FR3015523A1 - MOLECULAR SIGNATURE OF ACTINIC LENTIGO - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne une signature moléculaire du lentigo actinique, comprenant les gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1, et diverses applications de cette signature. L'invention concerne notamment une méthode de caractérisation d'une tache pigmentaire apparente chez un être humain, comprenant la comparaison des niveaux d'expression, dans des échantillons de peau issue de ladite tache et de peau adjacente non lésée, des gènes. L'invention concerne également une méthode de prédiction, des méthodes d'évaluation de l'efficacité d'un traitement des taches pigmentaires, des méthodes cosmétiques et thérapeutiques de traitement des taches pigmentaires, ainsi que divers modulateurs desdits gènes et leur utilisation.The present invention relates to a molecular signature of the actinic lentigo, comprising the genes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1, and various applications of this signature. In particular, the invention provides a method of characterizing an apparent pigment spot in a human, comprising comparing the levels of expression in the skin samples from said stain and adjacent non-injured skin of the genes. The invention also relates to a prediction method, methods for evaluating the efficacy of a treatment of pigment spots, cosmetic and therapeutic methods for treating pigment spots, as well as various modulators of said genes and their use.

Description

- 1 - La présente invention est dans le domaine cosmétique, elle est relative à la peau. Elle s'inscrit plus généralement dans le cadre de la caractérisation des taches pigmentaires de la peau et du traitement du lentigo actinique. La couleur de la peau est principalement due à la présence d'un pigment, la mélanine, dans l'épiderme. La mélanine est synthétisée par des cellules dendritiques spécifiques localisées dans la couche basale de l'épiderme, les mélanocytes. La mélanogénèse prend place dans des organelles, les mélanosomes qui, chargés de mélanine, sont transférés aux cellules voisines épidermiques, les kératinocytes, via les dendrites. La couleur de la peau, ou pigmentation constitutive varie selon les individus en fonction de la quantité de mélanine produite ainsi que de la nature chimique des mélanines. Les mélanines sont des macromolécules formées à partir de tyrosine (eumélanine) ou de tyrosine et de cystéine (pheomélanine). Les mécanismes de synthèse mettent en jeu des enzymes dont les principales sont la tyrosinase et la protéine associée à la tyrosinase (Tyrp-1). Naturellement, la pigmentation de la peau est stimulée par l'exposition au soleil, c'est le phénomène de bronzage.The present invention is in the cosmetic field, it relates to the skin. It fits more generally within the framework of the characterization of the pigmentary spots of the skin and the treatment of the actinic lentigo. The color of the skin is mainly due to the presence of a pigment, melanin, in the epidermis. Melanin is synthesized by specific dendritic cells located in the basal layer of the epidermis, the melanocytes. Melanogenesis takes place in organelles, melanosomes which, loaded with melanin, are transferred to neighboring epidermal cells, the keratinocytes, via the dendrites. The color of the skin, or constitutive pigmentation varies according to the individuals according to the amount of melanin produced as well as the chemical nature of the melanins. Melanins are macromolecules formed from tyrosine (eumelanin) or tyrosine and cysteine (pheomelanin). Synthesis mechanisms involve enzymes, the main ones being tyrosinase and tyrosinase-associated protein (Tyrp-1). Naturally, the pigmentation of the skin is stimulated by the exposure to the sun, it is the phenomenon of tanning.

Il existe cependant des situations où le processus de pigmentation est altéré, et qui peuvent aboutir à des défauts de pigmentation, hypopigmentations (vitiligo, albinisme) ou à l'inverse à un excès de pigmentation, hyperpigmentations. Parmi les désordres hyperpigmentaires bénins, caractérisés par une accumulation anormale (hors bronzage) de mélanine, on peut citer le mélasma, les séquelles pigmentaires d'acné, la pigmentation post-inflammatoires, la dermite des prés, la pigmentation liée à la plante poison ivy et le lentigo actinique. Le lentigo actinique, également dénommé lentigo sénile ou solaire, tache sénile, tache de vieillesse, ou encore communément dénommé "crasse sénile", "marguerites de cimetière" ou "fleurs de cimetière", est de loin la plus fréquente des lésions pigmentaires. Le lentigo actinique est une tache pigmentaire cutanée non pathologique, bénignes, dont l'élimination n'est souhaitable que pour des raisons esthétiques et nullement pour des raisons thérapeutiques. Les irrégularités de pigmentation incluent les imperfections au niveau pigmentaire rendant le teint non uniforme ou la couleur de la peau non homogène. Ce type de lésions apparaît sur des zones de la peau qui ont été photoexposées, telles que le visage, le dos des mains, les membres supérieurs et notamment la face dorsale des avant- - 2 - bras, le dos, et en particulier le haut du dos. Elles touchent en général les individus à partir de 40 ans. Macroscopiquement, les lentigos actiniques sont représentés par des macules pigmentées bénignes de couleur brune plus ou moins foncée, dont les bords sont nets mais irréguliers. 5 De taille très variable, ils peuvent s'étendre de quelques millimètres à plus de deux centimètres. Malgré sa grande fréquence, peu d'études ont été publiées sur la physiologie et la pathogenèse des lentigos actiniques. Sur la base des rares études histologiques existantes, il est connu qu'il existe une augmentation de la charge mélanique épidermique globale et plus 10 particulièrement au niveau de la couche basale. Il existe également un allongement des crêtes épidermiques qui peuvent prendre un aspect en massue dans le derme papillaire [Montagna 1980, ber Rahman 1996, Andersen 1997, Cario-Andre 2004]. Le diagnostic différentiel du lentigo actinique s'effectue principalement grâce à un examen, à l'oeil nu, des caractéristiques macroscopiques de la lésion (taille, couleur, localisation 15 anatomique). Cependant, le lentigo actinique peut être facilement confondu visuellement avec d'autres types de lésions hyperpigmentaires : les éphélides (taches de rousseur), les séquelles pigmentaires d'acné, les hyperpigmentations post-inflammatoires, les carcinomes basocellulaires pigmentés, le mélasma, les lentigo de type tache d'encre (inkspot lentigo), les lentigos induits par la PUVA, les kératoses séborrhéiques pigmentées, les kératoses 20 actiniques pigmentées, le Lentigo Malin (Mélanose de Dubreuil), les acanthomea à cellules claires, les naevi, les mélanomes. Bien que certaines études décrivent des modifications moléculaires ou cellulaires dans le lentigo actinique, par des analyses de l'expression de gènes ou des protéines, comme la dérégulation au niveau génomique ou protéinique de gènes ou protéines étroitement associés aux mélanocytes et la mélanogénèse, ou impliqués dans 25 d'autres mécanismes tels que l'inflammation, la prolifération/différenciation de l'épiderme ou le métabolisme des acides gras(WO 2011091244, WO 2009140550, W02007126104, W02009110279, U520080153912, US626857, W0200809860, W02007083904, FR2009383, FR2890074, W02009113446, FR2930152), il existe un besoin de disposer de marqueurs biologiques permettant de caractériser, précisément et spécifiquement un lentigo 30 actinique. A ce jour, on ne dispose que de peu de marqueurs biologiques permettant de déterminer efficacement et précisément l'état d'un épiderme, et notamment de relier l'apparition du lentigo actinique à un dysfonctionnement de ses fonctions physiologiques. Il existe également un besoin de disposer d'un marqueur biologique qui puisse - 3 - être utilisé de manière fiable dans un procédé de diagnostic du lentigo actinique afin de le distinguer des autres pathologies. Les traitements actuels : Les troubles pigmentaires cutanés bénins sont généralement considérés comme inesthétiques. Du fait de l'association avérée entre l'apparition des lentigos actiniques et l'exposition chronique au soleil, la prévention de leur apparition passe en général par l'application topique de produits dits photoprotecteurs comme les écrans solaires. Dans le cas de traitements « curatifs », de nombreux procédés, principalement à visées cosmétiques, ont donc été développés afin de tenter de les éliminer ou de réduire leur présence. L'élimination ou la réduction de la présence de ces troubles repose, d'ordinaire, sur l'application de traitements dépigmentants, basés sur la réduction de l'activité de synthèse de la mélanine dans les mélanocytes. Les molécules dépigmentantes interfèrent avec une ou des étapes de la mélanogénèse. L'une des voies des principaux produits utilisés à ce jour repose sur l'inhibition de la tyrosinase, une des enzymes clés du processus de mélanogénèse. Le but de ces traitements est de diminuer voire de stopper la synthèse de pigment. Les principales substances dépigmentantes connues sont l'hydroquinone et ses dérivés, l'acide kojique, l'arbutine, les iminophénoles, l'acide ascorbique et ses dérivés, l'association de carnitine et de quinone, les dérivés d'amino-phénol, et les dérivés de benzothiazole, des extraits naturels, des corticoïdes. On trouve souvent aussi associés à ces actifs des exfoliants permettant d'augmenter la desquamation, et ainsi d'éliminer plus facilement la mélanine présente dans le stratum cornéum.There are however situations where the pigmentation process is impaired, and which can lead to pigmentation defects, hypopigmentations (vitiligo, albinism) or conversely to an excess of pigmentation, hyperpigmentations. Among the benign hyperpigmentary disorders, characterized by abnormal accumulation (excluding tanning) of melanin, mention may be made of melasma, acne pigment sequelae, post-inflammatory pigmentation, meadow dermatitis, poison ivy plant-related pigmentation. and the actinic lentigo. The actinic lentigo, also called senile or solar lentigo, senile spot, age spot, or commonly referred to as "senile dirt", "cemetery daisies" or "cemetery flowers", is by far the most common pigmentary lesions. The actinic lentigo is a non-pathological, benign skin pigment spot, the removal of which is only desirable for aesthetic reasons and not for therapeutic reasons. Pigmentation irregularities include imperfections at the pigment level rendering the complexion uneven or the color of the skin uneven. This type of lesion appears on areas of the skin that have been photoexposed, such as the face, the back of the hands, the upper limbs and in particular the dorsal surface of the forearms, the back, and in particular the upper part of the skin. back. They usually affect individuals from the age of 40. Macroscopically, the actinic lentigines are represented by benign pigmented macules of brown color more or less dark, whose edges are clear but irregular. 5 Of very variable size, they can extend from a few millimeters to more than two centimeters. Despite its high frequency, few studies have been published on the physiology and pathogenesis of actinic lentigines. On the basis of the few existing histological studies, it is known that there is an increase in overall epidermal melanin load and more particularly in the basal layer. There is also an elongation of the epidermal ridges that can take on a club-like appearance in the papillary dermis [Montagna 1980, ber Rahman 1996, Andersen 1997, Cario-Andre 2004]. The differential diagnosis of the actinic lentigo is made mainly by an examination, with the naked eye, of the macroscopic characteristics of the lesion (size, color, anatomical location). However, the actinic lentigo can be easily confused visually with other types of hyperpigmentary lesions: ephelides (freckles), acne pigment sequelae, post-inflammatory hyperpigmentations, pigmented basal cell carcinomas, melasma, lentigo of the ink stain type (lentigo inkspot), PUVA-induced lentigos, pigmented seborrheic keratoses, pigmented actinic keratoses, Lentigo Malin (Dubreuil melanosis), light-cell acanthomeas, naevi, melanomas. Although some studies describe molecular or cellular changes in the actinic lentigo, by gene or protein expression analyzes, such as genomic or protein-level deregulation of genes or proteins closely associated with melanocytes and melanogenesis, or involved in other mechanisms such as inflammation, proliferation / differentiation of the epidermis or fatty acid metabolism (WO 2011091244, WO 2009140550, WO2007126104, WO2009110279, U520080153912, US626857, WO200809860, WO2007083904, FR2009383, FR2890074, WO2009113446). , FR2930152), there is a need for biological markers to characterize, specifically and specifically, an actinic lentigo. To date, there are few biological markers to effectively and accurately determine the condition of an epidermis, including linking the appearance of the actinic lentigo to a dysfunction of its physiological functions. There is also a need for a biological marker that can be used reliably in a method of diagnosing actinic lentigo to distinguish it from other pathologies. Current treatments: Benign skin disorders are generally considered unsightly. Due to the proven association between the appearance of actinic lentigines and chronic exposure to the sun, the prevention of their appearance usually involves the topical application of so-called photoprotective products such as sunscreens. In the case of "curative" treatments, many processes, mainly for cosmetic purposes, have therefore been developed in order to try to eliminate them or reduce their presence. The elimination or reduction of the presence of these disorders is usually based on the application of depigmenting treatments, based on the reduction of melanin synthesis activity in melanocytes. Depigmenting molecules interfere with one or more stages of melanogenesis. One of the main products used to date is the inhibition of tyrosinase, one of the key enzymes in the melanogenesis process. The purpose of these treatments is to reduce or even stop the synthesis of pigment. The main known depigmenting substances are hydroquinone and its derivatives, kojic acid, arbutin, iminophenols, ascorbic acid and its derivatives, the combination of carnitine and quinone, the amino-phenol derivatives, and benzothiazole derivatives, natural extracts, corticosteroids. Exfoliants associated with these active ingredients are often found to increase desquamation, and thus to eliminate more easily the melanin present in the stratum corneum.

Une autre méthode de traitement non cosmétique consiste à détruire les lésions par des moyens physiques ou chimiques en utilisant les lasers ou les peelings. Cependant, ce sont des procédures assez lourdes qui ne s'attaquent pas à l'étiologie du désordre. Dans la majorité des cas, les lentigos actiniques réapparaissent quelques temps après le traitement.Another method of non-cosmetic treatment is to destroy the lesions by physical or chemical means using lasers or peels. However, these are fairly cumbersome procedures that do not address the etiology of the disorder. In the majority of cases, actinic lentigines reappear some time after treatment.

De plus, il existe des inconvénients majeurs aux traitements existants. Les substances dépigmentantes peuvent présenter une certaine instabilité, une faible efficacité à faible concentration, une activité biologique touchant d'autres fonctions, des propriétés toxiques ou allergisantes. Il existe en plus une grande hétérogénéité de réponse aux différents traitements dépigmentants. Ainsi, pour un traitement donné, administré par exemple de façon topique, - 4 - un trouble pigmentaire cutané bénin donné, comme un lentigo actinique ou un mélasma, peut s'atténuer ou disparaître, alors qu'un autre n'évoluera pas. Cette variabilité peut être observée entre des lésions chez des individus différents mais aussi chez un même individu, entre différentes lésions. Il existe donc des troubles pigmentaires cutanés bénins pour lesquels aucun traitement topique n'est efficace à ce jour. Par conséquent, il existe également un besoin d'identification, de nouvelles cibles cosmétiques ou thérapeutiques pour le traitement du lentigo actinique.In addition, there are major disadvantages to existing treatments. Depigmenting substances may exhibit some instability, low efficiency at low concentrations, biological activity affecting other functions, toxic or allergenic properties. In addition there is a great heterogeneity of response to different depigmenting treatments. Thus, for a given treatment, administered, for example, topically, a given benign skin pigment disorder, such as an actinic lentigo or melasma, may subside or disappear, while another will not evolve. This variability can be observed between lesions in different individuals but also in the same individual, between different lesions. There are therefore mild skin pigment disorders for which no topical treatment is effective today. Therefore, there is also a need for identification, new cosmetic or therapeutic targets for the treatment of actinic lentigo.

Il existe également un besoin de disposer de nouveaux outils de criblage de molécules susceptibles d'exercer une action cosmétique sur le lentigo actinique. La présente invention a pour objet de satisfaire à l'ensemble de ces besoins.There is also a need for new screening tools for molecules capable of exerting a cosmetic action on the actinic lentigo. The present invention aims to satisfy all of these needs.

La présente invention est relative à une signature moléculaire représentative des différences d'expression génique existant entre la peau issue du lentigo actinique et la peau saine adjacente, et aux différentes applications et méthodes faisant usage de la connaissance de cette signature, notamment pour moduler la pigmentation de la peau, dans le traitement cosmétique du lentigo actinique ou pour uniformiser le teint ou homogénéiser la couleur de la peau. Un premier objet de l'invention concerne ainsi une méthode in vitro ou ex vivo de caractérisation d'une tache pigmentaire cutanée chez un individu, Un deuxième objet de l'invention concerne une méthode de prédiction d'apparition d'un lentigo actinique chez un individu. Un troisième objet de l'invention concerne une méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique chez un individu.The present invention relates to a molecular signature representative of the differences in gene expression existing between the skin resulting from the actinic lentigo and the adjacent healthy skin, and to the various applications and methods making use of the knowledge of this signature, in particular for modulating pigmentation. skin, in the cosmetic treatment of the actinic lentigo or to even out the complexion or to homogenize the color of the skin. A first subject of the invention thus relates to an in vitro or ex vivo method for characterizing a cutaneous pigment spot in an individual. A second subject of the invention relates to a method for predicting the appearance of an actinic lentigo in a patient. individual. A third subject of the invention concerns a method for evaluating the efficacy of an actinic lentigo treatment in an individual.

Un quatrième objet de l'invention concerne un procédé de sélection d'un composé utile et son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du lentigo actinique. - 5 - Méthode de caractérisation d'une tache pigmentaire et méthode pour la prédiction de la formation de lentigo actinique, sénile ou solaire.A fourth subject of the invention relates to a method for selecting a useful compound and its use in the prevention and / or treatment of actinic lentigo. A method of characterizing a pigment spot and a method for predicting actinic, senile or solar lentigo formation.

Les inventeurs ont en effet mis en évidence, une modulation significative et reproductible de l'expression des gènes HOXD10 (homeobox D10), HOXD11 (homeobox D11), PITX2 (paired-like homeodomain 2), ZIC2 (Zic family member 2 (odd-paired homolog, Drosophila)), CYP39A1 (cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1)' SLC1A6 (solute carrier family 1 (high affinity aspartate/glutamate transporter), member 6), et TRAM1L1 (translocation associated membrane protein 1-like 1) dans la peau lésionnelle présentant un lentigo actinique par rapport à la peau adjacente non lésionnelle. En effet le taux de modulation est supérieur à 1,5 pour les gènes HODX10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, surexprimés dans la peau présentant un lentigo actinique et inférieur à 0.67 pour les gènes CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 sous-exprimés dans la peau présentant un lentigo par rapport à la peau adjacente non lésée. Cette signature, constituée de 7 gènes, s'avère plus discriminative que les signatures existantes. La présente invention concerne donc notamment une méthode in vitro ou ex vivo de 20 caractérisation d'une tache pigmentaire cutanée chez un individu, ladite méthode comprenant les étapes consistant à : a) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 dans des échantillons provenant d'une peau issue de ladite tache 25 b) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits gènes dans des échantillons de peau adjacente non lésée, c) comparer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits gènes mesurés aux étapes a) et b) d) en déduire que ledit individu présente un lentigo quand le rapport entre le niveau 30 d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits gènes dans l'échantillon de peau issue de la tache mesuré à l'étape a), et le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits gènes dans l'échantillon de peau adjacente non lésée mesuré à l'étape b) est : - 6 - - Supérieur à 1,5 si le gène est choisi parmi HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, et - Inférieur à 0,67 si le gène est choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1.The inventors have in fact demonstrated a significant and reproducible modulation of the expression of the HOXD10 (homeobox D10), HOXD11 (homeobox D11), PITX2 (paired-like homeodomain 2), ZIC2 (Zic family member 2 (odd- paired homolog, Drosophila)), CYP39A1 (cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1), SLC1A6 (high affinity aspartate / glutamate transporter), and TRAM1L1 (translocation associated membrane protein 1- like 1) in lesional skin with actinic lentigo compared to adjacent non-lesional skin. In fact, the modulation rate is greater than 1.5 for the genes HODX10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, overexpressed in the skin presenting an actinic lentigo and less than 0.67 for the genes CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 under-expressed in the skin presenting a lentigo relative to the adjacent non-injured skin. This signature, consisting of 7 genes, is more discriminating than existing signatures. The present invention thus particularly relates to an in vitro or ex vivo method of characterizing a cutaneous pigment spot in an individual, said method comprising the steps of: a) measuring the level of expression or activity of the product of expression of the HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 genes in samples from skin derived from said stain; b) measuring the level of expression or activity of the expression product of said genes in adjacent non-injured skin samples; c) comparing the levels of expression or activity of the expression product of said genes measured in steps a) and b); d) inferring that said individual has a lentigo when the relationship between the level Expression or activity of the expression product of said genes in the skin sample resulting from the spot measured in step a), and the level of expression or activity of the expression product of said genes. in the echo adjacent non-injured skin antillon measured in step b) is: Greater than 1.5 if the gene is selected from HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, and less than 0.67 if the gene is selected from CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1.

Par niveau d'expression d'un gène ou produit d'expression d'un gène, on entend préférentiellement, dans la présente description, le niveau de transcription dudit gène. Cependant, son niveau d'expression peut également se traduire par son niveau de traduction, à supposer toutefois qu'il s'agisse d'un gène codant pour une protéine. Tel est le cas pour les gènes de l'invention.By level of expression of a gene or gene expression product, it is preferentially understood, in the present description, the level of transcription of said gene. However, its level of expression can also be translated by its level of translation, assuming that it is a gene coding for a protein. This is the case for the genes of the invention.

Une telle méthode permet entre autres de confirmer de manière fiable si la tache pigmentaire est un lentigo actinique dans le cas où cette dernière est déjà apparente, par exemple visuellement à l'oeil nu. Les taches pigmentaires cutanées concernées sont des taches hyperpigmentaires, ou encore 15 dites hyperpigmentées, correspondant à un excès de pigment. Les taches pigmentaires dont il est question sont préférentiellement des taches pigmentaires de la peau humaine. Lesdits gènes s'entendent des gènes humains dénommés ainsi. 20 Au sens de la présente invention, on entend par « peau lésionnelle », la peau présentant une tache pigmentaire cutanée. Par « peau non lésée » ou « peau non lésionnelle » au sens de l'invention, on entend de 25 préférence une peau adjacente aussi proche que possible de la tache mais à une distance suffisante pour que l'échantillon prélevé ne contienne aucune cellule susceptible d'appartenir à la tache pigmentaire. De préférence, la peau adjacente non lésée est une peau ayant une exposition à la lumière et au soleil comparable à la peau présentant la tache pigmentaire. Alternativement, la peau non lésée peut provenir d'une zone symétrique sur l'autre partie du 30 sujet, ayant un emplacement parfaitement identique ; par exemple dans le cas d'une tache sur la main gauche, la peau non lésée peut être la zone correspondante sur la main droite. Dans ce cas, la peau non lésée n'est pas à proprement parler une peau adjacente. Par non lésée, on entend une zone qui ne possède pas de tache pigmentaire, ni d'irrégularité pigmentaire, de préférence une zone homogène en terme de pigmentation. Du fait que la - 7 - zone non lésée sert de référence, elle doit dans tous les cas être aussi comparable que possible à la zone de la tache, mais dépourvue de défaut pigmentaire. La mise en oeuvre de la méthode selon l'invention conduit à la conclusion que la tache supposée ou observée est un lentigo actinique, sénile ou solaire si le rapport entre le niveau d'expression des gènes dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, et le niveau d'expression dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, est - Supérieur ou égal à 1,5 si le gène est choisi parmi HODX10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, et - Inférieur ou égale à 0.67 si le gène est choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAIVI1L1. Par ailleurs, les présents inventeurs ont également mis en évidence la modulation différentielle d'autres gènes entre de la peau issue d'une tache pigmentaire et de la peau non lésée, de préférence adjacente. Les inventeurs ont notamment mis en évidence la modulation des gènes suivants: CHL1, BEX2, DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1. Par conséquent, la méthode de caractérisation selon la présente invention peut comprendre également la comparaison des niveaux d'expression au sein de la peau issue de ladite tache et au sein de la peau non lésée, de préférence adjacente, des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1,SLC1A6 et TRAM1L1 et d'au moins un gène choisi parmi la liste des gènes suivants : CHL1, BEX2, DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1.Such a method makes it possible, inter alia, to confirm reliably whether the pigment spot is an actinic lentigo in the case where the latter is already apparent, for example visually to the naked eye. The skin pigment spots in question are hyperpigmentary spots, or alternatively hyperpigmented spots, corresponding to an excess of pigment. The pigment spots in question are preferentially pigmented spots on human skin. Said genes are human genes so called. For the purposes of the present invention, the term "lesional skin" means the skin having a cutaneous pigment spot. For the purposes of the invention, the term "non-lesioned skin" or "non-lesion skin" is preferably intended to mean an adjacent skin as close as possible to the spot but at a distance sufficient for the sample taken to contain no cell capable of to belong to the pigment spot. Preferably, the non-injured adjacent skin is a skin having a light and sun exposure comparable to the skin having the pigment spot. Alternatively, the uninjured skin may come from a symmetrical zone on the other part of the subject, having a perfectly identical location; for example in the case of a stain on the left hand, the uninjured skin may be the corresponding area on the right hand. In this case, the uninjured skin is not strictly speaking an adjacent skin. The term "non-injured" means an area which does not have a pigment spot or pigment irregularity, preferably a zone that is homogeneous in terms of pigmentation. Because the non-lesioned area serves as a reference, it should in all cases be as comparable as possible to the area of the spot, but devoid of pigment defect. The implementation of the method according to the invention leads to the conclusion that the supposed or observed spot is an actinic, senile or solar lentigo if the ratio between the level of expression of the genes in the skin resulting from the spot, or in the skin sample resulting from the stain, and the level of expression in the adjacent uninjured skin, or in the uninjured adjacent skin sample, is greater than or equal to 1.5 if the gene is selected from HODX10 , HOXD11, PITX2 and ZIC2, and - less than or equal to 0.67 if the gene is selected from CYP39A1, SLC1A6 and TRAIVI1L1. In addition, the present inventors have also demonstrated the differential modulation of other genes between skin from a pigment spot and uninjured skin, preferably adjacent. The inventors have in particular demonstrated the modulation of the following genes: CHL1, BEX2, DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1. Therefore, the method of characterization according to the present invention can also comprise the comparison of the levels of expression within the skin resulting from said spot and within the non-damaged skin, preferably adjacent, of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2 , ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 and at least one gene selected from the list of the following genes: CHL1, BEX2, DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1.

Des gènes préférés au sein de la seconde liste de gènes sont les gènes AMDHD1, NMAT3, PON3, SLC47A2, SLC8A1. Si un gène supplémentaire, ou plusieurs, est choisi parmi les gènes CHL1, BEX2, DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1, alors la méthode de caractérisation conduit à confirmer que la tache supposée ou observée est un lentigo actinique si le rapport entre le niveau d'expression des gènes dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de la tache, et le niveau d'expression dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, est : - supérieur à 1,2 si le gène est choisi parmi DLX1, HOXB7 et PI3 et - 8 - - inférieur à 0.83 si le gène est choisi parmi CHL1, BEX2, AIVIDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2 et SLC8A1. Les niveaux d'expression sont avantageusement normalisés à l'aide des niveaux 5 d'expression des gènes codant pour la protéine ribosomale L13a (RPL13A), la beta-2- microglobuline (B2M), la protéine ribosomale S9 (RPS9), la protéine ribosomale S28 (RPS28) et la Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogénase (GAPDH). 10 La méthode décrite est également une méthode pour la prédiction de la formation de lentigo actinique chez un individu, ladite méthode comprenant les étapes consistant à : a) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 dans des échantillons provenant d'une peau prédisposée 15 b) comparer le niveau de d'expression des gènes mesurés à l'étape a) avec le niveau d'expression desdits gènes dans des échantillons de peau non prédisposée, et c) Prédire que ledit individu présente un risque d'apparition d'un lentigo quand le rapport entre le niveau d'expression des gènes dans les échantillons provenant d'une peau prédisposée et le niveau d'expression dans les échantillons provenant 20 d'une peau non prédisposée est : - supérieur ou égale à 1,2 si le gène est choisi parmi HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, et - inférieur ou égale à 0,83 si le gène est choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1. 25 Selon cette mise en oeuvre, le niveau d'expression des gènes de l'invention est comparé dans un échantillon de peau prédisposé, à son niveau d'expression dans la peau non prédisposé. 30 Au sens de l'invention par « peau prédisposée », on entend la peau ayant une exposition chronique à la lumière et au soleil telle que la peau des mains, du visage, du dessus des bras et particulièrement la peau des mains et du visage. - 9 - Au sens de l'invention « par peau non prédisposée », on entend la peau d'une zone corporelle notoirement dépourvue de taches ou bien des zones peu enclines à la formation de taches pigmentaires et/ou ayant une faible exposition à la lumière et au soleil telle que la peau du dessous des bras, la peau du creux poplité et la peau des fesses. Une modulation significative du niveau d'expression dans la peau prédisposée par rapport à la peau non prédisposée, n'ayant pas été exposée au soleil, permet de conclure que la peau du sujet testé est encline à la formation de taches cutanées telles que le lentigo actinique, sénile ou solaire. Echantillons : Les échantillons sont par exemple prélevés via des méthodes de biopsie ou de stripping. 15 Ces strippings sont des surfaces collantes appliquées à la surface de l'épiderme comme le Blenderm® de 3M, le D' squam (adhésif commercial de CuDERM), la colle cyanoacrylate ou la méthode du « stripping » vernis. Grâce à ces « strippings », les cornéocytes adhérents et le contenu de leurs espaces intercellulaires peuvent être prélevés et soumis par la suite à une extraction permettant d'avoir accès au contenu cellulaire. 20 Le prélèvement d'un échantillon convenant à un procédé de l'invention peut aussi être effectué de façon plus directe par « lavage » de la surface cutanée, au moyen par exemple d'accessoires de type turbine à ailette, ou simplement par ajout/prélèvement d'une goutte de tampon à la surface de la peau. 25 A titre indicatif, d'autres méthodes de prélèvement adaptées à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être mentionnées, telles que des méthodes par grattage de la partie supérieure du stratum corneum au moyen d'un système bilames. Cette technique permet de recueillir des squames qui peuvent ensuite être directement analysés. 10 30 La méthode selon l'invention est de préférence pratiquée in vitro ou bien ex vivo. -10- Mesure de l'expression des gènes ou de l'expression et/ou de l'activité du produit desdits gènes : Par niveau d'expression d'un gène, on entend préférentiellement, dans la présente 5 description, le niveau de transcription dudit gène. Cependant, son niveau d'expression peut également se traduire par son niveau de traduction, à supposer toutefois qu'il s'agisse d'un gène codant pour une protéine. Tel est le cas pour les gènes de l'invention. Les niveaux d'expression d'au moins l'un des gènes de l'invention peuvent être évalués par 10 référence ou après normalisation avec le niveau d'expression d'autres gènes, dont le niveau d'expression est supposé sensiblement identique au sein de la tache et dans la zone de peau non lésée choisie. De tels gènes pour la normalisation sont bien connus de l'homme du métier et peuvent dépendre de la zone du corps où se trouve la tache. A titre d'exemple, les gènes suivants peuvent être cités comme susceptibles de servir à la normalisation des 15 niveaux d'expression des gènes de l'invention, codant pour : La protéine ribosomale L13a (RPL13A), la beta-2-microglobuline (B2M), la protéine ribosomale S9 (RPS9), la protéine ribosomale S28 (RPS28) et la Glyceraldehyde-3- phosphate dehydrogénase (GAPDH). 20 Concernant l'évaluation du niveau de transcription du gène choisi, elle peut être réalisée par différentes manières bien connues de l'homme du métier, directement ou bien après transcription inverse. Le niveau de transcription peut notamment être évalué par l'utilisation de puces à ARN ou puces à ADN vendues dans le commerce à cet effet. A titre d'exemple de méthodes convenant à l'invention, il peut être fait mention 25 de la réaction de polymérisation en chaîne (PCR), quantitative (Q-PCR) ou non, en présence ou non de transcriptase inverse (RT-PCR ou Q-RT-PCR), du Northern-blot, des méthodes d'hybridation in situ. A titre d'exemple d'agents convenant à la détection d'une séquence d'acides nucléiques de l'invention, et en particulier d'une séquence d'ARNm, il peut être fait mention 30 de sondes d'acides nucléiques marquées pouvant s'hybrider à une séquence d'acides nucléiques de l'invention. Une telle sonde d'acide nucléique peut être aisément obtenue par toute méthode connue de l'homme de l'art.Preferred genes within the second gene list are the AMDHD1, NMAT3, PON3, SLC47A2, SLC8A1 genes. If an additional gene, or more, is selected from the genes CHL1, BEX2, DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1, then the characterization method leads to confirm that the stain assumed or observed is an actinic lentigo if the ratio between the level of gene expression in the skin from the stain, or in the skin sample resulting from the stain, and the level of expression in the adjacent non-injured skin , or in the adjacent non-injured skin sample, is: greater than 1.2 if the gene is selected from DLX1, HOXB7 and PI3 and less than 0.83 if the gene is selected from CHL1, BEX2, AIVIDHD1 , BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2 and SLC8A1. The levels of expression are advantageously normalized using the expression levels of the genes coding for the ribosomal protein L13a (RPL13A), beta-2-microglobulin (B2M), the ribosomal protein S9 (RPS9), the protein ribosomal S28 (RPS28) and Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH). The described method is also a method for predicting actinic lentigo formation in an individual, said method comprising the steps of: a) measuring the level of expression or activity of the HOXD10 gene expression product, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 in samples from predisposed skin b) compare the level of expression of the genes measured in step a) with the level of expression of said genes in samples non-predisposed skin, and c) Predict that the individual is at risk of developing a lentigo when the relationship between the level of gene expression in samples from predisposed skin and the level of expression in the skin. Samples from non-predisposed skin are: greater than or equal to 1.2 if the gene is selected from HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, and less than or equal to 0.83 if the gene is selected from CYP39A 1, SLC1A6 and TRAM1L1. According to this implementation, the level of expression of the genes of the invention is compared in a predisposed skin sample to its level of expression in the non-predisposed skin. For the purposes of the invention, the term "predisposed skin" means the skin having a chronic exposure to light and the sun such as the skin of the hands, the face, the upper arms and particularly the skin of the hands and face . Within the meaning of the invention "skin not predisposed" means the skin of a body area notoriously devoid of spots or areas not prone to the formation of pigment spots and / or having low exposure to the skin. light and sun such as the skin of the lower arms, the skin of the popliteal hollow and the skin of the buttocks. A significant modulation of the level of expression in the predisposed skin compared with the non-predisposed skin, which has not been exposed to the sun, makes it possible to conclude that the skin of the tested subject is prone to the formation of cutaneous spots such as the lentigo actinic, senile or solar. Samples: Samples are for example taken by biopsy or stripping methods. These strippings are tacky surfaces applied to the surface of the epidermis such as Blenderm® 3M, D 'squam (Commercial adhesive CuDERM), cyanoacrylate glue or the method of "stripping" varnish. Thanks to these "strippings", adherent corneocytes and the contents of their intercellular spaces can be removed and subsequently subjected to extraction to access the cellular content. Sampling of a sample suitable for a method of the invention may also be carried out more directly by "washing" the skin surface, for example by means of turbine-blade type accessories, or simply by adding / taking a drop of buffer on the surface of the skin. As an indication, other sampling methods adapted to the implementation of the invention may be mentioned, such as scraping methods of the upper part of the stratum corneum by means of a bimetallic system. This technique makes it possible to collect scales that can then be directly analyzed. The method according to the invention is preferably carried out in vitro or ex vivo. Measurement of gene expression or of the expression and / or activity of the product of said genes: By level of expression of a gene, it is preferentially understood, in the present description, to be the level of transcription of said gene. However, its level of expression can also be translated by its level of translation, assuming that it is a gene coding for a protein. This is the case for the genes of the invention. Expression levels of at least one of the genes of the invention may be assessed by reference or after normalization with the level of expression of other genes, the level of expression of which is assumed to be substantially identical within of the spot and in the area of non-injured skin chosen. Such genes for normalization are well known to those skilled in the art and may depend on the area of the body where the stain is located. By way of example, the following genes may be cited as being capable of serving to normalize the expression levels of the genes of the invention, coding for: L13a ribosomal protein (RPL13A), beta-2-microglobulin ( B2M), ribosomal protein S9 (RPS9), ribosomal protein S28 (RPS28) and Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH). As regards the evaluation of the transcription level of the selected gene, it can be carried out by various means well known to those skilled in the art, directly or after reverse transcription. The level of transcription can in particular be evaluated by the use of commercially available RNA chips or microarrays for this purpose. By way of example of methods suitable for the invention, mention may be made of the polymerase chain reaction (PCR), quantitative (Q-PCR) or not, in the presence or absence of reverse transcriptase (RT-PCR). or Q-RT-PCR), Northern blot, in situ hybridization methods. By way of example of agents suitable for the detection of a nucleic acid sequence of the invention, and in particular of an mRNA sequence, there may be mentioned labeled nucleic acid probes which may be hybridize to a nucleic acid sequence of the invention. Such a nucleic acid probe can be easily obtained by any method known to those skilled in the art.

L'expression d'une séquence d'acide nucléique peut également être déterminée, de manière indirecte, par la détermination de l'expression de la séquence d'acides aminées codée par ladite séquence, au moyen de toute technique connue dans le domaine, telle que le Western-Blot, l'ELISA, la méthode de BRADFORD ou de LOWRY, ou comme indiqué ci- après. La mesure qualitative ou quantitative, de l'expression, de la maturation, ou de l'activité d'une séquence d'acides aminés, d'une protéine, de l'invention peut être effectuée au moyen de toute méthode connue de l'homme de l'art. A titre de méthodes de détection de l'expression du produit des gènes, plus particulièrement de l'expression des protéines traduites à partir du transcrit des gènes, de la maturation, ou de l'activité d'une séquence d'acides aminés, il peut être fait mention du Western-blot, du Slot-blot, du Dot-blot, des méthodes ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), de l'immunofluorescence, de méthodes immunohistochimiques en microscopie classique, électronique ou confocale, de FRET (fluorescence resonance energy transfer/transfert d'énergie par résonance de fluorescence), des méthodes de TR-FRET (time resolved FRET/FRET en résolution de temps), des méthodes de FLIM (fluorescence lifetime imaging microscopy/imagerie par microscopie en temps de fluorescence), des méthodes de FSPIM (fluorescence spectral imaging microscopy/imagerie par microscopie en spectre de fluorescence), des méthodes de FRAP (fluorescence recovery after photobleaching/recouvrement de fluorescence après photoblanchiment), des méthodes par gène rapporteur, des méthodes d'AFM (atomic force microscopy/microscopie par force atomique), des méthodes de résonance plasmonique de surface, des méthodes de microcalorimétrie, des méthodes de cytométrie en flux, des méthodes de biosenseurs, des méthodes de radioimmuno-essais (RIA), des méthodes de focalisation isoélectrique, et des tests enzymatiques, des méthodes mettant en oeuvre des puces à peptides, des puces à sucre, des puces d'anticorps, des méthodes de spectrométrie de masse, des méthodes de spectrométrie de type SELDI-TOF (Ciphergen). De façon plus générale, des méthodes de dosage immunoenzymatiques à partir de solutions de protéines, plus quantitatives et sensibles peuvent en particulier être utilisées.The expression of a nucleic acid sequence may also be determined, indirectly, by determining the expression of the amino acid sequence encoded by said sequence, by means of any technique known in the art, such as Western blot, ELISA, BRADFORD or LOWRY method, or as indicated below. The qualitative or quantitative measurement, expression, maturation, or activity of an amino acid sequence, of a protein, of the invention may be carried out using any method known to the skilled in the art. As methods for detecting the expression of the gene product, more particularly the expression of proteins translated from the gene transcript, the maturation, or the activity of an amino acid sequence, it is mention may be made of Western blot, blot-blot, Dot-blot, Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA) methods, immunofluorescence, immunohistochemical methods in conventional, electronic or confocal microscopy, FRET (resonance fluorescence) energy transfer / fluorescence resonance energy transfer), time-resolved FRET / FRET methods, fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM) methods, FSPIM methods (fluorescence spectral imaging microscopy), FRAP methods (fluorescence recovery after photobleaching / fluorescence recovery after hot-bleaching), reporter gene methods, atomic force microscopy (AFM) methods, surface plasmon resonance methods, microcalorimetry methods, flow cytometry methods, biosensor methods, radioimmunoassay (RIA) methods, isoelectric focusing methods, and enzymatic tests, methods using peptide chips, sugar chips, antibody chips, mass spectrometry methods, SELDI-TOF spectrometry methods (Ciphergen). More generally, immunoenzymatic assay methods from more quantitative and sensitive protein solutions can in particular be used.

Ces méthodes de type ELISA associent des couples d'anticorps de capture et de détection spécifique de l'antigène ciblé. Des anticorps commerciaux ou des anticorps polyclonaux, monoclonaux ou recombinants développés spécifiquement peuvent être utilisés. Des techniques ELISA multiplexes de grande capacité peuvent également être mises en oeuvre. On peut ainsi citer l'approche multiplexe de type anticorps sur billes Luminex (par exemple -12- Bioplex de Bio-Rad), de type anticorps sur surface plane (« antibodies-arrays ») (par exemple approche proposée par la société MesoScale Discovery). On peut aussi citer la technologie sur cartouche microfluidique mise au point par la société Coréenne NanoEntek. Dans une approche récente une technique nouvelle basée sur des anticorps appelés «Quenchbodies» proposés par la société japonaise Ushio permet de n'utiliser qu'un anticorps. En particulier, il peut être avantageux de détecter l'expression d'une séquence d'acides aminés de l'invention au moyen d'un anticorps, le cas échéant sous une forme marquée. Un tel anticorps peut être marqué au moyen d'une substance détectable directement 10 ou détectable par réaction avec un autre réactif. Par « anticorps », on entend désigner de manière générale des anticorps monoclonaux ou polyclonaux, ainsi que des fragments d'immunoglobuline susceptibles de lier un antigène et qui peuvent être produits par toute technique de génie génétique connue de l'homme de l'art ou par coupure enzymatique ou chimique d'anticorps intact. 15 Un anticorps susceptible d'être utilisé à titre d'outil d'évaluation d'un état d'un épiderme peut être obtenu par tout procédé connu de l'homme de l'art, tel que décrit dans « Antibodies: A Laboratory Manual », Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990). Selon un mode de réalisation préféré, il peut être avantageux de détecter 20 l'expression d'une séquence d'acides aminés de l'invention au moyen d'une méthode protéomique différentiel « iTRAQ ». Une telle méthode est connue de l'homme de l'art et peut avantageusement être mise en oeuvre comme décrit dans les exemples ci-après. 25 Méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement. La présente invention concerne également, selon un second aspect, une méthode 30 d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique, utilisant la signature mise en évidence par les inventeurs. Le traitement évalué peut être un traitement visant l'atténuation du lentigo actinique pour notamment uniformiser le teint, homogénéiser la couleur de la peau ou lutter contre les dyschromies. Selon une première mise en oeuvre, cette méthode d'évaluation comprend une étape de comparaison des niveaux d'expression dans la peau -13- issue du lentigo actinique, des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1,SLC1A6 et TRAM1L1 avant et après traitement. Il est important de noter également que la méthode selon l'invention implique la comparaison des niveaux d'expression d'au moins l'un des gènes de l'invention avant et après traitement. De ce fait, il peut être suffisant d'évaluer quantitativement ou qualitativement la différence entre les deux niveaux d'expression, sans pour autant évaluer et quantifier individuellement chacun des niveaux d'expression.These ELISA methods combine couples of capture antibodies and specific detection of the targeted antigen. Specifically developed commercial or polyclonal, monoclonal or recombinant antibodies can be used. High capacity multiplexed ELISA techniques can also be implemented. It is thus possible to cite the multiplexed approach of the Luminex antibody (for example Bioplex from Bio-Rad) antibody type, of the antibody-on-flat surface type ("antibodies-arrays") (for example, an approach proposed by MesoScale Discovery). ). One can also mention the microfluidic cartridge technology developed by Korean company NanoEntek. In a recent approach a new technique based on antibodies called "Quenchbodies" proposed by the Japanese company Ushio allows to use only one antibody. In particular, it may be advantageous to detect the expression of an amino acid sequence of the invention by means of an antibody, where appropriate in a labeled form. Such an antibody may be labeled with a directly detectable or detectable substance by reaction with another reagent. By "antibodies" is generally meant monoclonal or polyclonal antibodies, as well as immunoglobulin fragments capable of binding an antigen and which may be produced by any genetic engineering technique known to those skilled in the art. by enzymatic or chemical cleavage of intact antibody. An antibody that can be used as a skin condition assessment tool can be obtained by any method known to those skilled in the art, as described in "Antibodies: A Laboratory Manual". Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1990). According to a preferred embodiment, it may be advantageous to detect the expression of an amino acid sequence of the invention by means of a differential proteomic method "iTRAQ". Such a method is known to those skilled in the art and can advantageously be implemented as described in the examples below. 25 Method for evaluating the effectiveness of a treatment. The present invention also relates, in a second aspect, to a method for evaluating the efficacy of a treatment of the actinic lentigo, using the signature demonstrated by the inventors. The treatment evaluated may be a treatment aimed at attenuating the actinic lentigo, in particular to standardize the complexion, to homogenize the color of the skin or to combat dyschromias. According to a first implementation, this evaluation method comprises a step of comparing the expression levels in the skin resulting from the actinic lentigo, the HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 genes before and after after treatment. It is important to note also that the method according to the invention involves the comparison of the levels of expression of at least one of the genes of the invention before and after treatment. As a result, it may be sufficient to quantitatively or qualitatively assess the difference between the two levels of expression, without individually evaluating and quantifying each level of expression.

Selon cette méthode d'évaluation, la comparaison des niveaux d'expression du ou des gènes choisis est réalisée de manière préférée au sein de la peau issue du lentigo actinique ou bien au sein d'un échantillon correspondant, avant et après traitement. Dans ce cas il n'y a donc pas de comparaison à un niveau d'expression au sein de peau saine non lésée. Comme pour la méthode de caractérisation selon le premier aspect de l'invention, les niveaux d'expression sont avantageusement normalisés à l'aide des niveaux d'expression des gènes codant pour la protéine ribosomale L13a (RPL13A), la beta-2-microglobuline (B2M), la protéine ribosomale S9 (RPS9), la protéine ribosomale S28 (RPS28) et la Glyceraldehyde3-phosphate dehydrogénase (GAPDH). Par la méthode d'évaluation telle que décrite, un traitement donné est considéré comme efficace pour le traitement du lentigo actinique si le niveau d'expression est : - significativement inférieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi HODX10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, et - significativement supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1.According to this evaluation method, the comparison of the expression levels of the selected gene or genes is preferably carried out within the skin derived from the actinic lentigo or within a corresponding sample, before and after treatment. In this case, there is no comparison to a level of expression within healthy non-injured skin. As for the characterization method according to the first aspect of the invention, the expression levels are advantageously standardized using the expression levels of the genes encoding the ribosomal protein L13a (RPL13A), beta-2-microglobulin (B2M), ribosomal protein S9 (RPS9), ribosomal protein S28 (RPS28) and Glyceraldehyde3-phosphate dehydrogenase (GAPDH). By the evaluation method as described, a given treatment is considered effective for the treatment of the actinic lentigo if the level of expression is: significantly lower after treatment compared to the level of expression before treatment, if the gene is selected from HODX10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, and significantly higher after treatment compared to the level of expression before treatment, if the gene is selected from CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1.

Selon une autre mise en oeuvre, la méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique comprend la caractérisation d'une tache pigmentaire selon la méthode de l'invention décrite ci-dessus et la comparaison, avant et après traitement, des différences de niveaux d'expression observées entre la peau lésée de la tache et la peau adjacente non lésée.According to another embodiment, the method for evaluating the efficacy of a treatment of the actinic lentigo comprises the characterization of a pigment spot according to the method of the invention described above and the comparison, before and after treatment. , differences in expression levels observed between the damaged skin of the stain and the adjacent uninjured skin.

Selon cette mise en oeuvre de l'évaluation de l'efficacité d'un traitement, le traitement est considéré comme efficace si la différence entre les niveaux d'expression des gènes dans la peau lésée issue de la tache et dans la peau non lésée est moindre après traitement par rapport à ce qu'elle était avant le traitement, c'est-à-dire si le rapport entre les niveaux d'expression des gènes dans la peau lésée issue de la tache et dans la peau non lésée est : -14- - significativement inférieur après traitement par rapport à sa valeur avant traitement, si le gène est choisi parmi HODX10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, et - significativement supérieur après traitement par rapport à sa valeur avant traitement, si le gène est choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAIVI1L1.According to this implementation of the evaluation of the effectiveness of a treatment, the treatment is considered effective if the difference between the levels of gene expression in the damaged skin resulting from the stain and in the uninjured skin is less after treatment than it was before treatment, ie if the ratio of gene expression levels in the damaged skin from the stain to the uninjured skin is: - 14- - significantly lower after treatment compared to its value before treatment, if the gene is chosen from HODX10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, and - significantly higher after treatment compared to its value before treatment, if the gene is chosen from CYP39A1 , SLC1A6 and TRAIVI1L1.

Par « significativement inférieur » au sens de l'invention, on entend une diminution d'au moins 20%, et de préférence de 50%, de manière encore plus préférée de 70 % et préférentiellement de 100% de la surexpression du gène ou de la surexpression du produit du gène. Par « significativement supérieur » au sens de l'invention, on entend une diminution d'au 10 moins 20%, et de préférence de 50%, de manière encore plus préférée de 70 % et préférentiellement de 100% de la sous-expression du gène ou de la sous-expression du produit du gène. Une diminution de 100% de la sur-expression ou de la sous-expression du gène signifie que le niveau d'expression du gène dans la peau lésée issue de la tache après traitement est 15 identique au niveau d'expression du gène dans la peau non lésée. Un traitement sera considéré comme sans effet si les niveaux d'expression du gène choisi, avant et après traitement, sont sensiblement identiques, ou bien si les différences observées ne sont pas significatives. Quand il est comparé les niveaux d'expression de plus d'un gène, le traitement est considéré 20 comme efficace pour le traitement du lentigo actinique si, pour la majorité des gènes testés, et de préférence pour l'ensemble des gènes testés, pris individuellement, le traitement est considéré comme efficace. Pour les autres gènes choisis, le traitement doit de préférence être sans effet, mais non avoir l'effet inverse. Quand il est comparé les niveaux d'expression de plus d'un gène, il est de préférence conclu 25 à l'efficacité du traitement quand pour la majorité des gènes choisis, et de préférence pour l'ensemble des gènes choisis, pris individuellement, on peut conclure à un traitement efficace. Le traitement considéré, évalué par la méthode de l'invention, n'est pas limité à un type particulier de traitement. Il peut s'agit d'un traitement par une molécule chimique, un actif, 30 un extrait naturel, notamment une huile essentielle, un acide nucléique, notamment un ARN interférent, un complexe protéique ou tout autre molécule ou combinaison de molécules. Il peut également s'agir d'un traitement par un moyen physique ou des ondes, notamment électromagnétiques. Il s'agit de préférence d'un traitement topique. -15- Le traitement testé peut viser à atténuer ou faire disparaitre le lentigo actinique, sénile ou solaire, à uniformiser le teint, à homogénéiser la couleur de la peau ou à atténuer les dyschromies. Des traitements particulièrement préférés dans le cadre de cette invention sont des 5 traitements cosmétiques, plus particulièrement des traitements topiques cosmétiques. Par les méthodes de l'invention, il est également possible d'évaluer l'efficacité de la combinaison de plusieurs traitements. Il est en effet possible d'évaluer des combinaisons permettant au mieux de restaurer les niveaux d'expression d'un, de plusieurs ou de tous les gènes de l'invention, tels qu'ils sont exprimés au sein de peau non lésée. 10 Par les méthodes d'évaluation décrites ci-dessus, il est possible d'évaluer l'efficacité d'un nouveau traitement envisagé, ou bien également de quantifier ou qualifier l'efficacité de traitements déjà existants contre les taches pigmentaires. Par ce biais, il peut aussi être envisagé des combinaisons de traitements susceptibles d'être particulièrement efficaces, synergiques ou complémentaires. 15 L'échantillon de peau provient de préférence d'un être humain, de préférence âgé d'au moins quarante ans, de préférence d'au moins cinquante ans, voire au moins soixante ans. La méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement selon la présente invention est de préférence mise en oeuvre in vitro ou ex vivo. Elle peut également être mise en oeuvre in vivo. 20 Il est souhaitable que l'échantillon de peau avant traitement et après traitement soit prélevé à partir de la même tache pigmentaire, ou bien d'une tache pigmentaire très proche si la taille de la tache ne permet pas d'obtenir aisément des échantillons avant et après traitement. La présente invention concerne également une méthode in vitro ou ex vivo d'évaluation de 25 l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique ; une telle méthode comprend la comparaison, avant et après traitement, du niveau d'expression dans un modèle cellulaire représentatif de la peau, des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L 1. Le modèle cellulaire peut être de tout type considéré comme approprié par l'homme du 30 métier. Il peut s'agir notamment de modèles cellulaires mono ou co-cultures, ou bien de modèles tridimensionnels de peau reconstruite, ou bien de peau cultivée ex-vivo. Il existe également des modèles cellulaires représentatifs de taches pigmentaires, plus particulièrement de lentigos actiniques, qui peuvent être utilisés dans le cadre de cette méthode. De tels modèles cellulaires n'ont pas besoin de mimer les taches pigmentaires (ou -16- le lentigo) dans leur globalité mais doivent mimer des évènements biologiques, des caractéristiques morphologiques ou pigmentaires observés dans les taches pigmentaires, notamment le lentigo. De tels modèles in vitro sont bien connus de l'homme du métier. Par ailleurs, au moyen de ces méthodes d'évaluation, il est possible de promouvoir un 5 traitement auprès de consommateurs, en mettant en avant les résultats obtenus avec ce traitement dans les méthodes d'évaluation de l'efficacité décrites dans la présente invention. La présente invention fournit donc également une méthode permettant de recommander un produit en signalant son effet dans un protocole de test constitué par une méthode d'évaluation de l'efficacité telle que décrite précédemment. L'invention a donc également 10 pour objet une méthode pour la promotion d'un produit cosmétique ou traitement cosmétique consistant à faire état d'une efficacité, action ou propriété dudit produit ou traitement, démontrée par au moins une méthode opérée telle que décrite précédemment. Par ailleurs, une méthode cosmétique selon l'invention est avantageusement mise en oeuvre 15 après la caractérisation de la tache pigmentaire que l'on souhaite traiter par une méthode selon le premier aspect. En effet, cette première étape permet de caractériser la tache et donc de détecter les gènes dont le niveau d'expression est fortement modulé entre la zone de la tache et une zone non lésée, de préférence adjacente. Il est ensuite possible d'adapter un traitement qui permette d'agir sur le ou les gènes de l'invention qui sont modulés 20 différentiellement au sein de cette tache, en appliquant spécifiquement des modulateurs pour lesdits gènes. 25 Procédé de sélection d'un composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo actinique. Les inventeurs ont montré le rôle important des gènes de l'invention au niveau du lentigo actinique, et notamment le lien entre dérégulation du niveau d'expression de ces gènes et la 30 présence du lentigo actinique. De ce fait, suspendre ou diminuer la modulation de ces gènes peut permettre de diminuer ou abolir les dérégulations observées et ainsi permettre de restaurer une situation compatible avec l'absence de lentigo actinique, avec un teint uniforme et une couleur de peau homogène. -17- La présente invention concerne donc également un procédé de sélection d'un composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo actinique comprenant la mise en oeuvre d'une des méthodes décrites précédemment pour déterminer l'efficacité d'un traitement à base de cette molécule.By "significantly lower" in the meaning of the invention is meant a reduction of at least 20%, and preferably 50%, even more preferably 70% and preferably 100% of the overexpression of the gene or overexpression of the gene product. For the purposes of the invention, the term "significantly higher" is intended to mean a reduction of at least 20%, and preferably of 50%, even more preferably of 70% and preferably of 100% of the subexpression of the invention. gene or under-expression of the gene product. A 100% decrease in over-expression or under-expression of the gene means that the level of expression of the gene in the damaged skin resulting from the stain after treatment is identical to the level of expression of the gene in the skin. not injured. Treatment will be considered ineffective if the expression levels of the selected gene, before and after treatment, are substantially identical, or if the differences observed are not significant. When the expression levels of more than one gene are compared, the treatment is considered effective for the treatment of actinic lentigo if, for the majority of the genes tested, and preferably for all the genes tested, taken individually, the treatment is considered effective. For the other genes chosen, the treatment should preferably have no effect, but not have the opposite effect. When the expression levels of more than one gene are compared, it is preferably concluded that the treatment is effective for the majority of the genes chosen, and preferably for the chosen set of genes taken individually. we can conclude that an effective treatment. The treatment considered, evaluated by the method of the invention, is not limited to a particular type of treatment. It may be a treatment with a chemical molecule, an active agent, a natural extract, in particular an essential oil, a nucleic acid, especially an interfering RNA, a protein complex or any other molecule or combination of molecules. It can also be a treatment by a physical means or waves, including electromagnetic waves. It is preferably a topical treatment. The treatment under test may be aimed at attenuating or eliminating the actinic, senile or solar lentigo, at uniformizing the complexion, at homogenizing the color of the skin or at alleviating the dyschromias. Particularly preferred treatments within the scope of this invention are cosmetic treatments, more particularly cosmetic topical treatments. By the methods of the invention, it is also possible to evaluate the effectiveness of the combination of several treatments. It is indeed possible to evaluate combinations that best restore the expression levels of one, more or all of the genes of the invention, as expressed in non-damaged skin. By the methods of evaluation described above, it is possible to evaluate the effectiveness of a new treatment envisaged, or else to quantify or qualify the effectiveness of existing treatments against age spots. In this way, it is also possible to envisage combinations of treatments that can be particularly effective, synergistic or complementary. The skin sample preferably comes from a human being, preferably at least forty years old, preferably at least fifty years old, or even at least sixty years old. The method for evaluating the efficacy of a treatment according to the present invention is preferably carried out in vitro or ex vivo. It can also be implemented in vivo. It is desirable that the pre-treatment and post-treatment skin sample be taken from the same pigment spot, or a very close pigment spot if the size of the stain makes it difficult to obtain samples beforehand. and after treatment. The present invention also relates to an in vitro or ex vivo method for evaluating the efficacy of a treatment of actinic lentigo; such a method comprises the comparison, before and after treatment, of the level of expression in a representative cell model of the skin, the genes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L 1. The cellular model can be of any type considered appropriate by those skilled in the art. It may be in particular monocellular or co-cultured cell models, or three-dimensional models of reconstructed skin, or skin ex-vivo cultured. There are also cell models representative of pigment spots, more particularly of actinic lentigines, which can be used in the context of this method. Such cell models do not need to mimic pigment spots (or lentigo) in their entirety but must mimic biological events, morphological or pigmentary characteristics observed in pigmented spots, including the lentigo. Such in vitro models are well known to those skilled in the art. On the other hand, using these evaluation methods, it is possible to promote a treatment to consumers, by highlighting the results obtained with this treatment in the efficacy evaluation methods described in the present invention. The present invention therefore also provides a method for recommending a product by signaling its effect in a test protocol consisting of a method of evaluating the efficacy as described above. The invention therefore also relates to a method for the promotion of a cosmetic product or cosmetic treatment consisting of reporting an efficacy, action or property of said product or treatment, demonstrated by at least one method operated as described above. . Moreover, a cosmetic method according to the invention is advantageously used after the characterization of the pigment spot which it is desired to treat by a method according to the first aspect. Indeed, this first step makes it possible to characterize the spot and thus to detect the genes whose level of expression is strongly modulated between the zone of the spot and an uninjured zone, preferably adjacent. It is then possible to adapt a treatment that makes it possible to act on the gene or genes of the invention which are differentially modulated within this spot, by specifically applying modulators for said genes. A method of selecting a compound useful in the prevention and / or treatment of actinic lentigo. The inventors have shown the important role of the genes of the invention in the actinic lentigo, and in particular the link between dysregulation of the level of expression of these genes and the presence of the actinic lentigo. Therefore, suspending or decreasing the modulation of these genes can reduce or abolish the deregulation observed and thus allow to restore a situation compatible with the absence of actinic lentigo, with a uniform complexion and a homogeneous skin color. The present invention therefore also relates to a method for selecting a compound useful in the prevention and / or treatment of actinic lentigo comprising the implementation of one of the methods described above for determining the efficacy of a treatment. based on this molecule.

Ce procédé de sélection d'un composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo actinique, comprend les étapes suivantes : a) Mesurer dans un échantillon de peau et/ou un modèle cellulaire représentatif de la peau le niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression d'au moins un gène parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 b) Mettre ledit composé à sélectionner en contact avec ledit échantillon de peau et/ou ledit modèle cellulaire représentatif de la peau c) Mesurer le niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression d'au moins un gène choisi parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1, d) Comparer les mesures des étapes a) et c) e) Sélectionner en tant que composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo, un composé capable d'augmenter le niveau d'expression ou l'activité d'au moins un gène choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 et/ou de diminuer le niveau d'expression ou l'activité d'au moins un gène choisi parmi HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2. Il est de préférence choisi plus d'un gène au sein des gènes de l'invention, par exemple au moins deux gènes, au moins trois, quatre, cinq, six, sept. Selon une mise en oeuvre, la méthode cosmétique a pour but de moduler le niveau d'expression de l'intégralité des gènes de l'invention. La méthode cosmétique selon l'invention a pour but de restaurer des niveaux d'expression proches de ceux qui sont observés au sein de la peau saine, adjacente par exemple d'une tache pigmentaire. Dans un tel cas, la modulation recherchée dans les méthodes cosmétiques selon l'invention est une inhibition, totale, partielle ou temporaire, de l'expression d'au moins un gène choisi parmi les gènes HODX10, HOXD11, PITX2 et ZIC2 ou bien une augmentation, éventuellement temporaire de l'expression d'au moins un gène choisi parmi les gènes CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1. De préférence, l'inhibition n'est pas une inhibition - 18 - totale, mais partielle, tendant à diminuer le niveau d'expression du gène choisi eans pour autant inhiber entièrement son expression. Par augmentation ou diminution du niveau d'expression, il est inclus l'augmentation ou la diminution du niveau de transcription desdits gènes, et l'augmentation ou la diminution du niveau de traduction desdits gènes, ainsi que l'augmentation ou la diminution de l'activité des protéines codées par ces gènes. Elle consiste à évaluer des composés sur leur pouvoir d'inhibition ou d'augmentation de l'expression des gènes cités et/ou de l'expression ou l'activité des produits protéiques desdits gènes et à sélectionner en tant que facteurs permettant de prévenir, ou traiter le lentigo 10 actinique. La vérification de l'efficacité des composés peut être réalisés sur des modèles cellulaires mono ou co cultures, ou des modèles tri dimensionnels de peau reconstruite, ou de la peau ex vivo. Parmi les modulateurs négatifs des protéines on pourra citer notamment des inhibiteurs de synthèse, et/ou de la sécrétion et/ou activateur de la dégradation des protéines retrouvés 15 surexprimés dans le lentigo. A l'inverse parmi les modulateurs positifs, on pourra citer des stimulants de synthèse, des inducteurs de sécrétion ou des inhibiteurs de la dégradation des protéines sous exprimés dans le lentigo. De préférence, concomitamment à la modulation du niveau d'expression recherché pour les 20 gènes de l'invention, une méthode cosmétique selon l'invention comprend de préférence également la modulation d'au moins un autre gène, choisi parmi les gènes CHL1, BEX2, DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1,. Des gènes préférés au sein de cette seconde liste de gènes sont les gènes AMDHD1, NMAT3, PON3, SLC47A2, SLC8A1. 25 Les modulations appliquées, s'il s'agit d'un lentigo actinique, sénile ou solaire sont l'augmentation du niveau d'expression pour les gènes CHL1, BEX2 AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1, et la diminution du niveau d'expression pour les gènes DLX1, HOXB7, PI3. Une méthode cosmétique selon la présente invention comprend donc l'application d'un 30 produit, notamment molécule chimique, extrait naturel, actif, acides nucléiques, peptides, ou d'un traitement modulant le niveau d'expression ou l'activité du produit d'expression d'au moins un des gènes de l'invention. S'il s'agit d'un produit, il est de préférence appliqué de façon topique. -19- Utilisation d'un modulateur de l'expression ou du produit d'expression des gènes La présente invention concerne également l'utilisation d'un modulateur du niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression d'au moins un gène choisi parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1, 5 pour une application cosmétique dans le traitement du lentigo actinique. Pour le traitement du lentigo actinique, le modulateur dont il est fait usage est un inhibiteur d'au moins un gène ou du produit d'expression d'au moins un gène choisi parmi HODX10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, ou bien un activateur d'au moins un gène ou du produit d'expression d'au moins un gène choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1. De 10 préférence, l'inhibiteur est un inhibiteur partiel conduisant à la diminution du niveau d'expression ou à la diminution de l'activité du produit d'expression dudit gène, sans pour autant abolir entièrement l'expression ou l'activité de ce gène. Les agents modulateurs selon l'invention peuvent par exemple être une molécule 15 biologique, ou une petite molécule chimique organique ou inorganique. Le modulateur peut être choisi parmi un des inhibiteurs de promoteurs des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2 ou un activateur de promoteurs des gènes CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1. Lorsque l'agent modulateur est « inhibiteur », ledit agent modulateur peut aussi être 20 un anticorps monoclonal ou polyclonal, en particulier un anticorps bloquant, un aptamère, un oligonucléotide antisens (ADN), un ARN interférent, en particulier siRNA, shRNA, miRNA, dsRNA. Un oligonucléotide anti-sens ou un ARN interférent peut être aisément préparé par 25 l'homme du métier. En effet, ces acides nucléiques sont ou comprennent une séquence complémentaire de l'ARNm du gène dont l'expression doit être inhibée, et ils empêchent la traduction de l'ARNm ou induisent sa dégradation spécifique. 30 Des modulateurs tels que décrits peuvent être utilisés dans les méthodes cosmétiques selon l'invention en association avec des modulateurs des gènes CHL1, BEX2, DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1. Des combinaisons de gènes préférées ont déjà été décrites. -20- Parmi les modulateurs connus de l'expression ou du produit d'expression des gènes définis selon l'invention, on peut citer la trétinoïne, la carbamazepine, les acides gras de type oméga 3, l'acide valproïque, la caféine, la troglitazone, la Triiodothyronine, l'acétaminophène ; l'huile de palme, la vitamine E, la génistéine, l'adldéhyde cinnamique, le calcitriol, la Norepinephrine, la Phenylephrine ou bien une association de ces modulateurs. Les modulateurs peuvent être utilisés en association avec d'autres produits, actifs ou excipients. De préférence, ils sont conditionnés sous une forme adaptée à une application topique, par exemple sous forme de pommade, de crème ou d'onguent.This method of selecting a compound useful in the prevention and / or treatment of actinic lentigo, comprises the following steps: a) Measuring in a skin sample and / or a cell model representative of the skin the level of expression or of the activity of the expression product of at least one gene from the list consisting of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 b) Putting said compound to be selected in contact with said skin sample and / or said cell model representative of the skin c) measuring the expression level or the activity of the expression product of at least one gene chosen from the list consisting of the genes consisting of the HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 genes; and TRAM1L1, d) Compare the measurements of steps a) and c) e) Select as a compound useful in the prevention and / or treatment of lentigo, a compound capable of increasing the level of expression or the activity of at least one gene selected from C YP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 and / or decrease the level of expression or activity of at least one gene selected from HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2. It is preferably chosen more than one gene within the genes of the invention, for example at least two genes, at least three, four, five, six, seven. According to one embodiment, the cosmetic method is intended to to modulate the level of expression of all the genes of the invention. The cosmetic method according to the invention aims to restore expression levels close to those observed in healthy skin, adjacent for example of a pigment spot. In such a case, the modulation sought in the cosmetic methods according to the invention is a total, partial or temporary inhibition of the expression of at least one gene chosen from the genes HODX10, HOXD11, PITX2 and ZIC2 or else a optionally increasing, temporarily, the expression of at least one gene selected from the genes CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1. Preferably, the inhibition is not a total, but partial, inhibition tending to decrease the level of expression of the selected gene, so as to completely inhibit its expression. By increasing or decreasing the level of expression, it is included increasing or decreasing the level of transcription of said genes, and increasing or decreasing the level of translation of said genes, as well as increasing or decreasing the level of transcription. activity of the proteins encoded by these genes. It consists in evaluating compounds on their ability to inhibit or increase the expression of the genes mentioned and / or the expression or the activity of the protein products of said genes and to select them as factors to prevent, or treat the actinic lentigo. The verification of the effectiveness of the compounds can be carried out on monocellular or co-cultured cell models, or tri-dimensional models of reconstructed skin, or skin ex vivo. Among the negative modulators of proteins there may be mentioned in particular synthetic inhibitors, and / or secretion and / or activator of the degradation of proteins found overexpressed in the lentigo. Conversely, among the positive modulators, mention may be made of synthetic stimulants, secretion inducers or inhibitors of the degradation of proteins expressed in the lentigo. Preferably, concomitantly with the modulation of the level of expression sought for the genes of the invention, a cosmetic method according to the invention preferably also comprises the modulation of at least one other gene selected from the CHL1, BEX2 genes. , DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1,. Preferred genes within this second list of genes are the AMDHD1, NMAT3, PON3, SLC47A2, SLC8A1 genes. The applied modulations, if it is an actinic, senile or solar lentigo, are the increase of the level of expression for the genes CHL1, BEX2 AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1. , and decreasing the level of expression for the DLX1, HOXB7, PI3 genes. A cosmetic method according to the present invention thus comprises the application of a product, in particular chemical molecule, natural extract, active agent, nucleic acids, peptides, or a treatment modulating the level of expression or the activity of the product of the invention. expression of at least one of the genes of the invention. If it is a product, it is preferably applied topically. The present invention also relates to the use of a modulator of the expression level or the expression product activity of at least one embodiment of the invention. less a gene selected from the list consisting of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1, for a cosmetic application in the treatment of actinic lentigo. For the treatment of the actinic lentigo, the modulator used is an inhibitor of at least one gene or the expression product of at least one gene chosen from HODX10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, or an activator of at least one gene or the expression product of at least one gene selected from CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1. Preferably, the inhibitor is a partial inhibitor leading to a decrease in the level of expression or a decrease in the activity of the expression product of said gene, without completely abolishing the expression or activity of this gene. gene. The modulating agents according to the invention may for example be a biological molecule, or a small organic or inorganic chemical molecule. The modulator can be chosen from one of the promoter inhibitors of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2 or a promoter activator of the genes CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1. When the modulating agent is "inhibitor", said modulating agent may also be a monoclonal or polyclonal antibody, in particular a blocking antibody, an aptamer, an antisense oligonucleotide (DNA), an interfering RNA, in particular siRNA, shRNA, miRNA , dsRNA. An antisense oligonucleotide or interfering RNA can be readily prepared by those skilled in the art. Indeed, these nucleic acids are or comprise a sequence complementary to the mRNA of the gene whose expression must be inhibited, and they prevent the translation of the mRNA or induce its specific degradation. Modulators as described can be used in the cosmetic methods according to the invention in combination with modulators of CHL1, BEX2, DLX1, HOXB7, PI3, AMDHD1, BCHE, NMNAT3, NELL2, BTC, PON3, SLC47A2, SLC8A1 genes. Preferred gene combinations have already been described. Among the known modulators of the expression or expression product of the genes defined according to the invention, mention may be made of tretinoin, carbamazepine, omega-3 fatty acids, valproic acid, caffeine, troglitazone, triiodothyronine, acetaminophen; palm oil, vitamin E, genistein, cinnamic adldéhyde, calcitriol, Norepinephrine, Phenylephrine or a combination of these modulators. Modulators can be used in combination with other products, actives or excipients. Preferably, they are packaged in a form suitable for topical application, for example in the form of ointment, cream or ointment.

Les diverses mises en oeuvre détaillées dans la section relative aux méthodes cosmétiques selon l'invention sont applicables aux utilisations pour les applications cosmétiques décrites ci-dessus. Les modulateurs selon l'invention peuvent être utilisés notamment dans des applications cosmétiques en vue d'uniformiser le teint, d'homogénéiser la couleur de la peau ou de lutter 15 contre les dyschromies. Exemples : Partie expérimentale : 20 Matériel et méthodes Sélection clinique 2 études indépendantes ont été réalisées : une étude sur des volontaires de type caucasien (étude France) et une étude sur des volontaires de type asiatique (étude Japon). 25 Etude France : 15 volontaires, de sexe féminin, phototypes II à IV, âgées de 51 à 67 ans ont été sélectionnées. Etude Japon : 12 volontaires, de sexe féminin, phototypes III à IV, âgées de 57 à 70 ans ont été sélectionnées. 30 Les lentigos actiniques sont choisis sur le dos de la main, de taille minimum 3mm. Ils sont caractérisés par Epiluminescence. Cet examen permet : 1°) de vérifier le diagnostic clinique de la lésion (lentigo actinique exclusivement) selon les critères de pattern de la jonction dermo-épidermique (structure pigmentée en réseau, « fingerprint-like structure ») à différencier des éphélides (absence de structure pigmentée - 21 - en réseau, pigmentation homogène et zones de « moth-eaten edges ») et des kératoses séborrhéiques planes (multiple milia-like cysts or pseudocysts, zones de « moth-eaten edges », pseudofollicular openings et fingerprint-like pattern) [Menzies et al ; Stolz et al ; Marghoob et al] 2°) de délimiter des zones homogènes en terme de structure/pattern à l'intérieur de ces lésions où seront faites les biopsies cutanées, 3°) d'établir un score phénotypique basé sur une analyse d'image quantitative avec le logiciel spécifique qui a été développé sur Matlab® (logiciel SQA, CMLA, ENS Cachan, UM R CNRS 8536).The various implementations detailed in the section relating to the cosmetic methods according to the invention are applicable to the uses for the cosmetic applications described above. The modulators according to the invention can be used in particular in cosmetic applications in order to standardize the complexion, to homogenize the color of the skin or to combat dyschromias. Examples: Experimental part: 20 Material and methods Clinical selection 2 independent studies were carried out: a study on Caucasian volunteers (France study) and a study on Asian volunteers (Japan study). 25 France study: 15 female volunteers, phototypes II to IV, aged 51 to 67 years were selected. Japan study: 12 female volunteers, phototypes III to IV, aged 57 to 70 years were selected. The actinic lentigines are chosen on the back of the hand, minimum size 3mm. They are characterized by Epiluminescence. This examination allows: 1 °) to verify the clinical diagnosis of the lesion (actinic lentigo exclusively) according to the pattern criteria of the dermal-epidermal junction (network pigmented structure, "fingerprint-like structure") to differentiate from ephelides (absence of pigmented structure - 21 - in a network, homogeneous pigmentation and areas of "moth-eaten edges") and of flat seborrheic keratoses (multiple milia-like cysts or pseudocysts, areas of "moth-eaten edges", pseudofollicular openings and fingerprint-like pattern) [Menzies et al; Stolz et al; Marghoob et al] 2 °) to delineate homogeneous areas in terms of structure / pattern within these lesions where cutaneous biopsies will be made, 3 °) to establish a phenotypic score based on a quantitative image analysis with the specific software that was developed on Matlab® (SQA software, CMLA, ENS Cachan, UM R CNRS 8536).

Deux biopsies de 3mm de diamètres sont réalisées sur une des mains de chaque patient. Pour chaque volontaire, une des biopsies correspond à la lésion de lentigo actinique (LA) et l'autre à une zone adjacente de peau non lésionnelle (PN) (vérifiée également en épiluminescence). Les biopsies de 3mm sont placées, dès le prélèvement, dans une solution de stabilisation des 15 ARN (RNAlater, Qiagen référence 76154) de 16 à 24h à 4°C. Le lendemain les échantillons sont placés à -20°C jusqu'aux étapes d'homogénéisation et d'extraction. Extraction des ARN A la décongélation, les échantillons sont découpés au scalpel pour faciliter 20 l'homogénéisation, puis transférés dans le tampon de lyse (Qiagen lysis buffer, RLT + 10% beta-Mercapthoethanol). Etude France : L'homogénéisation est réalisée dans un potter (Fisher Labosi ref A6391000) avec des pistons en polypropylène RNase free (Fisher Labosi ref A1419753). Etude Japon : L'homogénéisation est réalisée avec le TissueRuptor de Qiagen (ref 990890). 25 L'ARN a été extrait avec les kits RNeasy micro (Qiagen ref : 74004) en suivant les instructions du fournisseur. Etude France : La quantification des ARNs est réalisée par un dosage ribogreen (Molecular Probes réf R11490). 30 Etude Japjn : La quantification des ARNs est réalisée par spectrophotométrie (Nanodrop 8000). La qualité des ARN est validée avec un bio analyseur Agilent 2100 qui donne le ratio des intensités des ARNs ribosomaux 28S sur 18S ainsi qu'un RNA Integrity Number (RIN) qui -22- tient compte de la dégradation des ARNs. Un ARN de bonne qualité a un ratio >1,5 et un RIN > 7. - Préparation des sondes et hybridation Une réaction de reverse transcriptase (RT) est réalisée pour obtenir les ADNc correspondants. Pour l'étude France une étape d'amplification des ADNc est réalisée. Les ADNc sont ensuite marqués par des fluorochromes (Affymetrix labelling kit) et hybridés sur puces à ADN Affymétrix® permettant de révéler le niveau d'expression de l'ensemble des gènes du génome humain. (bio-puces à ADN de type Affymetrix U133A 2.0 contenant 54 000 sondes, permettant ainsi l'étude de l'expression de 47000 transcripts, incluant 38500 gènes caractérisés). Le logiciel Affymetrix RMA a été utilisé pour générer les fichiers bruts et pour effectuer les contrôles qualité des deux études avant une analyse des données. Après révélation des hybridations spécifiques et traitement des données brutes (extraction, soustraction du bruit de fond, normalisation), l'expression des gènes est comparée entre la peau saine et la peau lésée. Etude France : 2 puces Affymetrix HG U133 Plus 2 ont été hybridées par échantillons. Les patients ne sont retenus pour la suite de l'analyse que si les 2 puces Affymetrix ont une qualité d'hybridation correcte. 13 patients sur les 15 initiaux ont pu être analysés. L'analyse 20 statistique a été réalisée sur la moyenne des duplicats. - Génération des listes de gènes différentiellement exprimés entre peau lésée et peau saine 25 1) Filtre sur le niveau d'expression : seuls les ProbeSets avec un niveau d'expression 26 (64) dans au moins une condition (PN ou LA) sont retenus. Après ce filtre 24393 ProbeSets sont retenus pour l'étude France et 26943 ProbeSets sont retenus pour l'étude Japon. 2) Analyse supervisée : 30 - Test t Un T-test linéaire a été appliqué aux données avec l'aide du logiciel ArrayStudio afin de comparer le profil d'expression génique du groupe des biopsies de lentigo actinique avec celui du groupe des biopsies de peau normale. Une liste de 1973 ProbeSets modulés de façon significative (p< 0.05) dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale a ainsi été -23- établie pour l'étude France et une liste de 3084 ProbeSets modulés de façon significative dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale pour l'étude Japon. - Filtre sur la modulation Pour les gènes surexprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des folds corrigés (FC=LA/PN) sur l'ensemble des patients > 1.5 : liste de 82 ProbeSets surexprimés pour l'étude France et de 131 ProbeSets surexprimés pour l'étude Japon. Pour les gènes sous-exprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des folds corrigés FC sur l'ensemble des patients < 0.67 : liste de 138 ProbeSets sous-exprimés pour l'étude France et de 175 ProbeSets sous-exprimés pour l'étude Japon. 3) Analyse non supervisée : - Suppression de l'effet patient : Afin de supprimer l'effet patient observé dans les résultats des analyses différentielles, l'algorithme suivant a été réalisé : pour chaque patient et chaque probeset, 1) soustraction de l'expression moyenne en log2 des deux conditions (lésionnelle, non lésionnelle), 2) addition de l'expression moyenne en log2 de l'ensemble des patients et des conditons - Analyse différentielle : Une analyse NMF (Non Negative Matrix Factorisation) a permis d'identifier 3296 ProbeSets dans l'étude France et 3288 ProbeSets dans l'étude Japon qui permettent de différencier le groupe des biopsies de lentigo actinique du groupe des biopsies de peau normale (p<0,05). Filtre sur la modulation : Pour les gènes surexprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des folds corrigés (FC) sur l'ensemble des patients > 1.5 : liste de 117 ProbeSets surexprimés pour l'étude France et de 153 ProbeSets surexprimés pour l'étude Japon. Pour les gènes sous-exprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des folds corrigés FC sur l'ensemble des patients < 0.67 : liste de 148 ProbeSets sous-exprimés pour l'étude France et de 170 ProbeSets sous-exprimés pour l'étude Japon. -24- 3) Union des listes Les deux listes obtenues grâce à l'analyse supervisée (test t) et l'analyse non supervisée (NMF) ont été unies afin de générer la liste finale des gènes exprimés différentiellement dans 5 le lentigo actinique par rapport à la peau normale. Ainsi 266 probeSets (201 gènes) sont exprimés différentiellement dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale dans l'étude France (117 surexprimés, 149 sous-exprimés). 332 probeSets (245 gènes) sont exprimés différentiellement dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale dans l'étude Japon (153 surexprimés, 179 sous-exprimés). 10 Comparaison des deux études Les listes de gènes exprimés différentiellement dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale dans les deux études ont été comparées. 138 gènes sont communs aux deux études, c'est-à-dire que 138 gènes sont modulés dans le même sens dans le lentigo actinique par 15 rapport à la peau saine à la fois dans l'étude France et dans l'étude Japon. Parmi ces 138 gènes, 60 gènes sont surexprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau saine dans les deux études (FC > 1,5, p<0,05) et 78 gènes sont sous-exprimés dans le lentigo actinique dans les deux études (FC < 0.67, p<0,05). 20 Résumé des résultats : Deux études comparatives du profil d'expression génique de la peau issue d'une lésion de lentigo actinique (LA) et de peau adjacente non lésée (PN) ont été réalisées de façon indépendante : une étude en France et une étude au Japon. 25 Le but de ces études est d'identifier des marqueurs pertinents, reproductibles et significatifs reflétant les altérations associées à la formation du lentigo actinique, afin de les utiliser comme cibles pour des traitements efficaces, ou comme biomarqueurs pour analyser l'efficacité d'un traitement donné. 30 15 volontaires féminins sains pour l'étude France et 12 volontaires féminins sains pour l'étude Japon ont été recrutées afin de participer à une étude transcriptomique « full génome » (puces Affymétrix). Pour chaque volontaire, une lésion de type lentigo actinique a été diagnostiquée sur le dos de la main et le diagnostic de lentigo actinique a été vérifié par épiluminescence. Une biopsie centrée sur la lésion (peau lésée, PL) a été réalisée ainsi -25- qu'une biopsie de taille identique sur une zone de peau adjacente non lésée (peau non lésée, PN). Les ARN totaux de ces prélèvements ont été extraits et amplifiés. Des sondes ont été générées pour hybridation sur les puces Affymetrix. Des profils d'expression de gènes ont été générés pour chacune à partir d'échantillon, et une analyse comparative a été réalisée entre PN et LA par volontaire et sur l'ensemble des volontaires pour chaque étude. Les gènes statistiquement exprimés de façon différentielle (moyenne géométrique des patients) ont été compilés dans des listes et regroupés par familles fonctionnelles. Pour l'étude France, une liste de 201 gènes a été constituée et représente une signature moléculaire large de la lésion lentigo actinique dans la population caucasienne. Parmi les 201 gènes identifiés, 117 gènes ont un niveau d'expression significativement plus élevé dans la lésion 'lentigo actinique' que dans la peau saine (gènes surexprimés) alors que 149 gènes ont un niveau d'expression significativement plus faible dans la lésion 'lentigo actinique' que dans la peau saine (gènes sous-exprimés).Two biopsies with diameters of 3mm are performed on one of the hands of each patient. For each volunteer, one of the biopsies corresponds to the actinic lentigo lesion (LA) and the other to an adjacent area of non-lesional skin (PN) (also verified as epiluminescence). The 3mm biopsies are placed, as soon as the sample is taken, in a solution of stabilization of the RNAs (RNAlater, Qiagen reference 76154) from 16 to 24h at 4 ° C. The next day the samples are placed at -20 ° C until the homogenization and extraction steps. Extraction of the RNAs Upon thawing, the samples are cut with a scalpel to facilitate homogenization and then transferred to the lysis buffer (Qiagen lysis buffer, RLT + 10% beta-Mercapthoethanol). Study France: The homogenization is carried out in a potter (Fisher Labosi ref A6391000) with polypropylene pistons RNase free (Fisher Labosi ref A1419753). Japan study: Homogenization is carried out with Qiagen's TissueRuptor (ref 990890). The RNA was extracted with the RNeasy micro kits (Qiagen ref: 74004) following the instructions of the supplier. Study France: The quantification of the RNAs is carried out by a ribogreen assay (Molecular Probes ref R11490). Japanese study: The quantification of the RNAs is carried out by spectrophotometry (Nanodrop 8000). The quality of the RNAs is validated with an Agilent 2100 bioassay which gives the ratio of the 28S ribosomal RNA intensities over 18S as well as an RNA Integrity Number (RIN) which takes into account the degradation of the RNAs. Good RNA has a ratio> 1.5 and a RIN> 7. Probe Preparation and Hybridization A reverse transcriptase (RT) reaction is performed to obtain the corresponding cDNAs. For the France study, a cDNA amplification step is performed. The cDNAs are then labeled with fluorochromes (Affymetrix labeling kit) and hybridized on DNA chips Affymétrix® to reveal the level of expression of all the genes of the human genome. (Affymetrix U133A 2.0 type biochips containing 54,000 probes, allowing the study of the expression of 47,000 transcripts, including 38,500 characterized genes). The Affymetrix RMA software was used to generate the raw files and to perform the quality checks of both studies before data analysis. After revelation of specific hybridizations and processing of raw data (extraction, subtraction of background, normalization), gene expression is compared between healthy skin and injured skin. Study France: 2 chips Affymetrix HG U133 Plus 2 were hybridized by samples. Patients are retained for further analysis only if the 2 Affymetrix chips have a correct hybridization quality. 13 patients out of the initial 15 could be analyzed. The statistical analysis was performed on the average of the duplicates. - Generation of lists of genes differentially expressed between damaged skin and healthy skin 25 1) Filter on the level of expression: only ProbeSets with a level of expression 26 (64) in at least one condition (PN or LA) are retained . After this filter 24393 ProbeSets are selected for the study France and 26943 ProbeSets are selected for the study Japan. 2) Supervised analysis: 30 - Test t A linear T-test was applied to the data with the help of ArrayStudio software in order to compare the gene expression profile of the group of actinic lentigo biopsies with that of the group of skin biopsies. normal. A list of 1973 ProbeSets modulated significantly (p <0.05) in actinic lentigo compared to normal skin was thus established for the France study and a list of 3084 ProbeSets modulated significantly in actinic lentigo compared to normal skin for Japan study. - Modulation filter For genes overexpressed in actinic lentigo compared to normal skin, selection of ProbeSets with a geometric mean of corrected folds (FC = LA / PN) on all patients> 1.5: list of 82 ProbeSets overexpressed for the France study and 131 ProbeSets overexpressed for the Japan study. For genes under-expressed in actinic lentigo compared to normal skin, selection of ProbeSets with a geometric mean of FC-corrected folds on all patients <0.67: list of 138 under-expressed ProbeSets for the France study and of 175 under-expressed ProbeSets for the Japan study. 3) Unsupervised analysis: - Suppression of the patient effect: In order to suppress the patient effect observed in the results of the differential analyzes, the following algorithm was realized: for each patient and each probeset, 1) subtraction of the mean expression in log2 of both conditions (lesional, non-lesional), 2) addition of mean expression in log2 of all patients and conditions - Differential analysis: NMF analysis (Non Negative Matrix Factorization) allowed to to identify 3296 ProbeSets in the France study and 3288 ProbeSets in the Japan study which make it possible to differentiate the group of actinic lentigo biopsies from the group of normal skin biopsies (p <0.05). Modulation filter: For genes overexpressed in the actinic lentigo compared to normal skin, selection of ProbeSets with a geometric mean of corrected folds (FC) on all patients> 1.5: list of 117 ProbeSets overexpressed for the France study and 153 ProbeSets overexpressed for the Japan study. For genes under-expressed in actinic lentigo compared to normal skin, selection of ProbeSets with a geometric mean of CF-corrected folds on all patients <0.67: list of 148 under-expressed ProbeSets for the France study and of 170 under-expressed ProbeSets for the Japan study. 3) Union of Lists The two lists obtained through supervised analysis (t-test) and unsupervised analysis (NMF) were combined to generate the final list of differentially expressed genes in the actinic lentigo by compared to normal skin. Thus 266 probeSets (201 genes) are differentially expressed in actinic lentigo compared to normal skin in the France study (117 overexpressed, 149 under-expressed). 332 probeSets (245 genes) are differentially expressed in the actinic lentigo compared to normal skin in the Japan study (153 overexpressed, 179 under-expressed). Comparison of the two studies The lists of genes differentially expressed in actinic lentigo compared to normal skin in the two studies were compared. 138 genes are common to both studies, i.e., 138 genes are modulated in the same sense in actinic lentigo compared to healthy skin in both the France study and the Japan study. Of these 138 genes, 60 genes were overexpressed in actinic lentigo compared to healthy skin in both studies (HR> 1.5, p <0.05) and 78 genes were under-expressed in actinic lentigo in both studies (HR <0.67, p <0.05). Summary of the results: Two comparative studies of the gene expression profile of the skin resulting from an actinic lentigo lesion (LA) and adjacent uninjured skin (PN) were performed independently: a study in France and a study in Japan. The purpose of these studies is to identify relevant, reproducible and significant markers reflecting the alterations associated with the formation of actinic lentigo, in order to use them as targets for effective treatments, or as biomarkers for analyzing the efficacy of a drug. given treatment. 30 15 healthy female volunteers for the France study and 12 healthy female volunteers for the Japan study were recruited to participate in a full genome transcriptomic study (Affymetrix chips). For each volunteer, an actinic lentigo lesion was diagnosed on the back of the hand and the diagnosis of actinic lentigo was verified by epiluminescence. A biopsy centered on the lesion (injured skin, PL) was performed as well as a biopsy of identical size on an adjacent non-injured skin area (uninjured skin, PN). The total RNAs of these samples were extracted and amplified. Probes were generated for hybridization on Affymetrix chips. Gene expression profiles were generated for each from the sample, and a comparative analysis was performed between PN and LA by volunteer and on all volunteers for each study. The statistically differentially expressed genes (geometric mean of patients) were compiled into lists and grouped by functional families. For the France study, a list of 201 genes was constructed and represents a broad molecular signature of the actinic lentigo lesion in the Caucasian population. Of the 201 genes identified, 117 genes have a significantly higher level of expression in the 'actinic lentigo' lesion than in healthy skin (overexpressed genes) while 149 genes have a significantly lower level of expression in the lesion ' actinic lentigo 'only in healthy skin (under-expressed genes).

Pour l'étude Japon, une liste de 245 gènes a été constituée et représente une signature moléculaire large de la lésion lentigo actinique dans la population japonaise. Parmi les 245 gènes identifiés, 153 gènes ont un niveau d'expression significativement plus élevé dans la lésion 'lentigo actinique' que dans la peau saine (gènes surexprimés) alors que 179 gènes ont un niveau d'expression significativement plus faible dans la lésion 'lentigo actinique' que dans la peau saine (gènes sous-exprimés). Les signatures moléculaires issues de ces deux études ont ensuite été comparées. Nous avons montré que 138 gènes étaient communs aux deux études, c'est-à-dire que 138 gènes sont modulés dans le même sens dans le lentigo actinique par rapport à la peau saine à la fois dans l'étude France et dans l'étude Japon. Parmi ces 138 gènes, 60 gènes sont surexprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau saine dans les deux études et 78 gènes sont sous-exprimés dans le lentigo actinique dans les deux études. Cette signature moléculaire de 138 gènes constitue une signature forte du lentigo actinique, indépendante de l'origine du donneur. Ces gènes appartiennent à différentes familles fonctionnelles.30 -26- Exemple 1 A partir de la liste des 138 gènes modulés dans le même sens dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale, nous avons sélectionné 20 gènes représentatifs de nombreuses 5 familles fonctionnelles. Pour la sélection des 20 gènes, nous nous sommes attachées à prendre en compte : - le taux de modulation moyen (moyenne géométrique sur l'ensemble des patients du rapport LA/PN) en prenant pour hypothèse que plus le gène est modulé et plus son activité sera impactée. Tous les gènes de cette liste ont un taux de modulation moyen 10 supérieur à 2 (gènes surexprimés) ou inférieur à 0,5 (gènes sous-exprimés) dans les 2 études. - la pertinence de ce gène en biologie cutanée et son niveau d'expression de base dans la peau - l'originalité du marqueur 15 -27- Modulation moyenne dans le LA France Japon CHL1 NM_006614.3 cell adhesion molecule with homology to L1CAM (close homolog of L1) 0,35 0,30 BEX2 NM_001168399.1 brain expressed X-linked 2 0,50 0,43 DLX1 NM 178120.4 distal-less homeobox 1 2,289 2,52 HOXB7 NM 004502.3 homeobox B7 2,411 3,13 HOXD10 NM 002148.3 homeobox D10 3,67 3,92 HOXD11 NM 021192.2 homeobox D11 3,606 5,06 PITX2 NM_153427.2 paired-like homeodomain 2 4,421 5,4 NM_153426.2 NM_000325.5 ZIC2 NM_007129.3 Zic family member 2 (odd-paired homolog, Drosophila) 5,13 4,61 PI3 NM_002638.3 peptidase inhibitor 3, skin-derived 2,58 2,73 AMDHD1 NM_152435.2 amidohydrolase domain containing 1 0,39 0,28 BCHE NM_000055.2 butyrylcholinesterase 0,49 0,30 NMNAT3 NM_178177.3 nicotinamide nucleotide adenylyltransferase 3 0,47 0,42 CYP39A1 NM_016593.3 cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1 0,30 0,20 NELL2 NM_001145107.1 NEL-like 2 (chicken) 0,43 0,37 BTC NM_001729.2 betacellulin 0,50 0,39 PON3 NM_000940.2 paraoxonase 3 0,48 0,37 SLC1A6 NM 001272087.1 solute carrier family 1 (high affinity aspartate/glutamate transporter), member 6 0,30 0,30 SLC47A2 NM_152908.3 solute carrier family 47, member 2 0,38 0,35 SLC8A1 NM_021097.2 solute carrier family 8 (sodium/calcium exchanger), member 1 0,48 0,47 TRAM1L1 NM_152402.2 translocation associated membrane protein 1-like 1 0,43 0,38 Tableau 1 : Liste de 20 gènes modulés dans le même sens dans le LA par rapport à la peau normale dans les études France et Japon. La première colonne indique le symbole du gène, la seconde colonne indique le numéro d'accession du gène, la 3ème colonne détaille le nom du gène. Les colonnes 4 et 5 indiquent le taux de modulation moyen (moyenne géométrique des taux de modulation individuels sur l'ensemble des patients de l'étude) dans le LA par rapport à la peau normale adjacente dans l'étude France et l'étude Japon, respectivement. Seuls les taux de modulation significatifs (p-value < 0,05) sont donnés. -28- Exemple 2 Parmi ces 20 gènes, 12 gènes sont modulés dans le même sens chez au moins 95% des patients pris individuellement (soit chez 24/25 patients au moins), avec un ratio d'expression 5 supérieur à 1,2 entre la peau lésionnelle et la peau non lésionnelle pour les gènes surexprimés et un ratio inférieur à 0.83 pour les gènes sous-exprimés (tableau 2). HOXD10 NM_002148.3 homeobox D10 HOXD11 NM_021192.2 homeobox D11 PITX2 NM_153427.2 paired-like homeodomain 2 NM_153426.2 NM_000325.5 ZIC2 NM_007129.3 Zic family member 2 (odd-paired homolog, Drosophila) AMDHD1 NM_152435.2 amidohydrolase domain containing 1 NMNAT3 NM_178177.3 nicotinamide nucleotide adenylyltransferase 3 CYP39A1 NM 016593.3 cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1 PON3 NM 000940.2 paraoxonase 3 SLC1A6 NM_001272087.1 solute carrier family 1 (high affinity aspartate/glutamate transporter), member 6 SLC47A2 NM_152908.3 solute carrier family 47, member 2 SLC8A1 NM_021097.2 solute carrier family 8 (sodium/calcium exchanger), member 1 TRAM1L1 NM_152402.2 translocation associated membrane protein 1-like 1 Tableau 2 : Liste de 12 gènes modulés dans le même sens dans le LA par rapport à la peau normale adjacente chez au moins 95% des patients pris individuellement, avec un taux de 10 modulation supérieur à 1,2 ou inférieur à 0.83. La première colonne indique le symbole du gène, la seconde colonne indique le numéro d'accession du gène, la 3ème colonne détaille le nom du gène. -29- Exemple 3 Parmi ces 12 gènes, 7 gènes sont modulés dans le même sens chez au moins 95% des patients pris individuellement (soit chez 24/25 patients au moins), avec un ratio d'expression supérieur à 1,5 entre la peau lésionnelle et la peau non lésionnelle pour les gènes 5 surexprimés et un ratio inférieur à 0.67 pour les gènes sous-exprimés (tableau 3). Ces gènes constituent le coeur de la signature moléculaire du lentigo actinique. HOXD10 NM_002148.3 homeobox D10 HOXD11 NM_021192.2 homeobox D11 PITX2 NM_153427.2 paired-like homeodomain 2 NM_153426.2 NM_000325.5 ZIC2 NM_007129.3 Zic family member 2 (odd-paired homolog, Drosophila) CYP39A1 NM_016593 3 cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1 SLC1A6 NM_001272087.1 solute carrier family 1 (high affinity aspartate/glutamate transporter), member 6 TRAM1L1 NM_152402.2 translocation associated membrane protein 1-like 1 Tableau 3 : Liste des 7 gènes modulés dans le même sens dans le LA par rapport à la peau 10 normale adjacente chez au moins 95% des patients pris individuellement, avec un taux de modulation supérieur à 1,5 ou inférieur à 0.67. La première colonne indique le symbole du gène, la seconde colonne indique le numéro d'accession du gène, la 3ème colonne détaille le nom du gène.For the Japan study, a list of 245 genes was constructed and represents a broad molecular signature of the actinic lentigo lesion in the Japanese population. Of the 245 genes identified, 153 genes had a significantly higher level of expression in the 'actinic lentigo' lesion than in healthy skin (overexpressed genes) whereas 179 genes had a significantly lower level of expression in the lesion. actinic lentigo 'only in healthy skin (under-expressed genes). Molecular signatures from these two studies were then compared. We showed that 138 genes were common to both studies, that is to say that 138 genes are modulated in the same direction in actinic lentigo compared to healthy skin both in the study France and in the Japan study. Of these 138 genes, 60 genes were overexpressed in actinic lentigo compared to healthy skin in both studies and 78 genes were under-expressed in actinic lentigo in both studies. This molecular signature of 138 genes constitutes a strong signature of the actinic lentigo, independent of the origin of the donor. These genes belong to different functional families. Example 1 From the list of 138 genes modulated in the same direction in actinic lentigo compared to normal skin, we selected 20 genes representative of many functional families. For the selection of the 20 genes, we endeavored to take into account: - the average modulation rate (geometric mean on all the patients of the ratio LA / PN) by assuming that the more the gene is modulated and the more its activity will be impacted. All genes in this list have an average modulation rate greater than 2 (overexpressed genes) or less than 0.5 (under-expressed genes) in both studies. - the relevance of this gene in cutaneous biology and its level of basic expression in the skin - the originality of the marker 15 -27- Modulation average in LA France Japan CHL1 NM_006614.3 cell adhesion molecule with homology to L1CAM (close homolog of L1) 0.35 0.30 BEX2 NM_001168399.1 brain expressed X-linked 2 0.50 0.43 DLX1 NM 178120.4 distal-less homeobox 1 2,289 2,52 HOXB7 NM 004502.3 homeobox B7 2,411 3,13 HOXD10 NM 002148.3 homeobox D10 3.67 3.92 HOXD11 NM 021192.2 homeobox D11 3.606 5.06 PITX2 NM_153427.2 paired-like homeodomain 2 4.421 5.4 NM_153426.2 NM_000325.5 ZIC2 NM_007129.3 Zic family member 2 (odd-paired homolog, Drosophila) 5.13 4.61 PI3 NM_002638.3 peptidase inhibitor 3, skin-derived 2.58 2.73 AMDHD1 NM_152435.2 amidohydrolase domain containing 1 0.39 0.28 BCHE NM_000055.2 butyrylcholinesterase 0.49 0.30 NMNAT3 NM_178177.3 nicotinamide nucleotide adenylyl transferase 3 0.47 0.42 CYP39A1 NM_016593.3 cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1 0.30 0.20 N ELL2 NM_001145107.1 NEL-like 2 (chicken) 0.43 0.37 BTC NM_001729.2 betacellulin 0.50 0.39 PON3 NM_000940.2 paraoxonase 3 0.48 0.37 SLC1A6 NM 001272087.1 solute carrier family 1 (high affinity aspartate / glutamate transporter), member 6 0.30 0.30 SLC47A2 NM_152908.3 solute carrier family 47, member 2 0.38 0.35 SLC8A1 NM_021097.2 solute carrier family 8 (sodium / calcium exchanger), member 1 0, 48 0.47 TRAM1L1 NM_152402.2 translocation associated membrane protein 1-like 1 0.43 0.38 Table 1: List of 20 genes modulated in the same direction in LA compared to normal skin in the France and Japan studies. The first column indicates the symbol of the gene, the second column indicates the accession number of the gene, the third column details the name of the gene. Columns 4 and 5 indicate the average modulation rate (geometric mean of the individual modulation rates on all patients in the study) in LA compared to the adjacent normal skin in the France study and the Japan study. , respectively. Only significant modulation rates (p-value <0.05) are given. Example 2 Of these 20 genes, 12 genes are modulated in the same direction in at least 95% of the patients taken individually (ie in at least 24/25 patients), with an expression ratio greater than 1.2. between lesion skin and non-lesion skin for overexpressed genes and a ratio below 0.83 for under-expressed genes (Table 2). HOXD10 NM_002148.3 homeobox D10 HOXD11 NM_021192.2 homeobox D11 PITX2 NM_153427.2 paired-like homeodomain 2 NM_153426.2 NM_000325.5 ZIC2 NM_007129.3 Zic family member 2 (odd-paired homolog, Drosophila) AMDHD1 NM_152435.2 amidohydrolase domain containing 1 NMNAT3 NM_178177.3 nicotinamide nucleotide adenylyltransferase 3 CYP39A1 NM 016593.3 cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1 PON3 NM 000940.2 paraoxonase 3 SLC1A6 NM_001272087.1 solute carrier family 1 (high affinity aspartate / glutamate transporter), member 6 SLC47A2 NM_152908. 3 solute carrier family 47, member 2 SLC8A1 NM_021097.2 solute carrier family 8 (sodium / calcium exchanger), member 1 TRAM1L1 NM_152402.2 translocation associated membrane protein 1-like 1 Table 2: List of 12 genes modulated in the same direction in LA relative to adjacent normal skin in at least 95% of individual patients, with a modulation rate greater than 1.2 or less than 0.83. The first column indicates the symbol of the gene, the second column indicates the accession number of the gene, the third column details the name of the gene. Example 3 Among these 12 genes, 7 genes are modulated in the same direction in at least 95% of the patients taken individually (ie in at least 24/25 patients), with an expression ratio greater than 1.5 between lesion skin and non-lesion skin for overexpressed genes and a ratio below 0.67 for under-expressed genes (Table 3). These genes constitute the heart of the molecular signature of the actinic lentigo. HOXD10 NM_002148.3 homeobox D10 HOXD11 NM_021192.2 homeobox D11 PITX2 NM_153427.2 paired-like homeodomain 2 NM_153426.2 NM_000325.5 ZIC2 NM_007129.3 Zic family member 2 (homologous odd-paired, Drosophila) CYP39A1 NM_016593 3 cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1 SLC1A6 NM_001272087.1 solute carrier family 1 (high affinity aspartate / glutamate transporter), member 6 TRAM1L1 NM_152402.2 translocation associated membrane protein 1-like 1 Table 3: List of 7 genes modulated in the same direction in LA relative to adjacent normal skin in at least 95% of individual patients, with a modulation rate greater than 1.5 or less than 0.67. The first column indicates the symbol of the gene, the second column indicates the accession number of the gene, the third column details the name of the gene.

15 Exemple 4 Les taux de modulation dans le LA par rapport à la peau non lésée des 12 gènes de l'exemple 2 sont présentés dans le tableau 4 pour chaque patient pris individuellement. Tableau 4 Modulations patient par patient des 12 gènes de l'exemple 2. Les gènes surexprimés dans la peau lésionnelle par rapport à la peau normale adjacente sont indiqués enr gris foncé et les gènes sous-exprimés en gris clair. Les taux de modulation supérieurs à 1,5 ou inférieurs à 0,67 sont indiqués en gras. Les 7 gènes de l'exemple 3 sont indiqués par un astérisque*. LAJ O 1-1 U1 U1 LA..) Etude France - Modulation LA/PN par patient Etude Japon - Modulation LA/PN par patient PON3 NM_000940.2 paraoxonase 3 Patient 1 HOXD10* HOXD11* PITX2* ZIC2* AMDHD1 N M NAT3 CYP39A1* NM_002148.3 NM_021192.2 NM_153427.2 NM_153426.2 NM_000325.5 NM_007129.3 NM_152435.2 NM_178177.3 homeobox D10 homeobox DII paired-like homeodomain 2 Zic family member 2 (odd-paired homolog, Drosophila) amidohydrolase domain containing 1 nicotinamide nucleotide adenylyltransferase 3 krIMMEMEMO e0;> NM_016593.3 I cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1 ogt3fEraleMMIMMUMM 111:11111111111101:1:111 111:1 1 01 solute carrier family 1 (high SLC1A6* NM_001272087.1 affinity aspartate/glutamate transporter), member 6 NM_152908.3 solute carrier family 47, member 2 solute carrier family 8 NM_021097.2 (sodium/calcium exchanger), member 1 translocation associated NM 152402.2 membrane protein 1-litre 1 SLC47A2 SLC8A1 TRAMIL1 04.4: 0,» 0,25 :0,48 - 31 - Exemple 5 Il existe des composés connus pour moduler dans le sens recherché les gènes dérégulés dans le lentigo. Ces composés sont listés dans le tableau ci-dessous : Gene Famille chimique Modulateur et action sur l'expression des gènes Références CYP39A1 retinoids Tretinoin results in increased expression of CYP39A1 mRNA Colleoni S, et al. Development of a neural teratogenicity test based on human embryonic stem cells: response to retinoic acid exposure. Toxicol Sci.EXAMPLE 4 The levels of LA modulation relative to the non-injured skin of the 12 genes of Example 2 are shown in Table 4 for each individual patient. Table 4 Patient Modulations per Patient of the 12 Genes of Example 2. Genes overexpressed in lesional skin relative to adjacent normal skin are indicated dark gray and under-expressed genes in light gray. Modulation rates above 1.5 or below 0.67 are shown in bold. The 7 genes of Example 3 are indicated by an asterisk *. LAJ O 1-1 U1 U1 LA ..) Study France - Modulation LA / PN per patient Study Japan - Modulation LA / PN per patient PON3 NM_000940.2 paraoxonase 3 Patient 1 HOXD10 * HOXD11 * PITX2 * ZIC2 * AMDHD1 NM NAT3 CYP39A1 * NM_002148.3 NM_002148.3 NM_153427.2 NM_153426.2 NM_000325.5 NM_152607_NL_152609 NM_178177.3 homeobox D10 homeobox DII paired-like homeodomain 2 Zic family member 2 (odd-paired homolog, Drosophila) amidohydrolase domain containing 1 nicotinamide nucleotide adenylyltransferase 3 krIMMEMEMO e0;> NM_016593.3 I cytochrome P450, family 39, subfamily A, polypeptide 1 ogt3fEraleMMIMMUMM 111: 11111111111101: 1: 111 111: 1 01 solute carrier family 1 (high SLC1A6 * NM_001272087.1 affinity aspartate / glutamate transport), member 6 NM_152908.3 solute carrier family 47, member 2 solute carrier family 8 NM_021097.2 (sodium / calcium exchanger), member 1 translocation associated NM 152402.2 membrane protein 1-liter 1 SLC47A2 SLC8A1 TRAMIL1 04.4: 0, 0 , 25: 0.48 - Example 5 There are compounds known to modulate in the desired sense genes deregulated in the lentigo. These compounds are listed in the table below: Gene Chemical family Modulator and action on gene expression References CYP39A1 retinoids Tretinoin results in increased expression of CYP39A1 mRNA Colleoni S, et al. Development of a neural teratogenicity based on human embryonic stem cells. Toxicol Sci.

2011 Dec;124(2):370-7. Carboxamide derivative CYP39A1 expression is induced by carbamazepine Clin Pharmacol Ther.2011 Dec; 124 (2): 370-7. Carboxamide derivative CYP39A1 expression is induced by carbamazepine Clin Pharmacol Ther.

2006 Nov;80(5):440-456. Transcriptional profiling of genes induced in the livers of patients treated with carbamazepine. Oscarson M, Zanger UM, Rifki OF, Klein K, Eichelbaum M, Meyer UA. SLC1A6 Fatty acids Fatty Acids, Omega-3 results in increased expression of SLC1A6 mRNA Hammamieh R, et al. Differential effects of omega-3 and omega-6 Fatty acids on gene expression in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat.Nov 2006; 80 (5): 440-456. Transcriptional profiling of genes induced in the livers of patients treated with carbamazepine. Oscarson M, Zanger UM, Rifki OF, K Klein, Eichelbaum M, Meyer UA. SLC1A6 Fatty acids Fatty Acids, Omega-3 results in increased expression of SLC1A6 mRNA Hammamieh R, et al. Differential effects of omega-3 and omega-6 Fatty acids on gene expression in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat.

2007 Jan;101(1):7-16. TRAM1L1 *** HOXD10 retinoids Tretinoin results in decreased expression of HOXD10 mRNA Robinson JF, et al. A comparison of gene expression responses in rat whole embryo culture and in vivo: time-dependent retinoic acid-induced teratogenic response. Toxicol Sci.2007 Jan; 101 (1): 7-16. TRAM1L1 *** HOXD10 retinoids Tretinoin results in decreased expression of HOXD10 mRNA Robinson JF, et al. A comparison of gene expression responses in whole embryo culture and in vivo: time-dependent retinoic acid-induced teratogenic response. Toxicol Sci.

2012 Mar;126(1):242-54. Carboxylic acids Valproic Acid results in decreased expression of HOXD10 mRNA Gurvich N, et al. Association of valproate-induced teratogenesis with histone deacetylase inhibition in vivo. FASEB J.2012 Mar; 126 (1): 242-54. Carboxylic Acid Valproic Acid Acids Results in Decreased Expression of HOXD10 mRNA Gurvich N, et al. Association of valproate-induced teratogenesis with histone deacetylase inhibition in vivo. FASEB J.

2005 Jul;19(9):1166-8. HOXD11 *** PITX2 xanthine alkaloid Caffeine results in decreased expression of PITX2 mRNA Robinson JF, et al. Embryotoxicant-specific transcriptomic responses in rat postimplantation whole-embryo culture. Toxicol Sci.2005 Jul; 19 (9): 1166-8. HOXD11 *** PITX2 xanthine alkaloid Caffeine results in decreased expression of PITX2 mRNA Robinson JF, et al. Embryotoxicant-specific transcriptomic responses in rat postimplantation whole-embryo culture. Toxicol Sci.

2010 Dec;118(2):675-85. retinoids Tretinoin results in decreased expression of PITX2 mRNA Luijten M, et al. Transcriptomics analysis of retinoic acid embryotoxicity in rat postimplantation whole embryo culture. Reprod Toxicol.2010 Dec; 118 (2): 675-85. retinoids Tretinoin results in decreased expression of PITX2 mRNA Luijten M, et al. Transcriptomics analysis of retinoic acid embryotoxicity in rat postimplantation whole embryo culture. Reprod Toxicol.

2010 Sep;30(2):333-40. ZIC2 retinoids Tretinoin results in decreased expression of ZIC2 mRNA Colleoni S, et al. Development of a neural teratogenicity test based on human embryonic stem cells: response to retinoic acid exposure. Toxicol Sci.2010 Sep; 30 (2): 333-40. ZIC2 retinoids Tretinoin results in decreased expression of ZIC2 mRNA Colleoni S, et al. Development of a neural teratogenicity based on human embryonic stem cells. Toxicol Sci.

2011 Dec;124(2):370-7. -32- AMDHD1 thiazolidinedione s troglitazone results in increased expression of AMDHD1 protein Boitier E, et al. A comparative integrated transcript analysis and functional characterization of differential mechanisms for induction of liver hypertrophy in the rat. Toxicol Appl Pharmacol.2011 Dec; 124 (2): 370-7. AMDHD1 thiazolidinedione s troglitazone results in increased expression of AMDHD1 protein Case E, et al. A comparative integrated transcript analysis and functional characterization of differential mechanisms for induction of liver hypertrophy in rats. Toxicol Appl Pharmacol.

2011 Apr 15;252(2):85-96. Thyroid hormone Triiodothyronine results in increased expression of AMDHD1 mRNA Heimeier RA, et al. The xenoestrogen bisphenol A inhibits postennbryonic vertebrate development by antagonizing gene regulation by thyroid hormone. Endocrinology.2011 Apr 15; 252 (2): 85-96. Thyroid hormone Triiodothyronine results in increased expression of AMDHD1 mRNA Heimeier RA, et al. The xenoestrogen bisphenol A inhibits postennbryonic vertebrate development by antagonizing gene regulation by thyroid hormone. Endocrinology.

2009 Jun;150(6):296473. NMNAT3 *** PON3 acetamide Acetaminophen results in increased expression of PON3 mRNA Prot JM, et al. Predictive toxicology using systemic biology and liver microfluidic "on chip" approaches: application to acetaminophen injury. Toxicol Appl Pharmacol.2009 Jun; 150 (6): 296473. NMNAT3 *** PON3 acetamide Acetaminophen results in increased expression of PON3 mRNA Prot JM, et al. Predictive toxicology using systemic biology and liver microfluidic "on chip" approaches: application to acetaminophen injury. Toxicol Appl Pharmacol.

2012 Mar 15;259(3):270-80. oil palm oil results in increased expression of PON3 mRNA de Wilde J, et al. Short-terra high fat-feeding results in morphological and metabolic adaptations in the skeletal muscle of C57BL/6J mice. Physiol Genomics.2012 Mar. 15; 259 (3): 270-80. oil palm oil results in increased expression of PON3 mRNA from Wilde J, et al. Short-terra high fat-feeding results in morphological and metabolic adaptations in the skeletal muscle of C57BL / 6J mice. Physiol Genomics.

2008 Feb 19;32(3):360-9. Tocopherols, tocotrienols Vitamin E results in increased activity of PON3 protein Rosenblat M, et al. Mouse macrophage paraoxonase 2 activity is increased whereas cellular paraoxonase 3 activity is decreased under oxidative stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008 Feb 19; 32 (3): 360-9. Tocopherols, tocotrienols Vitamin E results in increased activity of PON3 protein Rosenblat M, et al. Mouse macrophage paraoxonase 2 activity is increased by cellular parasoxonase 3 activity is decreased under oxidative stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

2003 Mar 1;23(3):468-74. SLC47A2 isoflavone Genistein results in increased expression of SLC47A2 mRNA Gertz J, et al. Genistein and bisphenol A exposure cause estrogen receptor 1 to bind thousands of sites in a cell type-specific manner. Genome Res.2003 Mar 1; 23 (3): 468-74. SLC47A2 isoflavone Genistein results in increased expression of SLC47A2 mRNA Gertz J, et al. Genistein and bisphenol A exposure causes estrogen receptor 1 to bind thousands of sites in a cell type-specific manner. Genome Res.

2012 Nov;22(11):2153-62. SLC8A1 aromatic aldehyde cinnamic aldehyde results in increased expression of SLC8A1 mRNA Python F, et al. Comparative DNA nnicroarray analysis of human monocyte derived dendritic cells and MUTZ-3 cells exposed to the moderate skin sensitizer cinnannaldehyde. Toxicol Appl Pharmacol.Nov. 2012; 22 (11): 2153-62. SLC8A1 aromatic aldehyde cinnamic aldehyde results in increased expression of SLC8A1 mRNA Python F, et al. Comparative DNA nnicroarray analysis of human monocyte derived dendritic cells and MUTZ-3 cells exposed to moderate skin sensitizer cinnannaldehyde. Toxicol Appl Pharmacol.

2009 Sep 15;239(3):273-83. -33- Secosteroids / Calcitriol results in increased Xue Y, et al. vitamin D expression of SLC8A1 mRNA Exogenous 1,25-dihydroxyvitamin D3 derivative exerts a skeletal anabolic effect and improves minerai ion homeostasis in mice that are homozygous for both the 1alpha-hydroxylase and parathyroid hormone null alleles. Endocrinology.2009 Sep 15; 239 (3): 273-83. Secosteroids / Calcitriol results in increased Xue Y, et al. vitamin D expression of SLC8A1 mRNA Exogenous 1,25-dihydroxyvitamin D3 derivatives of skeletal anabolic effect and improved mineral ion homeostasis in mice that are homozygous for both the 1alpha-hydroxylase and parathyroid hormone null alleles. Endocrinology.

2006 Oct;147(10):4801- 10. catecholannine Norepinephrine results in Golden KL, et al. increased expression of SLC8A1 In vivo regulation of Na/Ca exchanger mRNA expression by adrenergic effectors. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2006 Oct; 147 (10): 4801-10. Catecholannine Norepinephrine Results in Golden KL, et al. increased expression of SLC8A1 In vivo regulation of Na / Ca exchanger mRNA expression by adrenergic effectors. Am J Physiol Heart Circ Physiol.

2001 Mar;280(3):H1376-82. anninophenol Phenylephrine results in Golden KL, et al. increased expression of SLC8A1 In vivo regulation of Na/Ca exchanger mRNA expression by adrenergic effectors. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2001 Mar; 280 (3): H1376-82. Anninophenol Phenylephrine Results in Golden KL, et al. increased expression of SLC8A1 In vivo regulation of Na / Ca exchanger mRNA expression by adrenergic effectors. Am J Physiol Heart Circ Physiol.

2001 Mar;280(3):H1376-82.2001 Mar; 280 (3): H1376-82.

Claims (6)

REVENDICATIONS: 1. Méthode in vitro ou ex vivo de caractérisation d'une tache pigmentaire cutanée chez un 5 individu, ladite méthode comprenant les étapes consistant à : a) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 dans des échantillons provenant d'une peau issue de ladite tache b) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits 10 gènes dans des échantillons de peau adjacente non lésée, c) comparer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits gènes mesurés aux étapes a) et b) d) en déduire que ledit individu présente un lentigo quand le rapport entre le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits gènes dans l'échantillon 15 de peau issue de la tache mesuré à l'étape a), et le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits gènes dans l'échantillon de peau adjacente non lésée mesuré à l'étape b) est : - Supérieur à 1,5 si le gène est choisi parmi HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, et 20 - Inférieur à 0,67 si le gène est choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1.CLAIMS: 1. In vitro or ex vivo method for characterizing a cutaneous pigment spot in an individual, said method comprising the steps of: a) measuring the level of expression or activity of the gene expression product HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 in samples from a skin derived from said stain b) measure the level of expression or activity of the expression product of said genes in skin samples adjacent non-injured, c) comparing the levels of expression or activity of the expression product of said genes measured in steps a) and b) d) deduce that said individual has a lentigo when the ratio between the level of expression or activity of the expression product of said genes in the skin sample resulting from the spot measured in step a), and the level of expression or activity of the expression product of said genes in the adjacent skin sample not Sée measured in step b) is: - greater than 1.5 if the gene is selected from HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, and 20 - Less than 0.67 if the gene is selected from CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1. 2. Méthode selon la revendication 2, où ladite tache pigmentaire cutanée est un lentigo actinique. 252. Method according to claim 2, wherein said cutaneous pigment spot is an actinic lentigo. 25 3. Méthode de prédiction d'un risque d'apparition d'un lentigo actinique chez un individu, ladite méthode comprenant les étapes consistant à : a) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 dans des échantillons provenant d'une peau prédisposée 30 b) comparer le niveau de d'expression des gènes mesurés à l'étape a) avec le niveau d'expression desdits gènes dans des échantillons de peau non prédisposée, et c) Prédire que ledit individu présente un risque d'apparition d'un lentigo quand le rapport entre le niveau d'expression des gènes dans les échantillons provenant-35- d'une peau prédisposée et le niveau d'expression dans les échantillons provenant d'une peau non prédisposée est : - Supérieur ou égale à 1,2 si le gène est choisi parmi HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, et - Inférieur ou égale à 0,83 si le gène est choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1.A method of predicting a risk of occurrence of an actinic lentigo in an individual, said method comprising the steps of: a) measuring the level of expression or activity of the expression product of the HOXD10 genes, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 in samples from predisposed skin b) compare the level of expression of the genes measured in step a) with the level of expression of said genes in samples predisposed skin, and c) Predict that said individual is at risk of developing a lentigo when the relationship between the level of gene expression in the samples from predisposed skin and the level of Expression in samples from non-predisposed skin is: - greater than or equal to 1.2 if the gene is selected from HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, and - less than or equal to 0.83 if the gene is selected from CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1. 4. Méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique chez un individu 10 comprenant les étapes consistant à : a) Mesurer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression dans un échantillon de peau issue dudit lentigo actinique d'au moins un gène parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 15 b) Appliquer le traitement sur l'échantillon de peau présentant ledit lentigo actinique c) Mesurer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression dans ledit échantillon de peau traité à l'étape b) d'au moins un gène parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 20 d) Comparer les niveaux d'expression ou d'activité d'expression dans ledit échantillon de peau présentant un lentigo d'au moins un gène parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 mesurés aux étapes a) avant traitement et c) après traitement, et e) En déduire que le traitement est efficace pour le traitement du lentigo atinique 25 quand le niveau d'expression est : - Significativement inférieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, et - Significativement supérieur après traitement par rapport au niveau 30 d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1.-36-4. A method of evaluating the efficacy of an actinic lentigo treatment in an individual comprising the steps of: a) Measuring levels of expression or activity of the expression product in a skin sample derived from said actinic lentigo of at least one gene from the list consisting of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 b) Apply the treatment to the skin sample exhibiting said actinic lentigo c) Measuring the levels of expression or activity of the expression product in said skin sample treated in step b) of at least one gene from the list consisting of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 20 d ) Comparing the levels of expression or expression activity in said skin sample having a lentigo of at least one gene from the list consisting of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 measured at the steps a) before tra itement and c) after treatment, and e) Deduce that the treatment is effective for the treatment of aticic lentigo 25 when the level of expression is: - Significantly lower after treatment compared to the level of expression before treatment, if the gene is selected from HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, and - Significantly higher after treatment compared to the level of expression before treatment, if the gene is selected from CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1. 5. Méthode in vitro d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique dans un modèle cellulaire représentatif de la peau comprenant les étapes consistant à : a) Mesurer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression dans un modèle cellulaire représentatif de la peau d'au moins un gène parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM b) Appliquer le traitement sur ledit modèle cellulaire représentatif de la peau. c) Mesurer les niveaux d'expression ou d'activité d'expression dans ledit modèle cellulaire représentatif de la peau traité à l'étape b) d'au moins un gène parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 d) Comparer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression dans ledit modèle cellulaire représentatif de la peau d'au moins un gène choisi parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1,SLC1A6 et TRAM1L1, mesurés aux étapes a) avant traitement et c) après traitement, et e) En déduire que le traitement est efficace quand le niveau d'expression ou d'activité est : - Significativement inférieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi HOXD10, HOXD11, PITX2 et ZIC2, et - Significativement supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement, si le gène est choisi parmi CYP39A1,SLC1A6 et TRAM1L1.5. In vitro method for evaluating the efficacy of actinic lentigo treatment in a representative cell model of the skin comprising the steps of: a) Measuring expression or activity levels of the expression product in a cell model representative of the skin of at least one gene from the list consisting of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM b) Apply the treatment to said cell model representative of the skin. c) measuring the levels of expression or expression activity in said cell model representative of the skin treated in step b) of at least one gene from the list consisting of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 d) Compare the levels of expression or activity of the expression product in said skin-representative cell model of at least one gene selected from the list consisting of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2 , CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1, measured in steps a) before treatment and c) after treatment, and e) Deduce that treatment is effective when the level of expression or activity is: Significantly lower after treatment compared to expression level before treatment, if the gene is selected from HOXD10, HOXD11, PITX2 and ZIC2, and - Significantly higher after treatment compared to the level of expression before treatment, if the gene is selected from CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1. 6. Procédé de sélection d'un composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo actinique, comprenant les étapes consistant à : a) Mesurer dans un échantillon de peau et/ou un modèle cellulaire représentative de la peau le niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression d'au moins un gène parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 b) Mettre ledit composé à sélectionner en contact avec ledit échantillon de peau et/ou ledit modèle cellulaire représentatif de la peau-37- c) Mesurer le niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression d'au moins un gène choisi parmi la liste constituée des gènes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 et TRAMIL1, d) Comparer les mesures des étapes a) et c) e) Sélectionner en tant que composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo, un composé capable d'augmenter le niveau d'expression ou l'activité d'au moins un gène choisi parmi CYP39A1, SLC1A6 et TRAM1L1 et/ou de diminuer le niveau d'expression ou l'activité d'au moins un gène choisi parmi HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2. 10A method of selecting a compound useful in the prevention and / or treatment of actinic lentigo, comprising the steps of: a) Measuring in a skin sample and / or a cell model representative of the skin the level of Expression or activity of the expression product of at least one of the genes consisting of HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 b) Selecting said compound to be selected in contact with said skin sample and / or said cell model representative of the skin. c) Measuring the expression level or the activity of the expression product of at least one gene chosen from the list consisting of the genes HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2, CYP39A1, SLC1A6 and TRAMIL1, d) Compare the measures of steps a) and c) e) Select as a compound useful in the prevention and / or treatment of lentigo, a compound capable of increasing the level of expression or the activity of at least one cho gene isi among CYP39A1, SLC1A6 and TRAM1L1 and / or decreasing the level of expression or activity of at least one gene selected from HOXD10, HOXD11, PITX2, ZIC2. 10
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