GR1010070B

GR1010070B - Τρισδιαστατο μοντελο φαρμακοφορου για τον ταχυ υπολογιστικο ελεγχο των διαμορφωτων sars-cov-2 και των μεθοδων τους

Info

Publication number: GR1010070B
Application number: GR20200100512A
Authority: GR
Inventors: Δημητριος Παναγιωτη Βλαχακης; Charles Neblett; Μαρια Καστη
Original assignee: Fluorome, Inc.
Priority date: 2020-08-24
Filing date: 2020-08-24
Publication date: 2021-09-09

Abstract

Η εφεύρεση περιλαμβάνει συνθέσεις και ενώσεις για την αναστολή των πρωτεϊνών CoV2 Spike GP και των ανθρώπινων πρωτεϊνών ACE2, ένα τρισδιάστατο φαρμακοφόρο μοντέλο που περιγράφεται στο παρόν έγγραφο και παρέχει τα μέσα για τον γρήγορο, υψηλής απόδοσης εικονικό έλεγχο των πιθανών αντι-CoV2 διαμορφωτών διευκολύνοντας, βελτιστοποιώντας και επιταχύνοντας την αναζήτηση για την ανακάλυψη ενός ισχυρού αντι-COVID-19 παράγοντα και των μεθόδων επεξεργασίας και πρόληψης.

Description

ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΦΑΡΜΑΚΟΦΟΡΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΤΑΧΥ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΟ

ΕΛΕΓΧΟ ΤΩΝ ΔΙΑΜΟΡΦΩΤΩΝ SARS-COV-2 ΚΑΙ ΤΩΝ ΜΕΘΟΔΩΝ ΤΟΥΣ

ΤΟΜΕΑΣ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

1. Η εφεύρεση περιλαμβάνει συνθέσεις και ενώσεις για την αναστολή των πρωτεϊνών CoV2 Spike GP και των ανθρώπινων πρωτεϊνών ACE2, ένα τρισδιάστατο φαρμακοφόρο μοντέλο που περιγράφεται στο παρόν έγγραφο και παρέχει τα μέσα για τον γρήγορο, υψηλής απόδοσης εικονικό έλεγχο των πιθανών avn-CoV2 διαμορφωτών διευκολύνοντας, βελτιστοποιώντας και επιταχύνοντας με αυτό τον τρόπο την αναζήτηση για την ανακάλυψη ενός ισχυρού αντι-COVID-19 παράγοντα και των μεθόδων επεξεργασίας και πρόληψης.

ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

2. Οι κορονοϊοί (Co Vs) μολύνουν τον άνθρωπο και τα ζώα και προκαλούν ποικίλες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων αναπνευστικών, εντερικών, νεφρικών και νευρολογικών ασθενειών. Ταξινομούνται σε τέσσερα γένη, άλφα-CoV, βήτα-CoV, γάμμα-CoV, και δέλτα-CoV2. Το 2002-2003, το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο κορονοϊου (SARS-CoV), βήτα-CoV γενεαλογίας Β του, προέκυψε από νυχτερίδα και δενδρόβια μοσχογαλή και μόλυνε πάνω από 8000 άτομα και προκάλεσε περίπου 800 θανάτους. Το 2012, ο κορονοϊος του αναπνευστικού συνδρόμου της Μέσης Ανατολής (MERS-CoV), beta-CoV γενεαλογίας C, ανακαλύφθηκε ως ο αιτιολογικός παράγοντας ενός σοβαρού αναπνευστικού συνδρόμου στη Σαουδική Αραβία, με 2494 επιβεβαιωμένα κρούσματα και 858 θανάτους, παραμένει ενδημικός στη Μέση Ανατολή, και η Αραβική καμήλα θεωρείται ως ο ζωονοσογόνος ξενιστή ς-ρεζερβουαρ του MERS-CoV. Στο τέλος του 2019, ένας νέος κορονοϊός, που ονομάζεται SARS-CoV-2, βρέθηκε σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονία στο Wuhan της Κίνας. Οι ιοί απομονώθηκαν από ασθενείς και αλληλουχήθηκαν. Η φυλογενετική ανάλυση αποκάλυψε ότι είναι βήτα-CoV γενεαλογίας Β και στενά συνδεδεμένος με μία μορφή του SARS (SL) CoV, την RaTG13, που ανακαλύφθηκε σε μια σπηλιά του Yunnan, στην Κίνα το 2013. Έχουν κατά περίπου 96% ίδια αλληλουχία, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο SARS-CoV-2 μπορεί να έχει προκύψει από τον SL-CoV που προέρχεται από τις νυχτερίδες. Ωστόσο, ο ενδιάμεσος κεντρικός ξενιστής, εάν υπάρχει ενδιάμεσος ξενιστής, δεν έχει καθοριστεί ακόμα.

3. Ο CoV χρησιμοποιεί την γλυκοπρωτεΐνη-ακίδα του (S), ένα κύριο στόχο για εξουδετέρωση-αντίσωμα, για να δεσμεύσει τον υποδοχέα του, και να μεσολαβήσει στη σύντηξη της μεμβράνης και την είσοδο του ιού. Κάθε μονομερές της τριμερικής πρωτεΐνης S είναι περίπου 180 kDa, και περιέχει δύο υπομονάδες, τις S 1 και S2, που μεσολαβούν στη σύνδεση και τη σύντηξη στη μεμβράνη, αντίστοιχα. Δομικά, τα αμινοτελικά και καρβοξυτελικά άκρα του S 1 διπλώνουν ως δύο ανεξάρτητες δομές, την ανινοτελική (NTD) και την καρβοξυτελική (C-domain). Ανάλογα με τον ιό, η αμινοτελική ή η καρβοξυτελική δομή μπορεί να χρησιμεύσει ως η δομή που δεσμεύεται στον υποδοχέα (RBD). Ενώ η δομή αυτή στον ιό της ηπατίτιδας από ποντίκια (MHV) βρίσκεται στην NTD14, οι περισσότερα από τους κορονοϊούς, συμπεριλαμβανομένων των SARS-CoV και MERS-CoV χρησιμοποιούν την καρβοξυτελική δομή για να δεσμευτούν στους υποδοχείς τους. Ο MHV χρησιμοποιεί το κυτταρικό μόριο προσκόλλησης 1a (mCEACAM1a) του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου (mCEACAM1a) ως υποδοχέα-20, και οι υποδοχείς για τους SARS-CoV και MERS-CoV είναι το ανθρώπινο ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης 2 (hACE2) και η διπεπτιδυλο-πεπτιδάση-4 (hDPP4) του ανθρώπου, αντίστοιχα. Ενώ οι πρωτεΐνες S του SARS-CoV-2 μοιράζονται σε ομοιότητα περίπου το 76% και το 97% των αμινοξέων με τον SARS-CoV και τον RaTG13, αντίστοιχα, η αλληλουχία αμινοξέων της δυνητικής RBD του SARS-CoV-2 είναι μόνο περίπου 74% και 90,1% ομόλογη με εκείνη του SARS-CoV και του RaTG13, αντίστοιχα.

4. Οι σημαντικότερες δομικές πρωτεΐνες του CoV είναι η πρωτεΐνη ακίδα (S) (τριμερική), η μεμβρανική πρωτεΐνη (Μ), η πρωτεΐνη φακέλου (Ε), και η πρωτεΐνη του νουκλεοκαψιδίου (Ν). Μερικοί από τους ιούς, όπως οι βήτα-CoVs έχουν επίσης τη γλυκοπρωτεΐνη εστεράση της αιμοσυγκολλητίνης (HE). Το γονιδίωμα RNA του CoV έχει επτά συντηρημένα γονίδια με τη σειρά: ORF1a, ORF1b, S, OEF3, Ε, Μ, Ν με κατεύθυνση 5' προς 3'. Τα δύο τρίτα του γονιδιώματος RNA καλύπτονται από τα γονίδια ORFla/b, τα οποία παράγουν τις δύο ιογενείς πολυπρωτεΐνες αντιγραφής (PP1a και PP1ab). Δεκαέξι ώριμες μη δομικές πρωτεΐνες (NSP) προκύπτουν από την περαιτέρω επεξεργασία αυτών των δύο πολυπρωτεϊνών. Οι NSP λαμβάνουν μέρος σε διάφορες ιογενείς λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένου του σχηματισμού του συμπλέγματος αντιγραφής μεταγραφής. Το υπόλοιπο μέρος του γονιδιώματος του ιού κωδικοποιεί το mRNA που παράγει τις δομικές πρωτεΐνες, δηλ., ακίδας, φακέλου, μεμβράνης, και νουκλεοκαψιδίου, και άλλες βοηθητικές πρωτεΐνες. Μια άλλη σημαντική σχετική με το φάκελο πρωτεΐνη που εκφράζεται μόνο από μερικά στελέχη CoV είναι η πρωτεΐνη HE. Δομή, λειτουργία, και εξέλιξη των πρωτεϊνών ακίδων coronavirus. Βλέπε Li. F., Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins. Annu Rev Viro1. 2016 Sep 29; 3(1):237-261

5. O CoV συνδέεται με τα κύτταρα-στόχους με την αλληλεπίδραση της πρωτεΐνης ακίδας και του υποδοχέα του κυττάρου ξενιστή (ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης 2 [ACE-2] στον SARS-CoV και διπεπτιδυλο-πεπτιδάση-4 [DPP-4] στον MERS-CoV). Μετά την αναγνώριση του υποδοχέα, το γονιδίωμα του ιού με το νουκλεοκαψίδιο απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου ξενιστή. Το ιικό γονιδίωμα περιέχει τα γονίδια ORF1a και ORF1b, τα οποία παράγουν δύο πολυπρωτεΐνες (PPs), τις pp1a και pp1b, οι οποίες βοηθούν στη μετάφραση των δικών τους πρωτεϊνών από τα ριβοσώματα. Η pp1a και η pp1b λαμβάνουν μέρος στο σχηματισμό του συμπλέγματος αντιγραφής μεταγραφής. Μετά την επεξεργασία των πολυπρωτεϊνών με πρωτεάση, παράγονται 16 NSP. Όλες οι NSP έχουν τις δικές τους ειδικές λειτουργίες, όπως η καταστολή της έκφρασης των γονιδίων του ξενιστή από τις NSP1 και NSP2, ο σχηματισμός ενός συμπλέγματος πολλαπλών περιοχών από τις NSP3, NSP5 που είναι μία Μ πρωτεάση που εμπλέκεται στην αντιγραφή, NSP4 και NSP6 που είναι διαμεμβρανικές (ΤΜ) πρωτεΐνες, NSP7 και NSP8 που δρουν ως πριμόσωμα, NSP9 - μία RNA-δεσμευτική πρωτεΐνη, η διμερική μορφή της οποίας είναι σημαντική για την ιογενή λοίμωξη. Η επαγωγή της διαταραχής στην εξασθένιση του NSP9 μπορεί να αποτελεί έναν τρόπο για να ξεπεραστεί η μόλυνση από τον CoV. Η NSP10 δρα ως συμπαράγοντας για την ενεργοποίηση των ενζύμων της αντιγραφής. Η NSP12 δρα ως πολυμεράση εξαρτώμενη από RNA, η NSP13 ως ελικάση, η NSP14 ως εξωριβονουκλεάση, η NSP15 ως ενδοριβονουκλεάση, και η NSP16 ως μεθυλοτρανσφεράση. Όλες οι NSP έχουν σημαντικό ρόλο στην αντιγραφή και τη μεταγραφή.

6. Οι συντεθειμένες πρωτεΐνες όπως οι Μ, Ε και S εισάγονται στο ενδιάμεσο διαμέρισμα του ενδοπλασματικού δκτύου (ER) και του συμπλέγματος Go1gi (ERGIC) και συνθέτουν τον ιικό φάκελο. Από την άλλη, το αντίγραφο του γονιδίωματος συνδέεται με την πρωτεΐνη Ν και σχηματίζει το σύμπλεγμα ριβονουκλεοπρωτεΐνης (RNP). Το εξωτερικό κάλυμμα σχηματίζεται από τις πρωτεΐνες Μ, Ε και S. Τέλος, το ιικό σωμάτιο βγαίνει από το ERGIC σχηματίζοντας μία συγκεκριμένη δομή. Αυτά τα ώριμα ιοειδή σχηματίζουν ένα κυστίδιο, το οποίο συγχωνεύεται με την κυτταρική μεμβράνη και απελευθερώνει τα σωματίδια του ιού στην εξωκυττάρια περιοχή. Σε περίπτωση μόλυνσης, ο SARS-CoV και ο MERS-COV προκαλούν κύμα προφλεγμονωδών κυτταροκινών και χημειοκινών, οι οποίες προκαλούν βλάβη στον πνευμονικό ιστό, επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας και, τέλος, πνευμονική ανεπάρκεια σε ορισμένες περιπτώσεις.

7. Η παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνει ένα εξατομικευμένο φαρμακοφόρο μοντέλο για τις πρωτεΐνες ακίδας CoV2 Spike GP και τις ανθρώπινες πρωτεΐνες ACE2, ένα τρισδιάστατο φαρμακοφορικό μοντέλο που παρέχει τα μέσα για το γρήγορο, υψηλής απόδοσης εικονικό έλεγχο των πιθανών avn-CoV2 διαμορφωτών διευκολύνοντας έτσι, βελτιστοποιώντας και επιταχύνοντας την αναζήτηση για την ανακάλυψη ενός ισχυρού αντι-COVTD19 παράγοντα.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

8. Η εφεύρεση περιλαμβάνει ένα εξατομικευμένο μοντέλο φαρμακοφόρου με βάση την ανατομία και τις φυσικοχημικές ιδιότητες της αλληλεπίδρασης των πρωτεϊνών ακίδας CoV2 Spike GP και ACE2 του ανθρώπου.

9. Η εφεύρεση περιλαμβάνει επίσης τον προσδιορισμό των ενώσεων και των πιθανών τρισδιάστατων μορφών τους κοντά στο σημείο αλληλεπίδρασης της CoV2 Spike GP και της ACE2 του ανθρώπου και παρέχει τα μέσα που απαιτούνται για τη δημιουργία ενός τρισδιάστατου μοντέλου φαρμακοφόρου που ελέγχει με ακρίβεια συγκεκριμένους ειδικούς παράγοντες κατά της CoV2.

10. Σε ορισμένες εφαρμογές, αυτός ο συσχετισμός επιτεύχθηκε με το σχεδίασμά ενός προσαρμοσμένου μοντέλου φαρμακοφόρου βασισμένου στην ανατομία και τις φυσικοχημικές ιδιότητες της αλληλεπίδρασης των πρωτεϊνών CoV2 Spike GP και της ACE2 του ανθρώπου.

11. Σε ορισμένες εφαρμογές, η εφεύρεση περιλαμβάνει συνθέσεις και μεθόδους που περιλαμβάνουν ένα προσαρμοσμένο τρισδιάστατο μοντέλο φαρμακοφόρου των πρωτεϊνών CoV2 Spike GP και της ACE2 του ανθρώπου για την ταχεία και αποτελεσματική διαλογή in silico πιθανών διαμορφωτών avn-CoV2.

12. Σε ορισμένες εφαρμογές, η εφεύρεση περιλαμβάνει ένα τρισδιάστατο μοντέλο φαρμακοφόρου που αποτελείται από τα 5 φαρμακοφόρα σημεία σχολιασμού (ΡΑΡ) που περιγράφονται στην εικόνα 2.

13. Σε ορισμένες εφαρμογές, η μέθοδος του τρισδιάστατου φαρμακοφόρου μοντέλου για το σχεδίασμά και την ανάπτυξη φαρμάκων βασίζεται μόνο σε PAP 1, ΡΑΡ 2, ΡΑΡ 3 ή ΡΑΡ 1, ΡΑΡ 2, ΡΑΡ 4 ή ΡΑΡ 1, ΡΑΡ 2, ΡΑΡ 5 ή ΡΑΡ 1, ΡΑΡ 2, ΡΑΡ 3, ΡΑΡ 4 ή ΡΑΡ 1, ΡΑΡ 2, ΡΑΡ 3, ΡΑΡ 5 ή ΡΑΡ 1, ΡΑΡ 2, ΡΑΡ 4, ΡΑΡ 5.

14. Σε ορισμένες εφαρμογές, το τρισδιάστατο φαρμακοφόρο μοντέλο για την ανάπτυξη φαρμάκων σχετίζεται με το σχεδίασμά των παραγόντων ως αναστολείς ή σαν πρωτεΐνη CoV2 Spike GP ή ανθρώπινη πρωτεΐνη ACE2.

15. Σε άλλες εφαρμογές, το τρισδιάστατο φαρμακοφόρο μοντέλο για το σχεδίασμά και την ανάπτυξη φαρμάκων σχετίζεται με το σχεδίασμά των παραγόντων είτε ως μικρό χαμηλού μοριακού βάρους ή ως πολυμερείς παράγοντες αντι-CoV2.

ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΕΙΚΟΝΩΝ

16. Η εικόνα 1 απεικονίζει το βιολογικό σύστημα CoV2 Spike GP και ACE-2 με το προσαρμοσμένο τρισδιάστατο φαρμακοφόρο μοντέλο στον τρισδιάστατο χώρο των δύο πρωτεϊνών.

17. Η εικόνα 2 απεικονίζει το εξατομικευμένο τρισδιάστατο φαρμακοφόρο μοντέλο για την CoV2 Spike GP και τη θέση αλληλεπίδρασης με την ACE2 για το γρήγορο και αποτελεσματικό in silico έλεγχο των πιθανών αντι-CoV2 διαμορφωτών.

18. Η εικόνα 3 απεικονίζει τον κύκλο ζωής του CoV στα κύτταρα ξενιστών. Οι πρωτεΐνες S του CoV συνδέονται με τον κυτταρικό υποδοχέα που είναι το ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης 2 [ACE-2], έπειτα ακολουθεί η είσοδος του ιικού γονιδιώματος RNA στο κύτταρο ξενιστή και ακολουθεί η μετάφραση των δομικών και μη δομικών πρωτεϊνών (NSP). Τα Orf1a και ORF1β μεταφράζονται για την παραγωγή των πολυπρωτεϊνών ppla και pplab, οι οποίες διασπώνται από πρωτεάσες που κωδικοποιούνται από το ORF1a για να παράγουν 16 μη δομικές πρωτεΐνες. Αυτό ακολουθείται από τη συναρμολόγηση και εκβλάστηση μέσα στον αυλό του ERGIC (ενδιάμεσο διαμέρισμα του ενδοπλασμικού δικτλυου και του Go1gi). Τα ιοσωμάτια στη συνέχεια απελευθερώνονται από το μολυσμένο κύτταρο με εξωκυττάρωση.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ

19. Ο όρος «ακύλιο» είναι γνωστός στην τεχνολογία αυτή και αναφέρεται σε μια ομάδα που αντιπροσωπεύεται από τον γενικό τύπο υδροκαρβυλC(Ο)— , κατά προτίμηση αλκύλC(Ο)-

20. Ο όρος «ακυλαμινο» είναι γνωστός στην τεχνολογία αυτή και αναφέρεται σε μια ομάδα αμινοξέων που αντικαθίσταται από μια ομάδα ακυλίου και μπορεί να αντιπροσωπεύεται, για παράδειγμα, από τον τύπο υδροκαρβυλC(Ο)ΝΗ-- .

21. Ο όρος «ακυλοξυ» είναι γνωστός στην τεχνολογία αυτή και αναφέρεται σε μια ομάδα που αντιπροσωπεύεται από τον γενικό τύπο υδροκαρβυλC(Ο)O— , κατά προτίμηση αλκύλC(O)O- .

22. Ο όρος «αλκοξυ» αναφέρεται σε μια ομάδα αλκυλίων, κατά προτίμηση μια κατώτερη ομάδα αλκυλίων, που έχει ένα οξυγόνο που συνδέεται με αυτό. Αντιπροσωπευτικές ομάδες αλκοξυ περιλαμβάνουν μεθοξυ, αιθοξυ, προποξυ, τριτ-βουτοξυ και παρόμοια.

23. Ο όρος «αλκοξυαλκυλ» αναφέρεται σε μια ομάδα αλκυλίων που αντικαθίσταται από μια ομάδα αλκοξυ και μπορεί να αντιπροσωπεύεται από τον γενικό τύπο αλκυλ-Ο-αλκυλ.

24. Ο όρος «αλκενύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια αλειφατική ομάδα που περιέχει τουλάχιστον ένα διπλό δεσμό και προορίζεται να συμπεριλάβει τόσο «μη υποκατεστημένα αλκενύλια» και «υποκατεστημένα αλκενύλια» τα τελευταία αναφέρονται σε αλκενυλο ομάδες που έχουν υποκαταστάτες οι οποίοι αντικαθιστούν ένα υδρογόνο επί ενός ή περισσοτέρων ανθράκων της αλκενυλομάδας. Τέτοιοι υποκαταστάτες μπορεί να εμφανίζονται σε έναν ή περισσότερους άνθρακες που περιλαμβάνονται ή δεν περιλαμβάνονται σε έναν ή περισσότερους διπλούς δεσμούς. Επιπλέον, τέτοιοι υποκαταστάτες περιλαμβάνουν όλους αυτούς που προβλέπονται για τις αλκυλομάδες, όπως συζητείται παρακάτω, εκτός εάν η σταθερότητα δεν το επιτρέπει. Για παράδειγμα, εξετάζεται το ενδεχόμενο υποκατάστασης αλκενυλ ομάδων με μία ή περισσότερες αλκυλ, καρβοκυκλυλ, αρυλ, ετεροκυκλυλ ή ετεροαρυλ ομάδες, ομάδες αλκενυλίου από μία ή περισσότερες ομάδες αλκυλίου, καρβοκυκλυλίου, αρυλίου, ετεροκυκλυλίου ή ετεροαρυλίου.

25. Μια «αλκυλο» ομάδα ή «αλκάνιο» είναι ένας ευθείας αλυσίδας ή διακλαδισμένος μη αρωματικός υδρογονάνθρακας ο οποίος είναι πλήρως κορεσμένος. Τυπικά, μια ευθείας αλυσίδας ή διακλαδισμένη αλκυλομάδα έχει από 1 έως περίπου 20 άτομα άνθρακα, κατά προτίμηση από 1 έως περίπου 10 εκτός εάν ορίζεται διαφορετικά. Παραδείγματα ευθείας αλυσίδας και διακλαδισμένων αλκυλομάδων αποτελούν τα μεθύλιο, αιθύλιο, η-προπύλιο, ισο-προπύλιο, η-βουτύλιο, sec-βουτύλιο, tert-βουτύλιο, πεντύλιο, εξύλιο, πεντύλιο και οκτύλιο. Μια C1-C6 ευθείας αλυσίδας ή διακλαδισμένη αλκύλ ομάδα αναφέρεται επίσης ως «κατώτερη αλκύλ» ομάδα.

26. Επιπλέον, ο όρος «αλκύλιο» (ή «κατώτερο αλκύλιο») όπως χρησιμοποιείται σε όλη την προδιαγραφή, τα παραδείγματα, και τις αξιώσεις προορίζεται να περιλαμβάνει και τα “μη υποκατεστημένα αλκύλια” και τα “υποκατεστημένα αλκύλια”, τα τελευταία από τα οποία αναφέρονται σε ομάδες αλκυλίου που έχουν υποκαταστάτες που αντικαθιστούν ένα υδρογόνο σε έναν ή περισσότερους άνθρακες του σκελετού υδρογονάνθρακα. Τέτοιοι υποκαταστάτες, εφόσον δεν ορίζεται διαφορετικά, μπορεί να περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, ένα αλογόνο, ένα υδροξύλιο, ένα καρβονύλιο (όπως ένα καρβοξύλιο, ένα αλκοξυκαρβονύλιο, ένα φορμύλιο, ή ένα ακύλιο), ένα θειοκαρβονύλιο (όπως ένα θειοεστέρα, ένα θειοξικό ή ένα θειοφορμικό), ένα αλκοξυλ, ένα φωσφορυλ, ένα φωσφορικό, ένα φωσφονικό, ένα φωσφινικό, ένα αμινο, ένα αμιδο, μια αμιδίνη, μια ιμίνη, ένα κυανό, ένα νίτρο, ένα αζιδο, ένα σουλφυδρυλ, ένα αλκυλθειο, ένα θειικό, ένα σουλφονικό, ένα σουλφαμοΰλιο, ένα σουλφοναμίδιο, ένα σουλφονύλιο, ένα ετεροκυκλύλιο, ένα αραλκύλιο, ή μία αρωματική ή ετεροαρωματική χαρακτηριστική ομάδα. Θα γίνει κατανοητό στους γνώστες της τεχνολογίας ότι οι χαρακτηριστικές ομάδες που υποκαθίστανται στην αλυσίδα υδρογονανθράκων μπορούν οι ίδιες να υποκατασταθούν, εάν είναι απαραίτητο. Για παράδειγμα, οι υποκαταστάτες ενός υποκατεστημένου αλκυλίου μπορεί να περιλαμβάνουν υποκατεστημένες και μη υποκατεστημένες μορφές αμινο, αζιδο, ιμινο, αμιδο, φωσφορυλίου (συμπεριλαμβανομένων φωσφονικού και φωσφινικού), σουλφονυλίου (συμπεριλαμβανομένων θειικού, σουλφοναμιδο, σουλφαμοϋλ και σουλφονικού), και ομάδες σιλυλίου, επίσης αιθέρες, αλκυλοθεία, καρβονύλια (συμπεριλαμβανομένων κετονών, αλδεϋδών, καρβοξυλικών και εστέρων), — CF.sub.3, — CN και παρόμοια. Παραδείγματα υποκατεστημένων αλκυλίων περιγράφονται παρακάτω. Τα κυκλοαλκύλια μπορούν περαιτέρω να υποκατασταθούν με αλκύλια, αλκενύλια, αλκοξύλια, αλκυλθεία, αμινοαλκύλια, καρβονυλο-υποκατεστημένα αλκύλια, — CF3, — CN, και παρόμοια.

27. Ο όρος «αλκυλαμινο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια αμινομάδα υποκατεστημένη με τουλάχιστον μία αλκυλομάδα.

28. Ο όρος «αλκυλοθειο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια ομάδα θειόλης υποκατεστημένη με μια αλκυλομάδα και μπορεί να αντιπροσωπεύεται από το γενικό τύπο αλκυλS— .

29. Ο όρος «αλκυνύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια αλειφατική ομάδα που περιέχει τουλάχιστον ένα τριπλό δεσμό και έχει σκοπό να περιλαμβάνει τόσο «μη υποκατεστημένα αλκυνύλια» όσο και «υποκατεστημένα αλκυνύλια», τα τελευταία των οποίων αναφέρονται σε ομάδες αλκυνυλίου που έχουν υποκαταστάτες που αντικαθιστούν ένα υδρογόνο σε έναν ή περισσότερους άνθρακες της αλκυνυλομάδας. Τέτοιοι υποκαταστάτες μπορεί να εμφανίζονται σε έναν ή περισσότερους άνθρακες που περιλαμβάνονται ή δεν περιλαμβάνονται σε έναν ή περισσότερους τριπλούς δεσμούς. Επιπλέον, τέτοιοι υποκαταστάτες περιλαμβάνουν όλους αυτούς που προβλέπονται για τις αλκυλομάδες, όπως συζητήθηκε παραπάνω, εκτός εάν η σταθερότητα είναι απαγορευτική. Για παράδειγμα, μελετάται η υποκατάσταση ομάδων αλκυνυλίου από μία ή περισσότερες ομάδες αλκυλίου, καρβοκυκλυλίου, αρυλίου, ετεροκυκλυλίου ή ετεροαρυλίου.

30. Οι όροι «αμίνη»και «αμινο» είναι γνωστές στην τεχνολογία αυτή και αναφέρονται τόσο σε μη υποκατεστημένες όσο και σε υποκατεστημένες αμίνες και στα άλατά τους.

31. Ο όρος «αμινοαλκύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε αλκυλομάδα υποκατεστημένη με αμινομάδα.

32. Ο όρος «αραλκύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε αλκυλομάδα υποκατεστημένη με αρυλομάδα.

33. Ο όρος «αρύλιο» όπως χρησιμοποιείται στο παρόν περιλαμβάνει υποκατεστημένες ή μη υποκατεστημένες αρωματικές ομάδες ενός δακτυλίου στις οποίες κάθε άτομο του δακτυλίου είναι άνθρακας. Κατά προτίμηση ο δακτύλιος είναι ένας δακτύλιος 5 έως 7 μελών, προτιμότερα ένας δακτύλιος 6 μελών. Ο όρος «αρύλιο» περιλαμβάνει επίσης συστήματα πολυκυκλικών δακτυλίων που έχουν δύο ή περισσότερους κυκλικούς δακτυλίους στους οποίους δύο ή περισσότεροι άνθρακες είναι κοινοί σε δύο παρακείμενους δακτυλίους όπου τουλάχιστον ένας από τους δακτυλίους είναι αρωματικός, π.χ., οι άλλοι κυκλικοί δακτύλιοι μπορεί να είναι κυκλοαλκύλια, κυκλοαλκενύλια, κυκλοαλκυνύλια, αρύλια, ετεροαρύλια ή / και ετεροκυκλύλια. Οι ομάδες αρυλίου περιλαμβάνουν βενζόλιο, ναφθαλίνιο, φαινανθρένιο, φαινόλη, ανιλίνη και παρόμοια.

34. Οι όροι «καρβόκυκλος» και «καρβοκυκλικός», όπως χρησιμοποιούνται στο παρόν, αναφέρονται σε έναν κορεσμένο ή ακόρεστο δακτύλιο στον οποίο κάθε άτομο του δακτυλίου είναι άνθρακας. Ο όρος περιλαμβάνει τόσο αρωματικούς όσο και μη αρωματικούς καρβοκυκλικούς. Οι μη αρωματικοί καρβοκυκλικοί περιλαμβάνουν και τους δακτυλίους κυκλοαλκανίου, στους οποίους όλα τα άτομα άνθρακα είναι κορεσμένα, και δακτυλίους κυκλοαλκενίου, που περιέχουν τουλάχιστον έναν διπλό δεσμό. Οι καρβοκυκλικοί περιλαμβάνουν μονοκυκλικούς δακτυλίους 5-7 μελών και δικυκλικούς 8-12 μελών. Κάθε δακτύλιος ενός δικυκλικού καρβοκυκλικού μπορεί να επιλεγεί από κορεσμένους, ακόρεστους και αρωματικούς δακτυλίους. Οι καρβοκυκλικοί περιλαμβάνουν δικυκλικά μόρια στα οποία ένα, δύο ή τρία ή περισσότερα άτομα μοιράζονται μεταξύ των δύο δακτυλίων. Ο όρος «συντηγμένος καρβοκυκλικός» αναφέρεται σε έναν δικυκλικό καρβοκυκλικό στον οποίο κάθε ένας από τους δακτυλίους μοιράζεται δύο γειτονικά άτομα με τον άλλο δακτύλιο. Κάθε δακτύλιος ενός συντηγμένου καρβοκυκλικού μπορεί να επιλεγεί από κορεσμένους, ακόρεστους και αρωματικούς δακτυλίους. Σε μια υποδειγματική εφαρμογή, ένας αρωματικός δακτύλιος, π.χ., φαινύλιο, μπορεί να συντήκεται με έναν κορεσμένο ή ακόρεστο δακτύλιο, π.χ. κυκλοεξάνιο, κυκλοπεντάνιο ή κυκλοεξένιο. Οποιοσδήποτε συνδυασμός κορεσμένων, ακόρεστων και αρωματικών δικυκλικών δακτυλίων, όπως το επιτρέπει το σθένος, περιλαμβάνεται στον ορισμό των καρβοκυκλικών. Παραδειγματικοί «καρβοκυκλικοί» περιλαμβάνουν το κυκλοπεντάνιο, κυκλοεξάνιο, δικυκλο [2.2.1] επτάνιο, 1,5-κυκλοοκταδιένιο, 1, 2,3,4-τετραϋδροναφθαλίνιο, δικυκλο [4.2.0] οκτ-3-ένιο, ναφθαλένιο και αδαμαντάνιο. Παραδείγματα συντηγμένων καρβοκυκλικών περιλαμβάνουν δεκαλίνη, ναφθαλίνιο, 1,2,3,4-τετραϋδροναφθαλίνιο, δικυκλο [4.2.0] οκτάνιο, 4,5,6,7-τετραϋδρο-1Η-ινδένιο και δικυκλο [4.1.0] επτ-3- ένιο. Οι «καρβοκυκλικοί» μπορεί να υποκατασταθούν σε οποιαδήποτε ή και σε περισσότερες από μία θέσεις ικανές να φέρουν άτομο υδρογόνου.

35. Μια ομάδα «κυκλοαλκυλίου» είναι ένας κυκλικός υδρογονάνθρακας ο οποίος είναι πλήρως κορεσμένος. Το «κυκλοαλκύλιο» περιλαμβάνει μονοκυκλικούς και δικυκλικούς δακτυλίους. Συνήθως, μία μονοκυκλική ομάδα κυκλοαλκυλίου έχει από 3 έως περίπου 10 άτομα άνθρακα, κυρίως 3 έως 8 άτομα άνθρακα εκτός αν ορίζεται διαφορετικά. Ο δεύτερος δακτύλιος ενός δικυκλικού κυκλοαλκυλίου μπορεί να επιλεγεί από κορεσμένους, ακόρεστους και αρωματικούς δακτυλίους. Το κυκλοαλκύλιο περιλαμβάνει δικυκλικά μόρια στα οποία ένα, δύο ή τρία ή περισσότερα άτομα μοιράζονται μεταξύ των δύο δακτυλίων. Ο όρος «συντηγμένο κυκλοαλκύλιο» αναφέρεται σε ένα δικυκλικό κυκλοαλκύλιο στο οποίο καθένας από τους δακτυλίους μοιράζεται δύο γειτονικά άτομα με τον άλλο δακτύλιο. Ο δεύτερος δακτύλιος ενός συντηγμένου δικυκλικού κυκλοαλκυλίου μπορεί να επιλεγεί από κορεσμένους, ακόρεστους και αρωματικούς δακτυλίους. Μια «κυκλοαλκενύλ» ομάδα είναι ένας κυκλικός υδρογονάνθρακας που περιέχει έναν ή περισσότερους διπλούς δεσμούς.

36. Ο όρος «καρβοκυκλυλαλκύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε αλκυλομάδα υποκατεστημένη με καρβοκυκλική ομάδα.

37. Ο όρος «ανθρακικό άλας» είναι γνωστός στην τεχνολογία αυτή και αναφέρεται σε μια ομάδα — OCO2- R10, όπου το Rio αντιπροσωπεύει μια ομάδα υδροκαρβυλίου.

38. Ο όρος «καρβοξυ», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια ομάδα που αντιπροσωπεύεται από τον τύπο — CO2H.

39. Ο όρος «εστέρας», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια ομάδα — C(O)OR10όπου το Rio αντιπροσωπεύει μια ομάδα υδροκαρβυλίου.

40. Ο όρος «αιθέρας», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια ομάδα υδροκαρβυλίου συνδεδεμένη μέσω οξυγόνου με άλλη ομάδα υδροκαρβυλίου. Κατά συνέπεια, ένας αιθερικός υποκαταστάτης μιας υδροκαρβυλομάδας μπορεί να είναι υδροκαρβυλο-Ο-, Οι αιθέρες μπορεί να είναι είτε συμμετρικοί είτε ασύμμετροι. Παραδείγματα αιθέρων περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται, σε ετεροκυκλικό-Ο-ετεροκυκλικός και αρυλο-Ο-ετεροκυκλικός. Οι αιθέρες περιλαμβάνουν ομάδες «αλκοξυαλκυλίου», οι οποίες μπορεί να αντιπροσωπεύονται από τον γενικό τύπο αλκύλιο-Ο-αλκύλιο.

41. Οι όροι «άλο» και «αλογόνο» όπως χρησιμοποιούνται στο παρόν σημαίνει αλογόνο και περιλαμβάνουν τα χλώριο, φθόριο, βρώμιο και ιώδιο.

42. Ο όρος «ετεροαραλκύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια αλκυλομάδα υποκατεστημένη με μια ετεροαρυλομάδα.

43. Ο όρος «ετεροαλκύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια κορεσμένη ή ακόρεστη αλυσίδα από άτομα άνθρακα και τουλάχιστον ένα ετεροάτομο, όπου δεν υπάρχουν δύο γειτονικά ετεροάτομα.

44. Οι όροι «ετεροαρύλιο» και «εταρύλιο» περιλαμβάνουν υποκατεστημένες ή μη υποκατεστημένες αρωματικές δομές ενός δακτυλίου, κατά προτίμηση δακτυλίους 5- έως 7-μελών, προτιμότερα 5- έως 6-μελείς δακτυλίους, των οποίων οι δομές δακτυλίου περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα ετεροάτομο, κατά προτίμηση ένα έως τέσσερα ετεροάτομα, προτιμότερα ένα ή δύο ετεροάτομα. Οι όροι «ετεροαρύλιο» και «εταρύλιο» περιλαμβάνουν επίσης συστήματα πολυκυκλικών δακτυλίων που έχουν δύο ή περισσότερους κυκλικούς δακτυλίους στους οποίους δύο ή περισσότεροι άνθρακες είναι κοινοί σε δύο γειτονικούς δακτυλίους όπου τουλάχιστον ένας από τους δακτυλίους είναι ετεροαρωματικό, π.χ., οι άλλοι κυκλικοί δακτύλιοι μπορεί να είναι κυκλοαλκύλια, κυκλοαλκενύλια, κυκλοαλκυνύλια, αρύλια, ετεροαρύλια και / ή ετεροκυκλύλια. Οι ετεροαρύλ ομάδες περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, πυρόλη, φουράνιο, θειοφαίνιο, ιμιδαζόλη, οξαζόλη, θειαζόλη, πυραζόλη, πυριδίνη, πυραζίνη, πυριδαζίνη και πυριμιδίνη και παρόμοια.

45. Ο όρος «ετεροάτομο» όπως χρησιμοποιείται στο παρόν σημαίνει άτομο οποιουδήποτε στοιχείου εκτός από άνθρακα ή υδρογόνο. Προτιμώμενα ετεροάτομα είναι τα άζωτο, οξυγόνο και θείο.

46. Οι όροι «ετεροκυκλύλιο», «ετερόκυκλος», και «ετεροκυκλικό» αναφέρονται σε υποκατεστημένους ή μη υποκατεστημένους μη αρωματικές δακτυλίους, κατά προτίμηση δακτύλιοι με 3 έως 10-μέλη, προτιμότερα δακτύλιοι 3 έως 7- μέλη, των οποίων οι δομές δακτυλίου περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα ετεροάτομο, κατά προτίμηση ένα έως τέσσερα ετεροάτομα, κατά μεγαλύτερη προτίμηση ένα ή δύο ετεροάτομα. Οι όροι «ετεροκυκλύλιο» και «ετεροκυκλικό» περιλαμβάνουν επίσης συστήματα πολυκυκλικών δακτυλίων που έχουν δύο ή περισσότερους κυκλικούς δακτυλίους στους οποίους δύο ή περισσότεροι άνθρακες είναι κοινοί σε δύο παρακείμενους δακτυλίους όπου τουλάχιστον ένας από τους δακτυλίους είναι ετεροκυκλικός, π.χ., οι άλλοι κυκλικοί δακτύλιοι μπορεί να είναι κυκλοαλκύλια, κυκλοαλκενύλια, κυκλοαλκυνύλια, αρύλια, ετεροαρύλια και / ή ετεροκυκλύλια. Οι ομάδες ετεροκυκλυλίου περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, πιπεριδίνη, πιπεραζίνη, πυρρολιδίνη, μορφολίνη, λακτόνες, λακτάμες, και παρόμοια.

47. Ο όρος «ετεροκυκλυλαλκύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε αλκυλομάδα υποκατεστημένη με ετεροκυκλική ομάδα.

48. Ο όρος «υδροκαρβύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε μια ομάδα που συνδέεται μέσω ενός ατόμου άνθρακα που δεν έχει υποκαταστάτη .dbd.O ή .dbd.S και συνήθως έχει τουλάχιστον έναν δεσμό άνθρακα-υδρογόνου και ένα κυρίως σκελετό άνθρακα, αλλά μπορεί προαιρετικά να περιλαμβάνει ετεροάτομα. Έτσι, ομάδες όπως μεθύλιο, αιθοξυαιθύλιο, 2-πυριδύλιο και τριφθορομεθύλιο θεωρούνται υδροκαρβύλιο για τους σκοπούς αυτής της αίτησης, αλλά υποκαταστάτες όπως ακετύλιο (που έχει υποκαταστάτη .dbd.O στον συνδετικό άνθρακα) και αιθοξυ (που είναι συνδέονται μέσω οξυγόνου, και όχι άνθρακα) δεν θεωρούνται. Οι ομάδες υδροκαρβυλίου περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά αρύλιο, ετεροαρύλιο, καρβοκυκλο, ετεροκυκλύλιο, αλκύλιο, αλκενύλιο, αλκυνύλιο, και συνδυασμούς αυτών.

49. Ο όρος «υδροξυαλκύλιο», όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται σε αλκυλομάδα υποκατεστημένη με υδροξυ ομάδα.

50. Ο όρος «κατώτερο» όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ένα χημικό υπόλοιπο, όπως, ακύλιο, ακυλοξυ, αλκύλιο, αλκενύλιο, αλκυνύλιο, ή αλκοξυ εννοείται ότι περιλαμβάνει ομάδες όπου υπάρχουν δέκα ή λιγότερα άτομα εκτός από υδρογόνο στον υποκαταστάτη, κατά προτίμηση έξι ή λιγότερα. Ένα «κατώτερο αλκάλιο», για παράδειγμα, αναφέρεται σε μια ομάδα αλκυλίου που περιέχει δέκα ή λιγότερα άτομα άνθρακα, κατά προτίμηση έξι ή λιγότερα. Σε ορισμένες εφαρμογές, υποκαταστάτες που ορίζονται στο παρόν ως ακύλιο, ακυλοξυ, αλκάλιο, αλκενάλιο, αλκυνάλιο, ή αλκόξυ είναι αντίστοιχα κατώτερο ακάλιο, κατώτερο ακυλοξυ, κατώτερο αλκάλιο, κατώτερο αλκενάλιο, κατώτερο αλκυνάλιο, ή κατώτερο αλκόξυ, είτε εμφανίζονται μόνοι τους ή σε συνδυασμό με άλλους υποκαταστάτες, όπως στις αναφορές υδροξυαλκάλιο και αραλκάλιο (στην περίπτωση αυτή, για παράδειγμα, τα άτομα εντός της αρυλομάδας δεν υπολογίζονται κατά την καταμέτρηση των ατόμων άνθρακα στον αλκυλικό υποκαταστάτη).

51. Οι όροι «πολυκυκλάλιο», «πολύκυκλος», και «πολυκυκλικό» αναφέρονται σε δάο ή περισσότερους δακτυλίους (π.χ. κυκλοαλκάλια, κυκλοαλκενάλια, κυκλοαλκυνάλια, αράλια, ετεροαράλια ή / και ετεροκυκλάλια) στους οποίους δάο ή περισσότερα άτομα είναι κοινά σε δάο παρακείμενους δακτυλίους, π.χ., οι δακτάλιοι είναι «συντηγμένοι δακτάλιοι». Κάθε ένας από τους δακτυλίους του πολυκύκλου μπορεί να υποκατασταθεί ή να μην υποκατασταθεί. Σε ορισμένες εφαρμογές, κάθε δακτύλιος του πολυκόκλου περιέχει από 3 έως 10 άτομα στον δακτύλιο, κατά προτίμηση από 5 έως 7.

52. Ο όρος «σιλύλιο» αναφέρεται σε ένα τμήμα πυριτίου με τρεις χαρακτηριστικές ομάδες υδροκαρβυλίου συνδεδεμένες με αυτό.

53. Ο όρος «υποκατεστημένο» αναφέρεται σε χαρακτηριστικές ομάδες που έχουν υποκαταστάτες οι οποίοι αντικαθιστούν ένα υδρογόνο σε έναν ή περισσότερους άνθρακες της ραχοκοκαλιάς. Θα γίνει κατανοητό ότι «υποκατάσταση» ή «υποκατεστημένο με» περιλαμβάνει την σιωπηρή προϋπόθεση ότι μια τέτοια υποκατάσταση είναι σύμφωνη με το επιτρεπόμενο σθένος του υποκατεστημένου ατόμου και του υποκαταστάτη, και ότι η υποκατάσταση οδηγεί σε μια ένωση σταθερή, π.χ., η οποία δεν υφίσταται αυθόρμητα μετασχηματισμό όπως με αναδιάταξη, κυκλοποίηση, αποβολή κ.λπ. Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος «υποκατεστημένο» θεωρείται ότι περιλαμβάνει όλους τους επιτρεπτούς υποκαταστάτες των οργανικών ενώσεων. Σε μια ευρεία άποψη, οι επιτρεπόμενοι υποκαταστάτες περιλαμβάνουν ακυκλικούς και κυκλικούς, διακλαδισμένους και μη διακλαδισμένους, καρβοκυκλικούς και ετεροκυκλικούς, αρωματικούς και μη αρωματικούς υποκαταστάτες οργανικών ενώσεων. Οι επιτρεπόμενοι υποκαταστάτες μπορεί να είναι ένας ή περισσότεροι και οι ίδιοι ή διαφορετικοί για τις κατάλληλες οργανικές ενώσεις. Για τους σκοπούς αυτής της εφεύρεσης, τα ετεροάτομα όπως το άζωτο μπορεί να έχουν υποκαταστάτες υδρογόνου και / ή οποιουσδήποτε επιτρεπόμενους υποκαταστάτες οργανικών ενώσεων που περιγράφονται στο παρόν που ικανοποιούν τα σθένη των ετεροάτομων. Οι υποκαταστάτες μπορούν να περιλαμβάνουν οποιονδήποτε υποκαταστάτη που περιγράφεται στο παρόν, για παράδειγμα, ένα αλογόνο, ένα υδροξύλιο, ένα καρβονύλιο (όπως ένα καρβοξύλιο, ένα αλκοξυκαρβονύλιο, ένα φορμύλιο ή ένα ακύλιο), ένα θειοκαρβονύλιο (όπως ένα θειοεστέρα, ένα θειοοξικό, ή ένα θειοφορμικό ), ένα αλκοξυλ, ένα φωσφορυλ, ένα φωσφορικό, ένα φωσφονικό, ένα φωσφορικό, ένα αμινο, ένα αμιδο, μια αμιδίνη, μια ιμίνη, ένα κυανό, ένα νίτρο, ένα αζιδο, ένα σουλφυδρυλ, ένα αλκυλθειο, ένα θειικό, ένα σουλφονικό, ένα σουλφαμοΰλιο, ένα σουλφοναμίδιο, ένα σουλφονύλιο, ένα ετεροκυκλύλιο, ένα αραλκύλιο, ή μία αρωματική ή ετεροαρωματική χαρακτηριστική ομάδα. Θα γίνει κατανοητό από τους γνώστες της τεχνολογίας ότι οι υποκαταστάτες μπορούν οι ίδιοι να υποκατασταθούν, εάν είναι κατάλληλοι. Εκτός εάν δηλώνεται συγκεκριμένα ως «μη υποκατεστημένο», οι αναφορές σε χημικά τμήματα στο παρόν εννοούνται ότι περιλαμβάνουν υποκατεστημένες παραλλαγές. Για παράδειγμα, η αναφορά σε μία ομάδα «αρυλίου» ή χαρακτηριστική ομάδα περιλαμβάνει σιωπηρά τις υποκατεστημένες και τις μη υποκατεστημένες παραλλαγές.

54. Ο όρος «θειικό άλας» είναι γνωστός στην τεχνολογία αυτή και αναφέρεται στην ομάδα — OSO.sub.3H ή σε ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.

55. Ο όρος «σουλφοξείδιο» είναι γνωστός στην τεχνολογία αυτή και αναφέρεται στην ομάδα - S (Ο) - R10όπου το R10αντιπροσωπεύει ένα υδροκαρβύλιο.

56. Ο όρος «σουλφονικό» είναι γνωστός στην τεχνολογία αυτή και αναφέρεται στην ομάδα SO3H, ή σε ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής.

57. Ο όρος «προστατευτική ομάδα» αναφέρεται σε μια ομάδα ατόμων που, όταν συνδέονται με μια δραστική λειτουργική ομάδα σε ένα μόριο, καλύπτουν, μειώνουν ή αποτρέπουν τη δραστικότητα της λειτουργικής ομάδας. Συνήθως, μια προστατευτική ομάδα μπορεί να απομακρυνθεί επιλεκτικά όπως είναι επιθυμητό κατά τη διάρκεια μιας σύνθεσης. Παραδείγματα προστατευτικών ομάδων μπορούν να βρεθούν στο άρθρο Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3.sup.rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996. John Wiley & Sons, NY. Αντιπροσωπευτικές προστατευτικές ομάδες αζώτου περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτές, φορμύλιο, ακετύλιο, τριφθοροακετύλιο, βενζύλιο, βενζυλοξυκαρβονύλιο («CBZ»), τριτ-βουτοξυκαρβονύλιο («Boc»), τριμεθυλοσιλύλιο («TMS»), 2-τριμεθυλοσιλυλο-αιθανοσουλφονύλιο (“TES”), τριτύλιο και υποκατεστημένο τριτύλιο, αλλυλοξυκαρβονύλιο, 9-φθορενυλομεθυλοξυκαρβονύλιο (“FMOC”), νιτροβερατρυλοξυκαρβονύλιο (“NYOC”) και παρόμοια. Οι αντιπροσωπευτικές ομάδες υδροξυπροστασίας περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτές, εκείνες όπου η ομάδα υδροξυλίου είναι είτε ακυλιωμένη (εστεροποιημένη) ή αλκυλιωμένη όπως βενζύλιο και τριτύλιο αιθέρες, καθώς και αλκυλαιθέρες, τετραϋδροπυρανυλ αιθέρες, τριαλκυλσιλύλ αιθέρες (π.χ., TMS ή TIPS ομάδες), αιθέρες γλυκόλης, όπως αιθυλενογλυκόλη και παράγωγα προπυλενογλυκόλης και αλλυλαιθέρες.

58. Ο όρος «πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης» αναφέρεται σε άτομα ή οργανισμούς που παρέχουν υπηρεσίες υγειονομικής περίθαλψης σε ένα άτομο, μια κοινότητα κ.λπ. Παραδείγματα «παροχών υγειονομικής περίθαλψης» περιλαμβάνουν γιατρούς, νοσοκομεία, κοινότητες συνεχούς περίθαλψης μετά τη συνταξιοδότηση, εξειδικευμένες νοσηλευτικές εγκαταστάσεις, υποδομές δευτερεύουσας φροντίδας, κλινικές, κλινικές πολλαπλών ειδικοτήτων, ανεξάρτητα κινητά κέντρα, υπηρεσίες υγείας στο σπίτι και HMO's.

59. Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, μια θεραπευτική ουσία που «αποτρέπευ> μια διαταραχή ή κατάσταση αναφέρεται σε μια ένωση που, σε ένα στατιστικό δείγμα, μειώνει την εμφάνιση της διαταραχής ή της κατάστασης στο δείγμα που έχει λάβει αγωγή σε σχέση με ένα δείγμα ελέγχου που δεν έχει λάβει αγωγή ή καθυστερεί την έναρξη ή μειώνει τη βαρύτητα ενός ή περισσοτέρων συμπτωμάτων της διαταραχής ή της κατάστασης σε σχέση με το δείγμα ελέγχου που δεν έχει λάβει αγωγή.

60. Ο όρος «θεραπεία» περιλαμβάνει προφυλακτικές και / ή θεραπευτικές αγωγές. Ο όρος «προφυλακτική ή θεραπευτική» αγωγή είναι γνωστός στην τεχνολογία αυτή και περιλαμβάνει χορήγηση στον ξενιστή μίας ή περισσοτέρων από τις υπ ‘όψη συνθέσεις.

Εάν χορηγείται πριν από την κλινική εκδήλωση της ανεπιθύμητης κατάστασης (π.χ. ασθένεια ή άλλη ανεπιθύμητη κατάσταση του ζώου-ξενιστή), τότε η θεραπεία είναι προφυλακτική (δηλαδή, προστατεύει τον ξενιστή από την ανάπτυξη της ανεπιθύμητης κατάστασης), ενώ εάν χορηγείται μετά την εκδήλωση της ανεπιθύμητης κατάστασης, η θεραπεία είναι θεραπευτική (δηλαδή, προορίζεται να μειώσει, να βελτιώσει ή να σταθεροποιήσει την υπάρχουσα ανεπιθύμητη κατάσταση ή τις παρενέργειες αυτής).

61. Ο όρος «προφάρμακο» προορίζεται να περιλαμβάνει ενώσεις οι οποίες, υπό φυσιολογικές συνθήκες, μετατρέπονται σε θεραπευτικώς δραστικούς παράγοντες της παρούσας εφεύρεσης (π.χ., μια ένωση του τύπου I). Μία κοινή μέθοδος για την παρασκευή ενός προφαρμάκου είναι να περιλαμβάνει ένα ή περισσότερα επιλεγμένα τμήματα τα οποία υδρολύονται υπό φυσιολογικές συνθήκες για να αποκαλύψουν το επιθυμητό μόριο. Σε άλλες εφαρμογές, το προφάρμακο μετατρέπεται με ενζυματική δραστικότητα του ζώου ξενιστή. Για παράδειγμα, εστέρες ή ανθρακικά άλατα (π.χ. εστέρες ή ανθρακικά άλατα αλκοολών ή καρβοξυλικών οξέων) είναι τα προτιμώμενα προφάρμακα της παρούσας εφεύρεσης. Σε ορισμένες εφαρμογές, μερικές ή όλες οι ενώσεις του τύπου I σε ένα σκεύασμα που παριστάνεται παραπάνω μπορεί να αντικατασταθούν με το αντίστοιχο κατάλληλο προφάρμακο, π.χ., όπου ένα υδροξύλιο στη μητρική ένωση παρουσιάζεται ως εστέρας ή ανθρακικό ή καρβοξυλικό οξύ που υπάρχει στη μητρική ένωση παρουσιάζεται ως εστέρας.

62. Ο όρος «συγκάλυψη χαρακτηριστικής ομάδας» όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, αναφέρεται στη χημική χαρακτηριστική ομάδα που είναι μια ομοιοπολικώς δεσμευμένη τροποποίηση ενός φαρμακοφόρου που καθιστά τις ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης στην οποία συνδέεται προφάρμακα. Μια καλυμμένη χαρακτηριστική ομάδα μπορεί να διασπαστεί υπό, για παράδειγμα, όξινες συνθήκες, βασικές συνθήκες, ή φυσιολογικές συνθήκες. Όταν το τμήμα κάλυψης διασπάται, τα προφάρμακα μετατρέπονται στους θεραπευτικώς δρώντες παράγοντες της παρούσας εφεύρεσης. Οι εστέρες και τα ανθρακικά άλατα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την κάλυψη υδροξυλίων, οι καρβαμιδικές ενώσεις και τα αμίδια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την κάλυψη αμινών, τα καρβοξυλικά μπορούν να καλυφθούν ως εστέρες κ.λπ. και σε ορισμένες εφαρμογές το ακριβές τμήμα κάλυψης μπορεί να επιλεγεί για να διασπαστεί υπό συγκεκριμένες συνθήκες σε μια περιοχή του πεπτικού σωλήνα. Για παράδειγμα, μια αμίνη ή υδροξύλιο μπορεί να ακυλιωθεί από μια ομάδα 4-αμινοβουτανοϋλίου, για να σχηματίσει ένα προφάρμακο που μπορεί να χορηγηθεί ως άλας της αμίνης. Στις όξινες συνθήκες του στομάχου, η αμινομάδα θα παραμείνει πρωτονιωμένη, καλύπτοντας την πυρηνοφιλία της. Στις πιο βασικές συνθήκες του λεπτού εντέρου, η ομάδα αμμωνίου θα αποπρωτονιωθεί, αποκαλύπτοντας την πυρηνόφιλη αμίνη, η οποία μπορεί να προσβάλει πυρηνόφιλα το αμίδιο ή τον εστέρα που σχηματίζεται από την ομάδα βουτανοϋλίου, αποκαλύπτοντας τελικά το αμίδιο ή τον εστέρα με την ταυτόχρονη απελευθέρωση της προστατευτικής ομάδας ως λακτάμη.

63. Η ανθεκτικότητα στο σχεδίασμά του φαρμακοφόρου μπορεί να αυξηθεί με τη χρήση διαφορετικών συνόλων ταξινομητών, ενώ η αυτοαξιολόγηση των ταξινομητών μπορεί να επιτευχθεί με τον καθορισμό ενός κατάλληλου μέτρου αβεβαιότητας χρησιμοποιώντας πιθανολογικούς ή ασαφείς ταξινομητές ή χρησιμοποιώντας τον βαθμό συμφωνίας ενός συνόλου ταξινομητών (αυτή η απόφαση είναι πιο έγκυρη εάν οι περισσότεροι μεμονωμένοι ταξινομητές συμφωνήσουν σε μια συγκεκριμένη τιμή ή ή επισήμανση μιας πιθανής ανασταλτικής ένωσης). Κατά τον συνδυασμό πολλαπλών αποφάσεων, η αβεβαιότητα μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως βάρος στη σύντηξη. Στη σύντηξη πολυτροπικών δεδομένων φυσικοχημικών ιδιοτήτων, είναι προτιμότερο να ενσωματώνονται δεδομένα χωρίς σήμανση, μια λιγότερο δαπανηρή και χρονοβόρα διαδικασία, προκειμένου να βελτιωθεί μια διαδικασία στατιστικής εκμάθησης ή να υποστηριχθεί μια διαδραστική διαδικασία επισήμανσης. Η ενσωμάτωση δεδομένων χωρίς σήμανση σε μια διαδικασία εποπτευόμενης μηχανικής μάθησης μπορεί να γίνει με ημιεποπτευόμενη μάθηση και ενεργή μάθηση. Μια αρχιτεκτονική ταξινόμησης που έχει σχεδιαστεί για μια πραγματική εφαρμογή πρέπει να χειρίζεται τα δεδομένα που λείπουν με τη χρονική εξομάλυνση των αποτελεσμάτων. Στην ίδια μελέτη, έχει προταθεί αρχιτεκτονική ταξινόμησης που ταξινομεί μεμονωμένα κανάλια φυσικοχημικών ιδιοτήτων ξεχωριστά χρησιμοποιώντας ένα μέτρο αβεβαιότητας, ενώ αποτρέπει τις ψευδείς ταξινομήσεις εφαρμόζοντας έναν μηχανισμό απόρριψης δειγμάτων. Οι τιμές που λείπουν κατασκευάστηκαν με την ενσωμάτωση της επόμενης χρονικής ολοκλήρωσης. Προκειμένου να σχεδιαστεί το ειδικό τρισδιάστατο φαρμακοφόρου διεπαφής αλληλεπίδρασης μεταξύ της CoV2 Spike GP και της ACE2 του ανθρώπου που περιγράφεται στο παρόν, πρέπει να αναπτυχθεί ένα ολιστικό μοντέλο που να περιλαμβάνει όλα τα μοναδικά χαρακτηριστικά κάθε ενδεχόμενου.

64. Χρησιμοποιήθηκαν ελαχιστοποιήσεις ενέργειας για την απομάκρυνση τυχόν υπολειπόμενης γεωμετρικής πίεσης σε κάθε μοριακό σύστημα με CoV2 Spike GP, ACE2 με ή χωρίς ενώσεις που χρησιμοποιούν το πεδίο δύναμης Charmm27 καθώς εφαρμόζεται στη σουίτα Gromacs, έκδοση 4.5.5. Στη συνέχεια, τα μοριακά συστήματα υποβλήθηκαν σε ανεξέλεγκτες μοριακές προσομοιώσεις δυναμικής (MDS) χρησιμοποιώντας τη σουίτα Gromacs, έκδοση 4.5.5. To MDS πραγματοποιήθηκε σε ένα περιοδικό περιβάλλον SPC διαλυτοποιημένο με νερό. Προστέθηκαν μόρια νερού χρησιμοποιώντας το περικομμένο κουτί οκτάεδρου που εκτείνεται 7 Å από κάθε άτομο. Τα μοριακά συστήματα εξουδετερώθηκαν με αντίθετα ιόντα, όπως απαιτείται. Για τους σκοπούς αυτής της μελέτης όλα τα MDS διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το σύνολο NVT σε ένα κανονικό περιβάλλον, στους 300 Κ και ένα μέγεθος βήματος ίσο με 2 φεμτο-δευτερόλεπτα για συνολικό χρόνο προσομοίωσης 100 νανοδευτερόλεπτων.

65. Προκειμένου να επιβεβαιωθούν in silico οι πιο υποσχόμενες σύνθετες δομές των CoV2 Spike GP και ACE2 με τις κορυφαίες ενώσεις όπως προτάθηκε από το μοντέλο φαρμακοφόρου, χρησιμοποιήθηκε η σουίτα σύνδεσης ZDOCK. Πραγματοποιήθηκαν πειράματα σύνδεσης σε μοντέλα που είχαν ελαχιστοποιηθεί ενεργητικά και βελτιστοποιήθηκαν στη διαμόρφωση χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής. To ZDOCK χρησιμοποιεί μια συνάρτηση βαθμολόγησης που επιστρέφει ηλεκτροστατικές, υδρόφοβες και ενέργειες αφαλάτωσης, καθώς και μια γρήγορη αξιολόγηση της συμπληρωματικότητας του σχήματος σε ζεύγη.

66. Για την κατασκευή του τρισδιάστατου μοντέλου φαρμακοφόρου περισσότεροι από 435 φυσικοχημικοί περιγράφεις εφαρμόστηκαν στην ανάλυση τόσο των CoV2 Spike GP όσο και των ανθρώπινων πρωτεϊνών ACE2 καθώς και του συνόλου των δεδομένων των ανασταλτικών ενώσεων. Ο σκοπός αυτής της ανάλυσης είναι να επιτευχθεί η μέγιστη συμβατότητα και συμπληρωματικότητα μεταξύ κάθε θέσης της πρωτεΐνης και κάθε εξεταζόμενης ουσίας αναστολέα.

67. Ένα χονδροειδές (μειωμένο) φαρμακοφόρο μοντέλο απεικονίζεται στην Εικόνα 2.

Προσδιορίστηκε ότι έπρεπε να ικανοποιηθεί ένα σύνολο κριτηρίων, προκειμένου μια πιθανή ένωση αναστολέας να περιγράφεται in siliico ως δυνητικά δραστική. Πρώτον, θα πρέπει να υπάρχει μια υδρόφοβη ομάδα (Εικόνα 2: F1). μια αρωματική ή υδρόφοβη ομάδα (Εικόνα 2: F2). μια αρωματική ή υδρόφοβη ομάδα (Εικόνα 2: F3). μια ομάδα Η-δότη ή Η-αποδέκτη (Εικόνα 2: F4) και μια ομάδα Η-αποδέκτη (Εικόνα 2: F5).

68. Το προτεινόμενο, ειδικά προσαρμοσμένο για CoV2 Spike GP και ανθρώπινες πρωτεΐνες ACE2, τρισδιάστατο φαρμακοφόρο μοντέλο που περιγράφεται στο παρόν, παρέχει τα μέσα για γρήγορη, υψηλής απόδοσης εικονική εξέταση πιθανών διαμορφωτών avn-CoV2, διευκολύνοντας, βελτιστοποιώντας και επιταχύνοντας την αναζήτηση της ανακάλυψης, ενός ισχυρού παράγοντα κατά του COVID19.

69. Με μία άποψη, η εφεύρεση παρέχει μια ένωση βάρους μικρότερη από περίπου 10.000 Daltons (κατά προτίμηση μικρότερη από περίπου 7500 Da, μικρότερη από περίπου 5000 Da, μικρότερη από περίπου 3000 Da, ή ακόμη μικρότερη από περίπου 2000 Da), που περιλαμβάνει ένα ικρίωμα που έχει πλήθος κλάδων (κατά προτίμηση τουλάχιστον 3, ή 4, 5 ή περισσότεροι κλάδοι), όπου μερικοί ή όλοι οι κλάδοι (κατά προτίμηση τουλάχιστον 3, ή 4, 5 ή περισσότερα κλάδοι) καταλήγουν σε φαρμακοφόρο που έχει συγγένεια με έναν βιολογικό στόχο ιδιαίτερα avn-CoV2 ρυθμιστές, ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτών.

70. Σε ορισμένες εφαρμογές, η ένωση είναι δενδριμερής, π.χ., όπου οι κλάδοι είναι πανομοιότυποι ή παρόμοιοι (π.χ. διαφέρουν κυρίως στον τελικό φαρμακοφόρο).

71. Σε ορισμένες εφαρμογές, το ικρίωμα είναι ένα μοριακό πλαίσιο για την ένωση των διαφόρων κλάδων και φαρμακοφόρων, και μπορεί να είναι ολιγομερές, δενδριτικό, κυκλικό, ακυκλικό, διακλαδισμένο, γραμμικό ή οποιαδήποτε άλλη κατάλληλη μορφή για ομοιοπολική σύνδεση των διαφόρων στοιχείων της ένωσης. Παρομοίως, οι κλάδοι μπορεί να είναι μακριοί ή κοντοί, κυκλικοί ή ακυκλικοί, ή οποιαδήποτε άλλη κατάλληλη διαμόρφωση για ομοιοπολική σύνδεση των φαρμακοφόρων με το ικρίωμα. Η κύρια λειτουργία του ικριώματος και των κλάδων είναι να παρουσιάσει τα φαρμακοφόρα σε ένα περιβάλλον που είναι ανεπηρέαστο στερεοχημικά το φαρμακοφόρο να αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα-στόχο του. Έτσι, ένα συμπαγές ικρίωμα (π.χ., όπου οι κλάδοι μπορούν να συνδεθούν με γειτονικές ομάδες υδροξυλίου) μπορεί να συνδυαστεί με μεγαλύτερους κλάδους για να αποφευχθεί ο στερικός συνωστισμός των φαρμακοφόρων, ενώ ένα ικρίωμα με μεγαλύτερη απόσταση μεταξύ των σημείων διακλάδωσης (π.χ., μια ολιγομερική αλυσίδα) μπορεί να είναι σε θέση να χρησιμοποιήσει μικρότερους κλάδους χωρίς να διακυβεύεται η αλληλεπίδραση των φαρμακοφόρων με τους υποδοχείς στόχους τους. Σε ορισμένες εφαρμογές, κάθε κλάδος καταλήγει σε ένα φαρμακοφόρο. Σε ορισμένες ενσάρκωση, τουλάχιστον ένας κλάδος δεν καταλήγει σε φαρμακοφόρο.

72. Τα φαρμακοφόρα είναι χημικές χαρακτηριστικές ομάδες ικανές να αλληλεπιδρούν (π.χ., ενεργοποίηση ή απενεργοποίηση, αγωνιστικά ή ανταγωνιστικά) με ένα βιολογικό υποδοχέα, κατά προτίμηση σε επιλεκτική βάση. Σε μερικές εφαρμογές, ένα φαρμακοφόρο είναι ουσιαστικά ένα μόριο φαρμάκου το οποίο είναι ομοιοπολικά συνδεδεμένο με την υπόλοιπη ένωση. Δηλαδή, ένας φαρμακοφόρο, διαχωρισμένο από τον κλάδο και το ικρίωμα, διατηρεί την ικανότητά του να αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα που στοχεύει ως μέρος της ένωσης και έχει τη δική του βιολογική δραστικότητα.

73. Για οποιοδήποτε δεδομένο μόριο της ένωσης, τα φαρμακοφόρα μπορεί να είναι πανομοιότυπα για όλους τους κλάδους που καταλήγουν σε έναν φαρμακοφόρο ή ορισμένοι κλάδοι μπορεί να καταλήγουν σε ένα φαρμακοφόρο ενώ άλλοι κλάδοι καταλήγουν σε διαφορετικό φαρμακοφόρο. Σε μερικές εφαρμογές, κάθε κλάδος καταλήγει σε διαφορετικό φαρμακοφόρο. Διαφορετικά φαρμακοφόρα ενός μορίου μπορεί να στοχεύουν τον ίδιο υποδοχέα ή διαφορετικούς υποδοχείς. Σε ορισμένες ενσαρκώσεις, τα φαρμακοφόρα εμφανίζονται στο ικρίωμα σε μία διάταξη που επιτρέπει σε δύο ή περισσότερα φαρμακοφόρα μίας ένωσης να αλληλεπιδρούν ταυτόχρονα με δύο ή περισσότερους υποδοχείς-στόχους στην επιφάνεια ενός μόνο κυττάρου. Όταν μια ένωση περιλαμβάνει τουλάχιστον δύο διαφορετικά φαρμακοφόρα, η χορήγηση της ένωσης μπορεί να παρέχει ένα πρόσθετο θεραπευτικό αποτέλεσμα (ή ακόμη και ένα συνεργιστικό θεραπευτικό αποτέλεσμα) σε σχέση με το θεραπευτικό αποτέλεσμα της χορήγησης ενός μίγματος ανάλογων ενώσεων όπου κάθε φαρμακοφόρο μιας ένωσης είναι το ίδιο, αλλά το μίγμα παρέχει φαρμακοφόρα με την ίδια αναλογία που υπάρχουν στην ένωση πολλαπλών φαρμακοφόρων (με άλλα λόγια, σαν τα φαρμακοφόρα της ένωσης πολλαπλών φαρμακοφόρων να αναδιανέμονται μεταξύ των ικριωμάτων έτσι ώστε τα φαρμακοφόρα ενός απλού ικριώματος να είναι όλα πανομοιότυπα, αλλά το μίγμα των ικριωμάτων περιλαμβάνει τα ίδια φαρμακοφόρα σε αντίστοιχες αναλογίες και ποσότητες όπως στην χημική ένωση πολλαπλών φαρμακοφόρων).

74. Σε ορισμένες εφαρμογές, ένα ή περισσότερα φαρμακοφόρα έχουν συγγένεια για έναν βιολογικό στόχο. Τέτοιοι βιολογικοί στόχοι περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτούς, υποδοχείς, κανάλια ιόντων και μεταφορείς. Σε ορισμένες εφαρμογές, ο υποδοχέας είναι ένας υποδοχέας τύπου PRR (Πρότυπος υποδοχέας αναγνώρισης), όπως ένας υποδοχέας τύπου TLR. Σε ορισμένες εφαρμογές, ένα ή περισσότερα φαρμακοφόρα έχουν μια συγγένεια με έναν υποδοχέα χολικού οξέος, έναν υποδοχέα γεύσης, έναν οσφρητικό υποδοχέα, έναν υποδοχέα τύπου TGR ή έναν υποδοχέα τύπου GPR.

75. Ιδιαίτερη εφαρμογή των ενώσεων της εφεύρεσης περιγράφονται στο παρόν και στις εικόνες 1-3. Σε ορισμένες εφαρμογές, τα φαρμακοφόρα που ενσωματώνονται στις ενώσεις της εφεύρεσης προέρχονται από βιοδραστικές ενώσεις φαρμάκου. Σε ορισμένες εφαρμογές, οι χαρακτηριστικές ομάδες φαρμακοφόρου σχετίζονται με τη μητρική δομή των βιοδραστικών ενώσεων φαρμάκου με χημική τροποποίηση (π.χ., υποκατάσταση) της μητρικής δομής. Σε παραδείγματα εφαρμογών, μια μητρική δομή πρέπει να τροποποιηθεί με ένα τμήμα σύνδεσης το οποίο συνδέει αποτελεσματικά το φαρμακοφόρο σε ένα ικρίωμα, όπως περιγράφεται στο παρόν.

76. Οι τροποποιήσεις της βιοδραστικής ένωσης φαρμάκων περιλαμβάνουν την υποκατάσταση, την περικοπή, την αντιστροφή στερεοκεντρικού, τον ισομερισμό, ή την αλλαγή υβριδισμού. Σε ορισμένες εφαρμογές, μια βιοδραστική ένωση φαρμάκου αντικαθίσταται σε οποιαδήποτε θέση υποκατάστασης, συμπεριλαμβανομένου ενός ετεροατόμου (π.χ., Ο, Ν, S, Sc, Ρ), ενός sp2-υβριδοποιημένου άνθρακα που φέρει υδρογόνο, ή ενός sp3-υβριδοποιημένου CH που φέρει υδρογόνο.

77. Ένα άτομο με σύνηθη γνώση της τεχνολογίας θα εκτιμήσει ότι μία βιοδραστική ένωση φάρμακο μπορεί να ενσωματωθεί ως φαρμακοφόρο στις ενώσεις της εφεύρεσης σε οποιαδήποτε από μία ποικιλία χωρικών προσανατολισμών, και σε οποιαδήποτε από μία ποικιλία των δυνητικών θέσεως υποκατάστασης, όπως περιγράφεται στο παρόν. Ένα άτομο με σύνηθη γνώση της τεχνολογίας μπορεί εύκολα να συνθέσει έναν αριθμό τέτοιων ενώσεων προκειμένου να προσδιορίσει ποιοι προσανατολισμοί και συνδετικά στοιχεία εμφανίζουν αποδεκτή βιολογική δράση για μια δεδομένη εφαρμογή. Σε παραδείγματα εφαρμογών, μια ένωση με φαρμακοφόρο που έχει κατάλληλο προσανατολισμό και συνδεσιμότητα διατηρεί τον τύπο της βιολογικής δραστικότητας της μητρικής βιοδραστικής ένωσης φαρμάκου, αν και η δραστικότητα της ένωσης που φέρει το φαρμακοφόρο μπορεί να είναι ισχυρότερη ή ασθενέστερη από εκείνη της μητρικής βιοδραστικής ένωσης φαρμάκου. Σε ορισμένες εφαρμογές, προσδιορίζεται ο κατάλληλος προσανατολισμός και η συνδεσιμότητα όταν το φαρμακοφόρο παρουσιάζει τουλάχιστον 99%, 98%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 70%, 65%, 60%, 55% ή 50% της βιολογικής δραστικότητας της μητρικής ένωσης.

78. Ένα φαρμακοφόρο μοντέλο μπορεί να κατασκευαστεί από δομικές πληροφορίες συστατικών βιομορίων που παίζουν ρόλο στην ενεργοποίηση, συμπεριλαμβανομένου του ορισμού της θέσης του ατόμου. Μικρά μόρια με συμπληρωματικά χαρακτηριστικά σε συστατικά του βιομορίου στόχου, όπως ένα συστατικό που παίζει ρόλο στην ενεργοποίηση, έχουν τη δυνατότητα να παρεμβαίνουν σε αλλαγές διαμόρφωσης και / ή σταθεροποίησης που απαιτούνται για ενεργοποίηση και επομένως έχουν θεραπευτική χρησιμότητα.

79. Σε διάφορες εφαρμογές, προσεγγίσεις in silico μπορούν να χρησιμοποιηθούν για το σχεδίασμά δομών de novo με μια προσέγγιση βασισμένη σε θραύσματα που χρησιμοποιούν στατιστικά στοιχεία επαφής, μοντέλα τρισδιάστατης επιφάνειας και ελλιμενισμένα προσδέματα ως πρότυπα. Από τις πληροφορίες χωρικής θέσης ή / και από άλλες παραμέτρους που περιγράφονται παραπάνω, μπορεί κανείς να αντλήσει τρισδιάστατα μοντέλα υποδοχέα- συνδέτη ((π.χ., πρότυπο αλληλεπίδρασης, σχήματα φαρμακοφόρων), χάρτες επιφάνειας (π.χ. τοπογραφία / σχήμα, ηλεκτροστατικό προφίλ, υδροφοβικότητα, ευελιξία πρωτεΐνης) και μοντέλα σύνδεσης (π.χ. σύστημα βαθμολόγησης για πρόσδεση του συνδέτη, υπολογισμός ελάχιστης ενέργειας).

80. Ένα μοντέλο ή σχήμα φαρμακοφόρου είναι γενικά ένα σύνολο δομικών χαρακτηριστικών σε έναν συνδέτη που σχετίζονται, κατά προτίμηση άμεσα, με την αναγνώριση του υποκαταστάτη σε μια θέση υποδοχέα και τη βιολογική του δράση. Τα χαρακτηριστικά του φαρμακοφόρου μπορούν να προέρχονται από αντίστοιχους δότες, αποδέκτες, αρωματικά, υδρόφοβα ή / και όξινα ή βασικά τμήματα του αντίστοιχου βιομορίου στόχου, ειδικά εκείνα τα χαρακτηριστικά σε τομείς που συμμετέχουν σε μηχανισμούς διμερισμού και ενεργοποίησης. Πρέπει να γίνει κατανοητό ότι πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη φύση των ατόμων στο βιομόριο στόχο που χρησιμοποιούνται σε ένα σχήμα φαρμακοφόρου, και όχι απλώς στη χωρική θέση των ατόμων, μπορούν να βοηθήσουν στη διαδικασία μοντελοποίησης ενός νέου χημικού φορτίου. Αυτά τα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε, τις τιμές pKa των ατόμων, την περιστροφική ακαμψία των δεσμών που συγκρατούν τα άτομα στη θέση τους, τη φύση των ίδιων των δεσμών (μονός, διπλός, συντονισμός ή άλλος τρόπος), η προβλεπόμενη κατεύθυνση των δοτών και αποδεκτών δεσμών υδρογόνου, κ.λπ.

81. Τα τυπικά στοιχεία χαρακτηριστικών που είναι χρήσιμα για τη δημιουργία ενός συστήματος φαρμακοφόρου περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, ατομική θέση- ατομικές ακτίνες- χαρακτηριστικά του δότη δεσμών υδρογόνου- χαρακτηριστικά του αποδέκτη δεσμού υδρογόνου- αρωματικά χαρακτηριστικά- χαρακτηριστικά του δότηχαρακτηριστικά αποδέκτη- χαρακτηριστικά ανιόντων- χαρακτηριστικά κατιόντων χαρακτηριστικά αποδέκτη και ανιόντος- χαρακτηριστικά δότη και κατιόντοςχαρακτηριστικά του δότη και του αποδέκτη- χαρακτηριστικά οξέος και ανιόντοςυδρόφοβα χαρακτηριστικά, κατεύθυνση δεσμών υδρογόνου, και προσδέτες μετάλλων.

Τέτοια χαρακτηριστικά μπορούν να εντοπιστούν, για παράδειγμα, σε ένα μόνο άτομο, κεντροειδή ατόμων, ή σε μια προβλεπόμενη θέση κατεύθυνσης στο χώρο.

82. Τα φαρμακοφόρα δομικά χαρακτηριστικά μπορούν να αναπαρασταθούν με επισημασμένα σημεία στο χώρο. Σε κάθε προσδέτη μπορεί να προστεθεί μία ένδειξη, η οποία είναι ένα σύνολο δομικών χαρακτηριστικών που μπορούν να συμβάλουν στο φαρμακοφόρο του συνδέτη. είναι ένα σύνολο δομικών χαρακτηριστικών που μπορούν να συμβάλουν στο φαρμακοφόρο του συνδέτη. Σε διάφορες εφαρμογές, μια βάση με σημασμένους συνδέτες μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην αναζήτηση για ένα ερώτημα που αντιπροσωπεύει μια υπόθεση φαρμακοφόρου. Το αποτέλεσμα μιας τέτοιας αναζήτησης είναι ένα σύνολο αντιστοιχιών που ευθυγραμμίζουν τις φαρμακοφόρες δυνατότητες του ερωτήματος με τις φαρμακοφόρες δυνατότητες που υπάρχουν στους προσδέτες της βάσης δεδομένων που χρησιμοποιήθηκε. Ο αριθμός των επισκέψεων στη βάση δεδομένων εξαρτάται, τουλάχιστον εν μέρει, από το μέγεθος της βάσης δεδομένων και τον περιορισμό του ερωτήματος φαρμακοφόρου (π.χ. μερικές αντιστοιχίες, αριθμός χαρακτηριστικών κ.λπ.). Οι ιδιότητες και οι παράμετροι των μορίων που υπάρχουν στη βάση δεδομένων αναζήτησης χρησιμοποιούνται για την εστίαση του αποτελέσματος του ερωτήματος. Για παράδειγμα, ενώσεις με καθορισμένο εύρος μοριακού βάρους (MW) ή λιποφιλικότητα (log Ρ) μπορούν να υπάρχουν στο τμήμα αναζήτησης της βάσης δεδομένων στην ενότητα των ενώσεων.

83. Οι υποκείμενες μέθοδοι χρησιμοποιούνται στη διαλογή μιας ποικιλίας διαφορετικών υποψήφιων μορίων (π.χ. δυνητικά θεραπευτικά υποψήφια μόρια). Όπως περιγράφηκε παραπάνω, τα υποψήφια μόρια μπορούν να αναζητηθούν χρησιμοποιώντας ένα ερώτημα για φαρμακοφόρο. Τα υποψήφια μόρια περιλαμβάνουν πολλές χημικές τάξεις, αν και συνήθως είναι οργανικά μόρια, κατά προτίμηση μικρές οργανικές ενώσεις με μοριακό βάρος άνω των 50 και λιγότερο από περίπου 2.500 Daltons. Τα υποψήφια μόρια μπορούν να περιλαμβάνουν λειτουργικές ομάδες για δομική αλληλεπίδραση με πρωτεΐνες, ιδιαίτερα δεσμούς υδρογόνου, και μπορεί να περιλαμβάνουν τουλάχιστον μια αμίνη, καρβονύλιο, υδροξύλιο ή καρβοξύλιο, κατά προτίμηση τουλάχιστον δύο από τις λειτουργικές χημικές ομάδες. Τα υποψήφια μόρια μπορούν να περιλαμβάνουν κυκλικές ανθρακικές ή ετεροκυκλικές δομές και / ή αρωματικές ή πολυαρωματικές δομές υποκατεστημένες με μία ή περισσότερες από τις παραπάνω λειτουργικές ομάδες.

84. Σε προτιμώμενες εφαρμογές, τα υποψήφια μόρια είναι ενώσεις σε μια βάση δεδομένων ενώσεων. Κάποιος με πείρα σε αυτήν την τεχνολογία θα είναι γενικά εξοικειωμένος με, για παράδειγμα, πολλές βάσεις δεδομένων για εμπορικά διαθέσιμες ενώσεις για διαλογή (βλέπε π.χ., βάση δεδομένων ZINC, UCSF, με 2,7 εκατομμύρια ενώσεις σε 12 ξεχωριστές υποομάδες μορίων Irwin and Shoichet (2005) J Chem Inf Model 45, 177-182). Ένας με πείρα σε αυτήν την τεχνολογία θα είναι επίσης εξοικειωμένος με μια ποικιλία μηχανών αναζήτησης για τον εντοπισμό εμπορικών πηγών ή επιθυμητών ενώσεων και κατηγοριών ενώσεων για περαιτέρω δοκιμές (βλέπε π.χ. βάση δεδομένων ZINC, eMolecules.com και ηλεκτρονικές βιβλιοθήκες εμπορικών ενώσεων που παρέχονται από προμηθευτές , για παράδειγμα: ChemBridge, Princeton BioMolecular, Ambinter SARL, Enamine, ASDI, Life Chemicals etc).

85. Τα υποψήφια μόρια για διαλογή σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται στο παρόν περιλαμβάνουν ενώσεις τύπου προσδέτη και ενώσεις τύπου φαρμάκου. Μία ένωση τύπου προσδέτη εννοείται γενικά ότι έχει μια σχετικά μικρότερη δομή τύπου ικριώματος (π.χ. μοριακό βάρος περίπου 150 έως περίπου 350 D) με σχετικά λιγότερα χαρακτηριστικά (π.χ., λιγότερο από περίπου 3 δότες υδρογόνου και / ή λιγότερο από περίπου 6 αποδέκτες υδρογόνου- χαρακτήρας υδροφοβικότητας x log Ρ από περίπου -2 έως περίπου 4) (βλέπε π.χ., Angewantane (1999) Chemie Int. ed. 24, 3943-3948). Αντιθέτως, μια ένωση τύπου φαρμάκου γενικά θεωρείται ότι έχει ένα σχετικά μεγαλύτερο ικρίωμα (π.χ. μοριακό βάρος περίπου 150 έως περίπου 500 D) με σχετικά περισσότερα πολυάριθμα χαρακτηριστικά (π.χ., λιγότερο από περίπου 10 δέκτες υδρογόνου ή / και λιγότερο από περίπου 8 περιστρεφόμενους δεσμούς- χαρακτήρας υδροφοβικότητας x log Ρ μικρότερο από περίπου 5) (βλέπε π.χ. Lipinski (2000) J. Pharm. Tox. Methods 44, 235-249). Κατά προτίμηση, η αρχική διαλογή πραγματοποιείται με ενώσεις τύπου προσδέτη.

86. Όταν σχεδιάζουμε ένα προσδέτη από δεδομένα χωρικού προσανατολισμού, μπορεί να είναι χρήσιμο να κατανοήσουμε ότι ορισμένες μοριακές δομές χαρακτηρίζονται ως ότι «μοιάζουν με κάποιο φάρμακο». Ένας τέτοιος χαρακτηρισμός μπορεί να βασίζεται σε ένα σύνολο εμπειρικά αναγνωρισμένων ιδιοτήτων που προκύπτουν από τη σύγκριση ομοιότητας στο εύρος των γνωστών φαρμάκων της φαρμακοποιίας. Παρόλο που δεν απαιτείται τα φάρμακα να ανταποκρίνονται σε όλους, ή ακόμη και σε κανέναν, από αυτούς τους χαρακτηρισμούς, είναι πολύ πιθανότερο ένα υποψήφιο φάρμακο να έχει κλινική επιτυχία εάν είναι παρόμοιο με άλλα φάρμακα.

87. Αρκετά από αυτά τα χαρακτηριστικά «που μοιάζουν με φάρμακο» έχουν συνοψιστεί στους τέσσερις κανόνες του Lipinski (γενικά γνωστοί ως «κανόνες των πέντε ετών» λόγω της επικράτησης του αριθμού 5 μεταξύ τους). Αν και αυτοί οι κανόνες σχετίζονται γενικά με από του στόματος απορρόφηση και χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη της βιοδιαθεσιμότητας της ένωσης κατά τη βελτιστοποίηση του προσδέτη, μπορούν να χρησιμεύσουν ως αποτελεσματικές κατευθυντήριες γραμμές για την κατασκευή ενός μορίου προσδέτη κατά τη διάρκεια της ορθολογικής προσπάθειες σχεδιασμού φαρμάκων όπως μπορεί να επιτευχθεί με χρήση των μεθόδων της παρούσας εφεύρεσης.

88. Οι τέσσερις «κανόνες των πέντε» δηλώνουν ότι μια υποψήφια ένωση τύπου φαρμάκου πρέπει να έχει τουλάχιστον τρία από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: (i) βάρος μικρότερο από 500 Daltons- (ii) log Ρ μικρότερο από 5- (iii) όχι περισσότερους από 5 δότες δεσμών υδρογόνου (εκφραζόμενοι ως το άθροισμα των ομάδων ΟΗ και ΝΗ)· και (iν) όχι περισσότερους από 10 δέκτες δεσμών υδρογόνου (άθροισμα των ατόμων Ν και Ο). Επίσης, μόρια που προσομοιάζουν φάρμακα έχουν συνήθως ένα εύρος (πλάτος) μεταξύ περίπου 8 .ANG. έως περίπου 15 .ANG.. Θα γίνει κατανοητό ότι ένα υποψήφιο μόριο, ή ακόμη και ένα επιλεγμένο μόριο, μπορεί να μην πληροί όλους, ή ακόμη και κανέναν, από αυτούς τους χαρακτηρισμούς. Παρ 'όλα αυτά, οι παραπάνω οδηγίες είναι χρήσιμες στον έλεγχο και το σχεδίασμά φαρμάκων.

89. Τα υποψήφια μόρια που αναγνωρίζονται ως συμπληρωματικά με ορισμένα χαρακτηριστικά ενός βιομορίου στόχου σε σύγκριση με ένα μοντέλο φαρμακοφόρου (π.χ., μέσω ενός ερωτήματος φαρμακοφόρου όπως περιγράφεται παραπάνω) μπορούν να επιλεγούν περαιτέρω σύμφωνα με τη συγγένεια σύνδεσης για το βιομόριο στόχο. Εκτός από τη δημιουργία μοντέλου φαρμακοφόρου για ερωτήματα στη βάση δεδομένων, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια δεύτερη διαδοχική και συμπληρωματική μέθοδος για την ταυτοποίηση και σχεδίαση των ενώσεων. Τα ερωτήματα για το φαρμακοφόρο μπορούν να φιλτράρουν γρήγορα τις ενώσεις και η δέσμευση και η βαθμολόγηση μπορούν να αξιολογήσουν τη δέσμευση του προσδέματος στο βιομόριο με μεγαλύτερη ακρίβεια. Στην περίπτωση βιομορίων στόχων πρωτεϊνών ή ενζύμων, μπορούν να χρησιμοποιηθούν υπολείμματα αμινοξέων διαφορετικών περιοχών σε μια αδρανή διαμόρφωση για τον καθορισμό της θέσης σύνδεσης.

90. Τα υποψήφια μόρια που επιλέγονται σύμφωνα με το ερώτημα φαρμακοφόρου και / ή περαιτέρω επιλέγονται σύμφωνα με την ανάλυση σύνδεσης μπορούν να δοκιμαστούν για επίδραση στο βιομόριο στόχο. Η εκτίμηση της επίδρασης ενός μορίου στη λειτουργία του βιομορίου (π.χ., αναστολή της ενζυματικής δραστικότητας) μπορεί να εκτιμηθεί με διάφορες μεθόδους γνωστές στην τέχνη (βλέπε π.χ. Παραδείγματα 1-3). Για παράδειγμα, η ανασταλτική επίδραση ενός υποψήφιου μορίου στην καταλυτική δραστικότητα ενός ενζύμου στόχου μπορεί να εκτιμηθεί με γνωστές δοκιμασίες δραστικότητας ειδικές για το ένζυμο στόχο (βλέπε π.χ. Reymond, ed. (2006) Enzyme Assays: High-throughput Screening, Genetic Selection and Fingerprinting, John Wiley & Sons, 386 p., ISBN-10: 3527310959; Eisenthall and Danson, Ed. (2002) Enzyme Assays, 2d edition, Oxford University Press, 384 p., ISBN-10: 0199638209). Όπως περιγράφεται στο παρόν, ένα πρωτόκολλο διαλογής Western (ICW) εντός κυττάρου μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση υποψήφιων ενώσεων (βλέπε π.χ., Παράδειγμα 1, Chen et al. (2005) Analytical Biochemistry 338, 136-142). Επίσης, όπως περιγράφεται στο παρόν, μια δοκιμασία πολλαπλασιασμού κυττάρων ΜΤΤ μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση υποψήφιων ενώσεων (βλέπε π.χ. Παράδειγμα 2). Επίσης, όπως περιγράφεται στο παρόν, ένας προσδιορισμός αναστολέα EGF μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση υποψήφιων ενώσεων (βλέπε π.χ. Παράδειγμα 3. Mukku (1984) J. Biol. Chem. 259, 6543-6546; Duh et al. (1990) World J. Surgery 14, 410-418; Lokeshwar et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(32), 19318-19326).

91. Μπορεί να πραγματοποιηθεί περαιτέρω βελτίωση των υποψήφιων μορίων. Για παράδειγμα, δεδομένα από βιολογικές δοκιμασίες μπορούν να συσχετιστούν με το μοντέλο σύνδεσης έτσι ώστε να βελτιωθούν περαιτέρω τα μόρια τύπου προσδέτη και / ή μόρια τύπου φαρμάκου. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν διάφορα πακέτα λογισμικού (π.χ. ΜΟΕ) για να απεικονίσουν την αλληλεπίδραση της δραστικής ένωσης με ένα βιομόριο στόχο για τον προσδιορισμό των θέσεων στο πρότυπο που είναι κατάλληλες για τροποποίηση από τον de novo σχεδίασμά. Τα ανάλογα των δραστικών ενώσεων μπορούν να αναγνωριστούν χρησιμοποιώντας την ομοιότητα και αναζητήσεις υποδομής (βλέπε π.χ., SciFindereModel). Τα διαθέσιμα ανάλογα μπορούν να αναλυθούν σύμφωνα με τις διαδικασίες σύνδεσης και βαθμολογίας που περιγράφονται παραπάνω. Τα ανάλογα με τις επιθυμητές βαθμολογίες σύνδεσης μπορούν να αποκτηθούν και να δοκιμαστούν περαιτέρω για τη βιολογική επίδραση με το βιομόριο στόχο σύμφωνα με μεθόδους που περιγράφονται στο παρόν. Κάποιος με πείρα σε αυτήν την τεχνολογία θα καταλάβει αυτές και άλλες μεθόδους διύλισης και περαιτέρω ανάπτυξης υποψήφιων μορίων που προσδιορίζονται από τις μεθόδους που παρουσιάζονται στο παρόν.

92. Οι συνθέσεις και οι μέθοδοι της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ενός ατόμου που την έχει ανάγκη. Σε ορισμένες εφαρμογές, το άτομο είναι ένα θηλαστικό όπως ο άνθρωπος ή ένα θηλαστικό εκτός του ανθρώπου. Όταν χορηγείται σε ζώο, όπως στον άνθρωπο, η σύνθεση ή η ένωση χορηγείται κατά προτίμηση ως φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει, για παράδειγμα, ένωση της εφεύρεσης και έναν φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα. Οι φαρμακευτικώς αποδεκτοί φορείς είναι πολύ γνωστοί στους έμπειρους και περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, υδατικά διαλύματα όπως νερό ή φυσιολογικά ρυθμισμένο φυσιολογικό ορό ή άλλους διαλύτες ή οχήματα όπως γλυκόλες, γλυκερόλη, έλαια όπως ελαιόλαδο ή ενέσιμους οργανικούς εστέρες. Σε μια προτιμώμενη εφαρμογή, όταν τέτοιες φαρμακευτικές συνθέσεις προορίζονται για χορήγηση στον άνθρωπο, ιδιαίτερα με διηθητικούς τρόπους χορήγησης (δηλαδή, οδούς, όπως ένεση ή εμφύτευση, που παρακάμπτουν τη μεταφορά ή διάχυση μέσω επιθηλιακού φραγμού), το υδατικό διάλυμα είναι απαλλαγμένο από πυρετογόνα, ή ουσιαστικά χωρίς πυρετογόνα. Τα έκδοχα μπορούν να επιλεγούν, για παράδειγμα, για την πραγματοποίηση καθυστερημένης απελευθέρωσης ενός παράγοντα ή για την επιλεκτική στόχευση ενός ή περισσοτέρων κυττάρων, ιστών ή οργάνων. Η φαρμακευτική σύνθεση μπορεί να είναι σε μορφή μοναδιαίας δοσολογίας όπως δισκίο, κάψουλα (συμπεριλαμβανομένης κάψουλας ψεκασμού και κάψουλας ζελατίνης), κόκκος, λυόφιλο για ανασύσταση, σκόνη, διάλυμα, σιρόπι, υπόθετο, ένεση ή παρόμοια. Η σύνθεση μπορεί επίσης να υπάρχει σε ένα σύστημα διαδερμικής απελευθέρωσης, π.χ., ενός δερματικού επιθέματος. Η σύνθεση μπορεί επίσης να υπάρχει σε διάλυμα κατάλληλο για τοπική χορήγηση, όπως οφθαλμικές σταγόνες.

93. Ένας φαρμακευτικώς αποδεκτός φορέας μπορεί να περιέχει φυσιολογικώς αποδεκτούς παράγοντες που δρουν, για παράδειγμα, για σταθεροποίηση, αύξηση διαλυτότητας ή αύξηση της απορρόφησης μιας ένωσης όπως η ένωση της εφεύρεσης. Ένας φαρμακευτικώς αποδεκτός φορέας μπορεί να περιέχει φυσιολογικώς αποδεκτούς παράγοντες που δρουν, για παράδειγμα, για σταθεροποίηση, αύξηση διαλυτότητας ή αύξηση της απορρόφησης μιας ένωσης όπως μιας ένωσης της εφεύρεσης. Τέτοιοι φυσιολογικά αποδεκτοί παράγοντες περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, υδατάνθρακες, όπως γλυκόζη, σακχαρόζη ή δεξτράνες, αντιοξειδωτικά, όπως ασκορβικό οξύ ή γλουταθειόνη, χηλικούς παράγοντες, πρωτεΐνες χαμηλού μοριακού βάρους ή άλλους σταθεροποιητές ή έκδοχα. Η επιλογή ενός φαρμακευτικά αποδεκτού φορέα, συμπεριλαμβανομένου ενός φυσιολογικά αποδεκτού παράγοντα, εξαρτάται, για παράδειγμα, από την οδό χορήγησης της σύνθεσης. Το παρασκεύασμα ή η φαρμακευτική σύνθεση μπορεί να είναι ένα σύστημα απελευθέρωσης φαρμάκου αυτογαλακτωματοποίησης ή ένα σύστημα απελευθέρωσης φαρμάκου αυτο-μικρογαλακτωματοποίησης. Η φαρμακευτική σύνθεση (παρασκεύασμα) μπορεί επίσης να είναι ένα λιπόσωμα ή άλλη μήτρα πολυμερούς, η οποία μπορεί να έχει ενσωματωθεί σε αυτήν, για παράδειγμα, μια ένωση της εφεύρεσης. Τα λιποσώματα, για παράδειγμα, που περιλαμβάνουν φωσφολιπίδια ή άλλα λιπίδια, είναι μη τοξικοί, φυσιολογικά αποδεκτοί και μεταβολίσιμοι φορείς που είναι σχετικά απλοί στην κατασκευή και τη χορήγηση.

94. Η φράση «φαρμακευτικώς αποδεκτή» χρησιμοποιείται στο παρόν για να αναφέρεται σε εκείνες τις ενώσεις, υλικά, συνθέσεις ή / και μορφές δοσολογίας οι οποίες, εντός του πεδίου ορθής ιατρικής κρίσης, είναι κατάλληλες για χρήση σε επαφή με τους ιστούς ανθρώπων και ζώων χωρίς υπερβολική τοξικότητα, ερεθισμούς, αλλεργική απόκριση ή άλλο πρόβλημα ή επιπλοκή, ανάλογα με τη λογική αναλογία οφέλους / κινδύνου.

95. Η φράση «φαρμακευτικώς αποδεκτός φορέας» όπως χρησιμοποιείται στο παρόν σημαίνει φαρμακευτικώς αποδεκτό υλικό, σύνθεση ή φορέα, όπως υγρό ή στερεό πληρωτικό, αραιωτικό μέσο, έκδοχο, διαλύτη ή υλικό εγκλεισμού σε κάψουλα. Κάθε φορέας πρέπει να είναι «αποδεκτός» υπό την έννοια ότι είναι συμβατός με τα άλλα συστατικά του σκευάσματος και δεν είναι επιβλαβής για τον ασθενή. Μερικά παραδείγματα υλικών που μπορούν να χρησιμεύσουν ως φαρμακευτικά αποδεκτοί φορείς περιλαμβάνουν: (1) σάκχαρα, όπως λακτόζη, γλυκόζη και σακχαρόζη- (2) άμυλα, όπως άμυλο καλαμποκιού και άμυλο γεώμηλων (3) κυτταρίνη και τα παράγωγά της, όπως καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη νατρίου, αιθυλοκυτταρίνη και οξική κυτταρίνη- (4) τραγκακάνθη σε σκόνη- (5) βύνη- (6) ζελατίνη- (7) τάλκη- (8) έκδοχα, όπως το βούτυρο κακάο και υπόθετο κηρών (9) έλαια, όπως το φυστικέλαιο, το βαμβακέλαιο, το έλαιο κνήκου, το σησαμέλαιο, το ελαιόλαδο, το αραβοσιτέλαιο και το σογιέλαιο- (10) γλυκόλες, όπως προπυλενογλυκόλη (11) πολυόλες, όπως γλυκερίνη, σορβιτόλη, μαννιτόλη και πολυαιθυλενογλυκόλη<.>(12) εστέρες, όπως ελαϊκός αιθυλεστέρας και λαυρικός αιθυλεστέρας- (13) άγαρ- (14) ρυθμιστικά μέσα, όπως υδροξείδιο του μαγνησίου και υδροξείδιο του αργιλίου- (15) αλγινικό οξύ- (16) νερό χωρίς πυρετογόνο- (17) ισοτονικό φυσιολογικό ορό- (18) Διάλυμα Ringer- (19) αιθυλική αλκοόλη- (20) ρυθμιστικά διαλύματα φωσφορικών αλάτων- και (21) άλλες μη τοξικές συμβατές ουσίες που χρησιμοποιούνται σε φαρμακευτικά σκευάσματα.

96. Μια φαρμακευτική σύνθεση (παρασκεύασμα) μπορεί να χορηγηθεί σε ένα άτομο με οποιοδήποτε από τα διάφορα μέσα χορήγησης, συμπεριλαμβανομένων, για παράδειγμα, από το στόμα (για παράδειγμα, πόσιμο όπως σε υδατικά ή μη υδατικά διαλύματα ή εναιωρήματα, δισκία, κάψουλες (συμπεριλαμβανομένων καψουλών ψεκασμού και ζελατίνης), βλωμοί, σκόνες, κόκκοι, πάστες για εφαρμογή στη γλώσσα)- απορρόφηση μέσω του στοματικού βλεννογόνου (π.χ. υπογλώσσια)- πρωκτικά, ορθικά ή κολπικά (π.χ. ως πεσσός, κρέμα ή αφρός)- παρεντερικά (συμπεριλαμβανομένων ενδομυϊκά, ενδοφλεβίως, υποδόρια ή ενδορραχιαία όπως, για παράδειγμα, αποστειρωμένο διάλυμα ή εναιώρημα)- ρινικά- ενδοπεριτοναϊκά- υποδόρια- διαδερμικά (για παράδειγμα ως έμπλαστρο που εφαρμόζεται στο δέρμα)- και τοπικά (για παράδειγμα, ως κρέμα, αλοιφή ή σπρέι που εφαρμόζεται στο δέρμα ή ως οφθαλμική σταγόνα). Η ένωση μπορεί επίσης να τυποποιηθεί για εισπνοή. Σε ορισμένες εφαρμογές, μια ένωση μπορεί απλά να διαλυθεί ή να εναιωρηθεί σε αποστειρωμένο νερό. Λεπτομέρειες σχετικά με τις κατάλληλες οδούς χορήγησης και συνθέσεις κατάλληλες για τις ίδιες μπορούν να βρεθούν, για παράδειγμα, U.S. Pat. Nos. 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 και 4,172,896, καθώς και σε διπλώματα ευρεσιτεχνίας που αναφέρονται σε αυτό.

97. Τα σκευάσματα μπορούν βολικά να παρουσιάζονται σε μορφή μοναδιαίας δοσολογίας και μπορούν να παρασκευαστούν με οποιεσδήποτε μεθόδους πασίγνωστες στον τομέα της φαρμακευτικής. Η ποσότητα του δραστικού συστατικού που μπορεί να συνδυαστεί με ένα υλικό φορέα για την παραγωγή μίας μορφής δοσολογίας θα ποικίλει ανάλογα με τον ξενιστή που υποβάλλεται σε αγωγή, τον συγκεκριμένο τρόπο χορήγησης. Η ποσότητα του δραστικού συστατικού που μπορεί να συνδυαστεί με ένα υλικό φορέα για την παραγωγή μίας μορφής δοσολογίας θα είναι γενικά αυτή η ποσότητα της ένωσης που παράγει ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα. Γενικά, από το εκατό τοις εκατό, αυτή η ποσότητα θα κυμαίνεται από περίπου 1 τοις εκατό έως περίπου ενενήντα εννέα τοις εκατό του δραστικού συστατικού, κατά προτίμηση από περίπου 5 τοις εκατό έως περίπου 70 τοις εκατό, προτιμότερα από περίπου 10 τοις εκατό έως περίπου 30 τοις εκατό.

98. Οι μέθοδοι παρασκευής αυτών των σκευασμάτων ή συνθέσεων περιλαμβάνουν το στάδιο της σύνδεσης μιας δραστικής ένωσης, όπως μιας ένωσης της εφεύρεσης, με τον φορέα και, προαιρετικά, ένα ή περισσότερα βοηθητικά συστατικά. Γενικά, τα σκευάσματα παρασκευάζονται με ομοιόμορφη και στενή σύνδεση μιας ένωσης της παρούσας εφεύρεσης με υγρούς φορείς, ή λεπτά διαιρεμένους στερεούς φορείς, ή και τους δύο, και στη συνέχεια, εάν είναι απαραίτητο, διαμόρφωση του προϊόντος.

99. Τα σκευάσματα της εφεύρεσης που είναι κατάλληλα για από του στόματος χορήγηση μπορεί να έχουν τη μορφή κάψουλας (συμπεριλαμβανομένων καψουλών ψεκασμού και καψουλών ζελατίνης), κάψας, χαπιού, δισκίου, παστίλιας (χρησιμοποιώντας αρωματική βάση, συνήθως σακχαρόζη και ακακία ή τραγακάνθη), λυόφιλου, σκόνης, κόκκου, είτε ως διάλυμα ή εναιώρημα σε υδατικό ή μη υδατικό υγρό, ή ως ένα υγρό γαλάκτωμα ελαίουσε-νερό ή νερού-σε-έλαιο, ή ως ελιξίριο ή σιρόπι, ή ως παστίλια (με τη χρήση αδρανούς βάσης, όπως ζελατίνη και γλυκερίνη, ή σακχαρόζη και ακακία) ή/και ως στοματικές εκπλύσεις και παρόμοια, καθένα από τα οποία περιέχει προκαθορισμένη ποσότητα ένωσης της παρούσας εφεύρεσης ως ενεργό συστατικό. Οι συνθέσεις ή οι ενώσεις μπορούν επίσης να χορηγηθούν ως βλωμός, εκχύλισμα ή πάστα.

100. Για την παρασκευή στερεών μορφών δοσολογίας για στοματική χορήγηση (κάψουλες (συμπεριλαμβανομένων καψουλών ψεκασμού και καψουλών ζελατίνης), δισκία, χάπια, σακχαρόπηκτα, σκόνες, κόκκοι και παρόμοια), το δραστικό συστατικό αναμιγνύεται με έναν ή περισσότερους φαρμακευτικά αποδεκτούς φορείς, όπως κιτρικό νάτριο ή φωσφορικό ασβέστιο και / ή οποιοδήποτε από τα ακόλουθα: (1) πληρωτικά ή επεκτατικά, όπως άμυλα, λακτόζη, σακχαρόζη, γλυκόζη, μαννιτόλη και / ή πυριτικό οξύ- (2) συνδετικά, όπως, για παράδειγμα, καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη, αλγινικά, ζελατίνη, πολυβινυλοπυρρολιδόνη, σακχαρόζη και / ή ακακία- (3) υγραντικά, όπως γλυκερόλη- (4) παράγοντες διάσπασης, όπως άγαρ-άγαρ, ανθρακικό ασβέστιο, άμυλο πατάτας ή ταπιόκας, αλγινικό οξύ, ορισμένα πυριτικά άλατα και ανθρακικό νάτριο- (5) παράγοντες επιβράδυνσης διαλύματος, όπως παραφίνη- (6) επιταχυντές απορρόφησης, όπως ενώσεις τεταρτοταγούς αμμωνίου- (7) διαβρέκτες, όπως, για παράδειγμα, κετυλική αλκοόλη και μονοστεατική γλυκερόλη- (8) απορροφητικά, όπως καολίνη και μπεντονίτης άργιλος- (9) λιπαντικά, όπως τάλκης, στεατικό ασβέστιο, στεατικό μαγνήσιο, στερεές πολυαιθυλενογλυκόλες, λαουρυλοθειικό νάτριο και μείγματα αυτών- (10) παράγοντες συμπλοκοποίησης, όπως, τροποποιημένες και μη τροποποιημένες κυκλοδεξτρίνες- και (11) χρωστικές ουσίες. Στην περίπτωση των καψουλών (συμπεριλαμβανομένων των καψουλών ψεκασμού και καψουλών ζελατίνης), δισκίων και χαπιών, οι φαρμακευτικές συνθέσεις μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν ρυθμιστικούς παράγοντες. Στερεές συνθέσεις παρόμοιου τύπου μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως πληρωτικά σε κάψουλες μαλακής και σκληρής ζελατίνης χρησιμοποιώντας έκδοχα όπως λακτόζη ή σάκχαρα γάλακτος, καθώς και υψηλού μοριακού βάρους πολυαιθυλενογλυκόλες και παρόμοια.

101. Ένα δισκίο μπορεί να κατασκευαστεί με συμπίεση ή χύτευση, προαιρετικά με ένα ή περισσότερα βοηθητικά συστατικά. Τα συμπιεσμένα δισκία μπορούν να παρασκευαστούν χρησιμοποιώντας συνδετικό (για παράδειγμα, ζελατίνη ή υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη), λιπαντικό, αδρανές αραιωτικό, συντηρητικό, αποσαθρωτικό (για παράδειγμα, γλυκολικό άμυλο νατρίου ή διασυνδεδεμένη καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη νατρίου), επιφανειοδραστικό ή παράγοντα διασποράς. Τα χυτευμένα δισκία μπορούν να κατασκευαστούν με χύτευση σε μια κατάλληλη μηχανή ενός μίγματος της κονιοποιημένης ένωσης που έχει υγρανθεί με ένα αδρανές υγρό αραιωτικό.

102. Τα δισκία και άλλες στερεές μορφές δοσολογίας των φαρμακευτικών συνθέσεων, όπως σακχαρόπηκτα, κάψουλες (συμπεριλαμβανομένων καψουλών ψεκασμού και καψουλών ζελατίνης), χάπια και κόκκοι, μπορούν προαιρετικά να χαραχθούν ή να παρασκευαστούν με επικαλύψεις και κελύφη, όπως εντερικές και άλλες επικαλύψεις καλά γνωστές στην τεχνική φαρμακευτικών συνθέσεων. Μπορούν επίσης να τυποποιηθούν έτσι ώστε να παρέχουν βραδεία ή ελεγχόμενη απελευθέρωση του δραστικού συστατικού σε αυτό χρησιμοποιώντας, για παράδειγμα, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη σε κυμαινόμενες αναλογίες για να παρέχουν το επιθυμητό προφίλ απελευθέρωσης, άλλες μήτρες πολυμερούς, λιποσώματα και / ή μικροσφαίρες. Μπορούν να αποστειρωθούν, για παράδειγμα, με διήθηση μέσω φίλτρου συγκράτησης βακτηρίων ή με ενσωμάτωση αποστειρωτικών παραγόντων με τη μορφή αποστειρωμένων στερεών συνθέσεων που μπορούν να διαλυθούν σε αποστειρωμένο νερό, ή με κάποιο άλλο αποστειρωμένο ενέσιμο μέσο αμέσως πριν από τη χρήση. Αυτές οι συνθέσεις μπορεί επίσης προαιρετικά να περιέχουν αδιαφανείς παράγοντες και μπορεί να είναι μιας σύνθεσης που απελευθερώνουν το δραστικό συστατικό (-α) μόνο, ή κατά προτίμηση, σε ένα ορισμένο τμήμα της γαστρεντερικής οδού, προαιρετικά, με μία καθυστέρηση. Παραδείγματα ενσωματώσεων συνθέσεων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν περιλαμβάνουν πολυμερείς ουσίες και κηρούς. Το δραστικό συστατικό μπορεί επίσης να είναι σε μορφή μικροκάψουλας, εάν είναι κατάλληλο, με ένα ή περισσότερα από τα ανωτέρω περιγραφέντα έκδοχα..

103. Οι υγρές μορφές δοσολογίας χρήσιμες για στοματική χορήγηση περιλαμβάνουν φαρμακευτικώς αποδεκτά γαλακτώματα, λυόφιλα για ανασύσταση, μικρογαλακτώματα, διαλύματα, εναιωρήματα, σιρόπια και ελιξίρια. Εκτός από το δραστικό συστατικό, οι υγρές μορφές δοσολογίας μπορεί να περιέχουν αδρανή αραιωτικά που χρησιμοποιούνται συνήθως ως τεχνική, όπως, για παράδειγμα, νερό ή άλλους διαλύτες, κυκλοδεξτρίνες και παράγωγα αυτών, παράγοντες διαλυτοποίησης και γαλακτωματοποιητές, όπως αιθυλική αλκοόλη, ισοπροπυλική αλκοόλη, ανθρακικό αιθυλεστέρα, οξικό αιθυλεστέρα, βενζυλική αλκοόλη, βενζοϊκό βενζυλεστέρα, προπυλενογλυκόλη, 1,3-βουτυλενογλυκόλη, έλαια (ειδικότερα, βαμβακέλαιο, αραχιδέλαιο, αραβοσιτέλαιο, σπορέλαιο, ελαιόλαδο, καστορέλαιο και σησαμέλαιο), γλυκερόλη, τετραϋδροφουρύλιο αλκοόλη, πολυαιθυλενογλυκόλες και εστέρες λιπαρών οξέων της σορβιτάνης και μίγματα αυτών.

104. Εκτός των αδρανών αραιωτικών, οι στοματικές συνθέσεις μπορούν επίσης να περιλαμβάνουν πρόσθετα όπως διαβρέκτες, γαλακτωματοποιητές και παράγοντες εναιώρησης, γλυκαντικούς, γευστικούς, χρωστικούς, αρωματικούς και συντηρητικούς παράγοντες.

105. Τα εναιωρήματα, επιπροσθέτως των δραστικών ενώσεων, μπορεί να περιέχουν παράγοντες εναιώρησης όπως, για παράδειγμα, αιθοξυλιωμένες ισοστεαρυλικές αλκοόλες, εστέρες πολυοξυαιθυλενο σορβιτόλης και σορβιτάνης, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μεταϋδροξείδιο αργιλίου, μπεντονίτη, άγαρ-άγαρ και τραγακάνθη και μίγματα αυτών.

106. Τα σκευάσματα των φαρμακευτικών συνθέσεων για χορήγηση στο στόμα μπορούν να παρουσιάζονται ως στοματικό διάλυμα, ή στοματικό σπρέι, ή στοματική αλοιφή.

107. Τα σκευάσματα των φαρμακευτικών συνθέσεων για ορθική, κολπική ή ουρηθρική χορήγηση μπορούν να παρουσιαστούν ως υπόθετο, το οποίο μπορεί να παρασκευαστεί με ανάμιξη μιας ή περισσότερων δραστικών ενώσεων με ένα ή περισσότερα κατάλληλα μη ερεθιστικά έκδοχα ή φορείς που περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, βούτυρο κακάο, πολυαιθυλενογλυκόλη, υπόθετο κηρός ή σαλικυλικό, και το οποίο είναι στερεό σε θερμοκρασία δωματίου, αλλά υγρό σε θερμοκρασία σώματος και, συνεπώς, θα λιώσει στο ορθό ή στην κολπική κοιλότητα και θα απελευθερώσει τη δραστική ένωση.

108. Τα σκευάσματα που είναι κατάλληλα για κολπική χορήγηση περιλαμβάνουν επίσης πεσσούς, ταμπόν, κρέμες, γέλη, πάστες, αφρούς ή σκευάσματα ψεκασμού που περιέχουν τέτοιους φορείς όπως είναι κατάλληλα και αποτελούν γνωστή πρακτική.

109. Εναλλακτικά ή επιπροσθέτα, οι συνθέσεις μπορεί να διαμορφωθούν ώστε μα απελευθερώνονται μέσω ενός καθετήρα, στεντ, σύρματος, ή άλλης ενδοαυλικής συσκευής.

Η απελευθέρωση μέσω τέτοιων συσκευών μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την μεταφορά στην αναπνευστική οδό ιδιαίτερα στους πνεύμονες.

110. Οι μορφές δοσολογίας για την τοπική χορήγηση περιλαμβάνουν σκόνες, σπρέι, αλοιφές, πάστες, κρέμες, λοσιόν, γέλες, διαλύματα, επιθέματα και εισπνοές. Η δραστική ένωση μπορεί να αναμιχθεί υπό στείρες συνθήκες με έναν φαρμακευτικώς αποδεκτό φορέα, και με οποιαδήποτε συντηρητικά, ρυθμιστικά ή προωθητικά που μπορεί να απαιτούνται.

111. Οι αλοιφές, οι πάστες, οι κρέμες και οι γέλες μπορεί να περιέχουν, εκτός από μια δραστική ένωση, έκδοχα, όπως ζωικά και φυτικά λίπη, έλαια, κηρούς, παραφίνες, άμυλο, τραγακάνθη, παράγωγα κυτταρίνης, πολυαιθυλενογλυκόλες, σιλικόνες, μπεντονίτες, πυριτικό οξύ, τάλκη και οξείδιο ψευδαργύρου, ή μίγματα αυτών.

112. Οι σκόνες και τα σπρέι μπορούν να περιέχουν, εκτός από μια δραστική ένωση, έκδοχα όπως λακτόζη, τάλκη, πυριτικό οξύ, υδροξείδιο αργιλίου, πυριτικό ασβέστιο και σκόνη πολυαμιδίου ή μίγματα αυτών των ουσιών. Τα σπρέι μπορούν επιπλέον να περιέχουν συνηθισμένα προωθητικά, όπως χλωροφθοροϋδρογονάνθρακες και πτητικούς μη υποκατεστημένους υδρογονάνθρακες, όπως βουτάνιο και προπάνιο.

113. Παραδείγματα κατάλληλων υδατικών και μη υδατικών φορέων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στις φαρμακευτικές συνθέσεις της εφεύρεσης περιλαμβάνουν νερό, αιθανόλη, πολυόλες (όπως γλυκερόλη, προπυλενογλυκόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη και παρόμοια), και κατάλληλα μίγματα αυτών, φυτικά έλαια, όπως το ελαιόλαδο, και ενέσιμοι οργανικοί εστέρες, όπως το αιθυλο ελαϊκό. Η σωστή ρευστότητα μπορεί να διατηρηθεί, για παράδειγμα, με τη χρήση υλικών επικάλυψης, όπως η λεκιθίνη, με τη διατήρηση του απαιτούμενου μεγέθους σωματιδίων στην περίπτωση διασπορών και με τη χρήση επιφανειοδραστικών ουσιών.

114. Αυτές οι συνθέσεις μπορεί επίσης να περιέχουν ανοσοενισχυτικά όπως συντηρητικά, παράγοντες διαβροχής, παράγοντες γαλακτω ματοποίησης και παράγοντες διασποράς. Η πρόληψη της δράσης των μικροοργανισμών μπορεί να διασφαλιστεί με την συμπερίληψη διαφόρων αντιβακτηριακών και αντιμυκητιακών παραγόντων, για παράδειγμα, παραμπέν, χλωροβουτανόλη, φαινόλη σορβικό οξύ, και παρόμοια. Μπορεί επίσης να είναι επιθυμητό να συμπεριλαμβάνονται ισότονοι παράγοντες, όπως σάκχαρα, χλωριούχο νάτριο, και παρόμοια εντός των συνθέσεων. Επιπλέον, η παρατεταμένη απορρόφηση της ενέσιμης φαρμακευτικής μορφής μπορεί να επιτευχθεί με τη συμπερίληψη παραγόντων που καθυστερούν την απορρόφηση όπως το μονοστεατικό αργίλιο και η ζελατίνη.

115. Για χρήση στις μεθόδους αυτής της εφεύρεσης, μπορούν να χορηγηθούν δραστικές ενώσεις καθ’ εαυτές ή ως φαρμακευτική σύνθεση που περιέχει, για παράδειγμα, 0,1 έως 99,5% (κατά προτίμηση, 0,5 έως 90%) της δραστικής ουσίας σε συνδυασμό με φαρμακευτικά αποδεκτό φορέα.

116. Τα πραγματικά επίπεδα δοσολογίας των δραστικών συστατικών στις φαρμακευτικές συνθέσεις μπορεί να ποικίλλουν έτσι ώστε να λαμβάνεται μια ποσότητα του δραστικού συστατικού που είναι αποτελεσματική για την επίτευξη της επιθυμητής θεραπευτικής απόκρισης για έναν συγκεκριμένο ασθενή, τη σύνθεση και τον τρόπο χορήγησης, χωρίς να είναι τοξική για τον ασθενή.

117. Το επιλεγμένο επίπεδο δοσολογίας θα εξαρτηθεί από μια ποικιλία παραγόντων συμπεριλαμβανομένης της δραστικότητας της συγκεκριμένης ένωσης ή του συνδυασμού των ενώσεων που χρησιμοποιούνται, ή του εστέρα, του άλατος ή του αμιδίου αυτής, της οδού χορήγησης, του χρόνου χορήγησης, του ρυθμού έκκρισης της συγκεκριμένης ένωσης ή των συγκεκριμένων ενώσεων που χρησιμοποιούνται, τη διάρκεια της θεραπείας, άλλα φάρμακα, ενώσεις ή / και υλικά που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με τη συγκεκριμένη ένωση που χρησιμοποιείται ή τις συγκεκριμένες ενώσεις που χρησιμοποιούνται, την ηλικία, το φύλο, το βάρος, την κατάσταση, τη γενική υγεία και το προηγούμενο ιατρικό ιστορικό του ασθενούς που υποβάλλεται σε θεραπεία, καθώς και παράγοντες που είναι γνωστοί στην ιατρική πράξη.

118. Ένας γιατρός ή κτηνίατρος με εμπειρία στην τεχνολογία αυτή μπορεί εύκολα να προσδιορίσει και να συνταγογραφήσει τη θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα της απαιτούμενης φαρμακευτικής σύνθεσης. Για παράδειγμα, ο γιατρός ή ο κτηνίατρος θα μπορούσε να ξεκινήσει δόσεις της φαρμακευτικής σύνθεσης ή ένωσης σε επίπεδα χαμηλότερα από αυτά που απαιτούνται για να επιτευχθεί το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα και σταδιακά να αυξηθεί η δοσολογία έως ότου επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα. Με τον όρο «θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα» εννοείται η συγκέντρωση μιας ένωσης που είναι επαρκής για να προκαλέσει το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Είναι γενικά κατανοητό ότι η αποτελεσματική ποσότητα της ένωσης θα ποικίλει ανάλογα με το βάρος, το φύλο, την ηλικία και το ιατρικό ιστορικό του ατόμου. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την αποτελεσματική ποσότητα μπορεί να περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, τη βαρύτητα της κατάστασης του ασθενούς, τη διαταραχή που αντιμετωπίζεται, τη σταθερότητα της ένωσης και, εάν είναι επιθυμητό, ένα άλλο είδος θεραπευτικού παράγοντα που χορηγείται με την ένωση της εφεύρεσης. Μια μεγαλύτερη συνολική δόση μπορεί να χορηγηθεί με πολλαπλές χορηγήσεις του παράγοντα. Μέθοδοι για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της δοσολογίας είναι γνωστές σε εκείνους που είναι ειδικευμένοι στην τεχνολογία (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, ενσωματωμένο στο παρόν με αναφορά).

119. Σε γενικές γραμμές, μία κατάλληλη ημερήσια δόση της δραστικής ένωσης που χρησιμοποιείται στις συνθέσεις και τις μεθόδους της εφεύρεσης θα είναι αυτή η ποσότητα της ένωσης η οποία είναι η ελάχιστη αποτελεσματική δόση για να παραχθεί ένα θεραπευτικό αποτέλεσμα. Μια τέτοια αποτελεσματική δόση εξαρτάται γενικά από τους παράγοντες που περιγράφονται παραπάνω.

120. Εάν είναι επιθυμητό, η αποτελεσματική ημερήσια δόση της δραστικής ένωσης μπορεί να χορηγείται ως μία, δύο, τρεις, τέσσερις, πέντε, έξι ή περισσότερες υπο-δόσεις που χορηγούνται ξεχωριστά σε κατάλληλα διαστήματα καθ 'όλη τη διάρκεια της ημέρας, προαιρετικά, σε μορφές μοναδιαίας δοσολογίας. Σε ορισμένες εφαρμογές της παρούσας εφεύρεσης, η δραστική ένωση μπορεί να χορηγείται δύο ή τρεις φορές ημερησίως. Στις προτιμώμενες εφαρμογές, η δραστική ένωση χορηγείται μία φορά την ημέρα.

121. Ο ασθενής που λαμβάνει αυτή τη θεραπεία είναι οποιοδήποτε ζώο που έχει ανάγκη, συμπεριλαμβανομένων των πρωτευόντων, ιδίως των ανθρώπων, και άλλων θηλαστικών, όπως άλογα, βοοειδή, χοίροι και πρόβατα- πουλερικά και κατοικίδια ζώα γενικότερα.

122. Σε ορισμένες εφαρμογές, ενώσεις της εφεύρεσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνες ή ταυτόχρονα χορηγούμενες με έναν άλλο τύπο θεραπευτικού παράγοντα. Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, η φράση «συνδυασμένη χορήγηση» αναφέρεται σε οποιαδήποτε μορφή χορήγησης δύο ή περισσότερων διαφορετικών θεραπευτικών ενώσεων έτσι ώστε η δεύτερη ένωση να χορηγείται ενώ η προηγουμένως χορηγηθείσα θεραπευτική ένωση εξακολουθεί να είναι αποτελεσματική στο σώμα (π.χ., οι δύο ενώσεις είναι ταυτόχρονα αποτελεσματική στον ασθενή, οι οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν συνεργιστικά αποτελέσματα των δύο ενώσεων). Για παράδειγμα, οι διάφορες θεραπευτικές ενώσεις μπορούν να χορηγηθούν είτε στο ίδιο σκεύασμα είτε σε ένα ξεχωριστό σκεύασμα, είτε ταυτόχρονα είτε διαδοχικά. Σε ορισμένες εφαρμογές, οι διάφορες θεραπευτικές ενώσεις μπορούν να χορηγηθούν εντός μίας ώρας, 12 ωρών, 24 ωρών, 36 ωρών, 48 ωρών, 72 ωρών ή μιας εβδομάδας μεταξύ τους. Έτσι, ένα άτομο που λαμβάνει τέτοια θεραπεία μπορεί να επωφεληθεί από ένα συνδυασμένο αποτέλεσμα διαφορετικών θεραπευτικών ενώσεων.

123. Σε ορισμένες εφαρμογές, η συνδυασμένη χορήγηση ενώσεων της εφεύρεσης με έναν ή περισσότερους πρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες (π.χ. έναν ή περισσότερους πρόσθετους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες) παρέχει βελτιωμένη αποτελεσματικότητα σε σχέση με κάθε μεμονωμένη χορήγηση της ένωσης της εφεύρεσης ή έναν ή περισσότερους πρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες. Σε ορισμένες τέτοιες εφαρμογές, η συνδυασμένη χορήγηση παρέχει ένα πρόσθετο αποτέλεσμα, όπου ένα πρόσθετο αποτέλεσμα αναφέρεται στο άθροισμα καθεμιάς από τις επιδράσεις της μεμονωμένης χορήγησης της ένωσης της εφεύρεσης και ενός ή περισσότερων πρόσθετων θεραπευτικών παραγόντων.

124. Αυτή η εφεύρεση περιλαμβάνει τη χρήση φαρμακευτικώς αποδεκτών αλάτων ενώσεων της εφεύρεσης στις συνθέσεις και μεθόδους της παρούσας εφεύρεσης. Σε ορισμένες εφαρμογές, τα μελετώμενα άλατα της εφεύρεσης περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, άλατα αλκυλίου, διαλκυλίου, τριαλκυλίου ή τετρα-αλκυλο αμμωνίου. Σε ορισμένες εφαρμογές, τα μελετώμενα άλατα της εφεύρεσης περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, L-αργινίνη, βενεθαμίνη, βενζαθίνη, βετάΐνη, υδροξείδιο ασβεστίου, χολίνη, δεανόλη, διαιθανολαμίνη, διαιθυλαμίνη, 2- (διαιθυλαμινο) αιθανόλη, αιθανολαμίνη, αιθυλενοδιαμίνη, Ν-μεθυλογλυκαμίνη, υδραραβίνη, 1Η-ιμιδαζόλη, λίθιο, L-λυσίνη, μαγνήσιο, 4- (2-υδροξυαιθυλ) μορφολίνη, πιπεραζίνη, κάλιο, 1- (2-υδροξυαιθυλ) 7ΐυρρολιδίνη, νάτριο, τριαιθανολαμίνη, τρομεθαμίνη και άλατα ψευδαργύρου. Σε ορισμένες εφαρμογές, τα προβλεπόμενα άλατα της εφεύρεσης περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε, Na, Ca, Κ, Mg, Zn ή άλλα μεταλλικά άλατα.

125. Τα φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα προσθήκης οξέος μπορούν επίσης να υπάρχουν ως διάφορα διαλύματα, όπως με νερό, μεθανόλη, αιθανόλη, διμεθυλοφορμαμίδιο και τα παρόμοια. Μπορούν επίσης να παρασκευαστούν μίγματα τέτοιων διαλυμάτων. Η πηγή ενός τέτοιου διαλύματος μπορεί να είναι από τον διαλύτη κρυστάλλωσης, εγγενή στον διαλύτη του παρασκευάσματος ή της κρυστάλλωσης, ή τυχαία σε έναν τέτοιο διαλύτη

126. Παραδείγματα φαρμακευτικά αποδεκτών αντιοξειδωτικών περιλαμβάνουν: (1) υδατοδιαλυτά αντιοξειδωτικά, όπως ασκορβικό οξύ, υδροχλωρική κυστεΐνη, όξινο θειικό νάτριο, μεταδιθειώδες νάτριο, θειώδες νάτριο και τα παρόμοια- (2) λιποδιαλυτά αντιοξειδωτικά, όπως παλμιτικό ασκορβύλιο, βουτυλιωμένη υδροξυανισόλη (ΒΗΑ), βουτυλιωμένο υδροξυτολουόλιο (ΒΗΤ), λεκιθίνη, γαλλικό προπύλιο, άλφα-τοκοφερόλη και παρόμοια- και (3) χηλικούς παράγοντες μετάλλου, όπως κιτρικό οξύ, αιθυλενοδιαμινο τετραοξικό οξύ (EDTA), σορβιτόλη, τρυγικό οξύ, φωσφορικό οξύ και παρόμοια.

127. Σε ορισμένες εφαρμογές, η εφεύρεση αναφέρεται σε μία μέθοδο για τη λειτουργία μιας φαρμακευτικής επιχείρησης, με την κατασκευή ενός σκευάσματος μιας ένωσης της εφεύρεσης, ή ένος κιτ όπως περιγράφεται στο παρόν, και εμπορίας στους παρόχους υγειονομικής περίθαλψης των οφελών από τη χρήση του σκευάσματος ή του κιτ για τη θεραπεία ή την πρόληψη οποιασδήποτε από τις ασθένειες ή καταστάσεις όπως περιγράφεται στο παρόν.

128. Σε ορισμένες εφαρμογές, η εφεύρεση αναφέρεται σε μία μέθοδο για τη λειτουργία μιας φαρμακευτικής επιχείρησης, παρέχοντας ένα δίκτυο διανομής για την πώληση ενός σκευάσματος μιας ένωσης της εφεύρεσης, ή κιτ όπως περιγράφεται στο παρόν, και παρέχοντας διδακτικό υλικό σε ασθενείς ή γιατρούς για τη χρήση του σκευάσματος για τη θεραπεία ή πρόληψη οποιασδήποτε από τις ασθένειες ή καταστάσεις όπως περιγράφεται στο παρόν.

129. Σε ορισμένες εφαρμογές, η εφεύρεση περιλαμβάνει μια μέθοδο για τη λειτουργία μιας φαρμακευτικής επιχείρησης, καθορίζοντας κατάλληλη σύνθεση και δοσολογία μιας ένωσης της εφεύρεσης για τη θεραπεία ή την πρόληψη οποιασδήποτε από τις ασθένειες ή τις συνθήκες που περιγράφονται στο παρόν, τη διεξαγωγή θεραπευτικού προφίλ των προσδιοριζόμενων σκευασμάτων για την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα στα ζώα, και παρέχοντας ένα δίκτυο διανομής για την πώληση ενός προσδιορισμένου παρασκευάσματος ως αποδεκτού θεραπευτικού προφίλ. Σε ορισμένες εφαρμογές, η μέθοδος περιλαμβάνει περαιτέρω την παροχή μιας ομάδας πωλήσεων για την εμπορία του παρασκευάσματος σε παρόχους υγειονομικής περίθαλψης.

130. Σε ορισμένες εφαρμογές, η εφεύρεση αναφέρεται σε μία μέθοδο για τη λειτουργία μιας φαρμακευτικής επιχείρησης καθορίζοντας κατάλληλη σύνθεση και δοσολογία μιας ένωσης της εφεύρεσης για τη θεραπεία ή την πρόληψη οποιασδήποτε από τις ασθένειες ή τις συνθήκες που περιγράφονται στο παρόν, και αδειοδότηση, σε τρίτους, των δικαιωμάτων για περαιτέρω ανάπτυξη και πώληση του σκευάσματος.

131. Όλες οι δημοσιεύσεις και τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας που αναφέρονται στο παρόν ενσωματώνονται με παραπομπή στο σύνολό τους, σαν κάθε μεμονωμένη δημοσίευση ή δίπλωμα ευρεσιτεχνίας να αναφέρεται συγκεκριμένα και ατομικά ότι ενσωματώνεται με αναφορά. Σε περίπτωση διένεξης, η παρούσα εφαρμογή, συμπεριλαμβανομένων τυχόν ορισμών του παρόντος, θα ελέγξει. Οι ενώσεις, οι συνθετικές μέθοδοι και τα πειραματικά πρωτόκολλα και τα αποτελέσματα της αίτησης U.S. Ser. No. 13/680,582, που κατατέθηκε στις 19 Νοεμβρίου 2012, ενσωματώνονται με αναφορά.

132. Ενώ έχουν συζητηθεί συγκεκριμένες εφαρμογές της παρούσας εφεύρεσης, η παραπάνω περιγραφή είναι εμδεικτική και όχι περιοριστική. Πολλές παραλλαγές της εφεύρεσης θα γίνουν εμφανείς στους έμπειρους της τεχνολογίας κατά την αναθεώρηση αυτής της προδιαγραφής και των παρακάτω αξιώσεων. Το πλήρες πεδίο της εφεύρεσης θα πρέπει να προσδιοριστεί με αναφορά στις αξιώσεις, μαζί με το πλήρες πεδίο των ισοδυνάμων τους, και τις προδιαγραφές, μαζί με τις εν λόγω τροποποιήσεις.

Claims

ΤΡΙΣΔΙΑΣΤΑΤΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΦΑΡΜΑΚΟΦΟΡΟΥ ΓΙΑ ΤΟΝ ΤΑΧΥ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΟ ΕΛΕΓΧΟ ΤΩΝ ΔΙΑΜΟΡΦΩΤΩΝ SARS-COV-2 ΚΑΙ ΤΩΝ ΜΕΘΟΔΩΝ ΤΟΥΣ Αξιώσεις Αυτό που αξιώνεται είναι: 1. Μία ένωση, που περιλαμβάνει: ένα ικρίωμα με δομή του τύπου:
2. Η ένωση της αξίωσης 1, όπου το ικρίωμα είναι υδρόφιλο.
3. Η ένωση της αξίωσης 1, όπου το πλήθος των φαρμακοφόρων είναι υδρόφοβο.
4. Η ένωση της αξίωσης 1, όπου κάθε κλάδος καταλήγει σε φαρμακοφόρο.
5. Η ένωση της αξίωσης 1, όπου κάθε φαρμακοφόρο είναι πανομοιότυπο.
6. Η ένωση της αξίωσης 1, όπου κάθε κλάδος είναι υδρόφιλος.
7 Φαρμακευτική σύνθεση, η οποία περ ή περισσότερα φαρμακευτικώς αποδεκτά έκ ιλαμβάνει μια ένωση της αξίωσης 1 και ένα δοχα.