FR3063644A1 - Prevention des effets adverses des statines a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale - Google Patents

Prevention des effets adverses des statines a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale Download PDF

Info

Publication number
FR3063644A1
FR3063644A1 FR1751840A FR1751840A FR3063644A1 FR 3063644 A1 FR3063644 A1 FR 3063644A1 FR 1751840 A FR1751840 A FR 1751840A FR 1751840 A FR1751840 A FR 1751840A FR 3063644 A1 FR3063644 A1 FR 3063644A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
statins
ros
mitochondrial
production
adverse effects
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR1751840A
Other languages
English (en)
Inventor
Olivier Petitjean
Guillaume Petitjean
Elodie Petitjean
Gregoire Petitjean
Marc Childs
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to FR1751840A priority Critical patent/FR3063644A1/fr
Priority to PCT/FR2018/050522 priority patent/WO2018162846A1/fr
Publication of FR3063644A1 publication Critical patent/FR3063644A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)

Abstract

La présente invention a trait à la prévention des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriaux, en particulier de l'anéthole trithione, pour prévenir les effets adverses des statines.

Description

Titulaire(s) : PETITJEAN OLIVIER,PETITJEAN GUILLAUME,PETITJEAN ELODIE,PETITJEAN GREGOIRE,CHILDS MARC, SAUZIERES JACQUES.
Demande(s) d’extension
Mandataire(s) : IP TRUST.
PREVENTION DES EFFETS ADVERSES DES STATINES A L'AIDE D'UN INHIBITEUR SPECIFIQUE DE LA PRODUCTION DE ROS D'ORIGINE MITOCHONDRIALE.
(5/) La présente invention a trait à la prévention des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriaux, en particulier de l'anéthole trithione, pour prévenir les effets adverses des statines.
FR 3 063 644 - A1
Figure FR3063644A1_D0001
PREVENTION DES EFFETS ADVERSES DES STATINES A L'AIDE D'UN INHIBITEUR SPECIFIQUE DE LA PRODUCTION DE ROS D'ORIGINE MITOCHONDRIALE
La présente invention a trait à la prévention des maladies dans lesquelles sont impliquées les espèces réactives de l'oxygène (ou ROS) d'origine mitochondriale. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un inhibiteur de la production de ROS mitochondriaux, en particulier de l'anéthole trithione, pour prévenir les effets adverses des statines.
ART ANTERIEUR
La mitochondrie participe à la pathogenèse de presque toutes les maladies associées au vieillissement, y compris les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives (maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, etc.), le diabète, ainsi que des dysfonctionnements tissulaires d'origine ischémique. Il est largement admis qu'elle joue un rôle central dans la «théorie des radicaux libres du vieillissement». Cette théorie affirme que l'accumulation de dommages causés par les espèces réactives de l'oxygène (ROS pour reactive oxygen species) affecte de nombreuses fonctions cellulaires, en particulier les fonctions mitochondriales, qui sont essentielles pour l'approvisionnement en énergie et le bon fonctionnement cellulaire. Les mitochondries apparaissent donc comme les cibles primaires des ROS du fait qu'un fonctionnement cellulaire optimal est crucial pour fournir l'énergie dont a besoin une cellule pour se réparer.
Si les mitochondries sont la principale source génératrice de ROS, elles sont aussi particulièrement sensibles aux dommages causés par ces ROS. Par conséquent, les mitochondries génèrent elles-mêmes les ROS à l'origine des dommages oxydatifs qu'elles subissent et qui contribuent à leur dysfonctionnement, ultérieurement et à la mort cellulaire.
De nombreuses études ont été menées pour évaluer la capacité d'anti-oxydants à contrecarrer l'effet des ROS. Plusieurs molécules anti-oxydantes ont donné satisfaction lors des études précliniques, mais leur efficacité n'a été que partiellement confirmée dans la plupart des essais cliniques (Orr et al, Free Radie Biol. Med, 2013, 65 :1047-59).
De plus, des études récentes ont montré qu'une trop forte réduction des ROS a un effet délétère pour les cellules, suggérant qu'une production équilibrée des ROS contribue au bon fonctionnement cellulaire (Goodman et al., J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96:1743-50; Bjelakovic G et al., JAMA. 2007, 297:842-57).
PROBLEME TECHNIQUE ET SOLUTION APPORTEE PAR L'INVENTION
Les travaux relatifs au rôle du stress oxidatif dans de nombreuses pathologies ont mis en évidence l'intérêt de disposer d'un inhibiteur sélectif de la production de ROS d'origine mitochondriale. Les anti-oxydants disponibles à ce jour ne présentent pas une telle spécificité avec, pour conséquence, le risque de survenue d'effets secondaires lorsque la production de ROS cytosolique est affectée, tout particulièrement en cas de traitement prolongé; ces effets secondaires sont bien décrits.
Les statines sont des médicaments prescrits dans la prévention des événements cardiovasculaires liés à la présence d'une dyslipidémie. Toutefois, ils sont responsables d'effets secondaires importants musculaires, pancréatiques et hépatiques. La toxicité musculaire des statines est maintenant bien établie; on en estime l'incidence, selon les séries cliniques publiées, à 7 à 29% des patients traités (du Souich P. et al., Pharmacol Ther, 2017, online 14 février 2017, doi:10.1016/j. pharmthera.2017.02.029).
Cette toxicité émerge lorsque les concentrations de statines mesurées dans les myocytes atteignent des valeurs élevées. Ceci est observé toutes les fois où (du Souich, 2017, voir cidessus):
- les capacités de métabolisation des statines sont mécaniquement entravées du fait d'une diminution de l'activité des transporteurs membranaires d'influx (OATP1B1) hépatocytaires.
- l'activité des transporteurs d'efflux de la cellule musculaire (MDR1 et BCRP) est diminuée.
Au niveau moléculaire, il est notamment observé que cette myotoxicité s'accompagne d'un dysfonctionnement mitochondrial touchant la chaîne respiratoire et ceci se traduit par une baisse de la production d'ATP ainsi que par une surproduction de ROS mitochondriaux (mtROS) s'accompagnant d'une fuite de cytochrome C et d'ions calcium dans le cytosol ainsi que par une baisse des capacités antioxydantes de la cellule (du Souich, 2017). Par ailleurs, on observe, au niveau sarcoplasmique, une activation de la voie MAPK (mitogen-activated protein kinase) et, à l'opposé, une diminution de la voie RhoA/AKT/mTOR/PGClalpha, ensemble de mécanismes qui contribue à l'activation des phénomènes d'apoptose, de protéolyse et de remodelage musculaire (du Souich, 2017).
Et tout ceci s'inscrit dans un contexte où la présence une hypercholestérolémie est déjà ellemême source d'une hyperproduction de mtROS (Farnaghi S. et al., FASEB J, 2017, 31:356367).
De plus, les statines inhibent la sécrétion d'insuline et majorent ainsi les risques de survenue d'un diabète chez les sujets recevant ces produits. Cet événement indésirable est lui aussi en lien avec une surproduction de mtROS (Sadighara M. et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2017,120:131-137). Un mécanisme analogue est également retrouvé au niveau hépatocytaire et explique la toxicité hépatique de cette série médicamenteuse (Abdoli N. et al., J Biochem Mol Toxicol, 2013, 27:287-294; Abdoli N. et al., Adv Pharm Bull, 2014, 4:249254; Abdoli N. et ai, Res Pharm Sci, 2015, 10:143-151; Pal S. et al., Food Chem Toxicol, 2015, 83:36-47).
Aucun traitement n'est proposé à ce jour pour prévenir les effets secondaires associés à la prise médicamenteuse de statines.
Dans la présente invention, les inventeurs proposent de réduire, au niveau mitochondrial, la production de ROS associée à la prise de statines, en s'affranchissant des effets secondaires délétères des antioxydants non sélectifs. Ainsi, les inventeurs ont établi l'intérêt d'administrer un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale, en particulier l'anéthole trithione (ATT), pour prévenir les effets délétères des statines au niveau musculaire, pancréatique et hépatique.
L'ATT bénéficie déjà d'une autorisation de mise sur la marché sous le nom commercial de Sulfarlem® pour augmenter la sécrétion de la bile et de la salive. Il est utilisé pour traiter les digestions difficiles et la sécheresse de la bouche. Depuis 70 ans que ce produit est commercialisé en France, aucun effet secondaire n'a été rapporté à ce jour relatif à une utilisation à long terme de cette molécule.
En effet, le mécanisme d'action d'ATT peut être déduit des résultats d'une autre expérience non publiée à ce jour : les inventeurs ont traité avec succès un chat victime d'une intoxication aigüe aux organochlorés. Ce résultat fait la démonstration que la cible de l'ATT est le complexe I (ou III) ou, éventuellement, le supercomplexe l-lll mitochondrial et ceci en lien avec les résultats décrits en 2012 par Tebourbi (Tebourbi et al., Molecular mechanism of pesticide toxicity. In: STOYTCHEVA M. Ed. Pesticides in the modem world. Pests control and pesticides exposure and toxicity assessment. InTech publisher, 2012, chapter 15.). Tout en sachant que dès lors que des ROS sont surexprimés par la mitochondrie, cela induit une surproduction simultanée de ROS cytosolique, dont la source de production est la NADPH oxydase (ou NOX, en général NOX4 et NOX2), certains auteurs en arrivent à la conclusion que les NOX sont les 1ers responsables lorsqu'il s'agit en réalité d'une production mitochondriale (Gosh R. et al., J.Clin. Diagn. Res., 2017, 11 : BC09- BC12 ; Mangum L.C. et al., Chem. Res. Toxicol, 2015, 28 : 570-584).
De plus, l'ATT est, à la différence de la majorité des autres antioxydants, une molécule liposoluble ce qui lui confère une excellente pénétration tissulaire comme cellulaire (le Vd de l'ADT est, chez le rat, de l'ordre de 2L/kg, soit près de 10 fois le volume des liquides extracellulaires [Yu H-Z et al. J Pharm Sci, 2011, 100:5048-5058]), expliquant son accès à la mitochondrie. Ainsi, l'ATT agit à des concentrations de l'ordre du micromolaire, 10μΜ dans le travail de Pouzaud et al. (2004), concentration qu'il est aisé d'atteindre aux doses usuellement pratiquées; et cette molécule semble présenter des effets persistants dans le temps, certainement de plusieurs heures ce qui devrait faciliter le mode d'administration du produit.
Enfin, après administration chez l'animal comme chez l'homme, l'ATT subit rapidement une déméthylation formant un dérivé lui-même très vraisemblablement actif, la 4-OHanetholtrithione (ou ATX), porteur d'une fonction alcool sur le cycle aromatique ; cette fonction est estérifiable et peut ainsi donner accès à des esters hydrosolubles alors même que l'ATT et son métabolite ATX sont insolubles dans l'eau.
Les inventeurs ont donc ainsi établi que l'ATT, à la différence des anti-oxydants classiques, agit directement et de manière sélective sur la production de ROS mitochondriaux, majoritairement au niveau du complexe I (ou du complexe III) de la chaîne respiratoire mitochondriale, sites qui sont à la fois les sites principaux de production de ROS et les sites principaux des dysfonctionnements mitochondriaux (Tebourbi O., 2012, idem ci-dessus).
L'ATT est donc le premier médicament à usage humain autorisé par la FDA et l'EMA qui empêche les mitochondries de produire des ROS au niveau des complexes I ou III de la chaîne respiratoire.
La présente invention propose, de manière tout à fait surprenante et innovante, d'utiliser ce médicament dans une nouvelle indication thérapeutique, à savoir pour prévenir les effets adverses des statines.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Un premier objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriale pour prévenir des effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines.
Par « inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale », on entend tout composé capable d'inhiber spécifiquement la production de ROS au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale, sans affecter la production de ROS cellulaire au niveau du cytosol ; cette spécificité est primordiale car elle prévient les effets secondaires associés à un défaut de ROS au niveau du cytosol, ainsi qu'on peut l'observer en cas d'inhibition excessive de la production de ROS par un anti-oxydant non sélectif. Dans un mode de réalisation préféré, cet inhibiteur est capable d'induire une inhibition spécifique de la production de ROS au niveau du complexe I (ou III) de la chaîne respiratoire mitochondriale.
De tels inhibiteurs sont, à titre d'exemple, l'ATT, ΓΑΤΧ ou le NC-POBS, mais tout autre composé présentant la même spécificité d'inhibition est approprié.
Au sens de l'invention, l'utilisation d'« un inhibiteur » s'entend de l'utilisation d'au moins un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux; il peut donc s'agir d'un inhibiteur ou d'une association de plusieurs inhibiteurs, comme cela est décrit par la suite.
L'ATT, pour anéthole trithione, est une 5-(4-méthoxyphényl)-3H-l,2-dithiole-3-thione. Elle est aussi connue sous le nom de ADT. Sa formule est la suivante:
Figure FR3063644A1_D0002
L'ATX correspond à la forme phénolique de ΓΑΤΤ telle qu'elle est métabolisée par le foie, à la fois chez l'homme et chez l'animal. Cette forme 4-OH-anethole trithione a été décrite précédemment (Li et al., J Pharm Biomed Anal, 2008, 47 : 612-617). La structure d'ATT étant conservée lors de cette métabolisation, il y a tout lieu de penser que l'activité antiROS portée par ATT est retrouvée dans ATX, ce d'autant qu'après administration orale qui est actuellement la forme commercialisée, l'essentiel du produit circulant retrouvé est ΓΑΤΧ (Yu, 2011). De plus, ΓΑΤΧ porte un groupement phénol en para qui permet la formation d'esters. Dans un mode de réalisation particulier, ΓΑΤΧ est utilisé sous sa forme estérifiée, par exemple sous forme d'ester : de phosphate, d'éthylidenephosphate, de sulfate, d'hémisuccinate, d'acétate, de propionate, d'isobutyrate, d'hexanoate, de pivalate, d'éthoxycarbonate, de nicotinate, ou encore d'ester d'amino-acides comme le glycine, diéthylglycine ou valine ester, et la liste n'est pas limitative.
Le NC-POBS correspond au N-cyclohexyl-4-(4-nitrophénoxy)benzènesulfonamide, seule molécule décrite dans la literature à ce jour en tant qu'un inhibiteur spécifique de la production de ROS mitochondriaux au site lQ de la chaîne respiratoire (Orr et al., Free Radie. Biol. Med., 2013,65: 1047-1059).
Dans un mode de réalisation préféré, l'inhibiteur spécifique est choisi parmi ΓΑΤΤ, ΓΑΤΧ et un ester d'ATX. Dans un mode de réalisation particulier, la prévention des effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines est obtenue grâce à l'association d'au moins deux molécules parmi ΓΑΤΤ, ΓΑΤΧ et un ester d'ATX.
Par « prévention», on entend au sens de l'invention le fait d'inhiber la production de ROS mitochondriaux avant que ceux-ci ne provoquent des effets délétères, en particulier au niveau musculaire, pancréatique et hépatique. La prévention s'entend également de la diminution du risque de survenue d'effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines. Le sujet à traiter est de préférence un être humain.
Dans un mode de réalisation préféré, l'administration d'un inhibiteur de la production de mtROS a pour objectif de prévenir les effets délétères au niveau musculo-tendineux.
Dans un autre mode de réalisation préféré, l'administration d'un inhibiteur de la production de mtROS a pour objectif de prévenir le rsique de survenue d'un diabète.
Ainsi, les inventeurs proposent d'associer l'administration d'un inhibiteur de la production de ROS d'origine mitochondriale avec la prise d'un médicament comprenant des statines. L'inhibiteur de la production de ROS mitochondriale peut être administré avant ou simultanément à la prise médicamenteuse de statines. Ces deux prises de médicaments peuvent être indépendantes.
Des exemples de médicaments comprenant des statines sont, à titre d'exemples : la rosuvastatine (Crestor®), la ravastatine (Elisor®), l'atorvastatine (Trehor®) et la simvastitine (Zocor®).
La présente invention concerne également une méthode de prévention des effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines consistant à administrer une dose efficace d'un point de vue thérapeutique d'un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale à un patient qui en a besoin.
Un objet de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant de l'ATT et/ou de l'ATX er/ou un ester d'ATX et des excipients appropriés pour prévenir les effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines.
Cette composition sera de préférence formulée sous une forme galénique adaptée à une administration orale.

Claims (4)

  1. REVENDICATIONS
    1. Inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (ATT) ou la 4-OH-anéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules, pour son utilisation dans la prévention des effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines.
  2. 2. Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur spécifique de la production de ROS d'origine mitochondriale choisi parmi l'anéthole trithione (ATT) ou ia 4-OHanéthole trithione (ATX) ou un ester d'ATX ou une combinaison d'au moins deux de ces molécules et des excipients, pour son utilisation dans la prévention des effets adverses associés à la prise médicamenteuse de statines.
  3. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 pour son utilisation selon la revendication 2 dans la prévention les effets délétères au niveau musculotendineuse.
  4. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 pour son utilisation selon la revendication 2 dans la prévention du rique de survenue d'un diabète.
FR1751840A 2017-03-07 2017-03-07 Prevention des effets adverses des statines a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale Pending FR3063644A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1751840A FR3063644A1 (fr) 2017-03-07 2017-03-07 Prevention des effets adverses des statines a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale
PCT/FR2018/050522 WO2018162846A1 (fr) 2017-03-07 2018-03-07 Prévention des effets adverses des especes reactives de l'oxygene d'origine mitochondriale à l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1751840A FR3063644A1 (fr) 2017-03-07 2017-03-07 Prevention des effets adverses des statines a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale
FR1751840 2017-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR3063644A1 true FR3063644A1 (fr) 2018-09-14

Family

ID=59409409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR1751840A Pending FR3063644A1 (fr) 2017-03-07 2017-03-07 Prevention des effets adverses des statines a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR3063644A1 (fr)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001009118A2 (fr) * 1999-07-29 2001-02-08 Patrick T Prendergast Composes dithiolthione pour le traitement de troubles neurologiques et pour renforcer la memoire
WO2014086104A1 (fr) * 2012-12-05 2014-06-12 苏州大学 Activateur d'ampk et son application dans la préparation de médicaments pour le traitement du diabète et/ou de complications du diabète
WO2017042267A1 (fr) * 2015-09-08 2017-03-16 Orphan Partners 2 Composés pour le traitement de maladies liées à la production de formes réactives de l'oxygène (fro) mitochondriales

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001009118A2 (fr) * 1999-07-29 2001-02-08 Patrick T Prendergast Composes dithiolthione pour le traitement de troubles neurologiques et pour renforcer la memoire
WO2014086104A1 (fr) * 2012-12-05 2014-06-12 苏州大学 Activateur d'ampk et son application dans la préparation de médicaments pour le traitement du diabète et/ou de complications du diabète
WO2017042267A1 (fr) * 2015-09-08 2017-03-16 Orphan Partners 2 Composés pour le traitement de maladies liées à la production de formes réactives de l'oxygène (fro) mitochondriales

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTEN, M. O. ET AL: "Dithiolethiones : from mechanism to therapeutic perspectives", PROCEEDINGS OF [THE] BIENNIAL MEETING OF THE SOCIETY FOR FREE RADICAL RESEARCH INTERNATIONAL, 11TH, PARIS, FRANCE, JULY 16-20, 2002 , 643-648. EDITOR(S): PASQUIER, CATHERINE. PUBLISHER: MONDUZZI EDITORE, BOLOGNA, ITALY. CODEN: 69EZI4; ISBN: 88-323-2, 2002, XP009502043 *
F POUZAUD ET AL: "L'anethole dithiolethione : un agent cytoprotecteur contre la ténotoxicité induite par les fluoroquinolones", PATHOLOGIE ET BIOLOGIE, vol. 52, no. 6, 1 July 2004 (2004-07-01), FR, pages 308 - 313, XP055430199, ISSN: 0369-8114, DOI: 10.1016/j.patbio.2003.11.001 *
GERO DOMOKOS ET AL: "The novel mitochondria-targeted hydrogen sulfide (H2S) donors AP123 and AP39 protect against hyperglycemic injury in microvascular endothelial cellsin vitro", PHARMACOLOGICAL RESEARCH, vol. 113, 23 August 2016 (2016-08-23), pages 186 - 198, XP029804501, ISSN: 1043-6618, DOI: 10.1016/J.PHRS.2016.08.019 *
QIAN HUANG ET AL: "Hydrogen Sulfide Releasing Aspirin, ACS14, Attenuates High Glucose-Induced Increased Methylglyoxal and Oxidative Stress in Cultured Vascular Smooth Muscle Cells", PLOS ONE, vol. 9, no. 6, 4 June 2014 (2014-06-04), pages e97315, XP055430173, DOI: 10.1371/journal.pone.0097315 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Qiu et al. Dihydromyricetin modulates p62 and autophagy crosstalk with the Keap-1/Nrf2 pathway to alleviate ethanol-induced hepatic injury
Menikdiwela et al. Autophagy in metabolic syndrome: breaking the wheel by targeting the renin–angiotensin system
Jun et al. Alkaloid rich fraction from Nelumbo nucifera targets VSMC proliferation and migration to suppress restenosis in balloon-injured rat carotid artery
JP2021155436A (ja) シクロデキストリンを使用するための方法
Guo et al. Aluminum-induced suppression of testosterone through nitric oxide production in male mice
US20230285329A1 (en) Methods and Compositions for the Treatment of Steatosis-Associated Disorders
Droege et al. Aberrant insulin receptor signaling and amino acid homeostasis as a major cause of oxidative stress in aging
Ouyang et al. A natural compound jaceosidin ameliorates endoplasmic reticulum stress and insulin resistance via upregulation of SERCA2b
FR3061658A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif une combinaison de d-limoneme, de lupeol et du cinnamaldehyde et/ou du methylhydroxychalcone polymere et/ou du beta-sitosterol et/ou de
Shen et al. Pterostilbene alleviated NAFLD via AMPK/mTOR signaling pathways and autophagy by promoting Nrf2
EP1206257B1 (fr) Utilisation d'acides amines pour la fabrication de medicaments destines au traitement des insulino-resistances
KR101915016B1 (ko) 자가포식 향상물질 및 그 용도
Inacio et al. Pentoxifylline mitigates renal glycoxidative stress in obese mice by inhibiting AGE/RAGE signaling and increasing glyoxalase levels
Ashmawy et al. Chloroquine modulates the sulforaphane anti-obesity mechanisms in a high-fat diet model: role of JAK-2/STAT-3/SOCS-3 pathway
Hoi et al. TRPA1 agonist cinnamaldehyde decreases adipogenesis in 3T3-L1 cells more potently than the non-agonist structural analog cinnamyl isobutyrate
US20210222172A1 (en) Methods of Treating Porphyria
Wang et al. Sea cucumber ether-phospholipids improve hepatic steatosis and enhance hypothalamic autophagy in high-fat diet-fed mice
Nasr et al. Comparable renovascular protective effects of moxonidine and simvastatin in rats exposed to cigarette smoke
KR102633249B1 (ko) 조합 치료를 위한 약학 조성물
FR3063644A1 (fr) Prevention des effets adverses des statines a l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale
KR20100015085A (ko) 1,2-디티올티온 유도체를 함유하는 엘엑스알-알파 과다발현으로 인한 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물
WO2021037212A1 (fr) Composition utilisée pour lutter contre des maladies métaboliques et utilisations de la composition
CH698144B1 (fr) Analogue de la vitamine D3
WO2018162846A1 (fr) Prévention des effets adverses des especes reactives de l'oxygene d'origine mitochondriale à l'aide d'un inhibiteur specifique de la production de ros d'origine mitochondriale
Li et al. Lysosomal reacidification ameliorates vinyl carbamate-induced toxicity and disruption on lysosomal pH

Legal Events

Date Code Title Description
PLFP Fee payment

Year of fee payment: 2

PLSC Publication of the preliminary search report

Effective date: 20180914

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 3

CL Concession to grant licences

Name of requester: ZION PHARMA, FR

Effective date: 20190916

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 4

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 5

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 6

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 7