπροφαίνης, όπως για παράδειγμα 100 mg/mL της παρούσας εφεύρεσης, λόγω της παρουσίας διαλιττοποιητικών παραγόντων.
Παρά τα επιτεύγματα που αναφέρονται στη στάθμη της τεχνικής, λόγω της αύξησης των απαιτήσεων ποιότητας και ασφάλειας, υπάρχει μια συνεχής ανάγκη για περαιτέρω βελτίωση της σταθερότητας του υδατικού διαλύματος ιβουπροφαίνης σε μορφή είτε άλατος νατρίου είτε λυσινικής και παρακεταμόλης για χρήση σε IV χορήγηση, ακόμη και σε υψηλές θερμοκρασίες, για μεγάλο χρονικό διάστημα, χωρίς την ανάγκη διατήρησής του σε πλήρως ερμητική φιάλη.
Ωστόσο στη στάθμη της τεχνικής δεν έχει αναφερθεί έως σήμερα ο συνδυασμός ιβουπροφαίνης σε μορφή είτε άλατος νατρίου είτε λυσινικής και παρακεταμόλης και ενδεχόμενα κυκλοδεξτρίνης σαν διαλυτοποιητικό παράγοντα για την παρασκευή συνθέσεων ενέσιμων διαλυμάτων κατάλληλων για ενδοφλέβια χορήγηση.
Αυτός ο νέος προτεινόμενος συνδυασμός ιβουπροφαίνης σε μορφή είτε άλατος νατρίου είτε λυσινικής και παρακεταμόλης και ενδεχόμενα κυκλοδεξτρίνης έχει όλα τα πλεονεκτήματα της στάθμης της τεχνικής και μάλιστα με απρόσμενα βελτιωμένη σταθερότητα και ειδικότερα βελτιωμένη διαλυτότητα.
Σημειωτέων, αν το εξειδικευμένο πρόσωπο ξεκινώντας από το προϊόν που περιέχει τα δύο δραστικά παρακεταμόλη και ιβουπροφαίνη, ήθελε να βελτιώσει την διαλυτότητα θα ξεκινούσε από το πιο δυσδιάλυτο που είναι η ιβουπροφαίνη. Παρόλο που στη στάθμη της τεχνικής αναφέρεται η χρήση διαλυτοποιητικών παραγόντων π.χ. κυκλοδεξτρίνες, για το λιγότερο δυσδιάλυτο, δηλαδή την παρακεταμόλη, δεν υπάρχει στη στάθμη της τεχνικής πληροφορία για το πως μία φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει ιβουπροφαίνη και άλλα συστατικά, πως θα βελτιωθεί η δυσδιαλυτότητα της ιβουπροφαίνης.
Πιο συγκεκριμένα η παρούσα εφεύρεση καθορίζεται από τα κάτωθι σημεία:
Σημείο 1. Σύνθεση υδατικού διαλύματος για χρήση σε ενδοφλέβια χορήγηση, η οποία περιέχει νερό, ιβουπροφαίνη σε μορφή είτε άλατος νατρίου είτε λυσινικής, παρακεταμόλη και έναν ή περισσότερους διαλυτοποιητικούς παράγοντες, κατά προτίμηση μία ή περισσότερες κυκλοδεξτρίνες.
Σημείο 2. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με το σημείο 1, όπου η ιβουπροφαίνη είναι κατά προτίμηση υπό τη μορφή άλατος νατρίου.
Σημείο 3. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 2, όπου η συγκέντρωση ισοδύναμης ελεύθερης ιβουπροφαίνης κυμαίνεται από 1 έως 200 mg/mL, κατά προτίμηση από 2 έως 100 mg/mL, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 3 έως 50 mg/mL και κατά ακόμα πιο ιδιαίτερη προτίμηση 3 mg/mL.
Σημείο 4. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 3, όπου η συγκέντρωση της παρακεταμόλης κυμαίνεται από 0,20% έως 10% m/v, κατά προτίμηση από 0,5% έως 1,5% m/v.
Σημείο 5. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 4, η οποία περιέχει μία ή περισσότερες κυκλοδεξτρίνες, κατά προτίμηση υδροξυαλκυλ-β-κυκλοδεξτρίνες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση 2-υδροξυπροπυλ-βκυκλοδεξτρίνη, όπου η συγκέντρωση της κυκλοδεξτρίνης κυμαίνεται από 0,2% m/v έως 19% m/v, κατά προτίμηση από 0,2% m/v έως 6% m/v, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 0,5% m/v έως 3% m/v.
Σημείο 6. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 5, η οποία επιπλέον περιέχει ένα ή περισσότερα παράγωγα τα οποία φέρουν τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης, το οποίο επιλέγεται από θειολογλυκερόλες, κυστεΐνη, ακετυλοκυστεΐνη, θειογλυκολικό οξύ και/ή άλατα αυτών, διθειοθρεϊτόλη , ανηγμένη γλουταθειόνη, θειολακτικό οξύ και/ή άλατα αυτών, θειοουρία και μερκαπτοαιθανοσουλφονικό οξύ, κατά προτίμηση θειογλυκερόλη και κατά ιδιαίτερη προτίμηση μονοθειογλυκερόλη, όπου η συγκέντρωση του παραγώγου που φέρει τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης κυμαίνεται από 0,001% m/v έως 0,2% m/v.
Σημείο 7. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 6, η οποία επιπλέον περιέχει ένα ή περισσότερα παράγωγα τα οποία επιλέγονται από άλατα θειαμίνης, κατά προτίμηση υδροχλωρική θειαμίνη, όπου η συγκέντρωση του άλατος θειαμίνης κυμαίνεται από 0,001% m/v έως 0,2% m/v.
Σημείο 8. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 7, όπου η συνολική συγκέντρωση των κυκλοδεξτρινών, των παραγώγων που φέρουν τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης και των παραγώγων που επιλέγονται από άλατα θειαμίνης κυμαίνεται από 0,001% m/v έως 20% m/v.
Σημείο 9. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 8, η οποία επιπλέον περιέχει ένα χηλικό παράγοντα ο οποίος επιλέγεται από EDTA, νιτριλοτριοξικό οξύ, αιθυλενοδιαμίνη-Ν,Ν' -διπροπιονικό οξύ, αιθυλενοδιαμινοτετρα-(μεθυλενο φωσφορικό οξύ), 2,2' (αιθυλενοδιαμινο)-διβουτυρικό οξύ, δις(2-αμινοαιθυλαιθέρας)-Ν,Ν,Ν'αιθυλενογλυκόλη, Ν' -τετραοξικό οξύ και/ή τα άλατα αυτών, κατά προτίμηση EDTA, όπου η συγκέντρωση του χηλικού παράγοντα κυμαίνεται από 0,001% m/v έως 0,2% m/v.
Σημείο 10. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 9, όπου το pH είναι μεταξύ 4 και 7, και το pH ρυθμίζεται από τουλάχιστον ένα οξύ και την ιονισμένη του μορφή, το οποίο επιλέγεται ανάμεσα από κιτρικό, μηλικό, οξικό, σορβικό, φωσφορικό, φουμαρικό, γαλακτικό, γλυκονικό και τρυγικό οξύ ή μιγμάτων αυτών.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η σύνθεση υδατικού διαλύματος ιβουπροφαίνης σε μορφή είτε άλας νατρίου είτε λυσινικής και παρακεταμόλης με χρήση ενός ή περισσότερων διαλυτοποιητικών παράγοντων, κατά προτίμηση μία ή περισσότερες κυκλοδεξτρίνες, ήταν σταθερή ακόμη και σε υψηλές θερμοκρασίες για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η σύνθεση υδατικού διαλύματος ιβουπροφαίνης σε μορφή είτε άλας νατρίου είτε λυσινικής και παρακεταμόλης με χρήση ενός ή περισσότερων διαλυτοποιητικών παράγοντων, κατά προτίμηση μία ή περισσότερες κυκλοδεξτρίνες, παρουσίασε ακόμα πιο αυξημένη διαλυτοποίηση ιβουπροφαίνης.
Τέλος, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι όσο πιο εξειδικευμένο είναι το αντικείμενο των παραπάνω σημείων, τόσο πιο έντονα είναι τα πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης.
Με την έκφραση ισοδύναμη ελεύθερη ιβουπροφαίνη εννοούμε την ελεύθερη μορφή της ιβουπροφαίνης, δηλαδή όχι τη μορφή άλατος π.χ. νατρίου ή άλλου συμπλόκου π.χ. με λυσίνη.
Η σύνθεση σταθερού υδατικού διαλύματος για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί περαιτέρω να περιλαμβάνει ισοτονικούς παράγοντες, κατά προτίμηση χλωριούχο νάτριο.
Η σύνθεση σταθερού υδατικού διαλύματος για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να αποστειρωθεί με θερμότητα ή με διήθηση.
Το υδατικό μέσο της σύνθεσης σταθερού υδατικού διαλύματος για χρήση σε ενδοφλέβια έγχυση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να έχει αποοξυγονωθεί από ένα αδιάλυτο στο νερό αδρανές αέριο (Ν2).
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης θα χορηγηθούν ενδοφλεβίως και είναι σταθερές όταν φυλάσσονται για περισσότερους από 24 μήνες σε θερμοκρασία δωματίου, εξοικονομώντας κόστος ψύξης κατά τη μεταφορά και αποθήκευση και ανακουφίζοντας την ταλαιπωρία του ασθενούς κατά τη χορήγηση. Επιπλέον, οι συνθέσεις μπορεί να είναι ακόμη και σταθερές όταν αποθηκεύονται για περισσότερες από 30 ημέρες σε υψηλές θερμοκρασίες, για παράδειγμα 70°C.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν σε διάλυμα και να αποθηκευτούν σε διαφανή γυάλινα δοχεία, για παράδειγμα γυάλινες αμπούλες, φιαλίδια, φυσίγγια, γυάλινα σφραγισμένα φιαλίδια ή σε πωματισμένα γυάλινα φιαλίδια ή φιάλες από πολυμερές υλικό όπως πολυαιθυλένιο ή σε σάκους από μαλακό υλικό από πολυαιθυλένιο, πολυβινυλοχλωρίδιο ή πολυπροπυλένιο. Το γυαλί θα πρέπει κατά προτίμηση να είναι διαφανές, ώστε να διευκολύνεται η χρήση.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν με μεθόδους γνωστές στην στάθμη της τεχνικής.
Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται από τα παρακάτω ενδεικτικά, μη περιοριστικά, παραδείγματα.
Παράδειγμα 1: Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιέχει τα εξής ανά 100mL
Κατάλληλο για ενδοφλέβια ενέσιμη χορήγηση
Παράδειγμα 2: Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιέχει τα εξής ανά 100mL
Κατάλληλο για ενδοφλέβια ενέσιμη χορήγηση
Παράδειγμα 3: Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση η σύνθεση της παρούσας
εφεύρεσης περιέχει τα εξής ανά 100mL
Κατάλληλο για ενδοφλέβια ενέσιμη χορήγηση
Οι συνθέσεις των παρόντων Παραδειγμάτων 1-3 παρουσιάζουν όλα τα
πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης.

Claims (10)

Αξιώσεις
1. Σύνθεση υδατικού διαλύματος για χρήση σε ενδοφλέβια χορήγηση, η οποία περιέχει νερό, ιβουπροφαίνη σε μορφή είτε άλατος νατρίου είτε λυσινικής, παρακεταμόλη και έναν ή περισσότερους διαλυτοποιητικούς παράγοντες, κατά προτίμηση μία ή περισσότερες κυκλοδεξτρίνες.
2. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου η ιβουπροφαίνη είναι κατά προτίμηση υπό τη μορφή άλατος νατρίου.
3. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 2, όπου η συγκέντρωση ισοδύναμης ελεύθερης ιβουπροφαίνης κυμαίνεται από 1 έως 200 mg/m , κατά προτίμηση από 2 έως 100 mg/mL, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 3 έως 50 mg/mL και κατά ακόμα πιο ιδιαίτερη προτίμηση 3 mg/mL.
4. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου η συγκέντρωση της παρακεταμόλης κυμαίνεται από 0,20% έως 10% m/v, κατά προτίμηση από 0,5% έως 1,5% m/v.
5. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, η οποία περιέχει μία ή περισσότερες κυκλοδεξτρίνες, κατά προτίμηση υδροξυαλκυλ-βκυκλοδεξτρίνες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση 2-υδροξυπροπυλ-β-κυκλοδεξτρίνη, όπου η συγκέντρωση της κυκλοδεξτρίνης κυμαίνεται από 0,2% m/v έως 19% m/v, κατά προτίμηση από 0,2% m/v έως 6% m/v, κατά ιδιαίτερη προτίμηση από 0,5% m/v έως 3% m/v.
6. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, η οποία επιπλέον περιέχει ένα ή περισσότερα παράγωγα τα οποία φέρουν τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης, το οποίο επιλέγεται από θειολογλυκερόλες, κυστεΐνη, ακετυλοκυστεΐνη, θειογλυκολικό οξύ και/ή άλατα αυτών, διθειοθρεϊτόλη , ανηγμένη γλουταθειόνη, θειολακτικό οξύ και/ή άλατα αυτών, θειοουρία και μερκαπτοαιθανοσουλφονικό οξύ, κατά προτίμηση θειογλυκερόλη και κστά ιδιαίτερη προτίμηση μονοθειογλυκερόλη, όπου η συγκέντρωση του παραγώγου που φέρει τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης κυμαίνεται από 0,001% m/v έως 0,2% m/v.
7. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, η οποία επιπλέον περιέχει ένα ή περισσότερα παράγωγα τα οποία επιλέγονται από άλατα θειαμίνης, κατά προτίμηση υδροχλωρική θειαμίνη, όπου η συγκέντρωση του άλατος θειαμίνης κυμαίνεται από 0,001% m/v έως 0,2% m/v.
8. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, όπου η συνολική συγκέντρωση των κυκλοδεξτρινών, των παραγώγων που φέρουν τουλάχιστον μία λειτουργική ομάδα θειόλης και των παραγώγων που επιλέγονται από άλατα θειαμίνης κυμαίνεται από 0,001% m/v έως 20% m/v.
9. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, η οποία επιπλέον περιέχει ένα χηλικό παράγοντα ο οποίος επιλέγεται από EDTA, νιτριλοτριοξικό οξύ, αιθυλενοδιαμίνη-Ν,Ν' -διπροπιονικό οξύ, αιθυλενοδιαμινο-τετρα-(μεθυλενο φωσφορικό οξύ), 2,2' (αιθυλενοδιαμινο)-διβουτυρικό οξύ, δις(2-αμινοαιθυλαιθέρας)-Ν,Ν,Ν'αιθυλενογλυκόλη, Ν' -τετραοξικό οξύ και/ή τα άλατα αυτών, κατά προτίμηση EDTA, όπου η συγκέντρωση του χηλικού παράγοντα κυμαίνεται από 0,001% m/v έως 0,2% m/v.
10. Σύνθεση υδατικού διαλύματος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9, όπου το pH είναι μεταξύ 4 και 7, και το pH ρυθμίζεται από τουλάχιστον ένα οξύ και την ιονισμένη του μορφή, το οποίο επιλέγεται ανάμεσα από κιτρικό, μηλικό, οξικό, σορβικό, φωσφορικό, φουμαρικό, γαλακτικό, γλυκονικό και τρυγικό οξύ ή μιγμάτων αυτών.
GR20230100733A 2023-06-02 2023-09-13 Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση GR1010809B (el)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20230100733A GR1010809B (el) 2023-09-13 2023-09-13 Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση
PCT/GR2024/000014 WO2024246565A2 (en) 2023-06-02 2024-05-31 Pharmaceutical composition comprising ibuprofen
AU2024281739A AU2024281739A1 (en) 2023-06-02 2024-05-31 Pharmaceutical composition comprising ibuprofen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20230100733A GR1010809B (el) 2023-09-13 2023-09-13 Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση

Publications (1)

Publication Number Publication Date
GR1010809B true GR1010809B (el) 2024-10-25

Family

ID=93608031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
GR20230100733A GR1010809B (el) 2023-06-02 2023-09-13 Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση

Country Status (1)

Country Link
GR (1) GR1010809B (el)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2389923B1 (en) * 2010-05-19 2013-01-30 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Stable ready to use injectable paracetamol formulation
EP2635269B1 (en) * 2010-11-04 2019-05-22 AFT Pharmaceuticals Limited A combination composition
EP3169307B1 (en) * 2014-07-18 2020-02-19 Hyloris Pharmaceuticals sa Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
CN114588107A (zh) * 2022-04-06 2022-06-07 河北一品生物医药有限公司 一种布洛芬赖氨酸盐注射液及其制备方法
WO2023043207A1 (ko) * 2021-09-15 2023-03-23 구주제약주식회사 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2389923B1 (en) * 2010-05-19 2013-01-30 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Stable ready to use injectable paracetamol formulation
EP2635269B1 (en) * 2010-11-04 2019-05-22 AFT Pharmaceuticals Limited A combination composition
EP3169307B1 (en) * 2014-07-18 2020-02-19 Hyloris Pharmaceuticals sa Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
WO2023043207A1 (ko) * 2021-09-15 2023-03-23 구주제약주식회사 안정성이 향상된 프로피오닉산 계열 약물 및 안정화제를 포함하는 약학 조성물
CN114588107A (zh) * 2022-04-06 2022-06-07 河北一品生物医药有限公司 一种布洛芬赖氨酸盐注射液及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2336034T3 (es) Composiciones de diclofenaco inyectables estables.
CN102985069B (zh) 稳定的随时可用的对乙酰氨基酚注射制剂
ES3013411T3 (en) Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
KR101924786B1 (ko) 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물
DK2277546T3 (en) Stable, ready to use, injectable paracetamol formulation
JP2009143922A (ja) 注射剤
GR1010809B (el) Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση
GR1010769B (el) Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση
TWI546087B (zh) Containing aqueous preparations of acetaminophen and ibuprofen
GR1010637B (el) Σταθερο υδατικο διαλυμα παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια εγχυση
AU2024281739A1 (en) Pharmaceutical composition comprising ibuprofen
CN102600068A (zh) 稳定即用的可注射扑热息痛制剂
US12128025B2 (en) Ready-to-use ascorbic acid compound compositions
HK1182315B (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
US20120190750A1 (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
AU2011200289B2 (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
US20230181526A1 (en) Methods of efficiently treating vitamin c deficiency-related diseases and other conditions
JP2009280561A (ja) 注射剤
CN1897929A (zh) 包含5－甲基－2－(2′－氯－6′－氟苯胺基)苯乙酸的药物组合物
HK1153400B (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation

Legal Events

Date Code Title Description
PG Patent granted

Effective date: 20241111