FR3037585A1 - Procede de preparation d'un acide boronique, d'un acide borinique ou de leurs derives - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un complexe amine-borane et d'un composé organométallique pour la mise en œuvre d'un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés ainsi qu'un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés, comprenant la mise en contact d'un complexe amine-borane et d'un composé organométallique suivie du traitement du mélange intermédiaire pour obtenir un acide boronique, un acide borinique, ou l'un de leurs dérivés.

Description

1 PROCEDE DE PREPARATION D'UN ACIDE BORONIQUE, D'UN ACIDE BORINIQUE OU DE LEURS DERIVES Les acides boroniques, boriniques et leurs dérivés, tels que les trifluoro(organo)borates, les organoboranes et les diorganoboranes sont des intermédiaires de synthèse incontournables utilisés dans de nombreuses stratégies de synthèse. Les dérivés organoborés permettent par exemple l'introduction de groupements aryles, alcényles ou alcynyles sur des intermédiaires de synthèse grâce à des réactions catalysées par les métaux de transition (Pd, Cu, Rh, Ni) telles que le couplage de Suzuki-Miyaura.

Cependant, la préparation d'acides boroniques, boriniques ou de leurs dérivés nécessite l'utilisation de méthodes qui ne sont pas entièrement satisfaisantes. Ces composés peuvent être préparés à partir de réactifs organométalliques (organomagnésiens et organolithiens) et d'un agent de borylation, notamment un trialkoxyborane. La difficulté de mise en oeuvre de cette méthode provient tout d'abord de l'instabilité des trialkoxyboranes en présence d'eau. De plus, il est indispensable de contrôler l'addition du réactif organométallique sur l'agent de borylation (notamment la vitesse d'addition) et de travailler dans des conditions de température cryogéniques. En effet, lorsque ces paramètres ne sont pas contrôlés, des produits de polyaddition dudit réactif organométallique sur l'agent de borylation sont obtenus, ce qui conduit à une perte de rendement et à l'obtention d'un produit de faible pureté qui doit alors être purifié avant d'être utilisé, par exemple par distillation. Une autre méthode d'obtention d'un acide aryl boronique et d'aryl-aminoboranes est décrite dans le brevet EP 1 458 729. La méthode décrite dans ce brevet comprend la réaction entre un aminoborane de formule (iPr)2NH.BH2 et un composé de formule A-X, dans laquelle A est un groupement aryle et X est un groupe partant, en présence d'un catalyseur au palladium. Le procédé décrit dans ce document nécessite d'une part la transformation du complexe amine-borane en aminoborane et d'autre part l'emploi d'un catalyseur métallique coûteux pour préparer l'acide boronique, ce qui limite son utilisation à une échelle industrielle. Il existe donc un besoin pour une méthode de préparation d'acides boroniques, boriniques et de leurs dérivés, tels que les trifluoro(organo)borates, les organoboranes et les diorganoboranes permettant de s'affranchir des conditions drastiques (contrôle 3037585 2 de la vitesse d'addition, température cryogénique) requises par les procédés de l'art antérieur, ne nécessitant pas l'emploi d'un métal de transition onéreux et/ou d'un agent de borylation instable et/ou onéreux et permettant la préparation sélective d'un acide boronique, borinique, ou de l'un de leurs dérivés avec des rendements élevés et une 5 excellente pureté, supérieure à 90 %, tel que déterminée par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectroscopie de masse, RMN 1H et/ou RMN 11B. Un premier aspect de la présente invention est un procédé permettant de s'affranchir des basses températures. Un second aspect de la présente invention est un procédé de préparation sélective 10 d'un acide boronique ou un acide borinique avec une haute pureté (>99%) en modifiant la stoechiométrie des réactifs de départ. Un troisième aspect de la présente invention est un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un 15 diaminoborane permettant de s'affranchir de l'utilisation d'un catalyseur au palladium. Un quatrième aspect de la présente invention est l'utilisation d'un complexe amine-borane et d'un composé organométallique ou d'un complexe amine-borane, d'un dérivé halogéné et d'un métal à l'état d'oxydation (0) pour la préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés, tels qu'un organoborane, un 20 trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un diaminoborane. La présente invention a pour objet l'utilisation d'un complexe amine-borane et d'un composé organométallique pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un 25 diaminoborane. Le procédé selon la présente invention utilise, en tant que réactif, un complexe amine-borane qui, contrairement aux trialkoxyboranes utilisés dans l'art antérieur, est un solide stable à l'air, l'eau et la lumière et est peu onéreux. Ce procédé simple (procédure one-pot) et le faible coût des matières premières (métaux tels que le 30 magnésium, le zinc ou le cuivre, complexe amine-borane) permettent la mise en oeuvre de la réaction à grande échelle. Le composé organométallique peut également être généré in situ dans les conditions de Barbier.

3037585 3 Au sens de la présente invention, on entend par « généré in situ » le fait que le composé organométallique est généré directement pendant la mise en oeuvre du procédé en mélangeant ensemble un dérivé halogéné, un métal à l'état d'oxydation (0) et le complexe amine borane.

5 La présente invention concerne donc également l'utilisation d'un dérivé halogéné, d'un métal à l'état d'oxydation (0) de formule M(0), avantageusement le zinc ou le magnésium, et d'un complexe amine-borane pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un 10 diaminoborane. Le complexe amine-borane est stable à l'eau, à l'air et à la lumière. Au sens de la présente invention, on entend par « complexe amine-borane » un composé comprenant un groupe BH3 dont l'orbitale p vacante est remplie par la paire d'électrons d'une amine. On peut citer, à titre d'exemple d'un complexe amine-borane, 15 le complexe diisopropylamine-borane (iPr)2NH.BH3. Au sens de la présente invention, on entend par « stable à l'eau, à l'air et à la lumière » que le complexe amine-borane peut être conservé pendant une longue durée sans subir de dégradation ou une dégradation minime, et ce sans qu'il soit nécessaire de prendre de précautions particulières telles que le stockage du complexe amine- 20 borane sous atmosphère inerte d'azote ou d'argon et/ou dans des récipients opaques. Les complexes amine-borane étant stables à l'eau, à l'air et à la lumière, ils peuvent notamment être dissous dans un solvant organique et la solution obtenue lavée avec de l'eau sans que le complexe amine-borane ne subisse de dégradation. Les complexes amine-borane utiles pour la présente invention ont la formule (I) 25 suivante : RR'R"N.BH3 (I) dans laquelle R, R' et R" sont des groupes identiques ou différents choisis parmi : - H, - les groupes alkyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés 30 ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR2 identiques ou différents, dans lesquels R2 est un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, 3037585 4 - les groupes arylalkyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR2 identiques ou différents, dans lesquels R2 est un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, l'un au moins des groupes R, R' et R" étant différent de H, 5 deux des groupes R, R' et R" pouvant éventuellement être reliés pour former ensemble un cycle. Avantageusement, l'amine du complexe amine-borane est une amine encombrée. Par amine encombrée, on entend au sens de la présente invention une amine portant des substituants gênant par leur disposition et leur volume l'approche d'un réactif.

10 Typiquement, les amines encombrées possèdent une nucléophilie réduite et une basicité plus élevée que les amines non-encombrées. Avantageusement, l'amine encombrée du complexe amine-borane est choisie parmi : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, 15 - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, ou - la morpholine. Avantageusement, l'amine encombrée du complexe amine-borane est choisie 20 parmi la dicyclohexylamine, la diisopropylamine, la morpholine, la triéthylamine et la tert-butylamine. De préférence, ladite amine encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Les complexes amine-borane sont donc avantageusement des complexes amine-borane possédant la formule (I) suivante : 25 RR'R"N.BH3 (I) dans laquelle R, R' et R" sont tels que définis ci-dessus, l'amine du complexe amine-borane de formule RR'R"N étant avantageusement une amine encombrée choisie parmi : 3037585 5 - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine et la 5 diisopropylamine, - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine, et - la morpholine. Le composé organométallique peut être tout composé dans lequel est présente au 10 moins une liaison métal-carbone capable de réagir avec le complexe amine-borane. On peut citer parmi les composés organométalliques les organomagnésiens, les organomagnésiates de lithium, les organozinciques, les organocuprates, les cyanocuprates de lithium et les organolithiens. Ces composés organométalliques sont disponibles dans le commerce et/ou peuvent être préparés par des méthodes bien 15 connues de l'Homme du Métier. Au sens de la présente invention, le composé organométallique est un composé capable de réagir avec le complexe amine-borane en l'absence d'un métal de transition tel que le palladium, le nickel, le rhodium ou le ruthénium. La présente invention concerne donc également l'utilisation d'un complexe amine- 20 borane et d'un composé organométallique pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un diaminoborane en l'absence d'un catalyseur métallique tel qu'un complexe du palladium, du ruthénium, du nickel ou du rhodium.

25 Le composé organométallique peut être utilisé seul ou en combinaison avec un organomagnésien en quantité substoechiométrique, avantageusement en quantité catalytique. La quantité substoechiométrique, avantageusement catalytique en organomagnésien est comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, 30 de préférence de 1 à 5 % par rapport au premier organomagnésien.

3037585 6 Avantageusement, l'organomagnésien en quantité substoechiométrique, avantageusement catalytique, est un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium. Le composé organométallique est de formule R1-M (IV) ou (R1)2M' (V), dans 5 laquelle : M représente Li, MgX, MgX2Li, ZnX2Li ou CuCNLi, X représentant un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, M' représente CuLi, R1 est choisi parmi : 10 - les groupes alcényles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - le groupe allyle, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcynyles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, 15 - le groupe propargyle, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, 20 - les groupes alkyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes -CH2-Ar où Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que défini précédemment, lesdits substituants éventuels tels que mentionnés précédemment étant choisis 25 parmi : - les halogènes, en particulier le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, - les groupes hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », 3037585 7 - les groupes -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -000NHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, 5 ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aldéhydes protégés sous forme d'acétal ou de thioacétal, - les groupes cétones protégés sous forme de cétal ou de thiocétal, - les groupes trialkylsilyles, 10 - les groupes alkyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcényles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcynyles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou 15 ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant.

20 De manière plus avantageuse, le composé organométallique est de formule R1-M (IV) ou (R1)2M' (V), dans laquelle : M représente Li, MgX, MgX2Li, ZnX2Li ou CuCNLi, X représentant un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, M' représente CuLi, 25 R1 est choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant et les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant tel que défini ci-dessus, avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant.

3037585 8 Dans un premier mode de réalisation particulier, ledit composé organométallique est un organomagnésien, un organolithien ou un organozincique et l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, 5 avantageusement la tert-butylamine, - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine, - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, 10 avantageusement la triéthylamine. Dans un second mode de réalisation particulier, le composé organométallique est un organomagnésien, un organolithien ou un organozincique et l'amine encombrée du complexe amine-borane est choisie parmi la dicyclohexylamine, la diisopropylamine, la morpholine, la triéthylamine et la tert-butylamine. De préférence, ladite amine 15 encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Dans un troisième mode de réalisation particulier, le composé organométallique est un organomagnésien, un organolithien ou un organozincique et ladite amine encombrée dudit complexe amine-borane est la morpholine. L'acide boronique, l'acide borinique, ou l'un de leurs dérivés peut être obtenu sans 20 étape de purification avec une pureté supérieure à 90%, en particulier supérieure à 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%. Par « étape de purification », on entend au sens de la présente invention toute étape consécutive à l'étape de traitement du mélange intermédiaire permettant d'augmenter la pureté de l'acide boronique, de l'acide borinique ou de leurs dérivés. A titre 25 d'exemple d'étape de purification, on peut citer la chromatographie liquide, la chromatographie liquide haute performance, la recristallisation ou la distillation. Ne sont pas comprises dans les étapes de purification l'étape d'extraction du produit permettant son isolation dans un solvant organique et le lavage de la phase organique ainsi obtenue, consécutives à la réaction du complexe amine-borane avec le composé 30 organométallique. Le composé organométallique et le complexe amine-borane tels que décrits ci-dessus dans les différents modes de réalisation, sont utilisés pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation : 3037585 9 + d'un acide boronique de formule (11) suivante : OH Ri . / - u OH (II), + d'un acide borinique de formule (11') suivante : Ri \B-0 H Ri/ 5 + d'un organoborane de formule (III) suivante : Y R3 Ri- B / \ ZR4 + d'un diorganoborane de formule (III') suivante : Ri \ L., - 1 -r-.3 Ri/ (III'), ou + d'un trifluoro(organo)borate de formule (IV) suivante : R1-BF3K 10 (IV), dans lesquelles : R1 est tel que défini ci-dessus, Y et Z représentent indépendamment l'un de l'autre O ou NH, 15 R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : 3037585 10 - un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes NR5R6 identiques ou différents, dans lesquels R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, 5 ramifié ou cyclique, - un groupe aryle comportant de 6 à 18 atomes de carbone, - un groupe hétéroaryle comportant de 2 à 12 atomes de carbone, les groupes R3 et R4 pouvant éventuellement être reliés ou fusionnés pour former ensemble un cycle.

10 Un second objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un complexe amine-borane et d'un organomagnésien pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un 15 diaminoborane. Ledit organomagnésien peut être utilisé seul ou en mélange avec un second organomagnésien, ledit second organomagnésien étant présent en quantité substoechiométrique, avantageusement en quantité catalytique, comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport au 20 premier organomagnésien. Plus avantageusement, le second organomagnésien est un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium. Avantageusement, le composé organométallique est de formule R1-M (IV) dans laquelle : 25 M représente MgX ou MgX2Li, X représentant un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, R1 est tel que défini ci-dessus. Dans un premier mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe 30 amine-borane est : 3037585 11 - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine ou la 5 diisopropylamine, - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine. Dans un deuxième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée du complexe 10 amine-borane est choisie parmi la dicyclohexylamine, la diisopropylamine, la morpholine, la triéthylamine et la tert-butylamine. De préférence, ladite amine encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Dans un troisième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe 15 amine-borane est la morpholine. Un avantage de la présente invention réside dans la possibilité de générer le composé organométallique in situ, c'est-à-dire dans le milieu réactionnel comprenant le complexe amine-borane. Dans ce cas, un dérivé halogéné et un métal à l'état d'oxydation (0) de formule M(0) sont mis en contact en présence du complexe amine- 20 borane pour donner un composé organométallique. Un troisième objet de la présente invention concerne ainsi l'utilisation d'un complexe amine-borane, d'un dérivé halogéné et d'un métal à l'état d'oxydation (0) de formule M(0), avantageusement le magnésium ou le zinc, pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs 25 dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un diaminoborane. Le composé organométallique peut être généré in situ en présence d'un second organomagnésien en quantité substoechiométrique, avantageusement en quantité catalytique, comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de 30 préférence de 1 à 5 % par rapport au dérivé halogéné. Plus avantageusement, le second organomagnésien est un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium. Avantageusement, le composé organométallique est généré in situ en mettant en contact un dérivé halogéné avec un excès de métal à l'état d'oxydation (0), notamment 3037585 12 dans un rapport dérivé halogéné / métal à l'état d'oxydation (0) de 1 : 1,2 à 1 : 5, avantageusement de 1 : 1,2 à 1 : 2, notamment d'environ 1 : 1,5. Avantageusement, le dérivé halogéné a la formule R1-X et le métal à l'état d'oxydation (0) a la formule M(0), dans laquelle : 5 M représente Mg ou Zn, de préférence Mg, X représente un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, R1 est tel que défini ci-dessus. M est Mg, X représente un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, 10 R1 est choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant et les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant tel que défini ci-dessus, avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant.

15 Dans un premier mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est généré in situ, ledit composé organométallique est un organomagnésien tel que défini ci-dessus et l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, 20 - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine, - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine.

25 Dans un deuxième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est généré in situ, le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini ci-dessus et ladite amine encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Dans un troisième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est généré in situ, le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini 30 ci-dessus et ladite amine encombrée dudit complexe amine-borane est la morpholine.

3037585 13 Un quatrième objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un complexe amine-borane, d'un organolithien et éventuellement d'un organomagnésien en quantité substoechiométrique, avantageusement en quantité catalytique, pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de 5 leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un diaminoborane. L'organolithien peut être utilisé seul ou en combinaison avec au moins un organomagnésien, ledit organomagnésien étant présent dans la combinaison en quantité comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de préférence 10 de 1 à 5 % par rapport à l'organolithien. De manière avantageuse, l'organomagnésien est un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium et en particulier le bromure d'éthylmagnésium. Les inventeurs ont mis en évidence que l'utilisation d'une combinaison entre un organolithien et un organomagnésien en quantité substoechiométrique permet de 15 s'affranchir de l'utilisation de températures cryogéniques, et notamment de mettre en oeuvre le procédé à température ambiante, c'est-à-dire à des températures comprises de 10 à 40 °C, notamment de l'ordre de 20 à 30 °C. Lorsque l'organolithien est utilisé seul, c'est-à-dire en absence d'organomagnésien, il est nécessaire de mettre en contact l'organolithien lentement 20 avec le complexe amine-borane à une température inférieure à 0 °C, notamment comprise de 0 °C à -100 °C, de préférence à -78 °C. Par « lentement », on entend au sens de la présente invention que la quantité totale d'organolithien est mise en contact progressivement avec le complexe amine-borane, par exemple sur une période comprise de 5 à 60 minutes, avantageusement 25 de 5 à 20 minutes, notamment sur une période de 10 minutes. Afin de remédier à l'inconvénient de l'utilisation de températures cryogéniques, l'organolithien est donc utilisé en association avec un organomagnésien. La présente invention concerne donc également l'utilisation d'un organolithien, et éventuellement d'une quantité substoechiométrique, de préférence catalytique d'un 30 organomagnésien, avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium, ladite quantité catalytique étant comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport à l'organolithien pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'un acide 3037585 14 boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un diaminoborane. Avantageusement, la présente invention concerne l'utilisation d'un organolithien de formule R1-Li, et éventuellement d'une quantité substoechiométrique, de préférence 5 catalytique d'un organomagnésien, avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium et en particulier le bromure d'éthylmagnésium, ladite quantité catalytique étant comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 (:)/0, de préférence de 1 à 5 % par rapport à l'organolithien dans laquelle : 10 R1 est tel que défini ci-dessus. De manière plus avantageuse, le composé organométallique est de formule R1-Li, dans laquelle : R1 est choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant et les groupes hétéroaryles comportant 15 de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant tel que défini ci-dessus, avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant tel que défini ci-dessus. Dans un premier mode de réalisation dans lequel le composé organométallique 20 est un organolithien, éventuellement en combinaison avec un organomagnésien, avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium et en particulier le bromure d'éthylmagnésium en quantité substoechiométrique, de préférence catalytique, tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est : 25 - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine, 30 - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine. Dans un deuxième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organolithien, éventuellement en combinaison avec un organomagnésien, 3037585 15 avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium et en particulier le bromure d'éthylmagnésium en quantité substoechiométrique, de préférence catalytique, tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée du complexe amine-borane est choisie parmi la dicyclohexylamine, la 5 diisopropylamine, la morpholine, la triéthylamine et la tert-butylamine. De préférence, ladite amine encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Dans un troisième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organolithien, éventuellement en combinaison avec un organomagnésien, avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure 10 d'éthylmagnésium et en particulier le bromure d'éthylmagnésium en quantité substoechiométrique, de préférence catalytique, tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est la morpholine. Un cinquième objet de la présente invention concerne l'utilisation d'un complexe amine-borane et d'un organozincique pour la mise en oeuvre d'un procédé de 15 préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un diaminoborane. Ledit organozincique peut être utilisé seul ou en mélange avec un organomagnésien, ledit organomagnésien étant présent en quantité 20 substoechiométrique, avantageusement en quantité catalytique, comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport au premier organomagnésien. Plus avantageusement, l'organomagnésien est un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium.

25 Avantageusement, le composé organométallique est de formule R1- Zn-X ou (R1)2 ZnX2Li dans laquelle : X représente un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, R1 est tel que défini ci-dessus. Dans un premier mode de réalisation dans lequel le composé organométallique 30 est un organozincique tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, 3037585 16 - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine, - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, 5 avantageusement la triéthylamine. Dans un deuxième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organozincique tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Dans un troisième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique 10 est un organozincique tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est la morpholine. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés, comprenant les étapes de : 15 (a) mise en contact d'un complexe amine-borane et d'un composé organométallique ou d'un complexe amine-borane, d'un dérivé halogéné et d'un métal à l'état d'oxydation (0) dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, (b) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir ledit acide boronique, 20 ledit acide borinique, ou l'un de leurs dérivés. Le procédé tel que décrit ci-dessus permet l'obtention de l'acide boronique, l'acide borinique, ou l'un de leurs dérivés sans étape de purification avec une pureté supérieure à 90%, en particulier supérieure à 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%.

25 Le procédé permet la préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou de l'un de leurs dérivés choisi parmi : un acide boronique de formule (Il) suivante : OH R1- u. ./ OH (I1), 3037585 17 + un acide borinique de formule (11') suivante : Ri \B-0 H Ri/ + un organoborane de formule (III) suivante : YR3 R1 B/ \Z R4 ---- 5 + un diorganoborane de formule (III') suivante : Ri \ 0 ', 04 L..- 1 -r-N3 Ri/ + un trifluoro(organo)borate de formule (IV) suivante : R1-BF3K (IV), dans lesquelles : 10 R1, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. Le choix du ratio entre le composé organométallique et le complexe amine-borane permet de préparer sélectivement un acide boronique ou l'un de ses dérivés ou un acide borinique ou l'un de ses dérivés. La présente invention concerne donc également un procédé comprenant les 15 étapes de : (al) mise en contact d'environ 1 à environ 1,4 équivalent, en particulier environ 1,2 équivalent, du complexe amine-borane de formule (I) et d'environ 1 équivalent du composé organométallique de formule R1-M (IV) ou (R1)2M' (V) ou d'environ 1 équivalent d'un dérivé halogéné de formule R1-X et d'un métal à l'état 3037585 18 d'oxydation (0) de formule M(0), dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, (b1) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir : - un acide boronique de formule (II) suivante : 5 OH R1- u, / . OH (I1), - un organoborane de formule (III) suivante : Y R3 R1- B/ ZR4 - un trifluoro(organo)borate de formule (IV) suivante : R1-B F3 K 10 dans lesquelles : R1, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne en outre un procédé comprenant les étapes de : (a2) mise en contact d'environ 0,4 à environ 0,55 équivalent, en particulier environ 0,5 équivalent, du complexe amine-borane de formule (I) et d'environ 1 15 équivalent du composé organométallique de formule R1-M (IV) ou (R1)2M' (V) ou d'environ 1 équivalent d'un dérivé halogéné de formule R1-X et d'un métal à l'état d'oxydation (0) de formule M(0), dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, (b2) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir : 20 un acide borinique de formule (Il') suivante : 3037585 19 \B-0 H R( d'un diorganoborane de formule (III') suivante : \ D ', ï -rx3 R( dans lesquelles : 5 R1, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. Avantageusement, l'étape de mise en contact (a), (al) ou (a2) des procédés décrits ci-dessus est effectuée à une température comprise de 0°C à 120°C, en particulier de 15°C à 100°C, plus particulièrement d'environ 70°C. Avantageusement, l'étape de mise en contact (a), (al) ou (a2) des procédés 10 décrits ci-dessus est mise en oeuvre dans un solvant choisi parmi le THF, le toluène, le dioxane, le MTBE ou un mélange de ces solvants. L'étape de traitement du mélange intermédiaire (b), (bl) ou (b2) dépend du produit souhaité. Pour la préparation d'un acide boronique, l'étape de traitement du mélange intermédiaire comprend l'addition d'une solution aqueuse acide sur ledit mélange 15 intermédiaire. Avantageusement, la solution aqueuse acide est une solution d'acide chlorhydrique, de préférence un mélange d'acide chlorhydrique aqueux et d'un alcool tel que le méthanol. Lorsqu'un trifluoro(organo)borate est souhaité, l'étape de traitement dudit mélange intermédiaire comprendra l'addition d'une solution aqueuse de KHF2.

20 Avantageusement, ladite solution aqueuse de KHF2 contient un alcool tel que du méthanol. Le traitement du mélange intermédiaire peut également être réalisé avec une diamine, tel que le 1,8-diaminonapthalène pour conduire à un diaminoborane ou la diéthanolamine, pour conduire à un boracane.

25 3037585 20 Le complexe amine-borane est stable à l'air, à l'eau et à la lumière. Ledit complexe amine-borane utilisé dans les procédés décrits ci-dessus est de formule (I) suivante : RR'R"N.BH3 (I) 5 dans laquelle R, R' et R" sont tels que définis ci-dessus. Avantageusement, l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est une amine encombrée. Plus avantageusement, l'amine encombrée est choisie parmi : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou 10 un groupe alcanediyle, - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques, ou - la morpholine. De préférence, l'amine encombrée du complexe amine-borane est choisie parmi la dicyclohexylamine, la diisopropylamine, la morpholine, la triéthylamine et la 15 tert-butylamine. De préférence, ladite amine encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Avantageusement, le complexe amine-borane est donc de formule (I) suivante : RR'R"N.BH3 (I) 20 dans laquelle R, R' et R" sont tels que définis ci-dessus, l'amine du complexe amine-borane de formule RR'R"N étant avantageusement une amine encombrée choisie parmi : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, 25 - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine et la diisopropylamine, 3037585 21 - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine, et - la morpholine. Le composé organométallique peut être tout composé dans lequel est présente au 5 moins une liaison métal-carbone capable de réagir avec le complexe amine-borane. On peut citer parmi les composés organométalliques les organomagnésiens, les organomagnésiates de lithium, les organozinciques, les organocuprates, les cyanocuprates de lithium et les organolithiens. Avantageusement, le composé organométallique est de formule R1-M (IV) ou 10 (R1)2M' (V), dans laquelle : M représente Li, MgX, MgX2Li, ZnX2Li ou CuCNLi, X représentant un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, M' représente CuLi, R1 est tel que défini ci-dessus.

15 Le composé organométallique tel que défini ci-dessus peut être utilisé seul ou en mélange avec un organomagnésien, ledit organomagnésien étant présent en quantité substoechiométrique, avantageusement en quantité catalytique, comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport au premier organomagnésien. Plus avantageusement, l'organomagnésien est un 20 halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium. La présente invention concerne donc, dans un mode de réalisation un procédé tel que défini ci-dessus, dans lequel l'étape de mise en contact (a) est mise en oeuvre entre un composé organométallique, un complexe amino-borane et un organomagnésien en 25 quantité substoechiométrique, avantageusement comprise de 0,00001 à 50%, notamment de 0,1 et 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport au composé organométallique, ledit organomagnésien étant avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium.

30 Avantageusement, le procédé comprend les étapes de : (a3) mise en contact : 3037585 22 + d'un complexe amine-borane de formule (I) suivante : RR'R"N.BH3 (I) dans laquelle R, R' et R" sont tels que définis ci-dessus, et 5 + d'un composé organométallique de formule R1-M (IV) ou (R1)2M' (V), dans laquelle : M représente Li, MgX, MgX2Li, ZnX2Li ou CuCNLi, X représentant un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, M' représente CuLi, 10 R1 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant pour obtenir un complexe amine organoborane ou amine diorganoborane, (b3) traitement dudit complexe amine organoborane ou amine diorganoborane pour obtenir : 15 + un acide boronique de formule (II) suivante : OH Ri D / - ug OH (Il), + un acide borinique de formule (Il') suivante : Ri \B-0 H Ri/ + un organoborane de formule (III) suivante : 3037585 23 /'R33 R1- B/ ZR4 d'un diorganoborane de formule (III') suivante : \B-Y- R3 Ri" un trifluoro(organo)borate de formule (IV) suivante : R1-BF3K 5 (IV), dans lesquelles : R1, Y, Z, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. Un objet de la présente invention concerne un procédé de préparation d'un acide 10 boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un diaminoborane comprenant les étapes de : (a) mise en contact d'un complexe amine-borane et d'un organomagnésien dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, 15 (b) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir ledit acide boronique, ledit acide borinique, ou l'un de leurs dérivés. Ledit organomagnésien peut être seul ou en mélange avec un second organomagnésien lors de l'étape de mise en contact (a), ledit second organomagnésien étant présent en quantité substoechiométrique, avantageusement 20 en quantité catalytique, comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport au premier organomagnésien. Plus avantageusement, le second organomagnésien est un halogénure d'alkylmagnésium, 3037585 24 notamment un halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium. Avantageusement, le composé organométallique est de formule R1-M (IV) dans laquelle : 5 M représente MgX ou MgX2Li, X représentant un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, R1 est tel que défini ci-dessus, De préférence, l'organomagnésien est de formule R1-Mg-X dans laquelle R1 et X sont tels que définis ci-dessus.

10 De manière plus avantageuse, le composé organométallique est de formule R1- Mg-X, dans laquelle : X représente un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, R1 est choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant et les groupes hétéroaryles comportant 15 de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant tel que défini ci-dessus, avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant. Dans un premier mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe 20 amine-borane est : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine ou la 25 diisopropylamine, - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine. Dans un deuxième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée du complexe 30 amine-borane est choisie parmi la dicyclohexylamine, la diisopropylamine, la 3037585 25 morpholine, la triéthylamine et la tert-butylamine. De préférence, ladite amine encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Dans un troisième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe 5 amine-borane est la morpholine. Un objet de la présente invention concerne également un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un diaminoborane comprenant les étapes de : 10 (a) mise en contact d'un complexe amine-borane, d'un dérivé halogéné et d'un métal à l'état d'oxydation (0) de formule M(0), avantageusement le zinc ou le magnésium dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, (b) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir ledit acide boronique, ledit acide borinique, ou l'un de leurs dérivés.

15 Le composé organométallique peut être généré in situ en présence d'un second organomagnésien en quantité substoechiométrique, avantageusement en quantité catalytique, comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport au dérivé halogéné. Plus avantageusement, le second organomagnésien est un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un 20 halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium. Avantageusement, le composé organométallique est généré in situ en mettant en contact à l'étape (a) un dérivé halogéné avec un excès de métal à l'état d'oxydation (0), notamment dans un rapport dérivé halogéné / métal à l'état d'oxydation (0) de 1 : 1,2 à 1 : 5, avantageusement de 1 : 1,2 à 1 : 2, notamment d'environ 1 : 1,5.

25 Avantageusement, le dérivé halogéné a la formule R1-X et le métal à l'état d'oxydation (0) a la formule M(0), dans laquelle : M représente Mg ou Zn, de préférence Mg, X représente un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, R1 est tel que défini ci-dessus.

30 De manière plus avantageuse, le dérivé halogéné a la formule R1-X et le métal à l'état d'oxydation (0)a la formule M(0), dans laquelle : 3037585 26 M est Mg, X représente un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, R1 est choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant et les groupes hétéroaryles comportant 5 de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant tel que défini ci-dessus, avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant. Dans un premier mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est généré in situ, ledit composé organométallique est un organomagnésien tel que 10 défini ci-dessus et l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine ou la 15 diisopropylamine, - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine. Dans un deuxième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est généré in situ, le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini 20 ci-dessus et ladite amine encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Dans un troisième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est généré in situ, le composé organométallique est un organomagnésien tel que défini ci-dessus et ladite amine encombrée dudit complexe amine-borane est la morpholine. Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation d'un 25 préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un diaminoborane comprenant les étapes de : (a) mise en contact d'un complexe amine-borane et d'un organolithien dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, 30 (b) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir ledit acide boronique, ledit acide borinique, ou l'un de leurs dérivés.

3037585 27 L'organolithien peut être utilisé seul ou en combinaison avec au moins un organomagnésien, ledit organomagnésien étant présent dans la combinaison en quantité comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport à l'organolithien. De manière avantageuse, l'organomagnésien 5 est un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium et en particulier le bromure d'éthylmagnésium. Lorsque l'organolithien est utilisé seul, il est avantageusement mis en contact lentement avec le complexe amine-borane à une température inférieure à 0 °C, notamment comprise de 0 °C à -100 °C, de préférence à -78 °C.

10 Avantageusement, l'organolithien est utilisé en association avec un organomagnésien. Avantageusement, la présente invention concerne un procédé dans lequel l'organométallique est un organolithien de formule R1-Li, dans laquelle : R1 est tel que défini ci-dessus.

15 De manière plus avantageuse, le composé organométallique est de formule R1-Li, dans laquelle : R1 est choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant et les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant tel que 20 défini ci-dessus, avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant. Dans un premier mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organolithien, éventuellement en combinaison avec un organomagnésien, avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure 25 d'éthylmagnésium et en particulier le bromure d'éthylmagnésium en quantité substoechiométrique, de préférence catalytique, tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, 30 - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine, 3037585 28 - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine. Dans un deuxième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organolithien, éventuellement en combinaison avec un organomagnésien, 5 avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium et en particulier le bromure d'éthylmagnésium en quantité catalytique, tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée du complexe amine-borane est choisie parmi la dicyclohexylamine, la diisopropylamine, la morpholine, la triéthylamine et la tert-butylamine. De préférence, ladite amine encombrée est la dicyclohexylamine 10 ou la diisopropylamine. Dans un troisième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organolithien, éventuellement en combinaison avec un organomagnésien, avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium et en particulier le bromure d'éthylmagnésium en quantité 15 substoechiométrique, de préférence catalytique, tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est la morpholine. Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés tels qu'un organoborane, un trifluoro(organo)borate, un diorganoborane, un boracate ou un 20 diaminoborane comprenant les étapes de : (a) mise en contact d'un complexe amine-borane et d'un organozincique dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, (b) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir ledit acide boronique, ledit acide borinique, ou l'un de leurs dérivés.

25 Ledit organozincique peut être utilisé seul ou en mélange avec un organomagnésien, ledit organomagnésien étant présent en quantité substoechiométrique, avantageusement en quantité catalytique, comprise de 0,00001 à 50%, avantageusement de 0,1 à 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport au premier organomagnésien. Plus avantageusement, l'organomagnésien est un 30 halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium. Avantageusement, le composé organométallique est de formule R1-M ou (R1)2M' dans laquelle : 3037585 29 M représente ZnX, X représentant un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, M' représente Zn, R1 est tel que défini ci-dessus. De manière avantageuse, le composé organométallique est de formule R1-Zn-X, 5 dans laquelle : X représente un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, R1 est choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant et les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant tel que 10 défini ci-dessus, avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant. Dans un premier mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organozincique tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est : 15 - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine, 20 - une amine tertiaire portant 3 groupes alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine. Dans un deuxième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organozincique tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée du complexe amine-borane est choisie parmi la dicyclohexylamine, la diisopropylamine, la morpholine, la 25 triéthylamine et la tert-butylamine. De préférence, ladite amine encombrée est la dicyclohexylamine ou la diisopropylamine. Dans un troisième mode de réalisation dans lequel le composé organométallique est un organozincique tel que défini ci-dessus, l'amine encombrée dudit complexe amine-borane est la morpholine.

30 La présente invention est illustrée au moyen des exemples non-limitatifs décrits ci- après.

3037585 30 Exemples : Dans les exemples ci-dessous, le pourcentage donné à droite de chaque structure ou schéma réactionnel indique le rendement avec lequel chacun de ces produits a été obtenu.

5 Les données analytiques (RMN notamment) obtenues pour ces composés sont identiques à celles décrites dans la littérature. Exemple 1 : Préparation d'acides boroniques et de trifluorobates de potassium dans les conditions de Barbier : Procédure générale : 10 A une solution de complexe diisopropylamine-borane (2,5 mmol, 1,25 éq) et de magnésium (3 mmol, 1,5 éq) dans 20 mL de THF distillés sont ajoutés 1eq de bromoarène (2 mmol, 1 éq). Après une heure à 70°C, 10 mL de méthanol puis 20 mL d'acide chlorhydrique 3M sont ajoutés goutte à goutte à 0 °C. Le milieu réactionnel est agité 1h à température ambiante, la phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther, et 15 les phases organiques sont combinées, séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Sont ajoutés 20 mL de méthanol ainsi que 5 mL d'une solution aqueuse saturée de KHF2 (4,5 M). Après concentration sous pression réduite, la poudre obtenue est triturée et extraite avec de l'acétone. Après évaporation, le solide obtenu est lavé au 20 pentane et à l'éther. 1. P.19 1 5eq, 70'T THF BF3K BF-K B F3K 96 FtK 89n B F3K 91% 3037585 31 (3,4-diméthylphényl)trifluoroborate de potassium RMN 1H (300 MHz, acétone-d6, 25° C) 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) RMN 11B (96 MHz, acétone-d6, 25 °C) 3,90 (q, J = 43 Hz) Exemple 2: Préparation d'acides boroniques et de leurs dérivés avec un organomagnésien : Procédure générale : B(0 2 91% 1. Mg 76°C THF 2. MeCH, Hi0 1. Mg 1.5eq, 7FC THF 2. Me0H. H-0 B(OH)2 H N -a-B 8 4,1 11)2 2 eq 1 g 1.5eq, 70't THF HH, 2. MeOH: pà)a 1 eq Mg 1,5eq OcC THE, hile0H, p nacol 2. Me0H, H-0 1. Mq i,5.eq. 70"C THF 3 eq 3037585 32 A une solution de complexe amine-borane (2,5 mmol, 1,25 éq) dans 20 mL de THF distillés sont ajoutés 1eq de bromure de phénylmagnésium 1M (2 mmol, 1 éq). Après une heure à température ambiante, 10 mL de méthanol puis 20 mL d'acide chlorhydrique 3M sont ajoutés goutte à goutte à 0 °C. Le milieu réactionnel est agité 1h 5 à température ambiante, la phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther, et les phases organiques sont combinées séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Les traitements suivants ont ensuite été utilisés : Acide boronique : Après solubilisation dans l'acétate d'éthyle, une solution aqueuse 10 de Sorbitol 1M et de Na2CO3 1M est ajoutée. Le milieu bi-phasique est ensuite agité pendant 5 minutes. La phase aqueuse est ensuite placée dans un ballon à 0°C et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3M pour atteindre un pH de 2 - 3. Le milieu est ensuite placé dans une ampoule à décanter et extrait 3 fois avec une H-N Mer H -N Fi-N MgBr MgBr 1. TA. THF 2. Me0H, 1, TA. THF e0F1, piraacof 1. TA, THF 2. MIDA 1. T.A. THF 2, inonziphth.-711erve 0 )2 65tV., 91% BH3 BH3 BH3 1 A. l'HF BH3 2. Me0H KHF? 9 H3 1. TA, THF 2. MtOH, H 3037585 33 quantité identique d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavée deux fois avec la même quantité d'eau distillée. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner l'acide boronique sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 65 %.

5 Ester pinacolique : Après redissolution dans 8mL d'acetonitrile, sont ajoutés successivement une solution aqueuse de FeCI3 (16 mg, 0,1 mmol, 5 mol%), de l'imidazole (408 mg, 6 mmol, 3 éq.) et du pinacol (306 mg, 2,6 mmol, 1,3 éq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une heure. De l'eau (10 mL) et de l'éther (10 mL) sont ajoutés puis le milieu réactionnel est versé dans une ampoule à 10 décanter. La phase organique est conservée et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'éther diéthylique (20 mL). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées 4 fois avec une solution aqueuse de CuCl2 (50 g / L). La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite. Le brut réactionnel est ensuite purifié par colonne sur gel de silice : lavé avec du pentane puis sorti à l'éther 15 pour donner l'ester pinacolique sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 91 % (371 mg). Boronate N-méthyliminodiacétique : Après solubilisation dans 20mL de DMF, sont ajoutés de l'acide N-méthyliminodiacétique (880 mg, 6 mmol, 3 éq.), du tamis moléculaire 4 Â (0,720 mg). Le milieu réactionnel est chauffé à 120 °C pendant 22 20 heures. Le milieu est refroidi à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. De l'acétone (30 mL) est ajoutée puis le milieu filtré sur fritté. Le solide est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice dans l'acétone. Le produit obtenu est solubilisé dans une quantité minimum d'acétone, précipité par l'ajout d'éther diéthylique et récupéré par filtration sous la forme d'un solide blanc avec un 25 rendement de 32 %. Diaminoborane : Après solubilisation dans 60mL de toluène, sont ajoutés du 1,8- diaminonaphtalène (411 mg, 2,6 mmol, 1,3 éq.). Le montage est équipé d'un Dean-Stark rempli par 15 mL de toluène et surmonté d'un réfrigérant à eau. Le milieu est chauffé à reflux pendant 20 heures. Le milieu est évaporé sous pression réduite puis 30 solubilisé dans de l'éther diéthylique (50 mL) et de l'eau (50 mL). La phase organique est conservée et la phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'éther diéthylique (30 mL). La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite. Le solide est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange CH2Cl2 - éther de pétrole (gradient de 5 à 20 % de CH2Cl2) pour donner le diazaborolane sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 93 %.

3037585 34 Trifluoroborate de potassium : Sont ajoutés 20 mL de méthanol ainsi que 5 mL d'une solution aqueuse saturée de KHF2 (4,5 M). Après concentration sous pression réduite, la poudre obtenue est triturée et extraite avec de l'acétone. Après évaporation, le solide obtenu est lavé au pentane et à l'éther (Rdt 95%).

5 Exemple 3 : Modification du complexe amine-borane 2. tyle01-1, BH- 1. TA, THE Mçj F3 r> 1. TA.THF 1%ile0H; KHF2 0 t's10.-.BH, " - Fi I-I-N BH3 2. MeOH: KHF2 t TA. THE 2. Me0H, KHF, 1. TA_ "ri-fiL 2. Wleall. K ft.; I. TA, THF MgE3r 99% 15% 47./G. Protocole expérimental général A une solution de complexe amine borane (2,5 mmol, 1,25 éq) dans 20 mL de THF distillés sont ajoutés 1eq de bromure de phénylmagnésium 1M (2 mmol, 1 éq). Après 10 une heure à température ambiante, 10 mL de méthanol puis 20 mL d'acide chlorhydrique 3M sont ajoutés goutte à goutte à 0 °C. Le milieu réactionnel est agité 1h à température ambiante, la phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther, et les phases organiques sont combinées séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Sont ajoutés 20 mL de méthanol ainsi que 5 mL d'une solution aqueuse saturée de 15 KHF2 (4,5 M). Après concentration sous pression réduite, la poudre obtenue est triturée et extraite avec de l'acétone. Après évaporation, le solide obtenu est lavé au pentane et à l'éther. Exemple 4 : Variation du composé organométallique : 3037585 35 L'acide boronique ou son dérivé ont été obtenus selon les méthodes décrites dans l'exemple 1 1V1gCl,LiCI 1. 100'C, Toluène ,le... Me01-1, neopentyl glycol Rcit : 4E3% A une solution de complexe diisopropylamine borane (407 mg ; 3,53 mmol) dans du 5 Toluène distillé (7 mL) sous atmosphère d'argon, est additionnée, à température ambiante, une solution de complexe de chlorure de lithium et de chlorure d'isopropylmagnésium à 1,3 M dans du THF (50 pt, 0,018 mmol, 0.5 % mol.). Le mélange réactionnel est agité 5 min a TA, puis le reste du complexe de chlorure de lithium et de chlorure d'isopropylmagnésium à 1,3 M dans du THF est ajouté (3,21 mL, 10 4,17 mmol, 1,18 éq.). Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C, sous atmosphère d'argon et sous agitation magnétique pendant 45 min puis du méthanol (290 pt, 2 éq.) est ajouté à 0°C. Le dégagement gazeux terminé, le mélange est agité 2h à température ambiante avant d'ajouter du 2,2-diméthylpropanediol (368 mg, 1,2 éq). La réaction est alors agitée à 70°C pendant 14h, puis de l'éther est ajoutée au milieu 15 réactionnel (50 mL) et l'ensemble est filtré sur fritté. Le solide est rincé à l'éther éthylique (150 mL).puis la phase éthérée est lavée successivement par de l'acide chlorhydrique à 0,1 N (2x50 mL) et par une solution de chlorure de cuivre (II) à 50 g.L-1 (50 mL). Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre et filtrée et concentré à froid sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne 20 de silice (6,5 g, éluant Et20 à 2,5 % dans du pentane). Le produit désiré est obtenu pur avec un rendement de 48 % (263 mg, 1,69 mmol). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6 (ppm) 3,55 (s, 4H, CH2O), 0,91 (s, 13H, CH + CH3); RMN 11B (96 MHz, CDCI3) 6 (ppm) 30,7 (s, 1B); RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 6 (ppm) 71,9 (2C, CH2O), 31,5 (1C, CH), 21,7 (2C, CH3), 18,2 (2C, CH3). 25 100"C, Toluène Me0H, KHF2 Rdt : A une solution de complexe diisopropylamine borane (127 mg ; 1,103 mmol) dans du toluène distillé (2,2 mL) sous atmosphere d'argon, est additionnée, à température ambiante, une solution de complexe de chlorure de lithium et de chlorure 3037585 36 d'isopropylmagnésium à 1,3 M dans du THF (26 !IL, 0,034 mmol, 3 % mol.). Le mélange réactionnel est agité 5 min a TA, puis le reste du complexe de chlorure de lithium et de chlorure d'isopropylmagnésium à 1,3 M dans du THF est ajouté (1 mL, 1.3 mmol, 1,17 éq.). Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C, sous atmosphère 5 d'argon et sous agitation magnétique pendant 45 min. A la solution organique sont ajoutés à 0°C, de l'hydrogénofluorure de potassium (514 mg ; 6.62 mmol ; 6 éq.), de l'eau distillée (1 mL) et du THF (1 mL). Le mélange est agité 39h à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est trituré plusieurs dans de l'acétone bouillante et filtré sur coton. La solution mère est évaporée sous pression réduite. Le 10 solide blanc obtenu est alors lavé par de l'éther éthylique (6x15 mL) conduisant après séchage à un solide blanc pailleté, du diisopropyltétrafluoroborate de potassium, avec un rendement de 49% (81 mg, 0,54 mmol). RMN 1H (300 MHz, Acétone-d6) 6 (ppm) 0,75 (d, 6H, J = 7,1 Hz, CH3); 0,48-0,25 (sept, 1H, J = 7,1 Hz, CH) ; RMN 11B (96 MHz, Acétone-d6) 6 (ppm) 5,8 (q large, 1B, = 56 15 Hz, BF3); RMN 13C (75 MHz, Acétone-d6) 6 (ppm) 18.9 (2C, CH3). 1.

2MC, C6Of Rdt : 52% 2. Me OH, KHF2 A une solution de complexe diisopropylamine borane (429 mg ; 3,72 mmol) dans du benzène deutéré (4,1 mL) sous atmosphere d'argon, est additionné lentement, à température ambiante, une solution à 1M dans l'hexanes de diethylzinc (4,1 mL ; 1,1 20 éq.). Le mélange réactionnel est agité 25h à température ambiante (la réaction est complète par RMN du 11B après 1h) puis le mélange est centrifugé pour séparer le solide de la phase organique. A la solution organique sont ajoutés à 0°C, de l'hydrogénofluorure de potassium (1,17g ; 14,98 mmol ; 4 éq.), du méthanol (1 mL) et de l'eau distillée (0,1 mL). Le mélange est agité 15h à température ambiante puis 25 concentré sous vide. Le résidu obtenu est extrait à l'acétone distillé. Après évaporation un solide blanc brillant, du diéthyltétrafluoroborate de potassium, est obtenu pur avec un rendement de 52 % (265 mg ; 1,93 mmol). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 0.65 (t, 3H, J = 7.8 Hz, CH3), -0.2-0 (m, 2H, CH2); RMN 11B (96 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 5.03 (q, 1B, './B-F = 63 Hz, BF3); RMN 13C 30 (75 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm) 9.77 (1C, CH3).

3037585 37 Exemple 5: Utilisation d'une quantité catalytique d'un second organomagnésien : BH3 1. 0.05eq EtMgBr, TA, THF B(OH)2 2. 1 eq PhMgBr. TA, THF 3. Me0H, H20 70% A une solution de complexe diisopropylamine-borane (2,5 mmol, 1,25 éq) dans 20 mL 5 de THF distillés sont ajoutés 0.05eq de bromure d'ethyl magnésium 1M (0,1 mmol, 1 éq). Après une heure à température ambiante, sont ajoutés 1eq de bromure de phénylmagnésium 1M (2 mmol, 1 éq). Après une heure à température ambiante, 10 mL de méthanol puis 20 mL d'acide chlorhydrique 3M sont ajoutés goutte à goutte à 0 °C. Le milieu réactionnel est agité 1h à température ambiante, la phase aqueuse est 10 extraite trois fois à l'éther, et les phases organiques sont combinées séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Après solubilisation dans l'acétate d'éthyle, une solution aqueuse de Sorbitol 1M et de Na2CO3 1M est ajoutée. Le milieu bi-phasique est ensuite agité pendant 5 minutes. La phase aqueuse est ensuite placée dans un ballon à 0°C et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3M 15 pour atteindre un pH de 2 - 3. Le milieu est ensuite placé dans une ampoule à décanter et extrait 3 fois avec une quantité identique d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavée deux fois avec la même quantité d'eau distillée. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner l'acide boronique sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 70%. 20 1. 0.05eq EtMgBr, TA, THF 2. 1 eq 4-Me0C6H4Mer TA, THF B(OH)2 H-N BH3 3. Me0H, H20 90%© A une solution de complexe diisopropylamine-borane (2,5 mmol, 1,25 éq) dans 20 mL de THF distillés sont ajoutés 0.05eq de bromure d'éthylmagnésium 1M (0,1 mmol, 1 éq). Après une heure à température ambiante, sont ajoutés 1eq de bromure de 4- methoxyphénylmagnésium 1M (2 mmol, 1 éq). Après une heure à température 25 ambiante, 10 mL de méthanol puis 20 mL d'acide chlorhydrique 3M sont ajoutés goutte à goutte à 0 °C. Le milieu réactionnel est agité 1h à température ambiante, la phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther, et les phases organiques sont combinées séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Après solubilisation dans l'acétate d'éthyle, une solution aqueuse de Sorbitol 1M et de Na2CO3 1M est ajoutée.

3037585 38 Le milieu bi-phasique est ensuite agité pendant 5 minutes. La phase aqueuse est ensuite placée dans un ballon à 0°C et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3M pour atteindre un pH de 2 - 3. Le milieu est ensuite placé dans une ampoule à décanter et extrait 3 fois avec une quantité identique d'acétate d'éthyle. Les 5 phases organiques sont rassemblées puis lavée deux fois avec la même quantité d'eau distillée. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et évaporée sous pression réduite pour donner l'acide boronique sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 90%. 1. 0.05eq EtMgBr, TA. THF 2. 1 eq 4-Me0C6H4Br. Mg TA. THF B(OH 10 A une solution de complexe diisopropylamine-borane (2,5 mmol, 1,25 éq) dans 20 mL de THF distillés sont ajoutés 0.05eq de bromure d'éthylmagnésium 1M (0,1 mmol, 1 éq). Après une heure à température ambiante, sont ajoutés le magnésium (2,4 mmol, 1,2 éq) puis le 4-bromoanisole (2 mmol, 1 éq). Après une heure à température ambiante, 10 mL de méthanol puis 20 mL d'acide chlorhydrique 3M sont ajoutés goutte 15 à goutte à 0 °C. Le milieu réactionnel est agité 1h à température ambiante, la phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther, et les phases organiques sont combinées séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Après solubilisation dans l'acétate d'éthyle, une solution aqueuse de Sorbitol 1M et de Na2CO3 1M est ajoutée. Le milieu bi-phasique est ensuite agité pendant 5 minutes. La phase aqueuse est 20 ensuite placée dans un ballon à 0°C et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3M pour atteindre un pH de 2 - 3. Le milieu est ensuite placé dans une ampoule à décanter et extrait 3 fois avec une quantité identique d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavée deux fois avec la même quantité d'eau distillée. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et évaporée sous 25 pression réduite pour donner l'acide boronique sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84%. 1. 0.05eq EtMgBr, TA, THF B(OH 2 2. 1 eq PhLi, TA, THF H-N BH3 3. Me0H, H20 52% 84% A une solution de complexe diisopropylamine borane (121 mg ; 1,05 mmol) dans du Toluène distillé (2 mL) sous atmosphère d'argon, est additionné, à température 3037585 39 ambiante, une solution de bromure d'éthylmagnésium à 1M dans du THF (53 µL ; 5% mol.). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C puis est ajouté sous agitation, goute à goute, sur une période de 10 min une solution de phényllithium à 1,8 M dans du dibutyléther (0,58 mL, 1 éq.). La température du mélange réactionnel sous agitation est 5 autorisée à augmenter lentement jusqu'à température ambiante en 3h30. Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 39h. A 0°C est ajouté du méthanol (1 mL) puis le mélange est agité 4h30 à température ambiante avant d'être concentré sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans de l'éther éthylique (4 mL). A la solution organique est ajouté du pinacol (149 mg ; 1,2 éq.). Le mélange réactionnel 10 est agité à température ambiante pendant 16h. De l'éther éthylique (20 mL) est ajouté. La phase organique est lavée successivement par de l'acide chlorhydrique à 0,1 N (2x10 mL) et par une solution de chlorure de cuivre (Il) à 50 grl (3x10 mL). Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite. Le composé brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Une huile incolore, le 15 4,4,5,5-tétraméthyl-2-phényl-1,3,2-dioxaborolane, est obtenu pur avec un rendement de 54% (116 mg ; 0,568 mmol). t 0.05eq EtMgBr, TA, THF 2. 1 eq PhLi, TA, THF H-N BH3 7*- 3. Me0H, Pinacol A une solution de complexe diisopropylamine borane (117 mg ; 1,01 mmol) dans du Toluène distillé (2 mL) sous atmosphère d'argon, est additionné, à température 20 ambiante, une solution de bromure d'éthylmagnésium à 1M dans du THF (51 III_ ; 5% mol.). Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C puis est ajouté sous agitation, goutte à goutte, sur une période de 10 min une solution de phényllithium à 1,8 M dans du dibutyléther (0,565 mL, 1 éq.). La température du mélange réactionnel sous agitation est autorisée à augmenter lentement jusqu'à température ambiante en 3h30. Le 25 mélange réactionnel est alors agité à température ambiante pendant 39h puis une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 3M (1 mL) est ajouté à -78°C. A la fin de l'addition, le mélange est agité 45 min à température ambiante. De l'éther éthylique (15 mL) est ajoutée au mélange réactionnel. Les phases sont séparées par décantation et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (6x15 mL). Les phases organiques 30 sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le composé brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice 3037585 puis sublimé pour conduire à un solide blanc, l'acide phénylboronique, avec un rendement de 52 % (65 mg ; 0,533 mmol). Exemple 6 : Préparation d'acides boriniques : H-N 8 2.2eq 5 À une suspension de magnésium (3.3eq, 16.5mmol), en solution avec le complexe diisopropylamine-borane (1eq, 5mmol, 730pL) dans du THF anhydre (40mL), et à température ambiante, sont ajoutés 3,5 pL de 4-bromo-toluène (0.125 eq, 0.6 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé une heure à 70°C. Sont ajoutés 66 pL de 4-bromotoluène (2.375eq, 11.4 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé 16h à 70°C. A 0°C, 10 25mL d'une solution d'acide chlorhydrique 3M sont ajoutés puis le mélange est agité pendant 45 minutes à température ambiante. Après extraction et lavage des phases aqueuses, les phases organiques (2mL Et20 et 6x30mL CH2Cl2) sont combinées séchées sur Na2SO4 anhydre puis concentrées sous pression réduite. L'acide borinique correspondant est alors obtenu sous la forme d'une poudre légèrement jaune 15 (Rdt :89°A). H-N-b-BH3 A une solution de complexe diisopropylamine borane (122 mg ; 1,059 mmol) dans du THF distillé (2,1 mL) sous atmosphère d'argon, est additionné, à température ambiante, une solution à 1M dans du THF de bromure d'éthylmagnésium (52 µL ; 5 % 20 mol) puis du phénylithium à 1,8 M dans du dibutyléther (1,24 mL ; 2,1 éq.). Le mélange réactionnel est agité 30h20 à température ambiante puis une solution d'acide chlorhydrique à 3M dans un mélange eau méthanol (1 :3) (2 mL) est ajouté à -78°C. A la fin de l'addition, le mélange est agité 45 min à température ambiante. De l'éther éthylique (15 mL) et de l'eau (10 mL) sont ajoutées au mélange réactionnel. Les 25 phases sont séparées par décantation et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (6x15 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. L'acide 1. 0.05eq EtMgBr, TA, THF OH 2 2 eq PMI TA, THF 3. Me0H, H2O 57% 3037585 41 diphénylborinique est ainsi obtenu sous forme d'un solide blanc crème avec un rendement de 57 % (111 mg ; 0,610 mmol). H-N-1»-BH3 1. 0.05eq EtMer, TA, THF 82% 2. 2 eq PhLi. TA, THF 3. Mc0H, 2-aininoethanol A une solution de complexe diisopropylamine borane (116 mg ; 1 mmol) dans du 5 Toluène distillé (2 mL) sous atmosphère d'argon, est additionné, à température ambiante, une solution à 1M dans du THF de bromure d'éthylmagnésium (50 pL ; 5 % mol) puis du phényllitium à 1,8 M dans du dibutyléther (1,18 mL ; 2,1 éq.). Le mélange réactionnel est agité 30h20 à température ambiante puis une solution d'acide chlorhydrique à 3M dans un mélange eau méthanol (1 :3) (2 mL) est ajouté à -78°C. A 10 la fin de l'addition, le mélange est agité 45 min à température ambiante. De l'éther éthylique (15 mL) et de l'eau (10 mL) sont ajoutées au mélange réactionnel. Les phases sont séparées par décantation et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (6x15 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le solide résultant 15 est dissous dans de l'éther éthylique (5 mL). De l'éthanolamine (92 mg) est ajouté à la solution organique sous agitation. Un précipité se forme immédiatement. Après agitation pendant 18h, le mélange est décanté, la solution mère éliminée et le solide lavé à l'éther éthylique (2 mL). Le solide est séparé de la phase éthérée par centrifugation. L'opération de lavage à l'éther est répétée deux fois. Après séchage 20 sous vide de pompe à palette du solide, le produit désiré est obtenu avec 82 % de rendement (185 mg ; 0,82 mmol). RMN 1H (300 MHz, CDC13-DMS0)) 6 (ppm) 7,43 (d, 4H, J= 6,8 Hz, Ar), 7,21 (dd, 2H, J = 7,3 et 6,8 Hz, Ar), 7,12 (t, 4H, J = 7,3 Hz, Ar), 5,05 (bs, 2H, NH2), 3,88 (t, 2H, J = 6,1 Hz, OCH2), 2,87 (bt, 2H, CH2N); RMN 11B (96 MHz, CDC13-DMS0) 6 (ppm) 5,42 (s, 25 1B, BOH); RMN 13C (75 MHz, CDC13-DMS0)) S (ppm) 131,5 (4C, CH Ar), 127,1 (2C, CH Ar), 125,7 (4C, CH Ar), 63,0 (1C, CH2O), 42,1 (1C, CH2N). H-N BH3 1. Mg 3.2eq, 70°C THF 2. Me0H, 2-aminoethanol 90% 2.2eq 3037585 42 A une suspension de magnésium (16,5 mmol, 3,3 eq) et de DIPA (5 mmol, 1 eq) dans du THF anhydre (20 mL) est ajouté le 4-bromoanisole (11 mmol, 2,1 eq). Chauffer à 70 °C pendant 4 heures puis refroidir la solution à 0 °C. Ajoutez goutte à goutte 10 mL de méthanol puis 20 mL d'acide chlorhydrique 3M. Laisser revenir à température 5 ambiante et laissez agiter pendant une heure. Extraire la phase aqueuse trois fois à l'éther, sécher et réduire les phases organiques. Ajouter un minimum d'éther pour solubiliser le brut obtenu puis la diéthanolamine (5 mmol, 1 eq). Laisser agiter à température ambiante pendant une nuit puis filtrer la solution afin de récupérer le composé souhaité.

10 RMN 1H (300 MHz, CDCI3, 25° C) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 4H) ; 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 4H) ; 5,88 (bt, 2H) ; 3,74 (t, J= 6,4 Hz, 2H) ; 3,67 (s, 6H) ; 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H) RMN 13C (75 MHz, CDCI3, 25° C) 148,2 ; 133,3 ; 131,6 ; 127,3 ; 62,4 ; 41,3 ; 20,9 RMN 11B (96 MHz, CDCI3, 25 °C) 10,3 (s) 43

Claims (15)

1. REVENDICATIONS1. Utilisation d'un complexe amine-borane et d'un composé organométallique pour la mise en oeuvre d'un procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés.
2. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'acide boronique, l'acide borinique, ou l'un de leurs dérivés est obtenu sans étape de purification avec une pureté supérieure à 90%, en particulier supérieure à 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%
3. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle le complexe amine-borane à la formule (I) suivante : RR'R"N.BH3 (I) dans laquelle R, R' et R" sont des groupes identiques ou différents choisis parmi : - H, - les groupes alkyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR2 identiques ou différents, dans lesquels R2 est un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, - les groupes arylalkyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR2 identiques ou différents, dans lesquels R2 est un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, l'un au moins des groupes R, R' et R" étant différent de H, deux des groupes R, R' et R" pouvant éventuellement être reliés pour former ensemble un cycle, l'amine du complexe amine-borane de formule RR'R"N étant avantageusement une amine encombrée choisie parmi : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, 44 3037585 - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine et la diisopropylamine, - une amine tertaire portant 3 groupes alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine, et - la morpholine.
4. 4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle le composé organométallique est choisi parmi les organomagnésiens, les organomagnésiates de lithium, les organozinciques, les organocuprates, les cyanocuprates de lithium, les organolithiens et leurs mélanges.
5. 5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, le composé organométallique ayant la formule R1-M (IV) ou (R1)2M' (V), dans laquelle : M représente Li, MgX, MgX2Li, ZnX2Li ou CuCNLi, X représentant un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, M' représente CuLi, R1 est choisi parmi : - les groupes alcényles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - le groupe allyle, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcynyles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - le groupe propargyle, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alkyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, portant éventuellement au moins un substituant, 3037585 45 - les groupes -CH2-Ar où Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que défini précédemment, lesdits substituants éventuels tels que mentionnés précédemment étant choisis parmi : - les halogènes, en particulier le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, - les groupes hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », - les groupes -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aldéhydes protégés sous forme d'acétal ou de thioacétal, - les groupes cétones protégés sous forme de cétal ou de thiocétal, - les groupes trialkylsilyles, - les groupes alkyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcényles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcynyles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, R1 étant avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant et les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au 3037585 46 moins un substituant tel que défini ci-dessus, avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant.
6. 6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle le composé organométallique est un organomagnésien, avantageusement de formule R1-Mg-X dans laquelle R1 et X sont tels que définis à la revendication 5.
7. 7. Procédé de préparation d'un acide boronique, d'un acide borinique, ou d'un de leurs dérivés, comprenant les étapes de : (a) mise en contact : - d'un complexe amine-borane et d'un composé organométallique, ou - d'un complexe amine-borane, d'un dérivé halogéné et d'un métal à l'état d'oxydation (0) dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, (b) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir ledit acide boronique, ledit acide borinique, ou l'un de leurs dérivés.
8. 8. Procédé selon la revendication 7 de préparation d'un composé choisi parmi : - un acide boronique de formule (II) suivante : OH B OH (Il), - un acide borinique de formule (II') suivante : Rl\ B-0 H Ri" - un organoborane de formule (III) suivante : 3037585 47 Y--, D 3 Ri -B / Y--,R . \ z---'R4 - un diorganoborane de formule (III') suivante : Ri, \ B-Y- R3 Ri" + un trifluoro(organo)borate de formule (IV) suivante : R1-BF3K dans lesquelles : R1 est choisi parmi : - les groupes alcényles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - le groupe allyle, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcynyles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - le groupe propargyle, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes -CH2-Ar où Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que défini précédemment, lesdits substituants éventuels tels que mentionnés précédemment étant choisis parmi : 48 3037585 - les halogènes, en particulier le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, - les groupes hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », - les groupes -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -OCORa, -OCONHRa, -OCONRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -CF3, -NO2, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aldéhydes protégés sous forme d'acétal ou de thioacétal, - les groupes cétones protégés sous forme de cétal ou de thiocétal, - les groupes trialkylsilyles, - les groupes alkyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcényles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcynyles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, Y et Z représentent indépendamment l'un de l'autre O ou NH, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre : - un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes NR5R6 identiques ou différents, dans lesquels R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre H ou un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, 3037585 49 - un groupe aryle comportant de 6 à 18 atomes de carbone, - un groupe hétéroaryle comportant de 2 à 12 atomes de carbone, les groupes R3 et R4 pouvant éventuellement être reliés ou fusionnés pour former ensemble un cycle.
9. 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, comprenant les étapes de : (al) mise en contact : - d'environ 1 à environ 1,4 équivalent, en particulier environ 1,2 équivalent, d'un complexe amine-borane et d'environ 1 équivalent d'un composé organométallique, ou - d'environ 1 équivalent d'un dérivé halogéné de formule R1-X et d'un métal à l'état d'oxydation (0) de formule M(0), dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, (bl) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir un composé choisi parmi : - un acide boronique de formule (II) suivante : OH / R1- B\ OH (Il), - un organoborane de formule (III) suivante : Y-....._ ne / n3 R1- \ z,_R4 - un trifluoro(organo)borate de formule (IV) suivante : R1-BF3K dans laquelle Y, Z R1, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 8. 50 3037585
10. 10. Procédé selon la revendication 7 ou 8, comprenant les étapes de : (a2) mise en contact : - d'environ 0,4 à environ 0,55 équivalent, en particulier environ 0,5 équivalent, d'un complexe amine-borane et d'environ 1 équivalent d'un composé organométallique, ou - d' environ 1 équivalent d'un dérivé halogéné de formule R1-X et d'un métal à l'état d'oxydation (0) de formule M(0), dans un solvant pour obtenir un mélange intermédiaire, (b2) traitement dudit mélange intermédiaire pour obtenir un composé choisi parmi : - un acide borinique de formule (11') suivante : Ri \ B-0 H Ri/ - d'un diorganoborane de formule (III') suivante : Ri \ B-Y- R3 Ri/ (III'). dans laquelle Y, R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 8.
11. 11. Procédé selon l'une des revendications 7 à 10, dans lequel le complexe amine-borane a la formule (I) suivante : RR'R"N.BH3 (I) dans laquelle R, R' et R" sont des groupes identiques ou différents choisis parmi : - H, - les groupes alkyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR2 3037585 51 identiques ou différents, dans lesquels R2 est un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, - les groupes arylalkyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes OR2 identiques ou différents, dans lesquels R2 est un groupe alkyle comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, l'un au moins des groupes R, R' et R" étant différent de H, deux des groupes R, R' et R" pouvant éventuellement être reliés pour former ensemble un cycle, l'amine du complexe amine-borane de formule RR'R"N étant avantageusement une amine encombrée choisie parmi : - une amine primaire portant un groupe alkyle ramifié ou cyclique, avantageusement la tert-butylamine, - une amine secondaire portant au moins un groupe alkyle ramifié ou cyclique, ou un groupe alcanediyle, avantageusement la dicyclohexylamine et la diisopropylamine, une amine tertaire portant 3 groupes alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques, avantageusement la triéthylamine, et - la morpholine.
12. 12. Procédé selon l'une des revendications 7 à 11, dans lequel le composé organométallique est de formule R1-M (IV) ou (R1)2M' (V), dans laquelle : M représente Li, MgX, MgX2Li, ZnX2Li ou CuCNLi, X représentant un halogène choisi en particulier parmi Cl, Br et I, M' représente CuLi, R1 est choisi parmi : - les groupes alcényles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - le groupe allyle, portant éventuellement au moins un substituant, 52 3037585 - les groupes alcynyles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - le groupe propargyle, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes -CH2-Ar où Ar représente un groupe aryle ou hétéroaryle tel que défini précédemment, lesdits substituants éventuels tels que mentionnés précédemment étant choisis parmi : - les halogènes, en particulier le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, - les groupes hydroxy, amino ou thio éventuellement protégés par des groupes protecteurs « ad hoc », - les groupes -ORa, -NHRa, -NRaRb, -SRa, -000Ra, -OCONHRa, -000NRaRb, -CHO, -CORa, -COOH, -CN, -COORa, -CONHRa, -CONRaRb, -0F3, -NO2, dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, comportant de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes aldéhydes protégés sous forme d'acétal ou de thioacétal, - les groupes cétones protégés sous forme de cétal ou de thiocétal, - les groupes trialkylsilyles, - les groupes alkyles comportant de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcényles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, - les groupes alcynyles comportant de 2 à 18 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés, portant éventuellement au moins un substituant, 53 3037585 - les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, - les hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, R1 étant avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant et les groupes hétéroaryles comportant de 2 à 12 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant tel que défini ci-dessus, avantageusement choisi parmi les groupes aryles comportant de 6 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant.
13. 13. Procédé selon l'une des revendications 7 à 12, dans lequel le composé organométallique est généré in situ à partir d'un dérivé halogéné et d'un métal à l'état d'oxydation (0) de formule M(0) choisi parmi le zinc et le magnésium, avantageusement le magnésium.
14. 14. Procédé selon l'une des revendications 7 à 13, dans lequel l'étape (a) est mise en oeuvre avec un composé organométallique, un complexe amino-borane et un organomagnésien en quantité substoechiométrique, avantageusement comprise de 0,00001 à 50%, notamment de 0,1 et 10 %, de préférence de 1 à 5 % par rapport au composé organométallique, ledit organomagnésien étant avantageusement un halogénure d'alkylmagnésium, notamment un halogénure d'éthylmagnésium, de préférence le bromure d'éthylmagnésium, ledit organomagnésien étant en quantité.
15. 15. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le composé organométallique de l'étape (a) est un organolithien, ledit organolithien étant mis en contact avec le complexe amine-borane lentement, avantageusement sur une période comprise de 5 à 60 minutes, avantageusement de 5 à 20 minutes, notamment sur une période de 10 minutes.