GR1010487B

GR1010487B - Συνθεσεις που περιλαμβανουν τιγεκυκλινη

Info

Publication number: GR1010487B
Application number: GR20220100331A
Authority: GR
Inventors: Χρηστος Γεωργιου Φυτας; Σοφια-Μαρια Γεωργιου-Ευγενιου Χατζηαντωνιου; Ασπασια Τσιλιφωνη
Priority date: 2022-04-15
Filing date: 2022-04-15
Publication date: 2023-06-16

Abstract

Λυοφιλοποιημένη φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει τιγεκυκλίνη και συνδυασμό ακετυλοκυστεΐνης, ή αμιδίου ακετυλοκυστεΐνης και πυροφωσφορικού άλατος και προαιρετικά οξύ και/ή βάση. Όταν η σύνθεση διαλυθεί σε νερό, το pΗ του διαλύματος είναι από 7,0 έως 8,0.

Description

ΣΥΝΘΕΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΤΙΓΕΚΥΚΛΙΝΗ

Τεχνικό πεδίο της εφεύρεσης

Η εφεύρεση σχετίζεται με φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν ως δραστική ουσία τιγεκυκλίνη.

Υπόβαθρο της εφεύρεσης

Η τιγεκυκλίνη ανήκει στην κατηγορία των γλυκυλκυκλινών αντιβιοτικών. Οι γλυκυλκυκλίνες προέρχονται από την τετρακυκλίνη και αναπτύχθηκαν για να ξεπεραστεί η αντίσταση των βακτηρίων στα αντιβιοτικά της οικογένειας των τετρακυκλινών.

Η τιγεκυκλίνη έχει τη χημική ονομασία (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(tertβουτυλαμινο)ακεταμιδο]-4,7-bis(διμεθυλαμινο)-3, 10,12,12α-τετραϋδροξυ- 1 ,11 -διοξο-1 ,4, 4α, 5, 5α, 6,11 ,12α-οκταϋδροτετρακενο-2-καρβοξαμίδιο. Ο δομικός τύπος της τιγεκυκλίνης φαίνεται στον παρακάτω Τύπο I.

Η τιγεκυκλίνη παρουσιάζει χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και γι’ αυτό το λόγο κατά κανόνα χορηγείται ενδοφλέβια. Λόγω του ότι διασπάται εύκολα σε ένα διάλυμα, κατά κανόνα ετοιμάζεται ως λυοφιλοποιημένη (freeze dried) σκόνη, η οποία ανασυστήνεται πριν από τη χορήγησή της. Ωστόσο, ακόμη και σε μορφή λυοφιλοποιημένης σκόνης, η τιγεκυκλίνη επίσης διασπάται, αν και με μικρότερη ταχύτητα.

Ένα φαρμακευτικό προϊόν που περιλαμβάνει τιγεκυκλίνη και έχει αποκτήσει άδεια κυκλοφορίας στην Ευρώπη είναι αυτό με την εμπορική ονομασία Tygacil<®>. Το προϊόν ενδείκνυται για τη θεραπεία ορισμένων βακτηριακών λοιμώξεων. To Tygacil<®>έχει τη μορφή σκόνης για διάλυμα προς έγχυση και περιλαμβάνει εκτός από τιγεκυκλίνη, μονοϋδρική λακτόζη, υδροχλωρικό οξύ και υδροξείδιο του νατρίου για τη ρύθμιση του pH.

Υπάρχουν δύο κύρια μονοπάτια μέσα από τα οποία πραγματοποιείται η διάσπαση της τιγεκυκλίνης. Το πρώτο είναι η οξείδωση και το δεύτερο ο επιμερισμός. Μία από τις βασικές προκλήσεις για την παρασκευή μιας σύνθεσης που περιλαμβάνει τιγεκυκλίνη είναι ότι τα δύο μονοπάτια ευνοούνται κάτω από διαφορετικές συνθήκες pH. Έτσι, η οξείδωση της τιγεκυκλίνης συμβαίνει κυρίως κάτω από αλκαλικές συνθήκες, ενώ ο επιμερισμός συμβαίνει κυρίως κάτω από όξινες συνθήκες.

To W02006099258 αποκαλύπτει συνθέσεις που περιλαμβάνουν τιγεκυκλίνη, έναν υδατάνθρακα, όπως είναι η λακτόζη και ένα οξύ ή ρυθμιστικό διάλυμα. To pH των συνθέσεων είναι από 3 έως 7. Το έγγραφο αποκαλύπτει ότι ο υδατάνθρακας μειώνει τον επιμερισμό της τιγεκυκλίνης, ενώ το όξινο pH της σύνθεσης μειώνει τη διάσπαση μέσω οξείδωσης.

To CN102138925 αποκαλύπτει μια ενέσιμη σύνθεση που περιλαμβάνει τιγεκυκλίνη και βιταμίνη C ή ένα αμινοξύ, όπου το pH της σύνθεσης είναι ανάμεσα στο 3 και στο 6.

To ΕΡ2881109 Α1 αποκαλύπτει ότι συνθέσεις που περιλαμβάνουν τιγεκυκλίνη μπορούν να σταθεροποιηθούν με αργινίνη ή ένα άλας της. To pH των συνθέσεων που αποκαλύπτονται στο έγγραφο είναι από 3 έως 8, κατά προτίμηση από 4 έως 6. Το έγγραφο αποκαλύπτει επίσης στα παραδείγματα ότι όταν η αργινίνη αντί κατασταθεί από άλλα αμινοξέα, η σταθερότητα των συνθέσεων χειροτερεύει σημαντικά.

To WO2014179434 αποκαλύπτει επίσης ότι συνθέσεις που περιλαμβάνουν τιγεκυκλίνη μπορούν να σταθεροποιηθούν με αργινίνη. To pH των συνθέσεων που αποκαλύπτονται στο έγγραφο είναι από 4 έως 6. Το έγγραφο αποκαλύπτει επίσης στα παραδείγματα ότι όταν η αργινίνη αντί κατασταθεί από άλλα αμινοξέα, η σταθερότητα των συνθέσεων χειροτερεύει σημαντικά.

Περίληψη της εφεύρεσης

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια φαρμακευτική σύνθεση που παρουσιάζει εξαιρετική σταθερότητα της τιγεκυκλίνης σε στερεή μορφή και σε διάλυμα στο εύρος pH από 7.0 έως 8.0.

Η σταθεροποίηση της τιγεκυκλίνης στη σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνεται με το συνδυασμό ακετυλοκυστεΐνης, ή αμιδίου ακετυλοκυστεΐνης, και κάποιου πυροφωσφορικού οξέος.

Έτσι, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει τιγεκυκλίνη, ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας της, ακετυλοκυστεΐνη, ή αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης, ένα πυροφωσφορικό άλας και προαιρετικά, ένα οξύ ή ρυθμιστικό διάλυμα.

Λεπτομερής περιγραφή της εφεύρεσης

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια φαρμακευτική σύνθεση η οποία περιλαμβάνει τιγεκυκλίνη που σταθεροποιείται από το συνδυασμό της ακετυλοκυστεΐνης, ή του αμιδίου ακετυλοκυστεΐνης, και ενός πυροφωσφρορικού άλατος που επιλέγεται από πυροφωσφορικό νάτριο, πυροφωσφορικό δινάτριο, πυροφωσφορικό κάλιο ή πυροφωσφορικό αμμώνιο.

Η ακετυλοκυστεΐνη, επίσης γνωστή ως Ν-ακετυλοκυστεΐνη, είναι το Ν-ακετυλο παράγωγο του αμινοξέος κυστεΐνη. Η κυστεΐνη έχει ένα ενεργό κέντρο, που σημαίνει ότι μπορεί να δημιουργήσει δύο εναντιομερή (D και L). Ο όρος «ακετυλοκυστεΐνη» που χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε οποιαδήποτε από τις Ν-ακετυλο-L-κυστεΐνη, Ν-ακετυλο-D- κυστεΐνη και μίγματά τους, όπως είναι η Ν-ακετυλο-D,L-κυστεΐνη (ρακεμικό μίγμα).

Το αμίδιο της ακετυλοκυστεΐνης είναι το παράγωγο της ακετυλοκυστεΐνης στο οποίο η καρβοξυλομάδα έχει αντί κατασταθεί από ένα αμίδιο. Ο όρος «αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης» που χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε οποιοδήποτε από τα αμίδιο Ν-ακετυλο-L-κυστεΐνης, αμίδιο Ν-ακετυλο-D-κυστεΐνης και μίγματά τους, όπως είναι το αμίδιο Ν-ακετυλο-D, L-κυστεΐνης (ρακεμικό μίγμα).

Το πυροφωσφορικό νάτριο, επίσης γνωστό ως πυροφωσφορικό τετρανάτριο, ή φωσφορικό τετρανάτριο, είναι ένα ανόργανο άλας που έχει τον τύπο Νa4P2O7, και το οποίο χρησιμοποιείται ευρέως ως ρυθμιστικός παράγοντας, ως γαλακτωματοποιητής, ή ως παράγοντας διασποράς.

Κατά προτίμηση, σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεσης, το πυροφωσφορικό νάτριο επιλέγεται από το δεκαϋδρικό πυροφωσφορικό νάτριο, ή από το άνυδρο πυροφωσφορικό νάτριο. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το πυροφωσφορικό νάτριο είναι το δεκαϋδρικό πυροφωσφορικό νάτριο.

Το πυροφωσφορικό δινάτριο, επίσης γνωστό ως διυδρικό πυροφωσφορικό δινάτριο, έχει τον τύπο Na2H2P2O7.

Κατά προτίμηση, σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το πυροφωσφορικό δινάτριο είναι το άνυδρο πυροφωσφορικό δινάτριο.

Το πυροφωσφορικό κάλιο, επίσης γνωστό ως διφωσφορικό τετρακάλιο, ή τετραβασικό διφωσφορικό κάλιο έχει τον τύπο Κ4Ρ2Ο7και χρησιμοποιείται κυρίως ως γαλακτωματοποιητής και χηλικός παράγοντας μεταλλικών ιόντων.

Κατά προτίμηση, σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το πυροφωσφορικό κάλιο είναι το άνυδρο πυροφωσφορικό κάλιο.

Το πυροφωσφορικό αμμώνιο, επίσης γνωστό ως πυροφωσφορικό τετρααμμώνιο έχει τον τύπο Η16Ν4Ρ2Ο7.

Ο όρος % κατά βάρος όπως χρησιμοποιείται παντού στην παρούσα αίτηση αναφέρεται στα mg ενός συγκεκριμένου συστατικού ανά 100 mg της σύνθεσης.

Ο όρος «γραμμομοριακή αναλογία» όπως χρησιμοποιείται παντού στην παρούσα αίτηση αναφέρεται στην αναλογία των γραμμομορίων δύο συστατικών στη σύνθεση.

Τώρα βρέθηκε αναπάντεχα ότι ο συνδυασμός της ακετυλοκυστεΐνης, ή του αμιδίου ακετυλοκυστεΐνης και κάποιου πυροφωσφορικού άλατος που επιλέγεται από το πυροφωσφορικό νάτριο, το πυροφωσφορικό δινάτριο, το πυροφωσφορικό κάλιο ή το πυροφωσφορικό αμμώνιο, σταθεροποιεί μια σύνθεση που περιλαμβάνει τιγεκυκλίνη και σε στερεά φάση και σε διάλυμα.

Έτσι, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια λυοφιλοποιημένη φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει

τιγεκυκλίνη ως δραστικό συστατικό,

ακετυλοκυστεΐνη, ή αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης,

πυροφωσφορικό άλας που επιλέγεται από το πυροφωσφορικό νάτριο, το πυροφωσφορικό δινάτριο, το πυροφωσφορικό κάλιο ή το πυροφωσφορικό αμμώνιο και, προαιρετικά,

οξύ και/ή βάση,

όπου, όταν η σύνθεση διαλυθεί σε νερό έτσι ώστε η συγκέντρωση της τιγεκυκλίνης να είναι 10 mg/ml, το pH του διαλύματος είναι από 7,0 έως 8,0.

Κατά προτίμηση, η σύνθεση περιλαμβάνει από 20% κατά βάρος έως 40% κατά βάρος τιγεκυκλίνη. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η σύνθεση περιλαμβάνει από 25% κατά βάρος έως 35% κατά βάρος τιγεκυκλίνη. Κατά ακόμη μεγαλύτερη προτίμηση, η σύνθεση περιλαμβάνει από 28% κατά βάρος έως 32% κατά βάρος τιγεκυκλίνη.

Κατά προτίμηση, η σύνθεση περιλαμβάνει από 10% κατά βάρος έως 20% κατά βάρος ακετυλοκυστεΐνη, ή αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η σύνθεση περιλαμβάνει από 12% κατά βάρος έως 18% κατά βάρος ακετυλοκυστεΐνη, ή αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης. Κατά ακόμη μεγαλύτερη προτίμηση, η σύνθεση περιλαμβάνει από 13% κατά βάρος έως 17% κατά βάρος ακετυλοκυστεΐνη, ή αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης.

Κατά προτίμηση, η σύνθεση περιλαμβάνει από 45% κατά βάρος έως 65% κατά βάρος πυροφωσφορικό άλας που επιλέγεται από το πυροφωσφορικό νάτριο, το πυροφωσφορικό δινάτριο, το πυροφωσφορικό κάλιο, ή το πυροφωσφορικό αμμώνιο. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η σύνθεση περιλαμβάνει από 50% κατά βάρος έως 60% κατά βάρος πυροφωσφορικό άλας που επιλέγεται από το πυροφωσφορικό νάτριο, το πυροφωσφορικό δινάτριο, το πυροφωσφορικό κάλιο, ή το πυροφωσφορικό αμμώνιο. Κατά ακόμη μεγαλύτερη προτίμηση, η σύνθεση περιλαμβάνει από 53% κατά βάρος έως 57% κατά βάρος πυροφωσφορικό άλας που επιλέγεται από το πυροφωσφορικό νάτριο, το πυροφωσφορικό δινάτριο, το πυροφωσφορικό κάλιο, ή το πυροφωσφορικό αμμώνιο.

Κατά προτίμηση, η γραμμομοριακή αναλογία της τιγεκυκλίνης ως προς την ακετυλοκυστεΐνη, ή το αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης στη σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης είναι από 1 :0 έως 1:3. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η γραμμομοριακή αναλογία της τιγεκυκλίνης ως προς την ακετυλοκυστεΐνη είναι από 1:1,5 έως 1:2,5. Κατά ακόμη μεγαλύτερη προτίμηση, η γραμμομοριακή αναλογία της τιγεκυκλίνης ως προς την ακετυλοκυστεΐνη είναι από 1:1,7 έως 1:2,1.

Κατά προτίμηση, η γραμμομοριακή αναλογία της τιγεκυκλίνης ως προς το πυροφωσφορικό άλας όπως αυτό ορίζεται παραπάνω στη σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης είναι από 1:1 έως 1:4. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η γραμμομοριακή αναλογία της τιγεκυκλίνης ως προς το πυροφωσφορικό άλας είναι από 1:2 έως 1 :3. Κατά ακόμη μεγαλύτερη προτίμηση, η γραμμομοριακή αναλογία της τιγεκυκλίνης ως προς το πυροφωσφορικό άλας είναι από 1 :2,3 έως 1:2,7.

Όταν η λυοφιλοποιημένη σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης διαλύεται σε νερό έτσι ώστε η συγκέντρωση της τιγεκυκλίνης να είναι 10 mg/ml, το pH του διαλύματος είναι από 7,0 έως 8,0. Κατά προτίμηση, το pH του διαλύματος είναι από 7,0 έως 7,5. Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, το pH του διαλύματος είναι από 7,1 έως 7,4.

To pH της σύνθεσης μπορεί να ρυθμιστεί με την προσθήκη οξέος και/ή βάσης. Παραδείγματα κατάλληλων οξέων περιλαμβάνουν το υδροχλωρικό οξύ, το κιτρικό οξύ και το οξικό οξύ. Κατά προτίμηση, το οξύ είναι το υδροχλωρικό οξύ. Παραδείγματα κατάλληλων βάσεων περιλαμβάνουν το υδροξείδιο του νατρίου, το υδροξείδιο του καλίου, το ανθρακικό νάτριο και το ανθρακικό κάλιο.

Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να παραχθεί ακολουθώντας διαδικασίες που είναι ευρέως γνωστές στην τεχνική.

Για παράδειγμα, η λυοφιλοποιημένη σύνθεση μπορεί να παραχθεί σύμφωνα με την ακόλουθη διαδικασία. Αρχικά, το πυροφωσφορικό άλας διαλύεται στο νερό. Στη συνέχεια, προστίθεται η ακετυλοκυστεΐνη, ή το αμίδιο της ακετυλοκυστεΐνης και το μίγμα αναδεύεται μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση. Στη συνέχεια, προστίθεται η τιγεκυκλίνη και το μίγμα αναδεύεται μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση. Στη συνέχεια, ρυθμίζεται το pH με την προσθήκη οξέος κα/ή βάσης. Τέλος, το παραγόμενο διάλυμα υπόκειται σε λυοφιλοποίηση (κρυοξήρανση).

Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να φυλαχθεί σε κατάλληλο δοχείο, όπως γυάλινο φιαλίδιο.

Όταν χρειάζεται, η λυοφιλοποιημένη σύνθεση μπορεί να ανασυσταθεί προσθέτοντας κάποιο φορέα, τυπικά κάποιο υδατικό φορέα για να επιτευχθεί η επιθυμητή συγκέντρωση τιγεκυκλίνης και στη συνέχεια χορηγείται στον ασθενή, για παράδειγμα, με ένεση. Παραδείγματα κατάλληλων υδατικών φορέων περιλαμβάνουν το νερό, το αλατούχο διάλυμα, όπως είναι το 0,9% αλατούχο διάλυμα, το διάλυμα δεξτρόζης, όπως είναι το 5% διάλυμα δεξτρόζης και το Lactated Ringer διάλυμα.

Έτσι, η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης διάλυμα που παράγεται με ανασύσταση της λυοφιλοποιημένης σύνθεσης, όπως αυτή ορίζεται στην παρούσα αίτηση, με υδατικό φορέα.

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει επίσης ένα υδατικό διάλυμα, όπως είναι αυτό που παράγεται πριν από τη λυοφιλοποίηση, που περιλαμβάνει

τιγεκυκλίνη ως δραστικό συστατικό,

ακετυλοκυστεΐνη ή αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης,

πυροφωσφορικό άλας που επιλέγεται από το πυροφωσφορικό δινάτριο, το πυροφωσφορικό κάλιο ή το πυροφωσφορικό αμμώνιο και, προαιρετικά,

οξύ και/ή βάση,

όπου το pH του διαλύματος είναι από 7,0 έως 8,0.

Η παρούσα εφεύρεση παρέχει σύνθεση που περιλαμβάνει τιγεκυκλίνη η οποία έχει εξαιρετική σταθερότητα σε διάλυμα και σε στερεά φάση. Είναι ακόμη πιο σημαντικό ότι με την παρούσα εφεύρεση, είναι δυνατή η παραγωγή διαλύματος με βέλτιστο pH, ή πολύ κοντά στο βέλτιστο pH για ενδοφλέβια χορήγηση (7,4). Έτσι, με την παρούσα εφεύρεση, δεν είναι απαραίτητη η μείωση του pH στην όξινη περιοχή, όπως συμβαίνει με πολλές συνθέσεις της στάθμης της τεχνικής. Αυτό το αποτέλεσμα αποτελεί μια σημαντική βελτίωση, αφού μειώνει την πιθανότητα ανεπιθύμητων αντιδράσεων οι οποίες μπορούν να παρουσιαστούν όταν μια σύνθεση με pH στην όξινη περιοχή χορηγείται σε κάποιο ασθενή.

Επιπλέον, μια λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να ανασυσταθεί άμεσα, ή μέσα σε λίγα δευτερόλεπτα.

Παραδείγματα

Παράδειγμα 1

Η σύνθεση που φαίνεται στον Πίνακα 1 παρασκευάστηκε με την ακόλουθη διαδικασία:

Το πυροφωσφορικό νάτριο διαλύθηκε στο νερό. Στη συνέχεια, προστέθηκε η ακετυλοκυστεΐνη και το μίγμα αναδεύτηκε μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση. Στη συνέχεια, προστέθηκε η τιγεκυκλίνη και το μίγμα αναδεύτηκε μέχρι την πλήρη διαλυτοποίηση. Στη συνέχεια, ρυθμίστηκε το pH με την προσθήκη υδροχλωρικού οξέος. Τέλος, το παραγόμενο διάλυμα υποβλήθηκε σε λυοφιλοποίηση.

Πίνακας 1

Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση φυλάχθηκε σε γυάλινα φιαλίδια. Τα φιαλίδια τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σταθερότητας για 3 μήνες στους 25 °C / 60% σχετική υγρασία (ΣΥ) και για 3 μήνες στους 40 °C / 75% ΣΥ.

Τα αποτελέσματα της μελέτης σταθερότητας σε 25 °C / 60% ΣΥ φαίνονται στον Πίνακα 2.

RT: Χρόνος ανασύστασης, WFI: Ενέσιμο νερό

Πίνακας 2

Τα αποτελέσματα της μελέτης σταθερότητας σε 40 °C / 75% ΣΥ φαίνονται στον Πίνακα 3.

RT: Χρόνος ανασύστασης, WFI: Ενέσιμο

Πίνα νερό

κας 3

Claims

ΑΞΙΩΣΕΙΣ

1. Λυοφιλοποιημένη φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει

- τιγεκυκλίνη ως δραστική ουσία,

- ακετυλοκυστεΐνη, ή αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης,

- πυροφωσφορικό άλας που επιλέγεται από πυροφωσφορικό νάτριο, πυροφωσφορικό δινάτριο, πυροφωσφορικό κάλιο ή πυροφωσφορικό αμμώνιο

και, προαιρετικά,,

- οξύ και/ή βάση,

2. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η σύνθεση περιλαμβάνει από<'>20% κατά βάρος έως 40% κατά βάρος τιγεκυκλίνη.

3. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η σύνθεση περιλαμβάνει από 25% κατά βάρος έως 35% κατά βάρος τιγεκυκλίνη.

4. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η σύνθεση περιλαμβάνει από 10% κατά βάρος έως 20% κατά βάρος ακετυλοκυστεΐνη, ή αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης.

5. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η σύνθεση περιλαμβάνει από 12% κατά βάρος έως 18% κατά βάρος ακετυλοκυστεΐνη, ή αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης.

6. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η σύνθεση περιλαμβάνει από 45% κατά βάρος έως 65% κατά βάρος πυροφωσφορικό άλας.

7. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η σύνθεση περιλαμβάνει από 50% κατά βάρος έως 60% κατά βάρος πυροφωσφορικό άλας

8. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η γραμμομοριακή αναλογία της τιγεκυκλίνης προς την ακετυλοκυστεΐνη, ή το αμίδιο ακετυλοκυστεΐνης στη σύνθεση είναι από 1:1 έως 1 :3.

9. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η γραμμομοριακή αναλογία της τιγεκυκλίνης προς το πυροφωσφορικό άλας στη σύνθεση είναι από 1:1 έως 1:4.

10. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η σύνθεση περιλαμβάνει ακετυλοκυστεΐνη.

11 . Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου το πυροφωσφορικό άλας είναι το πυροφωσφορικό νάτριο.

12. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 11 , όπου το πυροφωσφορικό νάτριο είναι το δεκαϋδρικό πυροφωσφορικό νάτριο

13. Η λυοφιλοποιημένη σύνθεση σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου το pH του διαλύματος είναι από 7,0 έως 7,5.

14. Διάλυμα που παράγεται με ανασύσταση της λυοφιλοποιημένης σύνθεσης όπως ορίζεται σε οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 13 με υδατικό φορέα.

15. Το διάλυμα της αξίωσης 14, όπου ο υδατικός φορέας είναι νερό.