FR3044871A1 - RODONTICIDE APPAT COMPRISING BRODIFACOUM AND METHOD FOR CONTROLLING HARMFUL TARGET RODENTS - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un appât rodonticide comprenant au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles et au moins un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère E1, du brodifacoum, à l'exclusion d'un mélange racémique dudit énantiomère E1 et d'un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère E4, du brodifacoum, distinct dudit énantiomère E1 ; ○ ledit énantiomère E1 présentant, par analyse chromatographique du brodifacoum effectuée dans des conditions particulières et à la température de 21,5°C, un temps de rétention t1 ; ○ ledit énantiomère E4 présentant, par analyse chromatographique du brodifacoum effectuée dans ces mêmes conditions, un temps de rétention t4 ; les temps de rétention t1 et t4 étant de valeurs telles que t1 < t2 < t3 < t4 ; t2 et t3 représentant des temps de rétention de stéréo-isomères de configuration du brodifacoum distincts dudit énantiomère E1 et dudit énantiomère E4.The invention relates to a rodenticide bait comprising at least one edible carrier for harmful target rodents and at least one configuration stereoisomer, referred to as the enantiomer E1, of brodifacoum, excluding a racemic mixture of said enantiomer E1 and of a configuration stereo-isomer, referred to as the enantiomer E4, of brodifacoum, distinct from said enantiomer E1; Said enantiomer E1 exhibiting, by chromatographic analysis of the brodifacoum carried out under particular conditions and at a temperature of 21.5 ° C., a retention time t1; Said enantiomer E4 having, by chromatographic analysis of brodifacoum carried out under these same conditions, a retention time t4; the retention times t1 and t4 being of values such that t1 <t2 <t3 <t4; t2 and t3 represent retention times of brodifacoum configuration stereoisomers distinct from said enantiomer E1 and said enantiomer E4.
Description
APPÂT RODONTICIDE COMPRENANT DU BRODIFACOUM ET PROCÉDÉ DE LUTTE CONTRE DES RONGEURS CIBLES NUISIBLES L'invention concerne un appât rodonticide comprenant du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L'invention concerne aussi un procédé de séparation des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum. L’invention concerne donc le domaine technique de la lutte contre le développement de populations de rongeurs cibles nuisibles.
On sait de EP 0 147 052 que le stéréo-isomère « trans » du brodifacoum est métabolisé plus rapidement que le stéréo-isomère « cis » dans les tissus d’espèces non-cible et non-rongeurs et que ce stéréo-isomère « trans » du brodifacoum permet de diminuer les risques d’empoisonnement de ces espèces non-cible. En particulier EP 0 147 052 décrit un appât rodonticide comprenant du brodifacoum sous forme de stéréo-isomère « trans » dans une proportion de 50 ppm.
Un tel appât est susceptible d’être consommé par des animaux autres que des rongeurs cibles nuisibles lorsqu’il est mis à la disposition de rongeurs cibles nuisibles. Il peut être consommé directement (consommation primaire) par des animaux domestiques ou des animaux de compagnie. Il peut aussi être consommé accidentellement par des humains. Une telle consommation peut produire chez ces animaux domestiques, chez ces animaux de compagnie ou chez des humains un empoisonnement qui peut être létal.
En outre, une fraction du brodifacoum de ces appâts rodonticides peut être ingérée (consommation secondaire) par des animaux -notamment par des oiseaux- prédateurs ou charognards de rongeurs nuisibles et notamment de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide. Cette consommation secondaire est susceptible d’entraîner à terme la mort de ces animaux prédateurs ou charognards qui peuvent être des animaux -notamment des oiseaux- appartenant à des espèces protégées. L’invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant un appât rodonticide comprenant du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont en même temps efficaces pour contrôler des populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d’empoisonnement d’animaux non-cible -notamment des animaux domestiques ou d’élevage, des animaux de compagnie ou des humains-consommant accidentellement un tel appât rodonticide. L’invention vise donc à pallier ces inconvénients en proposant un appât rodonticide comprenant du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont en même temps efficaces pour contrôler les populations de rongeurs cibles nuisibles et qui permettent aussi de limiter les risques d’empoisonnement secondaire d’animaux -par exemple de renards ou d’oiseaux- sauvages prédateurs de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé de l’appât rodonticide ou d’animaux sauvages charognards de cadavres de rongeurs cibles nuisibles empoisonnés. L’invention vise aussi à proposer un appât rodonticide comprenant du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dont la mise en œuvre est en accord avec les règles de bon usage -notamment vis à vis de la protection des oiseaux, et en particulier des rapaces-. L’invention vise aussi à proposer un appât rodonticide comprenant du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont respectueux de l’environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles -notamment des oiseaux, et en particulier des rapaces-. L’invention vise aussi à proposer un appât rodonticide comprenant du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui ne nécessitent pas, pour contrôler une population de rongeur cibles nuisibles, d’utiliser un agent rodonticide à forte dose et qui sont respectueux de l’environnement, de la santé humaine et des animaux non cibles -notamment des oiseaux-. L’invention vise aussi à proposer un appât rodonticide comprenant du brodifacoum et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles qui sont susceptibles de pouvoir être utilisés pour lutter contre des rongeurs cibles nuisibles résistants à des appâts connus de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles. L’invention vise aussi à proposer une alternative à des appâts rodonticides connus.
Pour ce faire, l'invention concerne un appât rodonticide comprenant : - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, et ; - un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère Ei, du brodifacoum, à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et d’un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère E4, du brodifacoum distinct dudit énantiomère Ei ; o ledit énantiomère Ei présentant, par analyse chromatographique d’une composition de brodifacoum comprenant quatre stéréo-isomères de configuration du brodifacoum effectuée dans des conditions décrites ci-après et à la température de 21,5°C, un temps de rétention ti ; o ledit énantiomère E4 présentant, par analyse chromatographique d’une composition de brodifacoum comprenant quatre stéréo-isomères de configuration du brodifacoum effectuée dans ces mêmes conditions, un temps de rétention t4 ; les temps de rétention ti et t4 étant de valeurs telles que ti < t2 < t3 < t4 ; t2 et t3 représentant des temps de rétention de stéréo-isomères de configuration du brodifacoum distincts dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4, ladite analyse étant effectuée : - sur une colonne pour chromatographie liquide à haute pression de dimensions 150 x 2 mm, et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules de cellulose tris(4-méthylbenzoate), lesdites particules étant d’une taille moyenne de 3 pm et présentant une taille moyenne de pores de 1000 À; - en utilisant, à titre de phase mobile liquide, un mélange formé de méthanol (A) et d’eau comprenant 0,1% en volume d’acide formique (B), avec un rapport volumique A/B de 95/5 et avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 mE/min ; - par injection dans la colonne pour chromatographie d’un volume de 1 pL de composition de brodifacoum à une concentration de 1 pg de brodifacoum par millilitre d’acétonitrile.
Dans tout le texte : - le terme «brodifacoum» désigne le composé de formule 3-(4’- bromobiphényl-4-yl)-1 -(4-hydroxycoumarin-3-yl)-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ou 4-hydroxy-3-(3-(4'-bromo-4-biphénylyl)-1,2,3,4-tétrahydro-1 -naphtyl) coumarine de formule (I) ci-après :
(i); dans laquelle sont représentés les numéros des carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène ; - le terme « stéréo-isomères » désigne des isomères de même formule semi-développée, mais dont la position relative des atomes diffère dans l’espace. L’expression « stéréo-isomères de configuration » désigne les stéréo-isomères dont la conversion de l’un en l’autre de ces stéréo-isomères de configuration nécessite une rupture/reformation d’une liaison covalente interatomique. Ainsi, l’expression « stéréo-isomères de configuration » désigne les stéréo-isomères qui ne sont pas des isomères de conformation (ou « rotamères », dont la conversion de l’un en l’autre des isomères de conformation s’accompagne uniquement d’une rotation d’une partie de la molécule selon l’axe d’une liaison σ (sigma) formée par recouvrement axial d’orbitales) ; - le terme « diastéréoisomères » désigne des stéréo-isomères de configuration qui ne sont pas des énantiomères, c’est-à-dire des stéréo-isomères de configuration qui présentent le même enchaînement d'atomes, mais dont les structures ne sont ni superposables, ni image l'une de l'autre dans un miroir ; - le terme « quantité » s’entend d’une quantité molaire, d’une quantité massique ou d’une quantité volumique. Les proportions sont donc des proportions d’une quantité molaire rapportée à une quantité molaire, d’une quantité massique rapportée à une quantité massique, ou d’une quantité volumique rapportée à une quantité volumique ; - le terme « sensiblement » indique, de façon habituelle, qu'une caractéristique structurelle ou fonctionnelle ne doit pas être prise comme marquant une discontinuité abrupte, qui n'aurait pas de sens physique, mais couvre non seulement cette structure ou cette fonction, mais également des variations légères de cette structure ou de cette fonction qui produisent, dans le contexte technique considéré, un effet de même nature, sinon de même degré ; - les expressions « chromatographie liquide à haute pression » ou « chromatographie liquide à haute performance » (« CLHP ») désignent la chromatographie « HPLC » ou « High Performance Liquid Chromatography », et ; - l’expression « temps de rétention » désigne la durée mesurée au sommet du pic de chromatogramme pendant laquelle un composé est retenu sur la colonne de chromatographie.
Les inventeurs ont observé que l’analyse du brodifacoum par chromatographie liquide à haute pression dans les conditions décrites ci-dessus fait apparaître quatre signaux ou pics correspondant à quatre composés de même formule chimique développée et correspondant à la formule (I) du brodifacoum. Ils ont déterminé, par l’analyse de préparations de brodifacoum comprenant des proportions variables de diastéréoisomères du brodifacoum, que les deux composés correspondants au signal présentant un temps de rétention ti d’une valeur de l’ordre de 15,4 min et au signal présentant un temps de rétention t4 d’une valeur de l’ordre de 26,3 min sont ledit énantiomère E, et ledit énantiomère E4 de l’un des deux diastéréoisomères, dit diastéréoisomère DK4, du brodifacoum et que les deux composés correspondants au signal présentant un temps de rétention t2 d’une valeur de l’ordre de 17,2 min et au signal présentant un temps de rétention t3 d’une valeur de l’ordre de 19,9 min sont les énantiomères, dits énantiomère E2 et énantiomère E3, d’un autre diastéréoisomère, dit diastéréoisomère D2 3 du brodifacoum distinct dudit diastéréoisomère D14. L’un des deux diastéréoisomères du brodifacoum est un stéréo-isomère de configuration du brodifacoum dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène du brodifacoum sont de même configuration absolue et l’autre des deux diastéréoisomères du brodifacoum est un stéréo-isomère de configuration du brodifacoum dans lequel les carbones 1 et 3 du groupement 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène du brodifacoum sont de configurations absolues distinctes, les configurations absolues étant déterminées selon les règles séquentielles de priorité et la nomenclature de Cahn, Ingold et Prelog (CIP).
Les valeurs des temps de rétention ti, t2, t3 et t4 sont susceptibles de varier, notamment avec la température de la colonne de chromatographie. Cependant, dans ces conditions chromatographiques, l’ordre d’élution des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum reste inchangé.
Les inventeurs ont réalisé une telle séparation des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum par chromatographie liquide à haute pression sur colonne chirale LUX® Cellulose-3 (00F-4492-B0, phenomenex, Le Pecq, France). Le cas échéant, il est possible de réaliser successivement plusieurs étapes de chromatographie liquide à haute pression sur colonne chirale aux fins d’obtenir la quantité dudit énantiomère Ei recherchée à la pureté souhaitée. Les inventeurs ont obtenu ledit énantiomère Ej purifié et séparé de l’énantiomère E4 et séparé de l’énantiomère E2 et de l’énantiomère E3 dudit diastéréoisomère D2 3 du brodifacoum par élimination de la phase mobile de la fraction collectée et contenant ledit énantiomère Ei.
Il est possible de réaliser une telle séparation par chromatographie liquide à haute pression sur colonne chirale préparative, c’est-à-dire sur une colonne chirale de plus grandes dimensions -notamment de diamètre intérieur supérieur à 2 mm- et dans laquelle la phase stationnaire présente une granulométrie supérieure à 3 pm. Il est donc possible de réaliser un appât rodonticide comprenant des proportions choisies de chacun des énantiomères du brodifacoum, en particulier dudit énantiomère Ei.
Il n’était pas connu antérieurement de pouvoir séparer ledit énantiomère Ei dudit énantiomère E4 et des énantiomères (E2 et E3) dudit diastéréoisomère D2 3 du brodifacoum.
Les inventeurs qui sont parvenus à séparer lesdits énantiomères Ei et E4 et à isoler ledit énantiomère E,, ont aussi découvert, de façon totalement surprenante et imprévisible, que ledit énantiomère Ei est moins rémanent dans le foie de rongeurs cibles nuisibles que ne l’est ledit énantiomère E3 et que ne l’est le brodifacoum lui-même.
Ils ont constaté que ledit énantiomère Ei permet de limiter la quantité de brodifacoum susceptible d’être ingéré par des animaux -notamment par des oiseaux- prédateurs ou charognards de rongeurs nuisibles et notamment de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ou morts ayant consommé un tel appât rodonticide.
Ainsi, ledit énantiomère Ei selon l’invention permet la réalisation d’appâts rodonticides présentant une efficacité rodonticide élevée vis-à-vis de rongeurs cibles nuisibles, tout en limitant la toxicité -notamment l’écotoxicité- d’un tel appât rodonticide selon l’invention qui est moins toxique pour l’environnement et, en particulier pour des animaux -notamment par des oiseaux appartenant à des espèces protégées- prédateurs ou charognards de rongeurs nuisibles et notamment de rongeurs cibles nuisibles affaiblis ayant consommé un tel appât rodonticide.
Un appât rodonticide selon l’invention comprend donc dudit énantiomère E1? à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4, ledit énantiomère Ei étant l’énantiomère du diastéréoisomère D1;4 du brodifacoum le moins retenu (de temps de rétention de plus faible valeur) des deux énantiomères du diastéréoisomère D1;4 et des deux énantiomères du diastéréoisomère D2 3 par analyse en chromatographie dans les conditions précitées.
Un appât rodonticide selon l’invention comprend donc une quantité dudit énantiomère Ei différente de la quantité dudit énantiomère E4. L’invention concerne donc aussi un tel appât rodonticide comprenant dudit énantiomère E1? à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4, c'est-à-dire à l’exclusion d’un mélange dans lequel ledit énantiomère Ei et ledit énantiomère E4 sont en quantités (molaires, massiques ou volumiques) égales dans l’appât rodonticide. L’invention concerne donc un appât rodonticide comprenant dudit énantiomère Ei, à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4 non optiquement actif.
On dose ledit énantiomère Ei et ledit énantiomère E4 de toute composition comprenant du brodifacoum après analyse et séparation par chromatographie liquide en utilisant une phase stationnaire chirale et une phase mobile liquide telles que décrites ci-dessus pour l’analyse des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum, en réalisant une détection quantitative des énantiomères en sortie de colonne séparative, par exemple par photométrie ou spectrophotométrie d’absorption, en ajustant la concentration en brodifacoum et le volume d’injection aux fins d’obtenir une détection optimale et en mesurant la valeur de l’aire sous le pic de chaque énantiomère Ei et E4. Il est aussi possible de doser ledit énantiomère Ei et ledit énantiomère E4 de toute composition comprenant du brodifacoum en réalisant une détection par spectrométrie de masse en sortie de colonne séparative.
Selon l’invention, il est possible de réaliser un appât rodonticide comprenant des proportions prédéterminées de chacun des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum -notamment dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4 dudit diastéréoisomère D14 et des énantiomères E2 et E3 dudit diastéréoisomère D23- permettant d’optimiser l’efficacité rodonticide de cet appât rodonticide et de limiter sa toxicité vis-à-vis de l’environnement.
Avantageusement et selon l’invention, ledit énantiomère Ei est présent dans l’appât rodonticide en quantité supérieure à la quantité dudit énantiomère E4 dans l’appât rodonticide. Avantageusement, ledit diastéréoisomère Di>4 du brodifacoum est donc majoritairement sous forme dudit énantiomère Ei dans l’appât rodonticide. Avantageusement, un appât rodonticide selon l’invention comprend du diastéréoisomère Dl4 du brodifacoum majoritairement sous forme dudit énantiomère E^
Dans tout le texte, l’expression « ledit diastéréoisomère D| 4 est majoritairement sous forme dudit énantiomère Ei » signifie que le rapport de la quantité (massique, molaire ou volumique) dudit énantiomère E, sur la quantité (massique, molaire ou volumique correspondante) dudit diastéréoisomère D14 du brodifacoum (sous toutes ses formes énantiomères) est supérieur à 50%.
Ainsi, en particulier dans un appât rodonticide selon l’invention : le rapport de la quantité dudit énantiomère Ei sur la somme des quantités dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4 est supérieur à 0,5 (supérieur à 50 %) ; le rapport de la concentration dudit énantiomère Ei sur la somme de la concentration dudit énantiomère Ei et de la concentration dudit énantiomère E4 est supérieur à 0,5 (supérieur à 50 %), et ; la proportion dudit énantiomère Ei dans l’appât rodonticide est supérieure à la proportion de dudit énantiomère E4dans l’appât rodonticide.
Avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité dudit énantiomère E, telle que le rapport de cette quantité sur la somme de la quantité dudit énantiomère E, et de la quantité dudit énantiomère E4 dans l’appât rodonticide est supérieur à 50%, notamment supérieur à 60%, en particulier supérieur à 70%, plus particulièrement supérieur à 80%, de préférence supérieur à 90%, plus préférentiellement supérieur à 95%, particulièrement préférentiellement supérieur à 98%, encore plus préférentiellement supérieur à 99% ou de l’ordre de 100%.
Dans un mode particulier de réalisation, avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité dudit énantiomère Ei telle que le rapport de cette quantité sur la somme de la quantité dudit énantiomère Ei et de la quantité dudit énantiomère E4 dans l’appât rodonticide est supérieur à 75 %, de préférence compris entre 85 % et 100 %, plus préférentiellement compris entre 90 % et 98 %.
Dans un autre mode de réalisation, avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité dudit énantiomère Ei telle que le rapport de cette quantité sur la somme de la quantité dudit énantiomère Ei et de la quantité dudit énantiomère E4 dans l’appât rodonticide est compris entre 98 % et 100 %. L’appât rodonticide peut aussi comprendre une quantité dudit énantiomère E4 telle que le rapport de cette quantité sur la somme de la quantité dudit énantiomère Ei et de la quantité dudit énantiomère E4 dans l’appât rodonticide est inférieur à 50 %, notamment inférieur à 25 %, préférentiellement compris entre 0 % et 25 %, en particulier inférieur à 10 %.
Avantageusement et selon l’invention, le brodifacoum est majoritairement sous forme dudit énantiomère Ei dans l’appât rodonticide. L’appât rodonticide comprend donc une quantité dudit énantiomère Ei telle que le rapport de cette quantité sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide est supérieur au rapport de la quantité dudit énantiomère E4 sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide, est supérieur au rapport de la quantité dudit énantiomère E2 sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide et est supérieur au rapport de la quantité dudit énantiomère E3 sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide.
Ainsi, en particulier, dans un appât rodonticide selon l’invention : le rapport de la quantité dudit énantiomère Ei sur la quantité du brodifacoum est supérieur à 0,25 (supérieur à 25 %) ; le rapport de la quantité dudit énantiomère Ei sur la somme de la quantité dudit énantiomères E1? de la quantité dudit énantiomères E4, et de la quantité de chacun des énantiomères E2 et E3 du diastéréoisomère D2 3 du brodifacoum est supérieur à 0,25 (supérieur à 25 %) ; le rapport de la concentration dudit énantiomère Ei dans l’appât rodonticide sur la concentration du brodifacoum dans l’appât rodonticide est supérieur à 0,25 (supérieur à 25 %) ; la proportion dudit énantiomère Ei dans l’appât rodonticide est supérieure à la proportion de l’énantiomère E4 dans l’appât rodonticide et supérieure à la proportion de chacun des énantiomères E2 et E3 du diastéréoisomère D2.3 du brodifacoum dans l’appât rodonticide.
Les inventeurs ont aussi observé qu’un appât rodonticide selon l’invention comprenant du brodifacoum majoritairement sous forme dudit énantiomère Ei est susceptible de pouvoir être utilisé pour lutter contre des populations de rongeurs cibles nuisibles résistants à des traitements rodonticides connus.
Avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité dudit énantiomère Ei telle que le rapport de cette quantité sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide est supérieur à 25%, notamment supérieur à 50%, en particulier supérieur à 70%, plus particulièrement supérieur à 80%, de préférence supérieur à 90%, particulièrement préférentiellement supérieur à 95%, plus préférentiellement supérieur à 98%, encore plus préférentiellement supérieur à 99% ou de l’ordre de 100%.
Dans un mode particulier de réalisation, avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité dudit énantiomère E, telle que le rapport de cette quantité sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide est supérieur à 70 %, de préférence compris entre 80 % et 100 %, plus préférentiellement compris entre 90 % et 100 %.
Dans un autre mode de réalisation, avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité dudit énantiomère E! telle que le rapport de cette quantité sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide est compris entre 95 % et 99 %.
Dans un autre mode de réalisation particulier, avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité dudit énantiomère Ei telle que le rapport de cette quantité sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide est supérieur à 95%.
Dans un autre mode de réalisation, avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité dudit énantiomère
Ei telle que le rapport de cette quantité sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide est compris entre 98% et 100 % -bornes incluses-.
Dans un autre mode de réalisation particulièrement avantageux selon l’invention, l’appât rodonticide comprend une quantité dudit énantiomère Ei telle que le rapport de cette quantité sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide est sensiblement de l’ordre de 100 %.
Un appât rodonticide selon l’invention peut être sensiblement exempt dudit énantiomère E4, c’est à dire que ledit énantiomère E4 peut éventuellement être présent dans l’appât rodonticide mais seulement à l’état de traces.
Un appât rodonticide selon l’invention peut aussi être sensiblement exempt dudit diastéréoisomère D23, c’est à dire que le diastéréoisomère D2 3 peut éventuellement être présent dans l’appât rodonticide mais seulement à l’état de traces. L’appât rodonticide selon l’invention peut aussi être sensiblement exempt de l’énantiomère E2 dudit diastéréoisomère D2 3, c’est à dire que l’énantiomère E2 peut éventuellement être présent dans l’appât rodonticide mais seulement à l’état de traces. L’appât rodonticide selon l’invention peut aussi être sensiblement exempt de l’énantiomère E3 dudit diastéréoisomère D2 3, c’est à dire que l’énantiomère E3 peut éventuellement être présent dans l’appât rodonticide mais seulement à l’état de traces.
Avantageusement, un appât rodonticide selon l’invention comprend une quantité massique de brodifacoum telle que le rapport de cette quantité massique de brodifacoum sur la quantité massique d’appât rodonticide est inférieur à 200 ppm -c’est-à-dire inférieur à 200 mg de brodifacoum par kilogramme d’appât rodonticide-. Avantageusement, il comprend une quantité massique de brodifacoum telle que le rapport de cette quantité massique de brodifacoum sur la quantité massique d’appât rodonticide est supérieur à 1 ppm. Avantageusement, un appât rodonticide selon l’invention comprend une quantité massique de brodifacoum telle que le rapport de cette quantité massique de brodifacoum sur la quantité massique d’appât rodonticide est compris entre 1 ppm et 200 ppm (1 mg à 200 mg de brodifacoum par kilogramme d’appât rodonticide), notamment compris entre 1 ppm et 100 ppm (1 mg à 100 mg de brodifacoum par kilogramme d’appât rodonticide), de préférence compris entre 1 ppm et 50 ppm (1 mg à 50 mg de brodifacoum par kilogramme d’appât rodonticide), en particulier compris entre 1 ppm et 25 ppm (1 mg à 25 mg de brodifacoum par kilogramme d’appât rodonticide).
Avantageusement, un appât rodonticide selon l’invention comprend une quantité dudit énantiomère E, telle que le rapport de cette quantité sur la quantité du brodifacoum dans l’appât rodonticide est supérieur à 70%, plus particulièrement supérieur à 80%, de préférence supérieur à 90%, particulièrement préférentiellement supérieur à 95%, plus préférentiellement supérieur à 98%, encore plus préférentiellement supérieur à 99% ou de l’ordre de 100%, et du brodifacoum en quantité massique inférieure à 200 ppm par rapport à la quantité massique de l’appât rodonticide.
Avantageusement et selon l’invention, l’excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles est choisi pour permettre une consommation de l’appât rodonticide par des rongeurs cibles nuisibles. Avantageusement et selon l’invention, chaque excipient comestible est non létal pour des rongeurs cibles nuisibles. L’excipient comestible n’est pas rodonticide en lui-même.
Avantageusement et selon l’invention, l’excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des graines de céréale -notamment des graines de céréale décortiquées-, des moutures de graines de céréale, des farines de graines de céréale, des flocons de graines de céréale, du son de céréales et des graines non céréalières, par exemple des graines de luzerne -notamment sous forme décortiquée, sous forme de mouture, sous forme de farine, sous forme de flocons ou de son-. L’excipient comestible peut comprendre tout support susceptible d'être consommé par des rongeurs cibles nuisibles.
Avantageusement, l’excipient comestible comprend au moins un aliment choisi dans le groupe formé des aliments d’origine végétale et des aliments d’origine animale. Avantageusement, l’excipient comestible comprend au moins un aliment choisi pour pouvoir stimuler l’appétit des rongeurs cibles nuisibles. En particulier, cet aliment est choisi dans le groupe formé de graines d’une ou de plusieurs céréales, de graines décortiquées d’une ou de plusieurs céréales, des moutures de graines d’une ou de plusieurs céréales, des flocons de graines d’une ou de plusieurs céréales, du son d’une ou de plusieurs céréales et des farines de graines d’une ou de plusieurs céréales. À titre d’exemple, on choisit les céréales dans le groupe formé de l'avoine, du blé, de l'orge, du maïs, du soja et du riz.
Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des aliments sucrés. Par exemple, il peut s’agir d’aliments comprenant au moins un sucre choisi dans le groupe formé du saccharose, du lactose, du fructose et du glucose. Il peut s’agir d’un sirop de sucre -par exemple, d’un sirop de sucre obtenu par hydrolyse de l'amidon- ou d’un sirop de sucre obtenu par hydrolyse de saccharose (sirop de sucre inverti), ou d’un sirop de sucre de betterave, ou d’un sirop d'érable ou d’un sirop de canne à sucre, ou d’un sirop obtenu à partir d’une plante du genre stevia.
Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des flocons et de la farine de l’albumen de noix de coco (coprah).
Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des noix, des noisettes et des amandes -râpées et/ou en poudre-.
Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des graisses végétales, des huiles végétales (par exemple huile de colza, graisse de soja, huile de tournesol, beurre de cacao, huile d'arachides, beurre d'arachides, huile de maïs, huile de palme), des graisses animales et des huiles animales (beurre, saindoux, huile de poisson).
Avantageusement, l’aliment est choisi dans le groupe formé des protéines d’origine végétale et des protéines d’origine animale. À titre d’exemple, on peut citer par exemple le lait en poudre -notamment le lait écrémé en poudre-, les œufs -notamment les œufs en poudre-, les hydrolysats de protéines d’origine animale et les hydrolysats de protéines d’origine végétale.
Avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide est choisi dans le groupe formé des appâts solides comprenant du brodifacoum et un excipient comestible solide. Avantageusement, l’appât rodonticide est un solide à l’état divisé, par exemple sous forme de boulettes ou de granulés. Avantageusement, l’appât rodonticide peut être un solide sous forme de bloc ou de pâte susceptibles d’être consommés par les rongeurs cibles nuisibles ou d’un matériau solide susceptible d’être rongé par les rongeurs cibles nuisibles. Avantageusement, l’appât rodonticide solide selon l’invention peut se présenter sous forme d’un bloc rigide, d’un bloc semi-rigide, d’une mousse, d’une poudre ou d’un gel.
Avantageusement, l’appât rodonticide se présentant sous forme d’une poudre, sous forme d’une mousse ou sous forme d’un gel est adapté pour pouvoir souiller la fourrure du(de) rongeur(s) cible(s) nuisible(s) et pour pouvoir être ingérée par celui(ceux)-ci lors de son(leur) toilettage.
Il peut s’agir d’un appât rodonticide solide comprenant du brodifacoum, à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4. Il peut aussi s’agir d’un appât rodonticide solide comprenant du brodifacoum et dans lequel ledit diastéréoisomère D14 est majoritairement sous forme dudit énantiomère Ei. Il peut aussi s’agir d’un appât rodonticide solide comprenant du brodifacoum dans lequel le brodifacoum est majoritairement sous forme dudit énantiomère Ei.
Avantageusement et selon l’invention, l’appât rodonticide est choisi dans le groupe formé des appâts liquides comprenant du brodifacoum et un excipient comestible liquide. L’appât rodonticide est alors une boisson pour des rongeurs cibles nuisibles. Il peut s’agir d’une solution de brodifacoum dans un solvant du brodifacoum, à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4. Il peut aussi s’agir d’une solution de brodifacoum dans un solvant du brodifacoum et dans laquelle le diastéréoisomère D14 est majoritairement sous forme dudit énantiomère E,. Il peut aussi s’agir d’une solution de brodifacoum dans un solvant du brodifacoum et dans laquelle le brodifacoum est majoritairement sous forme dudit énantiomère E^
Il peut aussi s’agir d’une suspension de brodifacoum à l’état solide dans un milieu liquide. Il peut aussi s’agir d’une émulsion de brodifacoum dans un milieu liquide. L’invention concerne donc aussi un appât rodonticide comprenant dudit énantiomère Ei, à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4, le brodifacoum de l’appât rodonticide étant optiquement actif. Il n’est cependant pas exclu que le brodifacoum de l’appât rodonticide selon l’invention, comprenant dudit énantiomère E1? à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4 , soit lui-même optiquement inactif.
Avantageusement, l’appât rodonticide comprend au moins un colorant. Un tel colorant permet en particulier de donner audit appât rodonticide une couleur aisément détectable et identifiable par une personne manipulant l’appât rodonticide.
Avantageusement, l’appât rodonticide comprend au moins un conservateur apte à assurer sa conservation lors de son stockage. Avantageusement, l’appât rodonticide comprend au moins un composé amérisant de type benzoate de dénatonium, aussi connu sous le nom de « Bitrex® » destiné à réduire les risques de consommation accidentelle par des organismes non cibles.
Avantageusement, dans une variante particulière, l’appât rodonticide selon l’invention comprend exclusivement du brodifacoum, à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4, à titre de substance rodonticide. En particulier, l’appât rodonticide selon l’invention est exempt de toute autre substance anticoagulante à usage rodonticide distincte du brodifacoum. Cependant, dans cette variante selon l’invention, l’appât rodonticide peut comprendre toute substance anti-nuisible autre qu’un rodonticide, telle qu’une substance insecticide et/ou acaricide.
Avantageusement, dans une autre variante particulière, l’appât rodonticide selon l’invention comprend du brodifacoum à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4 et au moins une autre substance distincte du brodifacoum à titre de substance rodonticide. Cette autre substance rodonticide distincte du brodifacoum peut être une autre substance anticoagulante -notamment du type anti-vitamine K ou non-ou toute autre substance rodonticide non anticoagulante. L’invention concerne donc aussi un procédé chromatographique de séparation des stéréo-isomères de configuration -notamment dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4 d’un diastéréoisomère, dit diastéréoisomère Di 4, du brodifacoum et, le cas échéant, dudit énantiomère E2 et dudit énantiomère E3 d’un autre diastéréoisomère, dit diastéréoisomère D23-du brodifacoum. L’invention concerne en particulier un procédé chromatographique d’obtention dudit énantiomère E1? dans lequel : - on choisit une colonne pour chromatographie liquide à haute pression de dimensions 150 x 2 mm, et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules de cellulose tris(4-méthyl-benzoate), lesdites particules étant d’une taille moyenne de 3 pm et présentant une taille moyenne de pores de 1000 À ; - on choisit, à titre de phase mobile liquide, un mélange formé de méthanol (A) et d’eau comprenant 0,1% en volume d’acide formique (B), avec un rapport volumique A/B de 95/5 et avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 mL/min ; - on réalise une séparation des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum à température ambiante lors de laquelle ; - on introduit en tête de la colonne pour chromatographie une composition liquide comprenant dudit énantiomère E1? puis ; - on entraîne la composition liquide avec la phase mobile dans la colonne pour chromatographie dans des conditions propres à entraîner une séparation dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4, et on collecte une fraction de la phase mobile comprenant ledit énantiomère Ei avec un temps de rétention ti de valeur telle que t4 < t2 < t3 < t4 ; t2, t3 et t4 représentant les temps de rétention des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum distincts dudit énantiomère E1? séparément dudit énantiomère E4, et ; - on élimine la phase mobile liquide de ladite fraction de façon à obtenir ledit énantiomère Ei. L’invention concerne également un stéréo-isomère de configuration du brodifacoum obtenu par un procédé selon l’invention. L’invention concerne aussi un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel on dissémine une quantité d’appât rodonticide comprenant : - au moins un excipient comestible pour des rongeurs cibles nuisibles, - un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère E1? du brodifacoum, à l’exclusion d’un mélange racémique dudit énantiomère Ei et d’un stéréo-isomère de configuration, dit énantiomère E4, du brodifacoum distinct dudit énantiomère Ei ; o ledit énantiomère Ei présentant, par analyse chromatographique d’une composition de brodifacoum comprenant quatre stéréo-isomères de configuration du brodifacoum effectuée dans des conditions décrites ci-après et à la température de 21,5°C, un temps de rétention E ; o ledit énantiomère E4 présentant, par analyse chromatographique d’une composition de brodifacoum comprenant quatre stéréo-isomères de configuration du brodifacoum effectuée dans ces mêmes conditions, un temps de rétention t4 ; les temps de rétention E et t4 étant de valeurs telles que t4 < t2 < t3 < t4 ; t2 et t3 représentant des temps de rétention de stéréo-isomères de configuration du brodifacoum distincts dudit énantiomère Ei et dudit énantiomère E4, ladite analyse étant effectuée : - sur une colonne pour chromatographie liquide à haute pression de dimensions 150 x 2 mm, et comprenant une phase stationnaire chirale constituée de particules de cellulose tris(4-méthylbenzoate), lesdites particules étant d’une taille moyenne de 3 pm et présentant une taille moyenne de pores de 1000 À; - en utilisant, à titre de phase mobile liquide, un mélange formé de méthanol (A) et d’eau comprenant 0,1% en volume d’acide formique (B), avec un rapport volumique A/B de 95/5 et avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 ml7min ; - par injection dans la colonne pour chromatographie d’un volume de 1 pL de composition de brodifacoum à une concentration de 1 pg de brodifacoum par millilitre d’acétonitrile. L’invention concerne aussi un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel on dissémine une quantité d’appât rodonticide selon l’invention, ladite quantité d’appât disséminé étant suffisante pour être rodonticide.
Dans un tel procédé, avantageusement et selon l’invention, on dissémine un appât rodonticide comprenant une quantité dudit énantiomère Ei supérieure à la quantité dudit énantiomère E4. Ledit diastéréoisomère DL4 est donc majoritairement sous forme dudit énantiomère Ei dans l’appât rodonticide. Dans un tel procédé, avantageusement et selon l’invention, le brodifacoum est majoritairement sous forme dudit énantiomère E^
Avantageusement et en variante selon l’invention, on choisit en combinaison : - l’excipient comestible ; - une quantité dudit énantiomère Ei distincte de la quantité dudit énantiomère E4 dans l’appât rodonticide ; - une proportion dudit énantiomère Ei par rapport au brodifacoum ; - une proportion massique de brodifacoum dans l’appât rodonticide, et ; - une quantité d’appât rodonticide disséminé ; de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité du brodifacoum suffisante pour être létale pour lesdits rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât rodonticide au cours d’une période unique de 24 heures consécutives.
Un appât rodonticide selon cette variante de l’invention est un appât rodonticide mortel en une seule prise ou « one-shot » en anglais.
Avantageusement et selon cette variante de l’invention, la proportion massique du brodifacoum dans l’appât rodonticide est inférieure à 200 ppm, notamment comprise entre 2 ppm et 200 ppm, de préférence comprise entre 2 ppm et 100 ppm, en particulier comprise entre 2 ppm et 50 ppm, plus préférentiellement comprise entre 10 ppm et 25 ppm.
Avantageusement et dans une autre variante selon l’invention, on choisit en combinaison : - l’excipient comestible ; - une quantité dudit énantiomère Ei distincte de la quantité dudit énantiomère E4 dans l’appât rodonticide ; - une proportion dudit énantiomère Ei par rapport au brodifacoum ; - une proportion massique de brodifacoum dans l’appât rodonticide, et ; - une quantité d’appât rodonticide disséminé ; de façon que des rongeurs cibles nuisibles consomment une quantité du brodifacoum ; o non létale pour des rongeurs cibles nuisibles, c’est-à-dire généralement non létale pour les rongeurs cibles nuisibles, consommant dudit appât rodonticide pendant une période de 24 heures consécutives, et ; o suffisante pour être létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant dudit appât rodonticide pendant plusieurs périodes de 24 heures.
Avantageusement et selon l’invention, lesdites périodes de 24 heures sont consécutives.
Cette autre variante de l’invention vise donc aussi un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles dans lequel on dissémine une quantité d’appât rodonticide létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant durablement cet appât rodonticide et généralement non létale pour les rongeurs ou des animaux non cibles consommant accidentellement cet appât rodonticide. On parle alors d’un procédé de lutte « multi-doses » ou, en anglais, « multi-feeding ». Dans un tel procédé selon l’invention, la consommation d’appât rodonticide par un rongeur cible nuisible pendant une durée de 24 heures peut être insuffisante pour entraîner la mort dudit rongeur, alors qu’une consommation répétée d’appât rodonticide pendant au moins deux jours consécutifs permet d’entraîner la mort du rongeur cible nuisible.
Avantageusement et dans cette autre variante selon l’invention la proportion massique de brodifacoum peut être comprise entre 2 ppm et 100 ppm, notamment comprise entre 2 ppm et 50 ppm, de préférence comprise entre 2 ppm et 15 ppm -en particulier de l’ordre de 10 ppm- par rapport à l’appât rodonticide.
Cette autre variante de l’invention vise donc un procédé de lutte contre une population de rongeurs cibles nuisibles dans lequel on met à disposition des rongeurs cibles nuisibles une quantité d’appât rodonticide susceptible d’être ingérée par les rongeurs cibles nuisibles, ladite quantité d’appât rodonticide étant suffisante pour tuer des rongeurs cibles nuisibles consommant ledit appât rodonticide pendant plusieurs jours.
Avantageusement, dans cette autre variante d’un procédé selon l’invention, on adapte la quantité d’appât rodonticide disséminé, la proportion massique du brodifacoum dans l’appât rodonticide, la proportion dudit énantiomère Ei par rapport à la proportion dudit énantiomère E4, et la proportion dudit énantiomère Ei dans le brodifacoum pour que la consommation de l’appât rodonticide soit létale pour des rongeurs cibles nuisibles consommant quotidiennement de l’appât rodonticide pendant au moins 2 périodes de 24 heures -notamment de 3 à 7 périodes-, lesdites périodes pouvant être consécutives.
Avantageusement, dans cette autre variante d’un procédé selon l’invention, l’appât rodonticide comprenant une quantité dudit énantiomère Ei telle que le rapport de cette quantité sur la quantité de la brodifacoum dans la composition est supérieur à 95% -notamment de l’ordre de 100%-, la proportion massique du brodifacoum par rapport à l’appât rodonticide est comprise entre 1 ppm et 15 ppm -notamment de l’ordre de 10 ppm-. Dans un procédé selon l’invention, on met à disposition des rongeurs cibles nuisibles une quantité d’appât rodonticide suffisante pour satisfaire quotidiennement l’appétit des rongeurs cibles nuisibles.
Dans un procédé selon l’invention, on adapte la quantité d’appât rodonticide disséminé, la quantité dudit énantiomère Ei par rapport à la quantité dudit énantiomère E4, la quantité dudit énantiomère E, par rapport à la quantité du brodifacoum et la proportion massique du brodifacoum par rapport à l’appât rodonticide de façon à permettre une consommation d’appât rodonticide pendant plusieurs jours par des rongeurs cibles nuisibles, tout en limitant : - les risques d’intoxication primaire de mammifères et oiseaux non cibles susceptibles de ne consommer qu’occasionnellement et accidentellement un tel appât rodonticide ; - les risques d’intoxication secondaire, par exemple des prédateurs des rongeurs cibles, susceptibles de consommer des rongeurs -morts ou vifs- cibles ayant ingéré une quantité dudit appât. L'invention concerne également un appât rodonticide comprenant du brodifacoum, un procédé de lutte contre les rongeurs cibles nuisibles et un procédé de séparation des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum caractérisés en combinaison par tout ou partie des caractéristiques mentionnées ci-dessus ou ci-après. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre uniquement non limitatif et qui se réfèrent aux figures annexées, dans lesquelles : - la figure 1 est un chromatogramme représentatif de la séparation des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum sur colonne chirale ; - la figure 2 est une représentation en histogramme de la rémanence dudit énantiomère Ei, dudit énantiomère E4 et des énantiomères E2 et E3 du diastéréoisomère D2 3 du brodifacoum dans le foie de rats.
Extraction du brodifacoum de foies de rats gavés avec du brodifacoum
Homogénéisation de l’échantillon de foie
On pèse avec précision de l’ordre de 0,525 g (±0,025 g) de foie de rat que l’on place dans un tube en polypropylène de 50 mL. On ajoute 10 mE d’acétone et on soumet la suspension à une homogénéisation au moyen d’un homogénéisateur/disperseur Ultra-Turrax® pendant une durée de l’ordre de 30 secondes. On rince la tige de l’homogénéisateur/disperseur à l’eau chaude puis 2 fois avec 20 mL d’acétone dans un tube en polypropylène. On centrifuge l’homogénat pendant 5 min à une vitesse de centrifugation de 3000 rpm (rotation par minute). On collecte et on transvase le surnageant dans un tube à essai. On soumet l’échantillon à une évaporation sous un flux d’azote (N2) à la température de 40°C de façon à former un extrait sec. Élimination des lipides
Dans le tube contenant l’extrait sec, on ajoute 1 mL d’acétonitrile de façon à solubiliser l’extrait sec. On lave la solution d’acétonitrile 2 fois successivement avec 1 mL d’hexane. L’extrait débarrassé des lipides est séché sous un flux d’azote (N2) à la température de 40°C, puis repris avec 0,5 mL de méthanol et solubilisé par agitation sous vortex. On ajoute ensuite 0,5 mL d’eau ultra-pure (Milli-Q). L’échantillon est homogénéisé sous vortex.
Extraction du brodifacoum sur phase solide (« SPE, Solid
Phase Extraction »)
On fait passer 1 mL de dichlorométhane (CH2Cf2), puis 1 mL de méthanol (CH3OH), puis 1 mL d’eau ultra-pure (Milli-Q) sur une cartouche Oasis HLB lcc (WAT094225, Waters). On dépose ensuite en tête de la cartouche préalablement conditionnée l’extrait de foie débarrassé des lipides (lmL CH30H/H20 Milli-Q) et contenant le brodifacoum. L’extrait de foie pénètre dans la cartouche par gravité au contact de la phase solide de la cartouche. On dépose en tête de cartouche 1 mL de solution de lavage formée de méthanol (CH3OH) et d’eau ultra-pure (H20) en proportion volumique de 90/10. On sèche la cartouche par aspiration sous vide connectée en partie basse de la cartouche. On dépose ensuite en tête de cartouche 1 mL de solution d’élution formée de dichlorométhane (CH2Cf2) et de méthanol (CH3OH) en proportion volumique de 90/10 et on collecte en bas de cartouche un éluat comprenant le brodifacoum. On évapore le solvant de l’éluat sous un flux d’azote (N2) à la température de 40°C. On reprend l’échantillon dans avec 0,5 mL d’acétonitrile (NC-CH3) et on filtre la solution d’acétonitrile contenant le brodifacoum sur filtre de porosité 0,2 pm.
Analyse des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum
On sépare les énantiomères des diastéréoisomères du brodifacoum dans les extraits de foie. On réalise une telle séparation par chromatographie liquide à haute pression en utilisant une colonne chirale LUX® Cellulose-3 (00F-4492-B0, phenomenex, Le Pecq, France) à titre de phase stationnaire et un mélange formé de méthanol (A) et d’eau comprenant 0,1% en volume d’acide formique (B), avec un rapport volumique A/B de 95/5 à titre de phase mobile avec un débit de la phase mobile liquide dans la colonne de chromatographie de 0,25 mL/min. On injecte sur la colonne 1 pL de l'extrait hépatique de foie préparé comme préalablement décrit. La détection est effectuée par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) en mode d’ionisation négative par électronébulisation (ESI, « ElectroSpray Ionization »). La température du gaz nébuliseur est de 350°C et son débit est de 8 L/min. La pression du gaz nébuliseur est portée à 2700 hPa. En particulier, on détecte les transitions MRM (« Multiple Reaction Monitoring » m/z 521,1 —> 78,9 et m/z 521,1 —» 135,1 correspondant aux signaux du brodifacoum. Un chromatogramme obtenu est représenté en figure 1 à titre d’exemple.
Les valeurs des temps de rétention de chacun des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum sont, dans les conditions décrites, de : - ti = 15,4 min pour ledit énantiomère Ei selon l’invention ; - t2 = 17,2 min pour l’énantiomère E2 du diastéréoisomère D2 3 ; - t3 = 19,9 min pour l’énantiomère E3 du diastéréoisomère D2 3, et ; - U = 26,3 min pour ledit énantiomère E4.
Les valeurs des temps de rétention ti, t2, t3 et t4 sont susceptibles de varier selon des variations des conditions chromatographiques et notamment avec la température de la colonne de chromatographie. Cependant, dans ces conditions chromatographiques, l’ordre d’élution des stéréo-isomères de configuration du brodifacoum reste inchangé. Â titre indicatif, pour une variation de température de quelques degrés Celsius, la valeur du temps de rétention (ti) dudit énantiomère Ei peut varier entre 15,0 min et 15,7 min, la valeur du temps de rétention (t2) de l’énantiomère E2 du diastéréoisomère D23 peut varier entre 16,9 min et 17,5 min, la valeur du temps de rétention (t3) de l’énantiomère E3 du diastéréoisomère D2,3 peut varier entre 18,8 min et 20,0 min et la valeur du temps de rétention (t4) dudit énantiomère E4 peut varier entre 26,0 min et 27,5 min. Rémanence hépatique des énantiomères des diastéréoisomères du brodifacoum chez le rat
On administre par voie orale («peros ») à des rats de laboratoire (rats Sprague Dawley, Charles River, Saint germain sur l’Arbresle, France) mâles et femelles, âgés de 8 semaines et pesant entre 180 et 200 g, une solution comprenant du brodifacoum dans un mélange d’huile végétale et de DMSO à 5 % de façon que la quantité de brodifacoum ingérée par chaque rat soit de l’ordre de 3,4 mg de brodifacoum par kilogramme de rat. Les rats gavés sont traités quotidiennement par administration par voie sous cutanée d’une dose de vitamine Kl à raison de 1U par rat de façon à maintenir les rats en vie pendant la durée de l'expérience.
Le rapport de la quantité dudit diastéréoisomère D2 3 sur la quantité de brodifacoum dans la solution de gavage comprenant du brodifacoum est de 70% et le rapport de la quantité dudit diastéréoisomère D, 4 sur la quantité de brodifacoum dans la solution de gavage comprenant du brodifacoum est de 30%. À 1 jour (J+l), 2 jours (J+2), 5 jours (J+5), 7 jours (J+7) et 9 jours (J+9) après le gavage, on euthanasie 3 rats mâles et 3 rats femelles préalablement anesthésiés à l’isoflurane, on prélève le foie des rats euthanasiés puis on extrait du foie et on dose les quantités de chacun des énantiomères des diastéréoisomères du brodifacoum présents dans le foie des rats gavés. Les résultats obtenus sur les rats (mâles et femelles) sont donnés au tableau 1 ci-après dans lequel les valeurs de la concentration de chacun des énantiomères du brodifacoum dans le foie sont la moyenne des valeurs mesurées sur 6 rats et exprimées en nanogramme (ng) par gramme de foie.
Tableau 1
La figure 2 représente l’évolution du pourcentage de la quantité massique de chaque énantiomère (Ei et E4) du diastéréoisomère D14 et de chaque énantiomère (E2 et E3) du diastéréoisomère D23 par rapport à la quantité de brodifacoum retenue dans le foie des rats gavés et euthanasiés à J+l, J+2, J+5, J+7 et J+9. Le pourcentage dudit énantiomère Ej est représenté par des colonnes à hachures obliques, le pourcentage dudit énantiomère E4 est représenté par des colonnes blanches, le pourcentage dudit énantiomère E2 est représenté par des colonnes à hachures horizontales et le pourcentage dudit énantiomère E3 est représenté par des colonnes noires. Les proportions respectives de chacun des énantiomères (Ei et E4) du diastéréoisomère D14 et des énantiomères (E2 et E3) du diastéréoisomère D2 3 dans le brodifacoum de la composition de gavage sont représentées en colonne « X » figure 2 et sont de 15% pour l’énantiomère Ei et de 15% pour l’énantiomères E4 et de 35% pour l’énantiomère E2 du diastéréoisomère D2 3 et de 35% pour l’énantiomère E3 du diastéréoisomère D23.
Le pourcentage dudit énantiomère Ei selon l’invention diminue au cours du temps dans le foie des rats gavés. Ledit énantiomère Ei selon l’invention est moins rémanent dans le foie des rats gavés que ne l’est l’énantiomère E4, que ne Test l’énantiomère E3 et que ne Test le brodifacoum. Ledit énantiomère Ei permet la réalisation d’appâts rodonticides et la mise en œuvre de procédés utilisant de tels appâts qui sont efficaces et respectueux de T environnement.
Il va de soi que l’invention peut faire l’objet de nombreuses variantes de réalisation et applications. En particulier, un appât rodonticide et un procédé de lutte contre des rongeurs cibles nuisibles sont sujets à des infinités de variantes tant dans la formulation de l’appât rodonticide que dans les modes de mise en œuvre du procédé.
The invention relates to a rodenticide bait comprising brodifacoum and a method for controlling harmful target rodents. BACKGROUND OF THE INVENTION The invention also relates to a method for separating configuration stereoisomers from brodifacoum. The invention thus relates to the technical field of the fight against the development of rodent populations of harmful rodents.
It is known from EP 0 147 052 that the "trans" stereoisomer of brodifacoum is metabolized more rapidly than the "cis" stereoisomer in tissues of non-target and non-rodent species and that this "trans" stereoisomer is »Brodifacoum reduces the risk of poisoning of these non-target species. In particular EP 0 147 052 describes a rodenticide bait comprising brodifacoum in the form of a "trans" stereoisomer in a proportion of 50 ppm.
Such bait is likely to be consumed by animals other than harmful target rodents when made available to harmful target rodents. It can be consumed directly (primary consumption) by pets or pets. It can also be accidentally consumed by humans. Such consumption may produce poisoning in these pets, pets, or humans that can be lethal.
In addition, a fraction of the brodifacoum of these rodenticide baits can be ingested (secondary consumption) by animals - in particular by bird-predators or scavengers of rodent pests, including weak rodent harmful rodents having consumed such rodenticide bait. This secondary consumption is likely to eventually lead to the death of these predatory animals or scavengers that may be animals - especially birds - belonging to protected species. The invention therefore aims to overcome these drawbacks by proposing a rodenticide bait comprising brodifacoum and a method for controlling harmful target rodents which are at the same time effective for controlling target rodent harmful populations and which also make it possible to limit the risks of rodents. poisoning of non-target animals - especially domestic or farm animals, pets or humans - accidentally consuming such rodenticide bait. The invention therefore aims to overcome these drawbacks by proposing a rodenticide bait comprising brodifacoum and a method of controlling harmful target rodents which are at the same time effective for controlling the target rodent harmful populations and which also make it possible to limit the risks of rodents. secondary poisoning of animals - for example foxes or wild birds - predators of weakened target rodents that have consumed rodenticide bait or wild animals scavenging poisoned target rodent carcasses. The invention also aims at providing a rodenticide bait comprising brodifacoum and a method for controlling harmful rodent rodents whose implementation is in accordance with the rules of good practice -especially with respect to the protection of birds, and particular raptors-. The invention also aims at providing a rodenticide bait comprising brodifacoum and a method for controlling harmful target rodents which are respectful of the environment, human health and non-target animals - especially birds, and in particular raptors -. The invention also aims at providing a rodenticide bait comprising brodifacoum and a method for controlling harmful rodent rodents which do not require, to control a target rodent rodent population, to use a high dose rodenticide agent and which are respectful environment, human health and non-target animals - especially birds. It is also an object of the invention to provide a rodenticide bait comprising brodifacoum and a method of controlling harmful rodent rodents which are capable of being used to control target rodent pests resistant to known baits against target rodent pests. The invention also aims to provide an alternative to known rodenticide baits.
To do this, the invention relates to a rodenticide bait comprising: - at least one edible carrier for harmful target rodents, and; a configuration stereo-isomer, referred to as the enantiomer Ei, of brodifacoum, excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and of a configuration stereoisomer, referred to as the E4 enantiomer, of the brodifacoum distinct from said enantiomer Ei; o said enantiomer Ei having, by chromatographic analysis of an embossifacoum composition comprising four stereoisomers embroidery configuration made under the conditions described below and at a temperature of 21.5 ° C, a retention time ti; o said enantiomer E4 having, by chromatographic analysis of a composition of brodifacoumoum comprising four stereoisomers of embroidery configuration performed under these same conditions, a retention time t4; the retention times ti and t4 being of values such that ti <t2 <t3 <t4; t2 and t3 representing retention times of brodifacoum configuration stereoisomers distinct from said enantiomer Ei and said enantiomer E4, said analysis being carried out: on a column for high pressure liquid chromatography of dimensions 150 x 2 mm, and comprising a chiral stationary phase consisting of tris (4-methylbenzoate) cellulose particles, said particles being of an average size of 3 μm and having an average pore size of 1000 Å; by using, as liquid mobile phase, a mixture formed of methanol (A) and water comprising 0.1% by volume of formic acid (B), with a ratio by volume A / B of 95/5 and with a flow rate of the liquid mobile phase in the chromatography column of 0.25 mE / min; by injection into the column for chromatography of a volume of 1 μl of brodifacoumoum composition at a concentration of 1 μg of brodifacoum per milliliter of acetonitrile.
Throughout the text: - the term "brodifacoum" means the compound of formula 3- (4'-bromobiphenyl-4-yl) -1- (4-hydroxycoumarin-3-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene or 4-hydroxy-3- (3- (4'-bromo-4-biphenylyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) coumarin of formula (I) below:
(I); in which the numbers of carbons 1 and 3 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group are represented; the term "stereoisomers" denotes isomers of the same semi-developed formula, but whose relative position of atoms differs in space. The term "configuration stereo-isomers" refers to stereoisomers whose conversion of these configuration stereoisomers into one another requires a break / reformation of an interatomic covalent bond. Thus, the term "configuration stereo-isomers" refers to stereoisomers which are not conformational isomers (or "rotamers", whose conversion of the one to the other of the conformational isomers is accompanied only by a rotation of a part of the molecule along the axis of a bond σ (sigma) formed by axial overlap of orbitals); the term "diastereoisomers" denotes stereoisomers of configuration which are not enantiomers, that is to say stereoisomers of configuration which have the same sequence of atoms, but whose structures are not superimposable neither image of one another in a mirror; the term "quantity" means a molar amount, a mass quantity or a volume quantity. The proportions are therefore proportions of a molar amount relative to a molar amount, of a mass quantity relative to a mass quantity, or of a volume quantity referred to a volume quantity; - the term "substantially" indicates, in the usual way, that a structural or functional characteristic should not be taken as marking an abrupt discontinuity, which would have no physical meaning, but covers not only that structure or function, but also slight variations of this structure or function which produce, in the technical context considered, an effect of the same nature, if not of the same degree; the terms "high pressure liquid chromatography" or "high performance liquid chromatography"("HPLC") refer to "HPLC" or "High Performance Liquid Chromatography" chromatography, and; the expression "retention time" designates the duration measured at the top of the chromatogram peak during which a compound is retained on the chromatography column.
The inventors have observed that the analysis of brodifacoum by high pressure liquid chromatography under the conditions described above reveals four signals or peaks corresponding to four compounds of the same chemical formula developed and corresponding to the formula (I) of brodifacoum. They determined, by the analysis of brodifacumoum preparations comprising varying proportions of diastereoisomers of brodifacoum, that the two compounds corresponding to the signal having a retention time ti of a value of the order of 15.4 min and to the signal having a retention time t4 of a value of the order of 26.3 min are said enantiomer E, and said enantiomer E4 of one of the two diastereoisomers, said diastereoisomer DK4, brodifacoum and that the two compounds corresponding to the signal having a retention time t2 of a value of the order of 17.2 min and the signal having a retention time t3 of a value of the order of 19.9 min are the enantiomers, said enantiomer E2 and enantiomer E3, another diastereoisomer, said diastereoisomer D2 3 brodifacoum distinct from said diastereoisomer D14. One of the two diastereoisomers of brodifacoum is a configuration stereoisomer of brodifacoum in which carbons 1 and 3 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group of brodifacoum are of the same absolute configuration and the other of the two diastereoisomers of brodifacoum is a configuration stereoisomer of brodifacoum in which carbons 1 and 3 of the 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene group of brodifacoum are of distinct absolute configurations, the absolute configurations being determined according to the sequential rules of priority and the nomenclature of Cahn, Ingold and Prelog (CIP).
The values of the retention times t 1, t 2, t 3 and t 4 are likely to vary, in particular with the temperature of the chromatography column. However, in these chromatographic conditions, the elution order of the embroidery stereoisomers configuration remains unchanged.
The inventors have made such a separation of the configuration stereoisomers of brodifacoum by high-pressure liquid chromatography on a chiral column LUX® Cellulose-3 (00F-4492-B0, phenomenex, Le Pecq, France). If necessary, it is possible to successively carry out several steps of high-pressure liquid chromatography on a chiral column in order to obtain the quantity of said desired enantiomer Ei at the desired purity. The inventors obtained said enantiomer Ej purified and separated from the enantiomer E4 and separated from the enantiomer E2 and from the enantiomer E3 of said diastereoisomer D2 3 of brodifacoum by elimination of the mobile phase of the fraction collected and containing said enantiomer Ei.
It is possible to carry out such a separation by high pressure liquid chromatography on a preparative chiral column, that is to say on a chiral column of larger dimensions - in particular with an internal diameter greater than 2 mm - and in which the stationary phase has a particle size greater than 3 μm. It is therefore possible to make a rodenticide bait comprising selected proportions of each of the enantiomers of brodifacoum, in particular of said enantiomer Ei.
It was not previously known to be able to separate said enantiomer E 1 from said enantiomer E 4 and enantiomers (E 2 and E 3) from said diastereoisomer D 2 3 of brodifacoum.
The inventors who have succeeded in separating said enantiomers E 1 and E 4 and in isolating said E 1 enantiomer have also discovered, in a totally surprising and unpredictable manner, that said E 1 enantiomer is less persistent in the liver of harmful rodent rodents than is said enantiomer E3 and that is not the brodifacoum itself.
They have found that said enantiomer Ei makes it possible to limit the amount of brodifacoum that can be ingested by animals, in particular by bird-predators or scavengers of rodent pests, and in particular weak or dead target rodents having consumed such a rodenticide bait.
Thus, said enantiomer Ei according to the invention makes it possible to produce rodenticide baits having a high rodenticide efficacy with respect to harmful target rodents, while limiting the toxicity - in particular the ecotoxicity - of such rodenticide bait according to the invention. The invention is less toxic to the environment and, in particular, to animals - particularly birds belonging to protected species - predators or scavengers of rodent pests, and in particular weak susceptible rodent rodents having consumed such rodenticide bait.
A rodenticide bait according to the invention thus comprises said enantiomer E1? excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and said enantiomer E4, said enantiomer Ei being the enantiomer of the diastereoisomer D1; 4 of the least retained embroidery (of lower value retention time) of the two enantiomers of the diastereoisomer D1 4 and the two enantiomers of the diastereoisomer D2 3 by chromatographic analysis under the above conditions.
A rodenticide bait according to the invention therefore comprises an amount of said enantiomer Ei different from the amount of said enantiomer E4. The invention thus also relates to such a rodenticide bait comprising said enantiomer E1? excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and said enantiomer E4, that is to say excluding a mixture in which said enantiomer Ei and said enantiomer E4 are in quantities (molar, mass or volume ) equal in rodenticide bait. The invention therefore relates to a rodenticide bait comprising said enantiomer Ei, excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and said non-optically active enantiomer E4.
The enantiomer E 1 and said enantiomer E 4 are dosed with any composition comprising brodifacoum after analysis and separation by liquid chromatography using a chiral stationary phase and a liquid mobile phase as described above for the analysis of the configuration stereoisomers. brodifacoum, by performing a quantitative detection of the enantiomers at the outlet of the separating column, for example by absorption photometry or spectrophotometry, by adjusting the concentration of brodifacoum and the injection volume in order to obtain an optimal detection and by measuring the value the area under the peak of each enantiomer Ei and E4. It is also possible to assay said enantiomer E 1 and said enantiomer E 4 of any composition comprising brodifacoum by performing a mass spectrometric detection at the outlet of the separating column.
According to the invention, it is possible to produce a rodenticide bait comprising predetermined proportions of each of the embroidery-configuration stereoisomers-in particular of said enantiomer E 1 and said enantiomer E 4 of said diastereoisomer D 14 and the enantiomers E 2 and E 3 of said diastereoisomer D 23 optimize the rodenticide efficacy of this rodenticide bait and limit its toxicity to the environment.
Advantageously and according to the invention, said enantiomer Ei is present in the rodenticide bait in an amount greater than the amount of said enantiomer E4 in the rodenticide bait. Advantageously, said diastereoisomer Di> 4 of brodifacoum is therefore mainly in the form of said enantiomer Ei in the rodenticide bait. Advantageously, a rodenticide bait according to the invention comprises diastereoisomer D14 of brodifacoum mainly in the form of said enantiomer E
Throughout the text, the expression "said diastereoisomer D | 4 is mainly in the form of said enantiomer Ei "means that the ratio of the quantity (mass, molar or volume) of said enantiomer E, to the quantity (mass, molar or corresponding) of said diastereoisomer D14 of brodifacoum (in all its enantiomeric forms) is greater than 50%.
Thus, in particular in a rodenticide bait according to the invention: the ratio of the amount of said enantiomer Ei to the sum of the amounts of said enantiomer Ei and said enantiomer E4 is greater than 0.5 (greater than 50%); the ratio of the concentration of said enantiomer Ei to the sum of the concentration of said enantiomer Ei and the concentration of said enantiomer E4 is greater than 0.5 (greater than 50%), and; the proportion of said enantiomer Ei in the rodenticide bait is greater than the proportion of said E4 enantiomer in the rodenticide bait.
Advantageously and according to the invention, the rodenticide bait comprises an amount of said enantiomer E, such that the ratio of this amount to the sum of the amount of said enantiomer E, and the amount of said enantiomer E4 in the rodenticide bait is greater than 50%, especially greater than 60%, in particular greater than 70%, more particularly greater than 80%, preferably greater than 90%, more preferably greater than 95%, particularly preferably greater than 98%, even more preferably greater than 99%; % or in the order of 100%.
In a particular embodiment, advantageously and according to the invention, the rodenticide bait comprises an amount of said enantiomer Ei such that the ratio of this amount to the sum of the amount of said enantiomer Ei and the amount of said enantiomer E4 in the rodenticide bait is greater than 75%, preferably between 85% and 100%, more preferably between 90% and 98%.
In another embodiment, advantageously and according to the invention, the rodenticidal bait comprises an amount of said enantiomer Ei such that the ratio of this amount to the sum of the amount of said enantiomer Ei and the amount of said enantiomer E4 in the rodenticide bait is between 98% and 100%. The rodenticide bait may also comprise an amount of said enantiomer E4 such that the ratio of this amount to the sum of the amount of said enantiomer Ei and the amount of said enantiomer E4 in the rodenticide bait is less than 50%, especially less than 25%. %, preferably between 0% and 25%, in particular less than 10%.
Advantageously and according to the invention, the brodifacoum is mainly in the form of said enantiomer Ei in the rodenticide bait. The rodenticide bait therefore comprises an amount of said enantiomer Ei such that the ratio of this amount to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait is greater than the ratio of the amount of said enantiomer E4 to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait, is greater than the ratio of the amount of said enantiomer E2 to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait and is greater than the ratio of the amount of said enantiomer E3 to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait.
Thus, in particular, in a rodenticide bait according to the invention: the ratio of the amount of said enantiomer Ei to the amount of brodifacoum is greater than 0.25 (greater than 25%); the ratio of the amount of said enantiomer Ei to the sum of the amount of said enantiomers E1? the amount of said enantiomers E4, and the amount of each of the enantiomers E2 and E3 of the diastereoisomer D2 3 of the brodifacoum is greater than 0.25 (greater than 25%); the ratio of the concentration of said enantiomer Ei in the rodenticide bait to the concentration of brodifacoum in the rodenticide bait is greater than 0.25 (greater than 25%); the proportion of said enantiomer Ei in the rodenticide bait is greater than the proportion of the E4 enantiomer in the rodenticide bait and greater than the proportion of each of the enantiomers E2 and E3 of the diastereoisomer D2.3 of the brodifacoum in the rodenticide bait.
The inventors have also observed that a rodenticide bait according to the invention comprising brodifacoum mainly in the form of said enantiomer Ei may be used to control populations of rodent harmful target resistant to known rodenticide treatments.
Advantageously and according to the invention, the rodenticide bait comprises an amount of said enantiomer Ei such that the ratio of this quantity to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait is greater than 25%, especially greater than 50%, in particular greater than 70%, more preferably greater than 80%, preferably greater than 90%, particularly preferably greater than 95%, more preferably greater than 98%, still more preferably greater than 99% or of the order of 100%.
In a particular embodiment, advantageously and according to the invention, the rodenticide bait comprises an amount of said enantiomer E, such that the ratio of this amount to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait is greater than 70%, preferably between 80% and 100%, more preferably between 90% and 100%.
In another embodiment, advantageously and according to the invention, the rodenticide bait comprises an amount of said enantiomer E! such that the ratio of this amount to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait is between 95% and 99%.
In another particular embodiment, advantageously and according to the invention, the rodenticide bait comprises an amount of said enantiomer Ei such that the ratio of this amount to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait is greater than 95%.
In another embodiment, advantageously and according to the invention, the rodenticide bait comprises an amount of said enantiomer
Ei such that the ratio of this amount to the amount of brodifacoum in rodenticide bait is between 98% and 100% -bornes inclus-.
In another particularly advantageous embodiment according to the invention, the rodenticide bait comprises an amount of said enantiomer Ei such that the ratio of this amount to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait is substantially of the order of 100%.
A rodenticide bait according to the invention may be substantially free of said enantiomer E4, that is to say that said enantiomer E4 may possibly be present in the rodenticide bait but only in the form of traces.
A rodenticide bait according to the invention may also be substantially free of said diastereoisomer D23, that is to say that the diastereoisomer D2 3 may possibly be present in the rodenticide bait but only in the form of traces. The rodenticide bait according to the invention may also be substantially free of the E2 enantiomer of said diastereoisomer D2 3, that is to say that the E2 enantiomer may possibly be present in the rodenticide bait but only in the form of traces. . The rodenticide bait according to the invention may also be substantially free of the E3 enantiomer of said diastereoisomer D2 3, that is to say that the E3 enantiomer may possibly be present in the rodenticide bait but only in the form of traces. .
Advantageously, a rodenticide bait according to the invention comprises a mass quantity of brodifacoum such that the ratio of this mass quantity of brodifacoum to the mass quantity of rodenticide bait is less than 200 ppm-that is to say less than 200 mg of brodifacoum per kilogram of rodenticide bait. Advantageously, it comprises a mass quantity of brodifacoum such that the ratio of this mass quantity of brodifacoum to the mass quantity of rodenticide bait is greater than 1 ppm. Advantageously, a rodenticide bait according to the invention comprises a mass quantity of brodifacoum such that the ratio of this mass quantity of brodifacoum to the mass quantity of rodenticide bait is between 1 ppm and 200 ppm (1 mg to 200 mg of brodifacoum per kilogram of rodenticide bait), in particular between 1 ppm and 100 ppm (1 mg to 100 mg of brodifacoum per kilogram of rodenticide bait), preferably between 1 ppm and 50 ppm (1 mg to 50 mg of brodifacoum per kilogram rodenticide bait), in particular between 1 ppm and 25 ppm (1 mg to 25 mg of brodifacoum per kilogram of rodenticide bait).
Advantageously, a rodenticide bait according to the invention comprises an amount of said enantiomer E, such that the ratio of this amount to the amount of brodifacoum in the rodenticide bait is greater than 70%, more particularly greater than 80%, preferably greater than 90%, particularly preferably greater than 95%, more preferably greater than 98%, still more preferably greater than 99% or of the order of 100%, and brodifacoum in mass quantities of less than 200 ppm relative to the mass quantity of rodenticide bait.
Advantageously and according to the invention, the edible excipient for harmful target rodents is chosen to allow consumption of the rodenticide bait by harmful target rodents. Advantageously and according to the invention, each edible excipient is non-lethal for harmful target rodents. The edible carrier is not a rodenticide in itself.
Advantageously and according to the invention, the edible excipient comprises at least one food selected from the group consisting of cereal seeds-notably dehulled cereal seeds-cereal seed mills, cereal seed flours, flakes cereal seeds, cereal bran and non-cereal seeds, eg alfalfa seeds - in particular in the form of husks, in the form of milling, in the form of flour, in the form of flakes or of ses-. The edible carrier may include any carrier that may be consumed by harmful target rodents.
Advantageously, the edible carrier comprises at least one food selected from the group consisting of plant foods and foods of animal origin. Advantageously, the edible carrier comprises at least one food chosen to be able to stimulate the appetite of harmful target rodents. In particular, this food is selected from the group consisting of seeds of one or more cereals, seeds of one or more grains, seeds of one or more grains, seed flakes of one or more cereals, the sound of one or more cereals, and the grain meal of one or more cereals. For example, cereals are selected from the group consisting of oats, wheat, barley, corn, soybeans and rice.
Advantageously, the food is selected from the group consisting of sweet foods. For example, these may be foods comprising at least one sugar selected from the group consisting of sucrose, lactose, fructose and glucose. It may be a sugar syrup-for example, a sugar syrup obtained by hydrolysis of the starch-or a sugar syrup obtained by hydrolysis of sucrose (invert sugar syrup), or beet sugar syrup, or maple syrup or sugar cane syrup, or syrup obtained from a plant of the genus stevia.
Advantageously, the food is chosen from the group consisting of flakes and coconut albumen flour (copra).
Advantageously, the food is selected from the group consisting of nuts, hazelnuts and almonds-shredded and / or powdered.
Advantageously, the food is selected from the group consisting of vegetable fats, vegetable oils (for example rapeseed oil, soy fat, sunflower oil, cocoa butter, peanut oil, peanut butter, corn oil palm oil), animal fats and animal oils (butter, lard, fish oil).
Advantageously, the food is selected from the group consisting of proteins of plant origin and proteins of animal origin. By way of example, mention may be made, for example, of powdered milk, particularly powdered skimmed milk, eggs, in particular powdered eggs, protein hydrolysates of animal origin and protein hydrolysates of origin. vegetable.
Advantageously and according to the invention, the rodenticide bait is chosen from the group consisting of solid baits comprising brodifacoum and a solid edible excipient. Advantageously, the rodenticide bait is a solid in the divided state, for example in the form of pellets or granules. Advantageously, the rodenticide bait can be a solid in the form of a block or paste that can be consumed by the target harmful rodents or a solid material that can be eaten by the target harmful rodents. Advantageously, the solid rodenticide bait according to the invention can be in the form of a rigid block, a semi-rigid block, a foam, a powder or a gel.
Advantageously, the rodenticide bait in the form of a powder, in the form of a foam or in the form of a gel is adapted to be able to soil the fur of the target rodent (s) harmful (s) ) and to be ingested by him (them) during his (their) grooming.
It may be a solid rodenticide bait comprising brodifacoum, excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and said enantiomer E4. It may also be a solid rodenticide bait comprising brodifacoum and wherein said diastereoisomer D14 is predominantly in the form of said enantiomer Ei. It may also be a solid rodenticide bait comprising brodifacoum in which the brodifacoum is predominantly in the form of said enantiomer Ei.
Advantageously and according to the invention, the rodenticide bait is chosen from the group consisting of liquid baits comprising brodifacoum and a liquid edible excipient. The rodenticide bait is then a drink for harmful target rodents. It may be a solution of brodifacoum in a solvent of brodifacoum, excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and said enantiomer E4. It may also be a solution of brodifacoum in a solvent of brodifacoum and wherein the diastereoisomer D14 is predominantly in the form of said enantiomer E ,. It may also be a solution of brodifacoum in a solvent of brodifacoum and in which the brodifacoum is mainly in the form of said enantiomer E ^
It can also be a suspension of brodifacoum in the solid state in a liquid medium. It may also be an emulsion of brodifacoum in a liquid medium. The invention therefore also relates to a rodenticide bait comprising said enantiomer Ei, excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and said enantiomer E4, the brodifacoum of the rodenticide bait being optically active. However, it is not excluded that the brodifacoum of the rodenticide bait according to the invention, comprising said enantiomer E1? excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and said enantiomer E4, which is itself optically inactive.
Advantageously, the rodenticide bait comprises at least one dye. Such a dye makes it possible in particular to give said rodenticide bait a color easily detectable and identifiable by a person handling the rodenticide bait.
Advantageously, the rodenticide bait comprises at least one preservative able to ensure its conservation during storage. Advantageously, the rodenticide bait comprises at least one denatonium benzoate bittering compound, also known as "Bitrex®" intended to reduce the risk of accidental consumption by non-target organisms.
Advantageously, in a particular variant, the rodenticide bait according to the invention comprises exclusively brodifacoum, excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and said enantiomer E4, as a rodenticide substance. In particular, the rodenticide bait according to the invention is free of any other anticoagulant substance for rodenticide use distinct from brodifacoum. However, in this variant according to the invention, the rodenticide bait may comprise any harmful substance other than a rodenticide, such as an insecticide and / or acaricide.
Advantageously, in another particular variant, the rodenticide bait according to the invention comprises brodifacoum to the exclusion of a racemic mixture of said enantiomer Ei and said enantiomer E4 and at least one other substance distinct from brodifacoum as rodenticide substance. This other rodenticide substance, distinct from brodifacoum, may be another anticoagulant, particularly anti-vitamin K or non-anticonagulant, or any other non-anticoagulant rodenticide. The invention therefore also relates to a chromatographic process for the separation of configuration stereoisomers -in particular of said enantiomer Ei and of said enantiomer E4 of a diastereoisomer, called diastereoisomer Di 4, of brodifacoum and, if appropriate, of said enantiomer E2 and said enantiomer E3 of another diastereoisomer, said diastereoisomer D23-brodifacoum. The invention relates in particular to a chromatographic process for obtaining said enantiomer E1? in which: - a column for high pressure liquid chromatography of dimensions 150 x 2 mm, and comprising a chiral stationary phase consisting of cellulose particles tris (4-methyl-benzoate), is chosen, said particles being of average size of 3 μm and having an average pore size of 1000 Å; a mixture of methanol (A) and water comprising 0.1% by volume of formic acid (B) is chosen as a liquid mobile phase, with a volume ratio A / B of 95/5 and with a flow rate of the mobile liquid phase in the chromatography column of 0.25 ml / min; a separation of the configuration stereo-isomers of the embroidery at ambient temperature is carried out; a liquid composition comprising said E 1 enantiomer is introduced at the top of the chromatography column; then; the liquid composition is entrained with the mobile phase in the column for chromatography under conditions suitable for causing a separation of said enantiomer Ei and said enantiomer E4, and a fraction of the mobile phase comprising said enantiomer Ei is collected with a retention time of of value such as t4 <t2 <t3 <t4; t2, t3 and t4 representing the retention times of the configuration stereoisomers of the brodifacoum distinct from said enantiomer E1? separately from said enantiomer E4, and; the liquid mobile phase of said fraction is removed so as to obtain said enantiomer Ei. The invention also relates to a configuration stereo-isomer of brodifacoum obtained by a method according to the invention. The invention also relates to a method for controlling harmful target rodents in which a quantity of rodenticide bait is dispersed comprising: - at least one edible excipient for harmful target rodents, - a configuration stereoisomer, said enantiomer E1? brodifacoum, excluding a racemic mixture of said enantiomer Ei and a configuration stereoisomer, referred to as enantiomer E4, of brodifacoum distinct from said enantiomer Ei; o said enantiomer Ei having, by chromatographic analysis of an brodifacoumoum composition comprising four stereoisomers of embroidery configuration performed under the conditions described below and at a temperature of 21.5 ° C, a retention time E; o said enantiomer E4 having, by chromatographic analysis of a composition of brodifacoumoum comprising four stereoisomers of embroidery configuration performed under these same conditions, a retention time t4; the retention times E and t4 being of values such that t4 <t2 <t3 <t4; t2 and t3 representing retention times of brodifacoum configuration stereoisomers distinct from said enantiomer Ei and said enantiomer E4, said analysis being carried out: on a column for high pressure liquid chromatography of dimensions 150 x 2 mm, and comprising a chiral stationary phase consisting of tris (4-methylbenzoate) cellulose particles, said particles being of an average size of 3 μm and having an average pore size of 1000 Å; by using, as liquid mobile phase, a mixture formed of methanol (A) and water comprising 0.1% by volume of formic acid (B), with a ratio by volume A / B of 95/5 and with a flow rate of the liquid mobile phase in the chromatography column of 0.25 ml7min; by injection into the column for chromatography of a volume of 1 μl of brodifacoumoum composition at a concentration of 1 μg of brodifacoum per milliliter of acetonitrile. The invention also relates to a method for controlling harmful target rodents in which a quantity of rodenticide bait according to the invention is disseminated, said quantity of disseminated bait being sufficient to be rodenticide.
In such a method, advantageously and according to the invention, a rodenticidal bait comprising an amount of said enantiomer Ei greater than the amount of said enantiomer E4 is dispersed. Said DL4 diastereoisomer is therefore mainly in the form of said enantiomer Ei in the rodenticide bait. In such a process, advantageously and according to the invention, the brodifacoum is mainly in the form of said enantiomer E ^
Advantageously and alternatively according to the invention, the following is chosen in combination: the edible excipient; an amount of said enantiomer Ei distinct from the amount of said enantiomer E4 in the rodenticide bait; a proportion of said enantiomer Ei with respect to brodifacoum; - a mass proportion of brodifacoum in the rodenticide bait, and; - a quantity of disseminated rodenticide bait; so that harmful target rodents consume an amount of brodifacoum sufficient to be lethal to said harmful target rodents consuming said rodenticide bait within a single 24-hour period.
A rodenticide bait according to this variant of the invention is a deadly rodenticide bait in a single dose or "one-shot" in English.
Advantageously and according to this variant of the invention, the mass proportion of brodifacoum in the rodenticide bait is less than 200 ppm, especially between 2 ppm and 200 ppm, preferably between 2 ppm and 100 ppm, in particular between 2 ppm. ppm and 50 ppm, more preferably between 10 ppm and 25 ppm.
Advantageously and in another variant according to the invention, the following are chosen in combination: the edible excipient; an amount of said enantiomer Ei distinct from the amount of said enantiomer E4 in the rodenticide bait; a proportion of said enantiomer Ei with respect to brodifacoum; - a mass proportion of brodifacoum in the rodenticide bait, and; - a quantity of disseminated rodenticide bait; so that harmful target rodents consume a quantity of brodifacoum; o non-lethal for harmful target rodents, ie generally non-lethal to harmful target rodents, consuming said rodenticide bait for a period of 24 consecutive hours, and; o sufficient to be lethal to harmful target rodents consuming said rodenticide bait for several 24-hour periods.
Advantageously and according to the invention, said periods of 24 hours are consecutive.
This other variant of the invention therefore also relates to a method for controlling harmful target rodents in which a quantity of lethal rodenticide bait is dispersed for harmful target rodents consuming this rodenticide bait and generally non-lethal for rodents or animals. non-targets accidentally consuming this rodenticide bait. This is called a "multi-dose" or "multi-feeding" control method. In such a method according to the invention, the consumption of rodenticide bait by a target rodent harmful for a period of 24 hours may be insufficient to cause the death of said rodent, while a repeated consumption of rodenticide bait for at least two consecutive days can lead to the death of the rodent harmful target.
Advantageously and in this other variant according to the invention the mass proportion of brodifacoum can be between 2 ppm and 100 ppm, in particular between 2 ppm and 50 ppm, preferably between 2 ppm and 15 ppm-especially of the order 10 ppm- compared to rodenticide bait.
This other variant of the invention therefore relates to a method for controlling a population of harmful target rodents in which harmful rodent rodents are provided with a quantity of rodenticide bait capable of being ingested by the target harmful rodents, said quantity of rodenticide. rodenticide bait being sufficient to kill harmful target rodents consuming said rodenticide bait for several days.
Advantageously, in this other variant of a process according to the invention, the quantity of disseminated rodenticide bait, the mass proportion of brodifacoum in the rodenticide bait, the proportion of said enantiomer Ei with respect to the proportion of said enantiomer E4, are adjusted. and the proportion of said enantiomer Ei in brodifacoum so that the consumption of the rodenticide bait is lethal to target rodent rodents consuming daily rodenticide bait for at least 2 periods of 24 hours - especially 3 to 7 periods -, said periods that can be consecutive.
Advantageously, in this other variant of a method according to the invention, the rodenticidal bait comprising an amount of said enantiomer Ei such that the ratio of this amount to the amount of the brodifacoum in the composition is greater than 95% -part of the In the order of 100%, the mass proportion of brodifacoum relative to the rodenticide bait is between 1 ppm and 15 ppm, in particular of the order of 10 ppm. In a method according to the invention, harmful target rodents are provided with a quantity of rodenticide bait sufficient to daily satisfy the appetite of the target harmful rodents.
In a process according to the invention, the amount of disseminated rodenticide bait, the amount of said enantiomer Ei relative to the amount of said enantiomer E4, the amount of said enantiomer E, relative to the amount of brodifacoum and the mass proportion of the brodifacoum compared to the rodenticide bait so as to allow consumption of rodenticide bait for several days by harmful target rodents, while limiting: - the risk of primary intoxication of mammals and non-target birds likely to consume only occasionally and accidentally such rodenticide bait; the risks of secondary intoxication, for example predators of target rodents, likely to consume rodents-dead or alive-targets having ingested a quantity of said bait. The invention also relates to a rodenticide bait comprising brodifacoum, a method for controlling harmful target rodents and a method for separating configuration stereifacoum stereoisomers characterized in combination by all or some of the characteristics mentioned above or above. after. Other objects, features and advantages of the invention will appear on reading the following description and examples given solely by way of non-limiting example and which refer to the appended figures, in which: FIG. 1 is a chromatogram representative of the separation of configuration stereoisomers from chiral embroidery; FIG. 2 is a histogram representation of the remanence of said enantiomer E 1, said enantiomer E 4 and the enantiomers E 2 and E 3 of the diastereoisomer D 2 3 of brodifacoum in the liver of rats.
Extraction of brodifacoum from livers of rats fed with brodifacoum
Homogenization of the liver sample
0.525 g (± 0.025 g) of rat liver are weighed accurately and placed in a 50 ml polypropylene tube. 10 ml of acetone are added and the suspension is subjected to homogenization by means of an Ultra-Turrax® homogenizer / disperser for a duration of the order of 30 seconds. The rod of the homogenizer / disperser is rinsed with hot water and then twice with 20 ml of acetone in a polypropylene tube. The homogenate is centrifuged for 5 minutes at a centrifugation rate of 3000 rpm (rotation per minute). The supernatant is collected and decanted into a test tube. The sample is evaporated under a stream of nitrogen (N 2) at a temperature of 40 ° C to form a dry extract. Elimination of lipids
In the tube containing the dry extract, 1 mL of acetonitrile is added so as to solubilize the dry extract. The acetonitrile solution is washed twice in succession with 1 mL of hexane. The lipid-freed extract is dried under a flow of nitrogen (N 2) at a temperature of 40 ° C., then taken up with 0.5 ml of methanol and solubilized by vortexing. 0.5 ml of ultrapure water (Milli-Q) is then added. The sample is homogenized under a vortex.
Extraction of brodifacoum on solid phase ("SPE, Solid
Extraction phase ")
1 ml of dichloromethane (CH 2 Cl 2), then 1 ml of methanol (CH 3 OH) and then 1 ml of ultrapure water (Milli-Q) are passed through an Oasis HLB lcc cartridge (WAT094225, Waters). The lipid-free liver extract (lmL CH3OH / H20 Milli-Q) containing the brodifacoum is then deposited at the top of the previously conditioned cartridge. The liver extract enters the cartridge by gravity in contact with the solid phase of the cartridge. 1 mL of washing solution formed of methanol (CH 3 OH) and ultrapure water (H 2 O) in a volume proportion of 90/10 is deposited at the top of the cartridge. The cartridge is dried by vacuum suction connected at the bottom of the cartridge. 1 mL of elution solution consisting of dichloromethane (CH 2 Cl 2) and methanol (CH 3 OH) in a volume proportion of 90/10 is then deposited at the top of the cartridge and an eluate comprising brodifacoum is collected at the bottom of the cartridge. The solvent of the eluate is evaporated under a flow of nitrogen (N 2) at a temperature of 40 ° C. The sample is taken up in 0.5 ml of acetonitrile (NC-CH 3) and the acetonitrile solution containing the embroidery on a 0.2 μm porosity filter is filtered.
Analysis of configuration stereo-isomers of brodifacoum
The enantiomers of the diastereoisomers of brodifacoum are separated in the liver extracts. Such a separation is carried out by high pressure liquid chromatography using a LUX® Cellulose-3 chiral column (00F-4492-B0, phenomenex, Le Pecq, France) as a stationary phase and a mixture of methanol (A) and of water comprising 0.1% by volume of formic acid (B), with a volume ratio A / B of 95/5 as a mobile phase with a flow rate of the liquid mobile phase in the chromatography column of 0, 25 mL / min. 1 μl of hepatic liver extract prepared as previously described is injected onto the column. Detection is performed by tandem mass spectrometry (MS / MS) in Electrospray Ionization (ESI) mode. The nebulizer gas temperature is 350 ° C and its flow rate is 8 L / min. The nebulizer gas pressure is raised to 2700 hPa. In particular, it detects the MRM transitions ("Multiple Reaction Monitoring" m / z 521.1 -> 78.9 and m / z 521.1 - »135.1 corresponding to the signals of brodifacoum.A chromatogram obtained is shown in FIG. 1 as an example.
The values of the retention times of each of the configuration stereo-isomers of brodifacoum are, under the conditions described, of: - ti = 15.4 min for said enantiomer Ei according to the invention; t2 = 17.2 min for the enantiomer E2 of the diastereoisomer D2 3; t3 = 19.9 min for the enantiomer E3 of the diastereoisomer D2 3, and; U = 26.3 min for said enantiomer E4.
The values of the retention times t 1, t 2, t 3 and t 4 are likely to vary according to variations of the chromatographic conditions and in particular with the temperature of the chromatography column. However, in these chromatographic conditions, the elution order of the embroidery stereoisomers configuration remains unchanged. As an indication, for a temperature variation of a few degrees Celsius, the value of the retention time (ti) of said enantiomer Ei can vary between 15.0 min and 15.7 min, the value of the retention time (t2) of the E2 enantiomer of the diastereoisomer D23 can vary between 16.9 min and 17.5 min, the value of the retention time (t3) of the E3 enantiomer of the diastereoisomer D2,3 can vary between 18.8 min and 20.0 min and the value of the retention time (t4) of said enantiomer E4 can vary between 26.0 min and 27.5 min. Hepatic retention of enantiomers of the diastereoisomers of brodifacoum in rats
Oral ("peros") rats were administered to laboratory rats (Sprague Dawley rats, Charles River, Saint germain on Arbresle, France), male and female, aged 8 weeks and weighing between 180 and 200 g. comprising brodifacoum in a mixture of vegetable oil and 5% DMSO so that the amount of brodifacoum ingested by each rat is of the order of 3.4 mg of brodifacoum per kilogram of rat. The gaved rats are treated daily by subcutaneous administration of a dose of vitamin K at a rate of 1U per rat so as to keep the rats alive for the duration of the experiment.
The ratio of the amount of said diastereoisomer D2 3 to the amount of brodifacoum in the feed solution comprising brodifacoum is 70% and the ratio of the amount of said diastereoisomer D, 4 to the amount of brodifacoum in the feed solution comprising brodifacoum. is 30%. At 1 day (D + 1), 2 days (D + 2), 5 days (D + 5), 7 days (D + 7) and 9 days (D + 9) after force-feeding, 3 male rats were euthanized and 3 female rats previously anesthetized with isoflurane, the liver is taken from the euthanized rats and then extracted from the liver and the amounts of each enantiomer of the diastereoisomers of brodifacoum present in the liver of the gaved rats are measured. The results obtained on the rats (males and females) are given in Table 1 below in which the values of the concentration of each of the enantiomers of brodifacoum in the liver are the average of the values measured on 6 rats and expressed in nanogram (ng ) per gram of liver.
Table 1
FIG. 2 shows the evolution of the percentage of the mass quantity of each enantiomer (Ei and E4) of the diastereoisomer D14 and of each enantiomer (E2 and E3) of the diastereoisomer D23 relative to the amount of brodifacoum retained in the liver of the gaved rats. and euthanized on D + 1, D + 2, D + 5, D + 7 and D + 9. The percentage of said enantiomer Ej is represented by oblique hatched columns, the percentage of said enantiomer E4 is represented by white columns, the percentage of said enantiomer E2 is represented by horizontal hatched columns and the percentage of said E3 enantiomer is represented by columns. black. The respective proportions of each of the enantiomers (Ei and E4) of the diastereoisomer D14 and of the enantiomers (E2 and E3) of the diastereoisomer D2 3 in the brodifacoum of the booster composition are represented in column "X" in FIG. 2 and are 15% for the enantiomer Ei and 15% for the enantiomers E4 and 35% for the enantiomer E2 of the diastereoisomer D2 3 and 35% for the enantiomer E3 of the diastereoisomer D23.
The percentage of said enantiomer E 1 according to the invention decreases over time in the liver of the gaved rats. Said enantiomer Ei according to the invention is less persistent in the liver of the gaved rats than is the enantiomer E4, than does the E3 enantiomer test and that does not test the brodifacoum. Said enantiomer Ei allows the realization of rodenticide baits and the implementation of processes using such baits that are efficient and environmentally friendly.
It goes without saying that the invention can be the subject of many variants and applications. In particular, a rodenticide bait and a method of controlling harmful target rodents are subject to infinite variations both in the formulation of the rodenticide bait and in the methods of implementation of the method.
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Non-Patent Citations (1)
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| VAN HEERDEN P S ET AL: "Efficient Asymmetric Synthesis of the Four Diastereomers of Diphenacoum and Brodifacoum", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 53, no. 17, 1 April 1997 (1997-04-01), pages 6045 - 6056, XP004105831, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/S0040-4020(97)00254-8 * |
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