FR3015526A1 - NPY1R BIOMARKER OF LENTIGO ACTINIQUE - Google Patents

NPY1R BIOMARKER OF LENTIGO ACTINIQUE Download PDF

Info

Publication number
FR3015526A1
FR3015526A1 FR1363211A FR1363211A FR3015526A1 FR 3015526 A1 FR3015526 A1 FR 3015526A1 FR 1363211 A FR1363211 A FR 1363211A FR 1363211 A FR1363211 A FR 1363211A FR 3015526 A1 FR3015526 A1 FR 3015526A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
expression
skin
gene
treatment
level
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR1363211A
Other languages
French (fr)
Other versions
FR3015526B1 (en
Inventor
Lacharriere Olivier De
Stephanie Nouveau
Francoise Bernerd
Christine Duval
Emilie Warrick
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
Priority to FR1363211A priority Critical patent/FR3015526B1/en
Priority to PCT/EP2014/078592 priority patent/WO2015091872A1/en
Publication of FR3015526A1 publication Critical patent/FR3015526A1/en
Application granted granted Critical
Publication of FR3015526B1 publication Critical patent/FR3015526B1/en
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6881—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for tissue or cell typing, e.g. human leukocyte antigen [HLA] probes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

La présente invention concerne un biomarqueur, le gène NPY1R, du lentigo actinique, et diverses applications de ce biomarqueur. L'invention concerne notamment une méthode de caractérisation d'une tache pigmentaire apparente chez un être humain, comprenant la comparaison des niveaux d'expression, dans des échantillons de peau issue de ladite tache et de peau adjacente non lésée, du gène. L'invention concerne également une méthode de prédiction, des méthodes d'évaluation de l'efficacité d'un traitement des taches pigmentaires, des méthodes cosmétiques de traitement des taches pigmentaires, ainsi que divers modulateurs du gène de l'invention et leur utilisation.The present invention relates to a biomarker, the NPY1R gene, actinic lentigo, and various applications of this biomarker. In particular, the invention provides a method of characterizing an apparent pigment spot in a human, comprising comparing expression levels in skin samples from said stain and adjacent non-injured skin of the gene. The invention also relates to a prediction method, methods for evaluating the efficacy of a treatment of pigment spots, cosmetic methods for treating pigment spots, as well as various modulators of the gene of the invention and their use.

Description

- 1 - La présente invention est dans le domaine cosmétique, elle est relative à la peau. Elle s'inscrit plus généralement dans le cadre de la caractérisation des taches pigmentaires de la peau et du traitement du lentigo actinique. La couleur de la peau est principalement due à la présence d'un pigment, la mélanine, dans l'épiderme. La mélanine est synthétisée par des cellules dendritiques spécifiques localisées dans la couche basale de l'épiderme, les mélanocytes. La mélanogénèse prend place dans des organelles, les mélanosomes qui, chargés de mélanine, sont transférés aux cellules voisines épidermiques, les kératinocytes, via les dendrites. La couleur de la peau, ou pigmentation constitutive varie selon les individus en fonction de la quantité de mélanine produite ainsi que de la nature chimique des mélanines. Les mélanines sont des macromolécules formées à partir de tyrosine (eumélanine) ou de tyrosine et de cystéine (pheomélanine). Les mécanismes de synthèse mettent en jeu des enzymes dont les principales sont la tyrosinase et la protéine associée à la tyrosinase (Tyrp-1). Naturellement, la pigmentation de la peau est stimulée par l'exposition au soleil, c'est le phénomène de bronzage.The present invention is in the cosmetic field, it relates to the skin. It fits more generally within the framework of the characterization of the pigmentary spots of the skin and the treatment of the actinic lentigo. The color of the skin is mainly due to the presence of a pigment, melanin, in the epidermis. Melanin is synthesized by specific dendritic cells located in the basal layer of the epidermis, the melanocytes. Melanogenesis takes place in organelles, melanosomes which, loaded with melanin, are transferred to neighboring epidermal cells, the keratinocytes, via the dendrites. The color of the skin, or constitutive pigmentation varies according to the individuals according to the amount of melanin produced as well as the chemical nature of the melanins. Melanins are macromolecules formed from tyrosine (eumelanin) or tyrosine and cysteine (pheomelanin). Synthesis mechanisms involve enzymes, the main ones being tyrosinase and tyrosinase-associated protein (Tyrp-1). Naturally, the pigmentation of the skin is stimulated by the exposure to the sun, it is the phenomenon of tanning.

Il existe cependant des situations où le processus de pigmentation est altéré, et qui peuvent aboutir à des défauts de pigmentation, hypopigmentations (vitiligo, albinisme) ou à l'inverse à un excès de pigmentation, hyperpigmentations. Parmi les désordres hyperpigmentaires bénins, caractérisés par une accumulation anormale (hors bronzage) de mélanine, on peut citer le mélasma, les séquelles pigmentaires d'acné, la pigmentation post-inflammatoires, la dermite des prés, la pigmentation liée à la plante poison ivy et le lentigo actinique. Le lentigo actinique, également dénommé lentigo sénile ou solaire, tache sénile, tache de vieillesse, ou encore communément dénommé "crasse sénile", "marguerites de cimetière" ou "fleurs de cimetière", est de loin la plus fréquente des lésions pigmentaires. Le lentigo actinique est une tache pigmentaire cutanée non pathologique, bénignes, dont l'élimination n'est souhaitable que pour des raisons esthétiques et nullement pour des raisons thérapeutiques. Les irrégularités de pigmentation incluent les imperfections au niveau pigmentaire rendant le teint non uniforme ou la couleur de la peau non homogène. Ce type de lésions apparaît sur des zones de la peau qui ont été photoexposées, telles que le visage, le dos des mains, les membres supérieurs et notamment la face dorsale des avant- - 2 - bras, le dos, et en particulier le haut du dos. Elles touchent en général les individus à partir de 40 ans. Macroscopiquement, les lentigos actiniques sont représentés par des macules pigmentées bénignes de couleur brune plus ou moins foncée, dont les bords sont nets mais irréguliers. 5 De taille très variable, ils peuvent s'étendre de quelques millimètres à plus de deux centimètres. Malgré sa grande fréquence, peu d'études ont été publiées sur la physiologie et la pathogenèse des lentigos actiniques. Sur la base des rares études histologiques existantes, il est connu qu'il existe une augmentation de la charge mélanique épidermique globale et plus 10 particulièrement au niveau de la couche basale. Il existe également un allongement des crêtes épidermiques qui peuvent prendre un aspect en massue dans le derme papillaire [Montagna 1980, ber Rahman 1996, Andersen 1997, Cario-Andre 2004]. Le diagnostic différentiel du lentigo actinique s'effectue principalement grâce à un examen, à l'oeil nu, des caractéristiques macroscopiques de la lésion (taille, couleur, localisation 15 anatomique). Cependant, le lentigo actinique peut être facilement confondu visuellement avec d'autres types de lésions hyperpigmentaires : les éphélides (taches de rousseur), les séquelles pigmentaires d'acné, les hyperpigmentations post-inflammatoires, les carcinomes basocellulaires pigmentés, le mélasma, les lentigo de type tache d'encre (inkspot lentigo), les lentigos induits par la PUVA, les kératoses séborrhéiques pigmentées, les kératoses 20 actiniques pigmentées, le Lentigo Malin (Mélanose de Dubreuil), les acanthomea à cellules claires, les naevi, les mélanomes. Bien que certaines études décrivent des modifications moléculaires ou cellulaires dans le lentigo actinique, par des analyses de l'expression de gènes ou des protéines, comme la dérégulation au niveau génomique ou protéinique de gènes ou protéines étroitement associés aux mélanocytes et la mélanogénèse, ou impliqués dans 25 d'autres mécanismes tels que l'inflammation, la prolifération/différenciation de l'épiderme ou le métabolisme des acides gras (WO 2011091244, WO 2009140550, W02007126104, W02009110279, US20080153912, US626857, W0200809860, W02007083904, FR2009383, FR2890074, W02009113446, FR2930152), il existe un besoin de disposer de marqueurs biologiques permettant de caractériser précisément et spécifiquement un lentigo 30 actinique. A ce jour, on ne dispose que de peu de marqueurs biologiques permettant de déterminer efficacement et précisément l'état d'un épiderme, et notamment de relier l'apparition du lentigo actinique à un dysfonctionnement de ses fonctions physiologiques. Il existe également un besoin de disposer d'un marqueur biologique qui puisse - 3 - être utilisé de manière fiable dans un procédé de diagnostic du lentigo actinique afin de le distinguer des autres pathologies. Les traitements actuels : Les troubles pigmentaires cutanés bénins sont généralement considérés comme inesthétiques. Du fait de l'association avérée entre l'apparition des lentigos actiniques et l'exposition chronique au soleil, la prévention de leur apparition passe en général par l'application topique de produits dits photoprotecteurs comme les écrans solaires. Dans le cas de traitements « curatifs », de nombreux procédés, principalement à visées cosmétiques, ont donc été développés afin de tenter de les éliminer ou de réduire leur présence. L'élimination ou la réduction de la présence de ces troubles repose, d'ordinaire, sur l'application de traitements dépigmentants, basés sur la réduction de l'activité de synthèse de la mélanine dans les mélanocytes. Les molécules dépigmentantes interfèrent avec une ou des étapes de la mélanogénèse. L'une des voies des principaux produits utilisés à ce jour repose sur l'inhibition de la tyrosinase, une des enzymes clés du processus de mélanogénèse. Le but de ces traitements est de diminuer voire de stopper la synthèse de pigment. Les principales substances dépigmentantes connues sont l'hydroquinone et ses dérivés, l'acide kojique, l'arbutine, les iminophénoles, l'acide ascorbique et ses dérivés, l'association de carnitine et de quinone, les dérivés d'amino-phénol, et les dérivés de benzothiazole, des extraits naturels, des corticoïdes. On trouve souvent aussi associés à ces actifs des exfoliants permettant d'augmenter la desquamation, et ainsi d'éliminer plus facilement la mélanine présente dans le stratum cornéum.There are however situations where the pigmentation process is impaired, and which can lead to pigmentation defects, hypopigmentations (vitiligo, albinism) or conversely to an excess of pigmentation, hyperpigmentations. Among the benign hyperpigmentary disorders, characterized by abnormal accumulation (excluding tanning) of melanin, mention may be made of melasma, acne pigment sequelae, post-inflammatory pigmentation, meadow dermatitis, poison ivy plant-related pigmentation. and the actinic lentigo. The actinic lentigo, also called senile or solar lentigo, senile spot, age spot, or commonly referred to as "senile dirt", "cemetery daisies" or "cemetery flowers", is by far the most common pigmentary lesions. The actinic lentigo is a non-pathological, benign skin pigment spot, the removal of which is only desirable for aesthetic reasons and not for therapeutic reasons. Pigmentation irregularities include imperfections at the pigment level rendering the complexion uneven or the color of the skin uneven. This type of lesion appears on areas of the skin that have been photoexposed, such as the face, the back of the hands, the upper limbs and in particular the dorsal surface of the forearms, the back, and in particular the upper part of the skin. back. They usually affect individuals from the age of 40. Macroscopically, the actinic lentigines are represented by benign pigmented macules of brown color more or less dark, whose edges are clear but irregular. 5 Of very variable size, they can extend from a few millimeters to more than two centimeters. Despite its high frequency, few studies have been published on the physiology and pathogenesis of actinic lentigines. On the basis of the few existing histological studies, it is known that there is an increase in overall epidermal melanin load and more particularly in the basal layer. There is also an elongation of the epidermal ridges that can take on a club-like appearance in the papillary dermis [Montagna 1980, ber Rahman 1996, Andersen 1997, Cario-Andre 2004]. The differential diagnosis of the actinic lentigo is made mainly by an examination, with the naked eye, of the macroscopic characteristics of the lesion (size, color, anatomical location). However, the actinic lentigo can be easily confused visually with other types of hyperpigmentary lesions: ephelides (freckles), acne pigment sequelae, post-inflammatory hyperpigmentations, pigmented basal cell carcinomas, melasma, lentigo of the ink stain type (lentigo inkspot), PUVA-induced lentigos, pigmented seborrheic keratoses, pigmented actinic keratoses, Lentigo Malin (Dubreuil melanosis), light-cell acanthomeas, naevi, melanomas. Although some studies describe molecular or cellular changes in the actinic lentigo, by gene or protein expression analyzes, such as genomic or protein-level deregulation of genes or proteins closely associated with melanocytes and melanogenesis, or involved in other mechanisms such as inflammation, proliferation / differentiation of the epidermis or fatty acid metabolism (WO 2011091244, WO 2009140550, WO2007126104, WO2009110279, US20080153912, US626857, WO200809860, WO2007083904, FR2009383, FR2890074, WO2009113446). , FR2930152), there is a need for biological markers to accurately and specifically characterize an actinic lentigo. To date, there are few biological markers to effectively and accurately determine the condition of an epidermis, including linking the appearance of the actinic lentigo to a dysfunction of its physiological functions. There is also a need for a biological marker that can be used reliably in a method of diagnosing actinic lentigo to distinguish it from other pathologies. Current treatments: Benign skin disorders are generally considered unsightly. Due to the proven association between the appearance of actinic lentigines and chronic exposure to the sun, the prevention of their appearance usually involves the topical application of so-called photoprotective products such as sunscreens. In the case of "curative" treatments, many processes, mainly for cosmetic purposes, have therefore been developed in order to try to eliminate them or reduce their presence. The elimination or reduction of the presence of these disorders is usually based on the application of depigmenting treatments, based on the reduction of melanin synthesis activity in melanocytes. Depigmenting molecules interfere with one or more stages of melanogenesis. One of the main products used to date is the inhibition of tyrosinase, one of the key enzymes in the melanogenesis process. The purpose of these treatments is to reduce or even stop the synthesis of pigment. The main known depigmenting substances are hydroquinone and its derivatives, kojic acid, arbutin, iminophenols, ascorbic acid and its derivatives, the combination of carnitine and quinone, the amino-phenol derivatives, and benzothiazole derivatives, natural extracts, corticosteroids. Exfoliants associated with these active ingredients are often found to increase desquamation, and thus to eliminate more easily the melanin present in the stratum corneum.

Une autre méthode de traitement non cosmétique consiste à détruire les lésions par des moyens physiques ou chimiques en utilisant les lasers ou les peelings. Cependant, ce sont des procédures assez lourdes qui ne s'attaquent pas à l'étiologie du désordre. Dans la majorité des cas, les lentigos actiniques réapparaissent quelques temps après le traitement.Another method of non-cosmetic treatment is to destroy the lesions by physical or chemical means using lasers or peels. However, these are fairly cumbersome procedures that do not address the etiology of the disorder. In the majority of cases, actinic lentigines reappear some time after treatment.

De plus, il existe des inconvénients majeurs aux traitements existants. Les substances dépigmentantes peuvent présenter une certaine instabilité, une faible efficacité à faible concentration, une activité biologique touchant d'autres fonctions, des propriétés toxiques ou allergisantes. Il existe en plus une grande hétérogénéité de réponse aux différents traitements dépigmentants. Ainsi, pour un traitement donné, administré par exemple de façon topique, - 4 - un trouble pigmentaire cutané bénin donné, comme un lentigo actinique ou un mélasma, peut s'atténuer ou disparaître, alors qu'un autre n'évoluera pas. Cette variabilité peut être observée entre des lésions chez des individus différents mais aussi chez un même individu, entre différentes lésions. Il existe donc des troubles pigmentaires cutanés bénins pour lesquels aucun traitement topique n'est efficace à ce jour. Par conséquent, il existe également un besoin d'identification de nouvelles cibles cosmétiques pour le traitement du lentigo actinique.In addition, there are major disadvantages to existing treatments. Depigmenting substances may exhibit some instability, low efficiency at low concentrations, biological activity affecting other functions, toxic or allergenic properties. In addition there is a great heterogeneity of response to different depigmenting treatments. Thus, for a given treatment, administered, for example, topically, a given benign skin pigment disorder, such as an actinic lentigo or melasma, may subside or disappear, while another will not evolve. This variability can be observed between lesions in different individuals but also in the same individual, between different lesions. There are therefore mild skin pigment disorders for which no topical treatment is effective today. Therefore, there is also a need to identify new cosmetic targets for the treatment of actinic lentigo.

Il existe également un besoin de disposer de nouveaux outils de criblage de molécules susceptibles d'exercer une action cosmétique ou thérapeutique sur le lentigo actinique. La présente invention a pour objet de satisfaire à l'ensemble de ces besoins.There is also a need for new tools for screening molecules capable of exerting a cosmetic or therapeutic action on the actinic lentigo. The present invention aims to satisfy all of these needs.

Ainsi, la présente invention repose sur l'identification, par les inventeurs, du récepteur Y1 du neuropeptide Y (NPY1R) à titre de biomarqueur et/ou de cible cosmétique pour le traitement du lentigo actinique. Cette identification résulte de l'observation inattendue selon laquelle le gène 20 NPY1R est différentiellement exprimé au niveau de la peau non lésée et au niveau de la peau présentant un lentigo. Par conséquent la présente invention est relative à un biomarqueur représentatif des différences d'expression génique existant entre la peau issue du lentigo actinique et la 25 peau non lésée adjacente, et aux différentes applications et méthodes faisant usage de la connaissance de ce biomarqueur, notamment pour moduler la pigmentation de la peau, dans le traitement cosmétique du lentigo actinique ou pour uniformiser le teint ou homogénéiser la couleur de la peau. 30 Un premier objet de l'invention concerne ainsi une méthode in vitro ou ex vivo de caractérisation d'une tache pigmentaire cutanée chez un individu, Un deuxième objet de l'invention concerne une méthode de prédiction d'apparition d'un lentigo actinique chez un individu. - 5 - Un troisième objet de l'invention concerne une méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique chez un individu.Thus, the present invention relies on the identification, by the inventors, of the Y1 receptor of neuropeptide Y (NPY1R) as a biomarker and / or cosmetic target for the treatment of actinic lentigo. This identification results from the unexpected observation that the NPY1R gene is differentially expressed at the level of the uninjured skin and at the level of the skin having a lentigo. Consequently, the present invention relates to a biomarker representative of the differences in gene expression existing between the skin derived from the actinic lentigo and the adjacent non-injured skin, and to the various applications and methods making use of the knowledge of this biomarker, particularly for to modulate the pigmentation of the skin, in the cosmetic treatment of the actinic lentigo or to standardize the complexion or homogenize the color of the skin. A first subject of the invention thus relates to an in vitro or ex vivo method for characterizing a cutaneous pigment spot in an individual. A second subject of the invention relates to a method for predicting the appearance of an actinic lentigo in an individual. A third object of the invention relates to a method for evaluating the efficacy of an actinic lentigo treatment in an individual.

Un quatrième objet de l'invention concerne un procédé de sélection d'un composé utile et son utilisation dans la prévention et/ou le traitement du lentigo actinique. Récepteur du Neuropeptide Y 1 (NPY1R) Le gène NPY1R code pour le récepteur transmembranaire Y1 du neuropeptide Y (NPY), un neurotransmetteur, et du peptide YY (PYY), une hormone gastro-intestinale. Le neuropeptide Y (NPY) est un peptide ubiquitaire de 36 acides aminés. Ce peptide est connu comme ayant de nombreux rôles physiologiques. Il est décrit par exemple comme ayant un effet sur la sensation de douleur, sur la prise alimentaire, sur le contrôle du rythme circadien, sur la fonction sexuelle, sur l'anxiété, sur la résistance vasculaire et la vasoconstriction, sur la libération de substance P dans l'inflammation neurogène et sur le contrôle des processus immunitaires. Les effets du NPY peuvent être variables d'un organe à l'autre, en particulier, le NPY est un puissant vasoconstricteur au niveau du coeur et du cerveau mais agit en tant que vasodilatateur au niveau de la peau (Wallengren et al. J.A fourth subject of the invention relates to a method for selecting a useful compound and its use in the prevention and / or treatment of actinic lentigo. Neuropeptide Y 1 (NPY1R) Receptor The NPY1R gene encodes the neuropeptide Y (NPY) transmembrane receptor Y1, a neurotransmitter, and the gastrointestinal hormone YY (PYY) peptide. Neuropeptide Y (NPY) is a ubiquitous peptide of 36 amino acids. This peptide is known to have many physiological roles. It is described, for example, as having an effect on pain sensation, food intake, circadian rhythm control, sexual function, anxiety, vascular resistance and vasoconstriction, substance release. P in neurogenic inflammation and control of immune processes. The effects of NPY can be variable from organ to organ, in particular, NPY is a potent vasoconstrictor in the heart and brain but acts as a vasodilator in the skin (Wallengren et al.

Investig. Dermatol. Symp. Proc. 1997, 2(1) 49-55). Le peptide YY inhibe la sécrétion pancréatique et la mobilité dans l'intestin. Il joue donc un rôle essentiel dans l'appétit et la prise alimentaire. La présence du récepteur Y1 est connue dans le système nerveux central et périphérique, au niveau vasculaire, au niveau des adipocytes et au niveau intestinal. L'utilisation de ligands du récepteur Y1 a été proposée par exemple pour traiter les troubles de l'humeur ou de l'anxiété (Wu et al. Expert Opin Ther Targets. 2011 Nov;15(11):1317-31) ou pour le traitement de l'obésité (Antal-Zimanyi I, Eur J Pharmacol. 2008 Aug 20;590(1-3):224-32). Des compositions cosmétiques (EP 1093803 et FR 2865652), contenant un composant antagoniste de NPY, sont décrites pour réguler la lipolyse ou la lipogenèse au niveau de la peau. - 6 - Mais jusqu'à présent il n'avait jamais été fait de lien entre l'expression du gène NPY1R et la présence du lentigo actinique. Méthode de caractérisation d'une tache pigmentaire et méthode pour la prédiction de 5 la formation de lentigo actinique, sénile ou solaire. Les inventeurs ont en effet mis en évidence, une modulation significative et reproductible de l'expression du gène de la NPY1R dans la peau lésionnelle présentant un lentigo actinique par rapport à la peau adjacente non lésionnelle. En effet le taux de 10 modulation est inférieur à 0,67 pour le gène de la NPY1R qui est donc sous-exprimé dans la peau présentant un lentigo par rapport à la peau adjacente non lésée. Ce biomarqueur s'avère plus discriminatif que les biomarqueurs existants. La présente invention concerne donc notamment une méthode in vitro ou ex vivo de 15 caractérisation d'une tache pigmentaire cutanée chez un individu, ladite méthode comprenant les étapes consistant à : a) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression du gène NPY1R dans des échantillons provenant d'une peau issue de ladite tache b) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits 20 gènes dans des échantillons de peau adjacente non lésée, c) comparer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression desdits gènes mesurés aux étapes a) et b) d) en déduire que ledit individu présente un lentigo quand le rapport entre le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression dudit gène dans l'échantillon de 25 peau issue de la tache mesuré à l'étape a), et le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression dudit gène dans l'échantillon de peau adjacente non lésée mesuré à l'étape b) est inférieur à 0,67. Par niveau d'expression d'un gène ou produit d'expression d'un gène, on entend préférentiellement, dans la présente description, le niveau de transcription dudit gène. 30 Cependant, son niveau d'expression peut également se traduire par son niveau de traduction, à supposer toutefois qu'il s'agisse d'un gène codant pour une protéine. Tel est le cas pour les gènes de l'invention. - 7 - Une telle méthode permet entre autres de confirmer de manière fiable si la tache pigmentaire est un lentigo actinique dans le cas où cette dernière est déjà apparente, par exemple visuellement à l'oeil nu. Les taches pigmentaires cutanées concernées sont des taches hyperpigmentaires, ou encore 5 dites hyperpigmentées, correspondant à un excès de pigment. Les taches pigmentaires dont il est question sont préférentiellement des taches pigmentaires de la peau humaine. Lesdits gènes s'entendent des gènes humains dénommés ainsi. 10 Au sens de la présente invention, on entend par « peau lésionnelle », la peau présentant une tache pigmentaire cutanée. Par « peau non lésée » ou « peau non lésionnelle » au sens de l'invention, on entend de 15 préférence une peau adjacente aussi proche que possible de la tache mais à une distance suffisante pour que l'échantillon prélevé ne contienne aucune cellule susceptible d'appartenir à la tache pigmentaire. De préférence, la peau adjacente non lésée est une peau ayant une exposition à la lumière et au soleil comparable à la peau présentant la tache pigmentaire. Alternativement, la peau non lésée peut provenir d'une zone symétrique sur l'autre partie du 20 sujet, ayant un emplacement parfaitement identique ; par exemple dans le cas d'une tache sur la main gauche, la peau non lésée peut être la zone correspondante sur la main droite. Dans ce cas, la peau non lésée n'est pas à proprement parler une peau adjacente. Par non lésée, on entend une zone qui ne possède pas de tache pigmentaire, ni d'irrégularité pigmentaire, de préférence une zone homogène en terme de pigmentation. Du fait que la 25 zone non lésée sert de référence, elle doit dans tous les cas être aussi comparable que possible à la zone de la tache, mais dépourvue de défaut pigmentaire. La mise en oeuvre de la méthode selon l'invention conduit à la conclusion que la tache supposée ou observée est un lentigo actinique, sénile ou solaire si le rapport entre le niveau d'expression des gènes dans la peau issue de la tache, ou dans l'échantillon de peau issue de 30 la tache, et le niveau d'expression dans la peau adjacente non lésée, ou dans l'échantillon de peau adjacente non lésée, est inférieur ou égal à 0,67. - 8 - Les niveaux d'expression sont avantageusement normalisés à l'aide des niveaux d'expression des gènes codant pour la protéine ribosomale L13a (RPL13A), la beta-2- microglobuline (B2M), la protéine ribosomale S9 (RPS9), la protéine ribosomale S28 (RPS28) et la Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogénase (GAPDH).Investig. Dermatol. Symp. Proc. 1997, 2 (1) 49-55). Peptide YY inhibits pancreatic secretion and mobility in the intestine. It plays a key role in the appetite and food intake. The presence of the Y1 receptor is known in the central and peripheral nervous system, vascular, adipocytes and intestinal level. The use of ligands of the Y1 receptor has been proposed, for example, to treat mood or anxiety disorders (Wu et al., Expert Opin Ther Targets 2011 Nov; 15 (11): 1317-31) or the treatment of obesity (Antal-Zimanyi I, Eur J Pharmacol 2008 Aug 20; 590 (1-3): 224-32). Cosmetic compositions (EP 1093803 and FR 2865652), containing an NPY antagonist component, are described for regulating lipolysis or lipogenesis in the skin. - 6 - But until now, there has never been any link between the expression of the NPY1R gene and the presence of the actinic lentigo. A method of characterizing a pigment spot and method for predicting actinic, senile or solar lentigo formation. The inventors have in fact demonstrated a significant and reproducible modulation of the expression of the NPY1R gene in lesional skin presenting an actinic lentigo compared to the adjacent non-lesional skin. Indeed, the modulation rate is less than 0.67 for the NPY1R gene which is therefore under-expressed in the skin having a lentigo relative to the adjacent skin that has not been injured. This biomarker is more discriminating than existing biomarkers. The present invention therefore particularly relates to an in vitro or ex vivo method for characterizing a cutaneous pigment spot in an individual, said method comprising the steps of: a) measuring the level of expression or activity of the product of expression of the NPY1R gene in samples from skin derived from said stain b) measuring the level of expression or activity of the expression product of said genes in adjacent non-injured skin samples; c) comparing levels expression or activity of the expression product of said genes measured in steps a) and b) d) deduce that said individual has a lentigo when the ratio between the level of expression or activity of the expression product of said gene in the skin sample from the stain measured in step a), and the level of expression or activity of the expression product of said gene in the non-injured adjacent skin sample measured at 'step (b) is less than 0.67. By level of expression of a gene or gene expression product, it is preferentially understood, in the present description, the level of transcription of said gene. However, its level of expression can also be reflected in its level of translation, assuming that it is a gene coding for a protein. This is the case for the genes of the invention. Such a method makes it possible, inter alia, to confirm reliably whether the pigment spot is an actinic lentigo in the case where the latter is already apparent, for example visually to the naked eye. The skin pigment spots concerned are hyperpigmentary spots, or alternatively hyperpigmented spots, corresponding to an excess of pigment. The pigment spots in question are preferentially pigmented spots on human skin. Said genes are human genes so called. Within the meaning of the present invention, the term "lesional skin" is understood to mean the skin having a cutaneous pigment spot. By "non-lesioned skin" or "non-lesion skin" within the meaning of the invention is preferably meant an adjacent skin as close as possible to the stain but at a distance sufficient for the sample to be removed to contain no cells capable of to belong to the pigment spot. Preferably, the non-injured adjacent skin is a skin having a light and sun exposure comparable to the skin having the pigment spot. Alternatively, the uninjured skin may come from a symmetrical zone on the other part of the subject, having a perfectly identical location; for example in the case of a stain on the left hand, the uninjured skin may be the corresponding area on the right hand. In this case, the uninjured skin is not strictly speaking an adjacent skin. The term "non-injured" means an area which does not have a pigment spot or pigment irregularity, preferably a zone that is homogeneous in terms of pigmentation. Since the non-lesion area serves as a reference, it should in all cases be as comparable as possible to the area of the spot, but devoid of pigment defect. The implementation of the method according to the invention leads to the conclusion that the supposed or observed spot is an actinic, senile or solar lentigo if the ratio between the level of expression of the genes in the skin resulting from the spot, or in the skin sample from the stain, and the level of expression in the adjacent uninjured skin, or in the unaffected adjacent skin sample, is less than or equal to 0.67. The expression levels are advantageously standardized using the expression levels of the genes encoding the ribosomal protein L13a (RPL13A), beta-2-microglobulin (B2M), the ribosomal protein S9 (RPS9), ribosomal protein S28 (RPS28) and Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH).

La méthode décrite est également une méthode pour la prédiction de la formation de lentigo actinique chez un individu, ladite méthode comprenant les étapes consistant à : a) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression du gène NPY1R dans des échantillons provenant d'une peau prédisposée b) comparer le niveau de d'expression du gène mesuré à l'étape a) avec le niveau d'expression dudit gène dans des échantillons de peau non prédisposée, et c) Prédire que ledit individu présente un risque d'apparition d'un lentigo quand le rapport entre le niveau d'expression du gène dans les échantillons provenant d'une peau prédisposée et le niveau d'expression dans les échantillons provenant d'une peau non prédisposée est inférieur ou égal à 0,83. Selon cette mise en oeuvre, le niveau d'expression des gènes de l'invention est comparé dans 20 un échantillon de peau prédisposée, à son niveau d'expression dans la peau non prédisposé. Au sens de l'invention par « peau prédisposée », on entend la peau ayant une exposition chronique à la lumière et au soleil telle que la peau des mains, du visage, du dessus des bras et particulièrement la peau des mains et du visage. Au sens de l'invention par « peau non prédisposée », on entend la peau d'une zone corporelle notoirement dépourvue de taches ou bien des zones peu enclines à la formation de taches pigmentaires et/ou ayant une faible exposition à la lumière et au soleil telle que la peau du dessous des bras, la peau du creux poplité et la peau des fesses. Une modulation significative du niveau d'expression dans la peau prédisposée par rapport à la peau non prédisposée, n'ayant pas été exposée au soleil, permet de conclure que la peau du sujet testé est encline à la formation de taches cutanées telles que le lentigo actinique, sénile ou solaire. 25 30 - 9 - Echantillons : Les échantillons sont par exemple prélevés via des méthodes de biopsie ou de stripping. Ces strippings sont des surfaces collantes appliquées à la surface de l'épiderme comme le Blenderm® de 3M, le D'squam (adhésif commercial de CuDERM), la colle cyanoacrylate ou la méthode du « stripping » vernis. Grâce à ces « strippings », les cornéocytes adhérents et le contenu de leurs espaces intercellulaires peuvent être prélevés et 10 soumis par la suite à une extraction permettant d'avoir accès au contenu cellulaire. Le prélèvement d'un échantillon convenant à un procédé de l'invention peut aussi être effectué de façon plus directe par « lavage » de la surface cutanée, au moyen par exemple d'accessoires de type turbine à ailette, ou simplement par ajout/prélèvement d'une 15 goutte de tampon à la surface de la peau. A titre indicatif, d'autres méthodes de prélèvement adaptées à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être mentionnées, telles que des méthodes par grattage de la partie supérieure du stratum corneum au moyen d'un système bilames. Cette technique permet de recueillir des squames qui peuvent ensuite être directement analysés. 20 La méthode selon l'invention est de préférence pratiquée in vitro ou bien ex vivo. 25 Mesure de l'expression du gène ou de l'expression et/ou de l'activité du produit dudit gène : Par niveau d'expression d'un gène, on entend préférentiellement, dans la présente description, le niveau de transcription dudit gène. Cependant, son niveau d'expression peut 30 également se traduire par son niveau de traduction, à supposer toutefois qu'il s'agisse d'un gène codant pour une protéine. Tel est le cas pour les gènes de l'invention. Les niveaux d'expression d'au moins l'un des gènes de l'invention peuvent être évalués par référence ou après normalisation avec le niveau d'expression d'autres gènes, dont le niveau -10- d'expression est supposé sensiblement identique au sein de la tache et dans la zone de peau non lésée choisie. De tels gènes pour la normalisation sont bien connus de l'homme du métier et peuvent dépendre de la zone du corps où se trouve la tache. A titre d'exemple, les gènes suivants peuvent être cités comme susceptibles de servir à la normalisation des niveaux d'expression des gènes de l'invention, codant pour : La protéine ribosomale L13a (RPL13A), la beta-2-microglobuline (B2M), la protéine ribosomale S9 (RPS9), la protéine ribosomale S28 (RPS28) et la Glyceraldehyde-3- phosphate dehydrogénase (GAPDH).The described method is also a method for predicting actinic lentigo formation in an individual, said method comprising the steps of: a) measuring the level of expression or activity of the NPY1R gene expression product in samples from predisposed skin; b) comparing the level of expression of the gene measured in step a) with the level of expression of said gene in non-predisposed skin samples; and c) predicting that said individual has an risk of lentigo appearance when the relationship between the level of gene expression in samples from predisposed skin and the level of expression in samples from non-predisposed skin is less than or equal to 0 83. According to this embodiment, the level of expression of the genes of the invention is compared in a predisposed skin sample, to its level of expression in the non-predisposed skin. For the purposes of the invention, the term "predisposed skin" means the skin having a chronic exposure to light and the sun such as the skin of the hands, the face, the upper arms and particularly the skin of the hands and face. For the purposes of the invention, the term "non-predisposed skin" means the skin of a body zone that is notoriously devoid of spots or areas that are not prone to the formation of pigment spots and / or have a low exposure to light and sun such as the skin of the lower arms, the skin of the popliteal hollow and the skin of the buttocks. A significant modulation of the level of expression in the predisposed skin compared with the non-predisposed skin, which has not been exposed to the sun, makes it possible to conclude that the skin of the tested subject is prone to the formation of cutaneous spots such as the lentigo actinic, senile or solar. Samples: Samples are for example taken via biopsy or stripping methods. These strippings are tacky surfaces applied to the surface of the epidermis such as Blenderm® 3M, D'squam (commercial adhesive CuDERM), cyanoacrylate glue or the method of "stripping" varnish. By means of these "strippings", the adherent corneocytes and the contents of their intercellular spaces can be removed and subsequently subjected to an extraction allowing access to the cellular contents. Sampling of a sample suitable for a method of the invention can also be carried out more directly by "washing" the skin surface, for example by means of wing-type turbine accessories, or simply by adding / removing a drop of buffer on the surface of the skin. As an indication, other sampling methods adapted to the implementation of the invention may be mentioned, such as scraping methods of the upper part of the stratum corneum by means of a bimetallic system. This technique makes it possible to collect scales that can then be directly analyzed. The method according to the invention is preferably carried out in vitro or ex vivo. Measurement of the Expression of the Gene or the Expression and / or Activity of the Product of the said Gene: By level of expression of a gene, preference is given, in the present description, to the level of transcription of said gene. . However, its level of expression can also be reflected in its level of translation, assuming that it is a gene coding for a protein. This is the case for the genes of the invention. The expression levels of at least one of the genes of the invention may be evaluated by reference or after normalization with the level of expression of other genes, the level of expression of which is assumed to be substantially identical. within the spot and in the area of non-injured skin chosen. Such genes for normalization are well known to those skilled in the art and may depend on the area of the body where the stain is located. By way of example, the following genes may be cited as being capable of serving for the normalization of the expression levels of the genes of the invention, coding for: L13a ribosomal protein (RPL13A), beta-2-microglobulin (B2M ), ribosomal protein S9 (RPS9), ribosomal protein S28 (RPS28) and Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH).

Concernant l'évaluation du niveau de transcription du gène choisi, elle peut être réalisée par différentes manières bien connues de l'homme du métier, directement ou bien après transcription inverse. Le niveau de transcription peut notamment être évalué par l'utilisation de puces à ARN ou puces à ADN vendues dans le commerce à cet effet. A titre d'exemple de méthodes convenant à l'invention, il peut être fait mention 15 de la réaction de polymérisation en chaîne (PCR), quantitative (Q-PCR) ou non, en présence ou non de transcriptase inverse (RT-PCR ou Q-RT-PCR), du Northern-blot, des méthodes d'hybridation in situ. A titre d'exemple d'agents convenant à la détection d'une séquence d'acides nucléiques de l'invention, et en particulier d'une séquence d'ARNm, il peut être fait mention 20 de sondes d'acides nucléiques marquées pouvant s'hybrider à une séquence d'acides nucléiques de l'invention. Une telle sonde d'acide nucléique peut être aisément obtenue par toute méthode connue de l'homme de l'art. L'expression d'une séquence d'acide nucléique peut également être déterminée, 25 de manière indirecte, par la détermination de l'expression de la séquence d'acides aminées codée par ladite séquence, au moyen de toute technique connue dans le domaine, telle que le Western-Blot, l'ELISA, la méthode de BRADFORD ou de LOWRY, ou comme indiqué ci-après. La mesure qualitative ou quantitative, de l'expression, de la maturation, ou de 30 l'activité d'une séquence d'acides aminés, d'une protéine, de l'invention peut être effectuée au moyen de toute méthode connue de l'homme de l'art. A titre de méthodes de détection de l'expression du produit des gènes, plus particulièrement de l'expression des protéines traduites à partir du transcrit des gènes, de la maturation, ou de l'activité d'une séquence d'acides aminés, il peut être fait mention du Western-blot, du Slot-blot, du Dot-blot, des méthodes ELISA (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay), de l'immunofluorescence, de méthodes immunohistochimiques en microscopie classique, électronique ou confocale, de FRET (fluorescence resonance energy transfer/transfert d'énergie par résonance de fluorescence), des méthodes de TR-FRET (time resolved FRET/FRET en résolution de temps), des méthodes de FLIM (fluorescence lifetime imaging microscopy/imagerie par microscopie en temps de fluorescence), des méthodes de FSPIM (fluorescence spectral imaging microscopy/imagerie par microscopie en spectre de fluorescence), des méthodes de FRAP (fluorescence recovery after photobleaching/recouvrement de fluorescence après photoblanchiment), des méthodes par gène rapporteur, des méthodes d'AFM (atomic force microscopy/microscopie par force atomique), des méthodes de résonance plasmonique de surface, des méthodes de microcalorimétrie, des méthodes de cytométrie en flux, des méthodes de biosenseurs, des méthodes de radioimmuno-essais (RIA), des méthodes de focalisation isoélectrique, et des tests enzymatiques, des méthodes mettant en oeuvre des puces à peptides, des puces à sucre, des puces d'anticorps, des méthodes de spectrométrie de masse, des méthodes de spectrométrie de type SELDI-TOF (Ciphergen). De façon plus générale, des méthodes de dosage immunoenzymatiques à partir de solutions de protéines, plus quantitatives et sensibles peuvent en particulier être utilisées. Ces méthodes de type ELISA associent des couples d'anticorps de capture et de détection spécifique de l'antigène ciblé. Des anticorps commerciaux ou des anticorps polyclonaux, monoclonaux ou recombinants développés spécifiquement peuvent être utilisés. Des techniques ELISA multiplexes de grande capacité peuvent également être mises en oeuvre. On peut ainsi citer l'approche multiplexe de type anticorps sur billes Luminex (par exemple Bioplex de Bio-Rad), de type anticorps sur surface plane (« antibodies-arrays ») (par exemple approche proposée par la société MesoScale Discovery). On peut aussi citer la technologie sur cartouche microfluidique mise au point par la société Coréenne NanoEntek. Dans une approche récente une technique nouvelle basée sur des anticorps appelés « Quenchbodies » proposés par la société japonaise Ushio permet de n'utiliser qu'un anticorps.Concerning the evaluation of the transcription level of the chosen gene, it can be carried out by various means well known to those skilled in the art, directly or after reverse transcription. The level of transcription can in particular be evaluated by the use of commercially available RNA chips or microarrays for this purpose. By way of example of methods that are suitable for the invention, mention may be made of the polymerase chain reaction (PCR), quantitative (Q-PCR) or not, in the presence or absence of reverse transcriptase (RT-PCR). or Q-RT-PCR), Northern blot, in situ hybridization methods. By way of example of agents suitable for the detection of a nucleic acid sequence of the invention, and in particular of an mRNA sequence, mention may be made of labeled nucleic acid probes which may be hybridize to a nucleic acid sequence of the invention. Such a nucleic acid probe can be easily obtained by any method known to those skilled in the art. Expression of a nucleic acid sequence may also be determined, indirectly, by determining the expression of the amino acid sequence encoded by said sequence, by any technique known in the art, such as Western Blot, ELISA, BRADFORD or LOWRY method, or as indicated below. The qualitative or quantitative measurement, expression, maturation, or activity of an amino acid sequence, of a protein, of the invention may be carried out by any known method of the invention. skilled in the art. As methods for detecting the expression of the gene product, more particularly the expression of proteins translated from the gene transcript, the maturation, or the activity of an amino acid sequence, it is mention may be made of Western blot, blot-blot, Dot-blot, Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA) methods, immunofluorescence, immunohistochemical methods in conventional, electronic or confocal microscopy, FRET (resonance fluorescence) energy transfer / fluorescence resonance energy transfer), time-resolved FRET / FRET methods, fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM) methods, FSPIM methods (fluorescence spectral imaging microscopy), FRAP methods (fluorescence recovery after photobleaching / fluorescence recovery after hot-bleaching), reporter gene methods, atomic force microscopy (AFM) methods, surface plasmon resonance methods, microcalorimetry methods, flow cytometry methods, biosensor methods, radioimmunoassay (RIA) methods, isoelectric focusing methods, and enzymatic tests, methods using peptide chips, sugar chips, antibody chips, mass spectrometry methods, SELDI-TOF spectrometry methods (Ciphergen). More generally, immunoenzymatic assay methods from more quantitative and sensitive protein solutions can in particular be used. These ELISA methods combine couples of capture antibodies and specific detection of the targeted antigen. Specifically developed commercial or polyclonal, monoclonal or recombinant antibodies can be used. High capacity multiplexed ELISA techniques can also be implemented. It is thus possible to mention the Luminex antibody-type multiplexed approach (for example Bioplex from Bio-Rad), of the antibody-on-flat surface type ("antibodies-arrays") (for example, an approach proposed by MesoScale Discovery). One can also mention the microfluidic cartridge technology developed by Korean company NanoEntek. In a recent approach a new technique based on antibodies called "Quenchbodies" proposed by the Japanese company Ushio allows to use only one antibody.

En particulier, il peut être avantageux de détecter l'expression d'une séquence d'acides aminés de l'invention au moyen d'un anticorps, le cas échéant sous une forme marquée. Un tel anticorps peut être marqué au moyen d'une substance détectable directement ou détectable par réaction avec un autre réactif -12- Par « anticorps », on entend désigner de manière générale des anticorps monoclonaux ou polyclonaux, ainsi que des fragments d'immunoglobuline susceptibles de lier un antigène et qui peuvent être produits par toute technique de génie génétique connue de l'homme de l'art ou par coupure enzymatique ou chimique d'anticorps intact.In particular, it may be advantageous to detect the expression of an amino acid sequence of the invention by means of an antibody, where appropriate in a labeled form. Such an antibody can be labeled with a detectable or directly detectable substance by reaction with another reagent. The term "antibody" is generally intended to refer to monoclonal or polyclonal antibodies, as well as immunoglobulin fragments that are susceptible to to bind an antigen and that can be produced by any genetic engineering technique known to those skilled in the art or by enzymatic cleavage or chemical antibody intact.

Un anticorps susceptible d'être utilisé à titre d'outil d'évaluation d'un état d'un épiderme peut être obtenu par tout procédé connu de l'homme de l'art, tel que décrit dans « Antibodies: A Laboratory Manual », Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990). Selon un mode de réalisation préféré, il peut être avantageux de détecter 10 l'expression d'une séquence d'acides aminés de l'invention au moyen d'une méthode protéomique différentiel « iTRAQ ». Une telle méthode est connue de l'homme de l'art et peut avantageusement être mise en oeuvre comme décrit dans les exemples ci-après. 15 Méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement. 20 La présente invention concerne également, selon un second aspect, une méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique, utilisant la modulation du gène NPY1R mise en évidence par les inventeurs. Le traitement évalué peut être un traitement visant l'atténuation du lentigo actinique pour notamment uniformiser le teint, homogénéiser la couleur de la peau ou lutter contre les dyschromies. Selon une première 25 mise en oeuvre, cette méthode d'évaluation comprend une étape de comparaison des niveaux d'expression, dans la peau issue du lentigo actinique, du gène NPY1R avant et après traitement. Selon cette méthode d'évaluation, la comparaison des niveaux d'expression du gène est 30 réalisée de manière préférée au sein de la peau issue du lentigo actinique ou bien au sein d'un échantillon correspondant, avant et après traitement. Dans ce cas il n'y a donc pas de comparaison à un niveau d'expression au sein de peau non lésée. Comme pour la méthode de caractérisation selon le premier aspect de l'invention, les niveaux d'expression sont avantageusement normalisés à l'aide des niveaux d'expression des -13- gènes codant pour la protéine ribosomale L13a (RPL13A), la beta-2-microglobuline (B2M), la protéine ribosomale S9 (RPS9), la protéine ribosomale S28 (RPS28) et la Glyceraldehyde3-phosphate dehydrogénase (GAPDH). Par la méthode d'évaluation telle que décrite, un traitement donné est considéré comme 5 efficace pour le traitement du lentigo actinique si le niveau d'expression du gène de la NPY1R est significativement supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement. Selon une autre mise en oeuvre, la méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique comprend la caractérisation d'une tache pigmentaire selon la méthode de 10 l'invention décrite ci-dessus et la comparaison, avant et après traitement, des différences de niveaux d'expression observées entre la peau lésée de la tache et la peau adjacente non lésée. Selon cette mise en oeuvre de l'évaluation de l'efficacité d'un traitement, le traitement est considéré comme efficace si la différence entre les niveaux d'expression des gènes dans la peau lésée issue de la tache et dans la peau non lésée est moindre après traitement par 15 rapport à ce qu'elle était avant le traitement, c'est-à-dire si le rapport entre les niveaux d'expression du gène NPY1R dans la peau lésée issue de la tache et dans la peau non lésée est significativement supérieur après traitement par rapport à sa valeur avant traitement. Par « significativement supérieur » au sens de l'invention, on entend une diminution d'au moins 20%, et de préférence de 50%, de manière encore plus préférée de 70 % et 20 préférentiellement de 100% de la sous-expression du gène ou de la sous-expression du produit du gène. Une diminution de 100% de la sous-expression du gène signifie que le niveau d'expression du gène dans la peau lésée issue de la tache après traitement est identique au niveau d'expression du gène dans la peau non lésée. Un traitement sera considéré comme sans effet si les niveaux d'expression du gène choisi, 25 avant et après traitement, sont sensiblement identiques, ou bien si les différences observées ne sont pas significatives. Le traitement considéré, évalué par la méthode de l'invention, n'est pas limité à un type particulier de traitement. Il peut s'agit d'un traitement par une molécule chimique, un actif, un extrait naturel, une huile essentielle, un acide nucléique, des microorganismes 30 probiotiques, un complexe protéique ou tout autre molécule ou combinaison de molécules. Il peut également s'agir d'un traitement par un moyen physique ou des ondes, notamment électromagnétiques. Il s'agit de préférence d'un traitement topique. -14- Le traitement testé peut viser à atténuer ou faire disparaitre le lentigo actinique, sénile ou solaire, à uniformiser le teint, à homogénéiser la couleur de la peau ou à atténuer les dyschromies. Des traitements particulièrement préférés dans le cadre de cette invention sont des 5 traitements cosmétiques, plus particulièrement des traitements topiques cosmétiques. Par les méthodes d'évaluation décrites ci-dessus, il est possible d'évaluer l'efficacité d'un nouveau traitement envisagé, ou bien également de quantifier ou qualifier l'efficacité de traitements déjà existants contre les taches pigmentaires. Par ce biais, il peut aussi être envisagé des combinaisons de traitements susceptibles d'être particulièrement efficaces, 10 synergiques ou complémentaires. L'échantillon de peau provient de préférence d'un être humain, de préférence âgé d'au moins quarante ans, de préférence d'au moins cinquante ans, voire au moins soixante ans. La méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement selon la présente invention est de préférence mise en oeuvre in vitro ou ex vivo. Elle peut également être mise en oeuvre in 15 vivo. Il est souhaitable que l'échantillon de peau avant traitement et après traitement soit prélevé à partir de la même tache pigmentaire, ou bien d'une tache pigmentaire très proche si la taille de la tache ne permet pas d'obtenir aisément des échantillons avant et après traitement. 20 La présente invention concerne également une méthode in vitro ou ex vivo d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique ; une telle méthode comprend la comparaison, avant et après traitement, du niveau d'expression, dans un modèle cellulaire représentatif de la peau, du gène de la NPY1R. Le modèle cellulaire peut être de tout type considéré comme approprié par l'homme du 25 métier. Il peut s'agir notamment de modèles cellulaires mono ou co-cultures, ou bien de modèles tridimensionnels de peau reconstruite, ou bien de peau cultivée ex-vivo. Il existe également des modèles cellulaires représentatifs de taches pigmentaires, plus particulièrement de lentigos actiniques, qui peuvent être utilisés dans le cadre de cette méthode. De tels modèles cellulaires n'ont pas besoin de mimer les taches pigmentaires (ou 30 le lentigo) dans leur globalité mais doivent mimer des évènements biologiques, des caractéristiques morphologiques ou pigmentaires observés dans les taches pigmentaires, notamment le lentigo. De tels modèles in vitro sont bien connus de l'homme du métier. Par ailleurs, au moyen de ces méthodes d'évaluation, il est possible de promouvoir un traitement auprès de consommateurs, en mettant en avant les résultats obtenus avec ce -15- traitement dans les méthodes d'évaluation de l'efficacité décrites dans la présente invention. La présente invention fournit donc également une méthode permettant de recommander un produit en signalant son effet dans un protocole de test constitué par une méthode d'évaluation de l'efficacité telle que décrite précédemment. L'invention a donc également pour objet une méthode pour la promotion d'un produit cosmétique ou traitement cosmétique consistant à faire état d'une efficacité, action ou propriété dudit produit ou traitement, démontrée par au moins une méthode opérée telle que décrite précédemment. Par ailleurs, une méthode cosmétique selon l'invention est avantageusement mise en oeuvre après la caractérisation de la tache pigmentaire que l'on souhaite traiter par une méthode selon le premier aspect. En effet, cette première étape permet de caractériser la tache et donc de détecter les gènes dont le niveau d'expression est fortement modulé entre la zone de la tache et une zone non lésée, de préférence adjacente. Il est ensuite possible d'adapter un traitement qui permette d'agir sur le ou les gènes de l'invention qui sont modulés différentiellement au sein de cette tache, en appliquant spécifiquement des modulateurs pour lesdits gènes.An antibody that can be used as a skin condition assessment tool can be obtained by any method known to those skilled in the art, as described in "Antibodies: A Laboratory Manual". , Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1990). According to a preferred embodiment, it may be advantageous to detect the expression of an amino acid sequence of the invention by means of a differential proteomic method "iTRAQ". Such a method is known to those skilled in the art and can advantageously be implemented as described in the examples below. Method for evaluating the effectiveness of a treatment. The present invention also relates, in a second aspect, to a method of evaluating the efficacy of a treatment of actinic lentigo, using the modulation of the NPY1R gene demonstrated by the inventors. The treatment evaluated may be a treatment aimed at attenuating the actinic lentigo, in particular to standardize the complexion, to homogenize the color of the skin or to combat dyschromias. According to a first implementation, this evaluation method comprises a step of comparing the levels of expression, in the skin resulting from the actinic lentigo, of the NPY1R gene before and after treatment. According to this evaluation method, the comparison of the expression levels of the gene is preferably carried out in the skin originating from the actinic lentigo or within a corresponding sample, before and after treatment. In this case there is therefore no comparison to a level of expression within uninjured skin. As for the characterization method according to the first aspect of the invention, the expression levels are advantageously standardized using the expression levels of the genes encoding the L13a ribosomal protein (RPL13A), 2-microglobulin (B2M), ribosomal protein S9 (RPS9), ribosomal protein S28 (RPS28) and Glyceraldehyde3-phosphate dehydrogenase (GAPDH). By the evaluation method as described, a given treatment is considered effective for treatment of the actinic lentigo if the level of expression of the NPY1R gene is significantly higher after treatment compared to the level of expression before treatment. According to another embodiment, the method for evaluating the efficacy of an actinic lentigo treatment comprises the characterization of a pigment spot according to the method of the invention described above and the comparison, before and after treatment, differences in expression levels observed between the damaged skin of the stain and the adjacent skin without injury. According to this implementation of the evaluation of the effectiveness of a treatment, the treatment is considered effective if the difference between the levels of gene expression in the damaged skin resulting from the stain and in the uninjured skin is less after treatment than it was before treatment, i.e., the ratio of NPY1R gene expression levels in the stained skin removed from the stain and in the uninjured skin is significantly higher after treatment compared to its value before treatment. By "significantly higher" in the meaning of the invention is meant a reduction of at least 20%, and preferably 50%, even more preferably 70% and preferably 100% of the subexpression of the invention. gene or under-expression of the gene product. A 100% decrease in gene expression means that the level of gene expression in the damaged skin from the stain after treatment is identical to the level of gene expression in the non-injured skin. Treatment will be considered ineffective if the expression levels of the selected gene, before and after treatment, are substantially identical, or if the differences observed are not significant. The treatment considered, evaluated by the method of the invention, is not limited to a particular type of treatment. It may be a treatment with a chemical molecule, an active ingredient, a natural extract, an essential oil, a nucleic acid, probiotic microorganisms, a protein complex or any other molecule or combination of molecules. It can also be a treatment by a physical means or waves, including electromagnetic waves. It is preferably a topical treatment. The treatment tested may be aimed at attenuating or eliminating the actinic, senile or solar lentigo, at uniformizing the complexion, at homogenizing the color of the skin or at alleviating the dyschromias. Particularly preferred treatments within the scope of this invention are cosmetic treatments, more particularly cosmetic topical treatments. By the evaluation methods described above, it is possible to evaluate the effectiveness of a new treatment envisaged, or also to quantify or qualify the effectiveness of existing treatments against age spots. By this means, it is also possible to envisage combinations of treatments that may be particularly effective, synergistic or complementary. The skin sample preferably comes from a human being, preferably at least forty years old, preferably at least fifty years, or even at least sixty years old. The method for evaluating the efficacy of a treatment according to the present invention is preferably carried out in vitro or ex vivo. It can also be implemented in vivo. It is desirable that the skin sample before treatment and after treatment is taken from the same pigment spot, or else a very close pigment spot if the size of the spot does not make it easy to obtain samples before and after after treatment. The present invention also relates to an in vitro or ex vivo method for evaluating the efficacy of an actinic lentigo treatment; such a method comprises comparing, before and after treatment, the level of expression, in a representative cell model of the skin, of the NPY1R gene. The cellular model can be of any type considered appropriate by those skilled in the art. It may be in particular monocellular or co-cultured cell models, or three-dimensional models of reconstructed skin, or skin ex-vivo cultured. There are also cell models representative of pigment spots, more particularly of actinic lentigines, which can be used in the context of this method. Such cell models do not need to mimic pigment spots (or lentigo) in their entirety but must mimic biological events, morphological or pigmentary characteristics observed in pigmented spots, especially the lentigo. Such in vitro models are well known to those skilled in the art. Furthermore, using these evaluation methods, it is possible to promote a treatment to consumers, highlighting the results obtained with this treatment in the efficacy evaluation methods described herein. invention. The present invention therefore also provides a method for recommending a product by signaling its effect in a test protocol consisting of a method of evaluating the efficacy as described above. The invention therefore also relates to a method for the promotion of a cosmetic product or cosmetic treatment consisting in reporting an efficacy, action or property of said product or treatment, demonstrated by at least one method operated as described above. Moreover, a cosmetic method according to the invention is advantageously used after the characterization of the pigment spot that it is desired to treat by a method according to the first aspect. Indeed, this first step makes it possible to characterize the spot and thus to detect the genes whose level of expression is strongly modulated between the zone of the spot and an uninjured zone, preferably adjacent. It is then possible to adapt a treatment which makes it possible to act on the gene or genes of the invention which are modulated differentially within this spot, by specifically applying modulators for said genes.

Procédé de sélection d'un composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo actinique. Les inventeurs ont montré le rôle important du gène de l'invention au niveau du lentigo actinique, et notamment le lien entre dérégulation du niveau d'expression de ce gène et la présence du lentigo actinique. De ce fait, suspendre ou diminuer la modulation de ce gène peut permettre de diminuer ou abolir les dérégulations observées et ainsi permettre de restaurer une situation compatible avec l'absence de lentigo actinique, avec un teint uniforme et une couleur de peau homogène. La présente invention concerne donc également un procédé de sélection d'un composé utile 30 dans la prévention et/ou le traitement du lentigo actinique comprenant la mise en oeuvre d'une des méthodes décrites précédemment pour déterminer l'efficacité d'un traitement à base de cette molécule. Ce procédé de sélection d'un composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo actinique, comprend les étapes suivantes : -16- a) Mesurer dans un échantillon de peau et/ou un modèle cellulaire représentatif de la peau le niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression du gène NPY1R. b) Mettre ledit composé à sélectionner en contact avec ledit échantillon de peau et/ou ledit modèle cellulaire représentatif de la peau c) Mesurer le niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression du gène NPY1R, d) Comparer les mesures des étapes a) et c) e) Sélectionner en tant que composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo, un composé capable d'augmenter le niveau d'expression ou l'activité du gène NPY1R. La méthode cosmétique selon l'invention a pour but de restaurer des niveaux d'expression proches de ceux qui sont observés au sein de la peau saine, adjacente par exemple d'une tache pigmentaire.A method of selecting a compound useful in the prevention and / or treatment of actinic lentigo. The inventors have shown the important role of the gene of the invention in the actinic lentigo, and in particular the link between dysregulation of the level of expression of this gene and the presence of the actinic lentigo. Therefore, suspending or reducing the modulation of this gene can reduce or abolish the deregulation observed and thus allow to restore a situation consistent with the absence of actinic lentigo, with a uniform complexion and a homogeneous skin color. The present invention therefore also relates to a method of selecting a compound useful in the prevention and / or treatment of actinic lentigo comprising the use of one of the methods described above for determining the efficacy of a treatment based on of this molecule. This method of selecting a compound useful in the prevention and / or treatment of actinic lentigo comprises the following steps: a) Measuring in a skin sample and / or a cell model representative of the skin the level of expression or activity of the expression product of the NPY1R gene. b) Selecting said compound to be selected in contact with said skin sample and / or said cell model representative of the skin. c) Measuring the level of expression or activity of the expression product of the NPY1R gene. measures of steps a) and c) e) Selecting as a compound useful in the prevention and / or treatment of lentigo, a compound capable of increasing the level of expression or activity of the NPY1R gene. The cosmetic method according to the invention aims to restore expression levels close to those observed in healthy skin, adjacent for example of a pigment spot.

Dans un tel cas, la modulation recherchée dans les méthodes cosmétiques selon l'invention est une augmentation, totale, partielle ou temporaire, de l'expression du gène NPY1R. Par augmentation du niveau d'expression, il est inclus l'augmentation du niveau de transcription dudit gène, et l'augmentation du niveau de traduction dudit gène, ainsi que l'augmentation de l'activité des protéines codées par ces gènes.In such a case, the modulation sought in the cosmetic methods according to the invention is a total, partial or temporary increase in the expression of the NPY1R gene. By increasing the level of expression, it is included the increase of the level of transcription of said gene, and the increase of the level of translation of said gene, as well as the increase of the activity of the proteins encoded by these genes.

Elle consiste à évaluer des composés sur leur pouvoir d'augmenter l'expression du gène cité et/ou de l'expression ou l'activité des produits protéiques dudit gène et à sélectionner en tant que facteurs permettant de prévenir, ou traiter le lentigo actinique. La vérification de l'efficacité des composés peut être réalisés sur des modèles cellulaires mono ou co cultures, ou des modèles tri dimensionnels de peau reconstruite, ou de la peau ex vivo, ou in vivo.It consists in evaluating compounds on their ability to increase the expression of the cited gene and / or the expression or the activity of the protein products of said gene and to select as factors making it possible to prevent or treat the actinic lentigo . The verification of the effectiveness of the compounds can be carried out on mono or co-cultured cell models, or tri-dimensional models of reconstructed skin, or skin ex vivo, or in vivo.

Parmi les modulateurs positifs des protéines on pourra citer des stimulants de synthèse, des inducteurs de sécrétion ou des inhibiteurs de la dégradation du produit d'expression du gène NPY1R sous exprimé dans le lentigo. Une méthode cosmétique selon la présente invention comprend donc l'application d'un 30 produit, notamment molécule chimique, extrait naturel, actif, acides nucléiques, peptides, ou d'un traitement modulant le niveau d'expression ou l'activité du produit d'expression du gène NPY1R de l'invention. S'il s'agit d'un produit, il est de préférence appliqué de façon topique. -17- Utilisation d'un modulateur de l'expression ou du produit d'expression des gènes La présente invention concerne également l'utilisation d'un modulateur du niveau d'expression et/ou de l'expression ou de l'activité du produit d'expression du gène NPY1R, pour une application cosmétique dans le traitement du lentigo actinique.Among the positive modulators of the proteins, mention may be made of synthetic stimulants, secretion inducers or inhibitors of the degradation of the expression product of the NPY1R gene expressed in the lentigo. A cosmetic method according to the present invention thus comprises the application of a product, in particular chemical molecule, natural extract, active agent, nucleic acids, peptides, or a treatment modulating the level of expression or the activity of the product of the invention. expression of the NPY1R gene of the invention. If it is a product, it is preferably applied topically. The present invention also relates to the use of a modulator of the level of expression and / or expression or activity of the expression gene. Expression product of the NPY1R gene, for a cosmetic application in the treatment of actinic lentigo.

Pour le traitement du lentigo actinique, le modulateur dont il est fait usage est un activateur d'expression ou du produit d'expression du gène NPY1R. De préférence, l'activateur est un activateur partiel conduisant à l'augmentation du niveau d'expression du gène ou à l'augmentation de l'expression ou de l'activité du produit d'expression dudit gène.For the treatment of the actinic lentigo, the modulator used is an expression enhancer or the expression product of the NPY1R gene. Preferably, the activator is a partial activator leading to the increase of the expression level of the gene or to the increase of the expression or the activity of the expression product of said gene.

Les agents modulateurs selon l'invention peuvent par exemple être une molécule biologique, ou une petite molécule chimique organique ou inorganique, ou un extrait naturel, ou des microorganismes probiotiques. Le modulateur peut être choisi parmi un des activateurs de promoteurs du gène NPY1R , ou un des inhibiteurs de la dégradation du produit d'expression du gène NPY1R.The modulating agents according to the invention may for example be a biological molecule, or a small organic or inorganic chemical molecule, or a natural extract, or probiotic microorganisms. The modulator may be chosen from one of the promoter activators of the NPY1R gene, or one of the inhibitors of the degradation of the expression product of the NPY1R gene.

Lorsque l'agent modulateur est « activateur», ledit agent modulateur peut aussi être un agent augmentant l'activité du récepteur NPY1R, comme un ligand agoniste du récepteur NPY1R et/ou un agent augmentant la production des ligands endogènes de ce récepteur. Un ligand agoniste est un composé qui va se fixer sur un récepteur et qui va induire une réponse biologique similaire à celle que l'on obtient avec le ligand naturel qui active cette 20 réponse. En l'occurrence, un ligand agoniste de NPY induira la même réponse biologique que celle induite par le neuropeptide Y ou le peptide YY. Les ligands agonistes du NPY sont, soit des molécules chimiques, peptidiques ou non peptidiques, soit tout type d'extrait caractérisé par une activité de type agoniste sur le récepteur NPY1R. 25 Les ligands agonistes peuvent être identifies sur la base d'une fixation réceptorielle au récepteur Y1 du NPY, par exemple par les méthodes décrites par Fuhlendorf J. et al (PNASUSA, 1990, 87, p182) ou par Wieland et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 143-149). Comme exemples d'agonistes de NPY1R, on peut citer les peptides NPY et PYY(1-36) eux-mêmes, par exemple obtenus par procédé biotechnologique, les agonistes d'origine 30 végétales, et les peptides synthétiques ou naturels [34Pro]NPY, NPY[13-36], [Leu31,Pro34]NPY. Parmi les modulateurs connus pour augmenter l'expression du gène ou du produit d'expression du gène défini selon l'invention, on peut citer le coumestrol, la -18- phenylpropanolamine, la trétinoïne, l'acide valproïque, ou bien une association de ces modulateurs. Les modulateurs peuvent être utilisés en association avec d'autres produits, actifs ou 5 excipients. De préférence, ils sont conditionnés sous une forme adaptée à une application topique, par exemple sous forme de pommade, de crème ou d'onguent. Les diverses mises en oeuvre détaillées dans la section relative aux méthodes cosmétiques selon l'invention sont applicables aux utilisations pour les applications cosmétiques décrites ci-dessus. 10 Les modulateurs selon l'invention peuvent être utilisés notamment dans des applications cosmétiques en vue d'uniformiser le teint, d'homogénéiser la couleur de la peau ou de lutter contre les dyschromies. Exemples : 15 Partie expérimentale : Matériel et méthodes Sélection clinique 2 études indépendantes ont été réalisées : une étude sur des volontaires de type caucasien 20 (étude France) et une étude sur des volontaires de type asiatique (étude Japon). Etude France : 15 volontaires, de sexe féminin, phototypes II à IV, âgées de 51 à 67 ans ont été sélectionnées. Etude Japon : 12 volontaires, de sexe féminin, phototypes III à IV, âgées de 57 à 70 ans ont 25 été sélectionnées. Les lentigos actiniques sont choisis sur le dos de la main, de taille minimum 3mm. Ils sont caractérisés par Epiluminescence. Cet examen permet : 1°) de vérifier le diagnostic clinique de la lésion (lentigo actinique exclusivement) selon les critères de pattern de la jonction dermo-épidermique (structure pigmentée en réseau, 30 «fingerprint-like structure ») à différencier des éphélides (absence de structure pigmentée en réseau, pigmentation homogène et zones de « moth-eaten edges ») et des kératoses séborrhéiques planes (multiple milia-like cysts or pseudocysts, zones de « moth-eaten edges », pseudofollicular openings et fingerprint-like pattern) [Menzies et al ; Stolz et al ; Marghoob et al] -19- 2°) de délimiter des zones homogènes en terme de structure/pattern à l'intérieur de ces lésions où seront faites les biopsies cutanées, 3°) d'établir un score phénotypique basé sur une analyse d'image quantitative avec le logiciel spécifique qui a été développé sur Matlab® (logiciel SQA, CMLA, ENS Cachan, 5 UMR CNRS 8536). Deux biopsies de 3mm de diamètres sont réalisées sur une des mains de chaque patient. Pour chaque volontaire, une des biopsies correspond à la lésion de lentigo actinique (LA) et l'autre à une zone adjacente de peau non lésionnelle (PN) (vérifiée également en épiluminescence). 10 Les biopsies de 3mm sont placées, dès le prélèvement, dans une solution de stabilisation des ARN (RNAlater, Qiagen référence 76154) de 16 à 24h à 4°C. Le lendemain les échantillons sont placés à -20°C jusqu'aux étapes d'homogénéisation et d'extraction. Extraction des ARN 15 A la décongélation, les échantillons sont découpés au scalpel pour faciliter l'homogénéisation, puis transférés dans le tampon de lyse (Qiagen lysis buffer, RLT + 10% beta-Mercapthoethanol). Etude France : L'homogénéisation est réalisée dans un potter (Fisher Labosi ref A6391000) avec des pistons en polypropylène RNase free (Fisher Labosi ref A1419753). 20 Etude Japon : L'homogénéisation est réalisée avec le TissueRuptor de Qiagen (ref 990890). L'ARN a été extrait avec les kits RNeasy micro (Qiagen ref : 74004) en suivant les instructions du fournisseur. Etude France : La quantification des ARNs est réalisée par un dosage ribogreen (Molecular 25 Probes réf R11490). Etude Japjn : La quantification des ARNs est réalisée par spectrophotométrie (Nanodrop 8000). La qualité des ARN est validée avec un bio analyseur Agilent 2100 qui donne le ratio des intensités des ARNs ribosomaux 28S sur 18S ainsi qu'un RNA Integrity Number (RIN) qui 30 tient compte de la dégradation des ARNs. Un ARN de bonne qualité a un ratio >1,5 et un RIN > 7. Préparation des sondes et hybridation -20- Une réaction de reverse transcriptase (RT) est réalisée pour obtenir les ADNc correspondants. Pour l'étude France une étape d'amplification des ADNc est réalisée. Les ADNc sont ensuite marqués par des fluorochromes (Affymetrix labelling kit) et hybridés sur puces à ADN Affymétrix® permettant de révéler le niveau d'expression de l'ensemble des gènes du génome humain. (bio-puces à ADN de type Affymetrix U133A 2.0 contenant 54 000 sondes, permettant ainsi l'étude de l'expression de 47000 transcripts, incluant 38500 gènes caractérisés). Le logiciel Affymetrix RMA a été utilisé pour générer les fichiers bruts et pour effectuer les contrôles qualité des deux études avant une analyse des données. Après révélation des hybridations spécifiques et traitement des données brutes (extraction, soustraction du bruit de fond, normalisation), l'expression des gènes est comparée entre la peau saine et la peau lésée. Etude France : 2 puces Affymetrix HG U133 Plus 2 ont été hybridées par échantillons. Les patients ne sont retenus pour la suite de l'analyse que si les 2 puces Affymetrix ont une 15 qualité d'hybridation correcte. 13 patients sur les 15 initiaux ont pu être analysés. L'analyse statistique a été réalisée sur la moyenne des duplicats. Génération des listes de gènes différentiellement exprimés entre peau lésée et peau saine 20 1) Filtre sur le niveau d'expression : seuls les ProbeSets avec un niveau d'expression 26 (64) dans au moins une condition (PN ou LA) sont retenus. Après ce filtre 24393 ProbeSets sont retenus pour l'étude France et 26943 ProbeSets sont retenus pour l'étude Japon. 25 2) Analyse supervisée : Test t Un T-test linéaire a été appliqué aux données avec l'aide du logiciel ArrayStudio afin de comparer le profil d'expression génique du groupe des biopsies de lentigo actinique avec celui du groupe des biopsies de peau normale. Une liste de 1973 ProbeSets modulés de façon 30 significative (p< 0.05) dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale a ainsi été établie pour l'étude France et une liste de 3084 ProbeSets modulés de façon significative dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale pour l'étude Japon. Filtre sur la modulation - 21 - Pour les gènes surexprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des folds corrigés (FC=LA/PN) sur l'ensemble des patients > 1.5 : liste de 82 ProbeSets surexprimés pour l'étude France et de 131 ProbeSets surexprimés pour l'étude Japon. Pour les gènes sous-exprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des folds corrigés FC sur l'ensemble des patients < 0.67 : liste de 138 ProbeSets sous-exprimés pour l'étude France et de 175 ProbeSets sous-exprimés pour l'étude Japon. 3) Analyse non supervisée : Suppression de l'effet patient : Afin de supprimer l'effet patient observé dans les résultats des analyses différentielles, l'algorithme suivant a été réalisé : pour chaque patient et chaque probeset, 1) soustraction de l'expression moyenne en log2 des deux conditions (lésionnelle, non lésionnelle), 2) addition 15 de l'expression moyenne en log2 de l'ensemble des patients et des conditons Analyse différentielle : Une analyse NMF (Non Negative Matrix Factorisation) a permis d'identifier 3296 ProbeSets dans l'étude France et 3288 ProbeSets dans l'étude Japon qui permettent de 20 différencier le groupe des biopsies de lentigo actinique du groupe des biopsies de peau normale (p<0,05). Filtre sur la modulation : Pour les gènes surexprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des folds corrigés (FC) sur 25 l'ensemble des patients > 1.5 : liste de 117 ProbeSets surexprimés pour l'étude France et de 153 ProbeSets surexprimés pour l'étude Japon. Pour les gènes sous-exprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale, sélection des ProbeSets ayant une moyenne géométrique des folds corrigés FC sur l'ensemble des patients < 0.67 : liste de 148 ProbeSets sous-exprimés pour l'étude France et de 170 ProbeSets sous-exprimés 30 pour l'étude Japon. 3) Union des listes -22- Les deux listes obtenues grâce à l'analyse supervisée (test t) et l'analyse non supervisée (NMF) ont été unies afin de générer la liste finale des gènes exprimés différentiellement dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale. Ainsi 266 probeSets (201 gènes) sont exprimés différentiellement dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale dans l'étude France (117 surexprimés, 149 sous-exprimés). 332 probeSets (245 gènes) sont exprimés différentiellement dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale dans l'étude Japon (153 surexprimés, 179 sous-exprimés). Comparaison des deux études Les listes de gènes exprimés différentiellement dans le lentigo actinique par rapport à la peau normale dans les deux études ont été comparées. 138 gènes sont communs aux deux études, c'est-à-dire que 138 gènes sont modulés dans le même sens dans le lentigo actinique par rapport à la peau saine à la fois dans l'étude France et dans l'étude Japon. Parmi ces 138 gènes, 60 gènes sont surexprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau saine dans les deux études (FC > 1,5, p<0,05) et 78 gènes sont sous-exprimés dans le lentigo actinique dans les deux études (FC < 0.67, p<0,05). Résumé des résultats : Deux études comparatives du profil d'expression génique de la peau issue d'une lésion de lentigo actinique (LA) et de peau adjacente non lésée (PN) ont été réalisées de façon indépendante : une étude en France et une étude au Japon. Le but de ces études est d'identifier des marqueurs pertinents, reproductibles et significatifs reflétant les altérations associées à la formation du lentigo actinique, afin de les utiliser 25 comme cibles pour des traitements efficaces, ou comme biomarqueurs pour analyser l'efficacité d'un traitement donné. 15 volontaires féminins sains pour l'étude France et 12 volontaires féminins sains pour l'étude Japon ont été recrutées afin de participer à une étude transcriptomique « full 30 génome » (puces Affymétrix). Pour chaque volontaire, une lésion de type lentigo actinique a été diagnostiquée sur le dos de la main et le diagnostic de lentigo actinique a été vérifié par épiluminescence. Une biopsie centrée sur la lésion (peau lésée, PL) a été réalisée ainsi qu'une biopsie de taille identique sur une zone de peau adjacente non lésée (peau non lésée, PN). Les ARN totaux de ces prélèvements ont été extraits et amplifiés. Des sondes ont été -23- générées pour hybridation sur les puces Affymetrix. Des profils d'expression de gènes ont été générés pour chacune à partir d'échantillon, et une analyse comparative a été réalisée entre PN et LA par volontaire et sur l'ensemble des volontaires pour chaque étude. Les gènes statistiquement exprimés de façon différentielle (moyenne géométrique des patients) ont été compilés dans des listes et regroupés par familles fonctionnelles. Pour l'étude France, une liste de 201 gènes a été constituée et représente une signature moléculaire large de la lésion lentigo actinique dans la population caucasienne. Parmi les 201 gènes identifiés, 117 gènes ont un niveau d'expression significativement plus élevé dans la lésion 'lentigo actinique' que dans la peau saine (gènes surexprimés) alors que 149 gènes ont un niveau d'expression significativement plus faible dans la lésion 'lentigo actinique' que dans la peau saine (gènes sous-exprimés). Pour l'étude Japon, une liste de 245 gènes a été constituée et représente une signature moléculaire large de la lésion lentigo actinique dans la population japonaise. Parmi les 245 gènes identifiés, 153 gènes ont un niveau d'expression significativement plus élevé dans la lésion 'lentigo actinique' que dans la peau saine (gènes surexprimés) alors que 179 gènes ont un niveau d'expression significativement plus faible dans la lésion 'lentigo actinique' que dans la peau saine (gènes sous-exprimés).When the modulating agent is "activator", said modulating agent may also be an agent increasing the activity of the NPY1R receptor, such as an NPY1R receptor agonist ligand and / or an agent increasing the production of endogenous ligands of this receptor. An agonist ligand is a compound that will bind to a receptor and will induce a biological response similar to that obtained with the natural ligand that activates this response. In this case, an NPY agonist ligand will induce the same biological response as that induced by neuropeptide Y or peptide YY. The agonist ligands of NPY are either chemical, peptide or non-peptide molecules, or any type of extract characterized by an agonist-like activity on the NPY1R receptor. The agonist ligands can be identified on the basis of a receptor binding to the NPY Y1 receptor, for example by the methods described by Fuhlendorf J. et al (PNASUSA, 1990, 87, p182) or by Wieland et al. (J. Pharmacol Exp Ther, 1995, 275, 143-149). Examples of NPY1R agonists include the NPY and PYY (1-36) peptides themselves, for example obtained by biotechnological process, agonists of plant origin, and synthetic or natural peptides [34Pro] NPY , NPY [13-36], [Leu31, Pro34] NPY. Among the modulators known to increase the expression of the gene or the expression product of the gene defined according to the invention, mention may be made of coumestrol, phenylpropanolamine, tretinoin, valproic acid, or a combination of these modulators. Modulators can be used in combination with other products, actives or excipients. Preferably, they are packaged in a form suitable for topical application, for example in the form of ointment, cream or ointment. The various implementations detailed in the section relating to the cosmetic methods according to the invention are applicable to the uses for the cosmetic applications described above. The modulators according to the invention can be used in particular in cosmetic applications in order to standardize the complexion, to homogenize the color of the skin or to combat dyschromias. Examples: Experimental part: Materials and methods Clinical selection 2 independent studies were carried out: a study on volunteers of Caucasian type 20 (France study) and a study on Asian volunteers (Japan study). Study France: 15 volunteers, female, phototypes II to IV, aged 51 to 67 years were selected. Japan study: 12 female volunteers, phototypes III to IV, aged 57 to 70 were selected. The actinic lentigines are chosen on the back of the hand, minimum size 3mm. They are characterized by Epiluminescence. This examination makes it possible: 1 °) to verify the clinical diagnosis of the lesion (actinic lentigo exclusively) according to the pattern criteria of the dermal-epidermal junction (pigmented network structure, "fingerprint-like structure") to be differentiated from ephelides ( lack of pigmented network structure, homogeneous pigmentation and areas of "moth-eaten edges") and flat seborrheic keratoses (multiple milia-like cysts or pseudocysts, areas of "moth-eaten edges", pseudofollicular openings and fingerprint-like patterns) [Menzies et al; Stolz et al; Marghoob et al] -19- 2 °) delimit homogeneous areas in terms of structure / pattern within these lesions where cutaneous biopsies will be made, 3 °) to establish a phenotypic score based on an analysis of quantitative image with the specific software that was developed on Matlab® (SQA software, CMLA, ENS Cachan, 5 UMR CNRS 8536). Two biopsies with diameters of 3mm are performed on one of the hands of each patient. For each volunteer, one of the biopsies corresponds to the actinic lentigo lesion (LA) and the other to an adjacent area of non-lesional skin (PN) (also verified as epiluminescence). The 3mm biopsies are placed, as soon as the sample is taken, in an RNA stabilization solution (RNAlater, Qiagen reference 76154) from 16 to 24h at 4 ° C. The next day the samples are placed at -20 ° C until the homogenization and extraction steps. Extraction of the RNAs Upon thawing, the samples are cut with a scalpel to facilitate homogenization and then transferred to the lysis buffer (Qiagen lysis buffer, RLT + 10% beta-Mercapthoethanol). Study France: The homogenization is carried out in a potter (Fisher Labosi ref A6391000) with polypropylene pistons RNase free (Fisher Labosi ref A1419753). Japan Study: Homogenization is carried out with Qiagen TissueRuptor (ref 990890). The RNA was extracted with the RNeasy micro kits (Qiagen ref: 74004) following the instructions of the supplier. Study France: The quantification of the RNAs is carried out by a ribogreen assay (Molecular Probes ref R11490). Japanese study: The quantification of the RNAs is carried out by spectrophotometry (Nanodrop 8000). The quality of the RNAs is validated with an Agilent 2100 bioassay which gives the ratio of the 28S ribosomal RNA intensities over 18S as well as an RNA Integrity Number (RIN) which takes into account the degradation of the RNAs. Good RNA has a ratio> 1.5 and RIN> 7. Probe Preparation and Hybridization A reverse transcriptase (RT) reaction is performed to obtain the corresponding cDNAs. For the France study, a cDNA amplification step is performed. The cDNAs are then labeled with fluorochromes (Affymetrix labeling kit) and hybridized on DNA chips Affymétrix® to reveal the level of expression of all the genes of the human genome. (Affymetrix U133A 2.0 type biochips containing 54,000 probes, allowing the study of the expression of 47,000 transcripts, including 38,500 characterized genes). The Affymetrix RMA software was used to generate the raw files and to perform the quality checks of both studies before data analysis. After revelation of specific hybridizations and processing of raw data (extraction, subtraction of background, normalization), gene expression is compared between healthy skin and injured skin. Study France: 2 chips Affymetrix HG U133 Plus 2 were hybridized by samples. Patients are retained for further analysis only if the 2 Affymetrix chips have a correct hybridization quality. 13 patients out of the initial 15 could be analyzed. Statistical analysis was performed on the average of the duplicates. Generation of Differentially Expressed Gene Lists Between Injured Skin and Healthy Skin 1) Expression level filter: Only ProbeSets with expression level 26 (64) in at least one condition (PN or LA) are retained. After this filter 24393 ProbeSets are selected for the study France and 26943 ProbeSets are selected for the study Japan. 2) Supervised analysis: Test t A linear T-test was applied to the data with the help of the ArrayStudio software in order to compare the gene expression profile of the group of actinic lentigo biopsies with that of the group of normal skin biopsies. . A list of 1973 ProbeSets modulated significantly (p <0.05) in the actinic lentigo compared to normal skin was thus established for the France study and a list of 3084 ProbeSets modulated significantly in the actinic lentigo compared to to normal skin for studying Japan. Filter on modulation - 21 - For genes overexpressed in actinic lentigo compared to normal skin, selection of ProbeSets with a geometric mean of corrected folds (FC = LA / PN) on all patients> 1.5: list of 82 ProbeSets overexpressed for the France study and 131 ProbeSets overexpressed for the Japan study. For genes under-expressed in actinic lentigo compared to normal skin, selection of ProbeSets with a geometric mean of FC-corrected folds on all patients <0.67: list of 138 under-expressed ProbeSets for the France study and of 175 under-expressed ProbeSets for the Japan study. 3) Unsupervised analysis: Suppression of the patient effect: In order to suppress the patient effect observed in the results of the differential analyzes, the following algorithm was realized: for each patient and each probeset, 1) subtraction of the expression log2 mean of both conditions (lesional, non-lesional), 2) addition of mean expression in log2 of all patients and conditions of differential analysis: NMF analysis (Non Negative Matrix Factorization) identified 3296 ProbeSets in the France study and 3288 ProbeSets in the Japan study which differentiate the group of actinic lentigo biopsies from the group of normal skin biopsies (p <0.05). Modulation filter: For genes overexpressed in the actinic lentigo compared to normal skin, selection of ProbeSets having a geometric mean of corrected folds (FC) on all patients> 1.5: list of 117 ProbeSets overexpressed for the first time. France study and 153 ProbeSets overexpressed for the Japan study. For genes under-expressed in actinic lentigo compared to normal skin, selection of ProbeSets with a geometric mean of CF-corrected folds on all patients <0.67: list of 148 under-expressed ProbeSets for the France study and of 170 ProbeSets under-expressed 30 for the Japan study. 3) Union of Lists -22- The two lists obtained through supervised analysis (t-test) and unsupervised analysis (NMF) were combined to generate the final list of genes differentially expressed in the actinic lentigo compared to with normal skin. Thus 266 probeSets (201 genes) are differentially expressed in actinic lentigo compared to normal skin in the France study (117 overexpressed, 149 under-expressed). 332 probeSets (245 genes) are differentially expressed in the actinic lentigo compared to normal skin in the Japan study (153 overexpressed, 179 under-expressed). Comparison of the two studies The lists of differentially expressed genes in actinic lentigo compared to normal skin in both studies were compared. 138 genes are common to both studies, that is to say that 138 genes are modulated in the same direction in actinic lentigo compared to healthy skin in both the France study and the Japan study. Of these 138 genes, 60 genes were overexpressed in actinic lentigo compared to healthy skin in both studies (HR> 1.5, p <0.05) and 78 genes were under-expressed in actinic lentigo in both studies (HR <0.67, p <0.05). Summary of the results: Two comparative studies of the gene expression profile of the skin resulting from an actinic lentigo lesion (LA) and adjacent non-lesioned skin (PN) were performed independently: a study in France and a study in Japan. The purpose of these studies is to identify relevant, reproducible and significant markers reflecting the alterations associated with the formation of actinic lentigo, in order to use them as targets for effective treatments, or as biomarkers for analyzing the efficacy of a drug. given treatment. 15 healthy female volunteers for the France study and 12 healthy female volunteers for the Japan study were recruited to participate in a full-genome transcriptomic study (Affymetrix chips). For each volunteer, an actinic lentigo lesion was diagnosed on the back of the hand and the diagnosis of actinic lentigo was verified by epiluminescence. A biopsy centered on the lesion (injured skin, PL) was performed as well as a biopsy of identical size on an adjacent non-injured skin area (uninjured skin, PN). The total RNAs of these samples were extracted and amplified. Probes were generated for hybridization on Affymetrix chips. Gene expression profiles were generated for each from the sample, and a comparative analysis was performed between PN and LA by volunteer and on all volunteers for each study. The statistically differentially expressed genes (geometric mean of patients) were compiled into lists and grouped by functional families. For the France study, a list of 201 genes was constructed and represents a broad molecular signature of the actinic lentigo lesion in the Caucasian population. Of the 201 genes identified, 117 genes have a significantly higher level of expression in the 'actinic lentigo' lesion than in healthy skin (overexpressed genes) while 149 genes have a significantly lower level of expression in the lesion ' actinic lentigo 'only in healthy skin (under-expressed genes). For the Japan study, a list of 245 genes was constructed and represents a broad molecular signature of the actinic lentigo lesion in the Japanese population. Of the 245 genes identified, 153 genes had a significantly higher level of expression in the 'actinic lentigo' lesion than in healthy skin (overexpressed genes) whereas 179 genes had a significantly lower level of expression in the lesion. actinic lentigo 'only in healthy skin (under-expressed genes).

Les signatures moléculaires issues de ces deux études ont ensuite été comparées. Nous avons montré que 138 gènes étaient communs aux deux études, c'est-à-dire que 138 gènes sont modulés dans le même sens dans le lentigo actinique par rapport à la peau saine à la fois dans l'étude France et dans l'étude Japon. Parmi ces 138 gènes, 60 gènes sont surexprimés dans le lentigo actinique par rapport à la peau saine dans les deux études et 78 gènes sont sous-exprimés dans le lentigo actinique dans les deux études. Cette signature moléculaire de 138 gènes constitue une signature forte du lentigo actinique, indépendante de l'origine du donneur. Ces gènes appartiennent à différentes familles fonctionnelles.30 -24- Exemple 1 Parmi les 138 gènes modulés dans le même sens dans le lentigo actinique par rapport à la peau non lésionnelle à la fois dans l'étude France et dans l'étude Japon, le gène NPY1R constitue un marqueur original et inattendu n'ayant jamais été associé jusqu'à ce jour au lentigo actinique. Ce gène est sous-exprimé de façon significative (p-value < 0,05) dans le lentigo actinique par rapport à la peau non lésionnelle adjacente dans les deux études (tableau 1). Tableau 1 : Taux de modulation du gène NPY1R dans le lentigo actinique par rapport à la peau non lésionnelle adjacente dans les études France et Japon. La première colonne indique le symbole du gène, la seconde colonne indique le numéro d'accession du gène, la troisième colonne détaille le nom complet du gène. Les colonnes 4 et 5 indiquent le taux 15 de modulation moyen (moyenne géométrique des taux de modulation individuels sur l'ensemble des patients de l'étude) dans le LA par rapport à la peau normale adjacente dans l'étude France et l'étude Japon, respectivement. Les colonnes 5 et 6 indiquent la p-value ajustée associée aux modulations du gène dans l'étude France et l'étude Japon, respectivement. Les gènes avec une p-value < 0,05 sont considérés comme significativement modulés dans le LA par rapport à la peau non lésionnelle.Molecular signatures from these two studies were then compared. We showed that 138 genes were common to both studies, that is to say that 138 genes are modulated in the same direction in actinic lentigo compared to healthy skin both in the study France and in the Japan study. Of these 138 genes, 60 genes were overexpressed in actinic lentigo compared to healthy skin in both studies and 78 genes were under-expressed in actinic lentigo in both studies. This molecular signature of 138 genes constitutes a strong signature of the actinic lentigo, independent of the origin of the donor. These genes belong to different functional families. Example 1 Among the 138 genes modulated in the same direction in the actinic lentigo with respect to non-lesional skin in both the France study and the Japan study, the NPY1R gene is an original and unexpected marker that has never been associated with actinic lentigo to date. This gene is significantly under-expressed (p-value <0.05) in the actinic lentigo compared to the adjacent non-lesional skin in both studies (Table 1). Table 1: Modulation rate of the NPY1R gene in the actinic lentigo compared to the adjacent non-lesional skin in the France and Japan studies. The first column indicates the symbol of the gene, the second column indicates the accession number of the gene, the third column details the full name of the gene. Columns 4 and 5 indicate the average modulation rate (geometric mean of the individual modulation rates on all patients in the study) in the LA compared to the adjacent normal skin in the France study and the study. Japan, respectively. Columns 5 and 6 indicate the adjusted p-value associated with gene modulations in the France study and the Japan study, respectively. Genes with a p-value <0.05 are considered significantly modulated in LA compared to non-lesional skin.

20 France Japon Modulation dans le LA p-value NPY1R NM_000909.5 neuropeptide Y receptor Y1 France 0,58 Japon 0,43 0,0018 0,0163 -25- Exemple 2 Il existe des modulateurs connus pour augmenter l'expression du gène NPY1R ou l'expression ou l'activité du produit d'expression du gène NPY1R. Ces modulateurs sont 5 décrits dans le tableau 2. Références Coumestrol results in increased expression of NPY1R mRNA Dip R, et al. Pleiotropic combinatorial transcriptomes of human breast cancer cells exposed to mixtures of dietary phytoestrogens. Food Chem Toxicol.France Japan Modulation in the p-value LA NPY1R NM_000909.5 neuropeptide Y receptor Y1 France 0.58 Japan 0.43 0.0018 0.0163 Example 2 There are known modulators to increase the expression of the NPY1R gene or the expression or activity of the expression product of the NPY1R gene. These modulators are described in Table 2. References Coumestrol results in increased expression of NPY1R mRNA Dip R, et al. Combinatorial Pleiotropic transcriptomes of human breast cancer cells exposed to mixtures of dietary phytoestrogens. Food Chem Toxicol.

2009 Apr;47(4):787-95. neuropeptide Y, Leu(31)-Pro(34)- binds to and results in increased activity of NPY1R protein 1. Gibbs JL, et al. Neuropeptide Y Y1 receptor effects on pulpal nociceptors. J Dent Res.2009 Apr; 47 (4): 787-95. Neuropeptide Y, Leu (31) -Pro (34) -binds to and results in increased activity of NPY1R protein 1. Gibbs JL, et al. Neuropeptide Y Y1 receptor effects on pulpal nociceptors. J Dent Res.

2008 Oct;87(10):948-52. 2. Gibbs JL, et al. Attenuation of capsaicin-evoked mechanical allodynia by peripheral neuropeptide Y Y1 receptors. Pain.2008 Oct; 87 (10): 948-52. 2. Gibbs JL, et al. Attenuation of capsaicin-evoked mechanical allodynia by peripheral neuropeptide Y Y1 receptors. Bread.

2006 Sep;124(1-2):167-74. Phenylpropanolatuine results in increased expression of NPY1R protein Hsieh YS, et al. Neuropeptide Y Y1 receptor knockdown can modify glutathione peroxidase and c-AMP response element-binding protein in phenylpropanolamine-treated rats. Arch Toxicol.2006 Sep; 124 (1-2): 167-74. Phenylpropanolatuine results in increased expression of NPY1R protein Hsieh YS, et al. Neuropeptide Y Y1 receptor knockdown can modify glutathione peroxidase and c-AMP response element-binding protein in phenylpropanolamine-treated rats. Arch Toxicol.

2013 Mar;87(3):469-79. Tretinoin results in increased expression of NPY1R mRNA Colleoni S, et al. Development of a neural teratogenicity test based on human embryonic stem cells: response to retinoic acid exposure. Toxicol Sci.2013 Mar; 87 (3): 469-79. Tretinoin results in increased expression of NPY1R mRNA Colleoni S, et al. Development of a neural teratogenicity based on human embryonic stem cells. Toxicol Sci.

2011 Dec;124(2):370-7. Valproic Acid results in increased expression of NPY1R mRNA Jergil M, et al. Valproic acid-induced deregulation in vitro of genes associated in vivo with neural tube defects. Toxicol Sci.2011 Dec; 124 (2): 370-7. Valproic Acid results in increased expression of NPY1R mRNA Jergil M, et al. Valproic acid-induced in vitro deregulation of genes in vivo with neural tube defects. Toxicol Sci.

2009 Mar;108(1):132-48.2009 Mar; 108 (1): 132-48.

Claims (6)

REVENDICATIONS :1. Méthode in vitro ou ex vivo de caractérisation d'une tache pigmentaire cutanée chez un individu, ladite méthode comprenant les étapes consistant à : a) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression du gène NPY1R dans des échantillons provenant d'une peau issue de ladite tache b) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression dudit gène dans des échantillons de peau adjacente non lésée, c) comparer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression dudit gène mesuré aux étapes a) et b) d) en déduire que ledit individu présente un lentigo quand le rapport entre le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression dudit gène dans l'échantillon de peau issue de la tache mesuré à l'étape a), et le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression dudit gène dans l'échantillon de peau adjacente non lésée mesuré à l'étape b) est inférieur à 0,67.CLAIMS: 1. An in vitro or ex vivo method for characterizing a cutaneous pigment spot in an individual, said method comprising the steps of: a) measuring the level of expression or activity of the expression product of the NPY1R gene in samples from skin from said stain b) measure the level of expression or activity of the expression product of said gene in adjacent uninjured skin samples, c) compare the levels of expression or activity of the product the expression of said gene measured in steps a) and b) d) deduce that said individual has a lentigo when the ratio between the level of expression or activity of the expression product of said gene in the skin sample of the spot measured in step a), and the level of expression or activity of the expression product of said gene in the adjacent non-injured skin sample measured in step b) is less than 0.67 . 2. Méthode selon la revendication 1, où ladite tache pigmentaire cutanée est un lentigo 20 actinique.The method of claim 1, wherein said cutaneous pigment spot is an actinic lentigo. 3. Méthode de prédiction d'un risque d'apparition d'un lentigo actinique chez un individu, ladite méthode comprenant les étapes consistant à : a) mesurer le niveau d'expression ou d'activité du produit d'expression du gène 25 NPY1R dans des échantillons provenant d'une peau prédisposée b) comparer le niveau de d'expression du gène mesuré à l'étape a) avec le niveau d'expression dudit gène dans des échantillons de peau non prédisposée, et c) Prédire que ledit individu présente un risque d'apparition d'un lentigo quand le rapport entre le niveau d'expression du gène NPY1R dans les échantillons 30 provenant d'une peau prédisposée et le niveau d'expression dans les échantillons provenant d'une peau non prédisposée est inférieur ou égale à 0,83.3. A method of predicting a risk of occurrence of an actinic lentigo in an individual, said method comprising the steps of: a) measuring the level of expression or activity of the expression product of the NPY1R gene in samples from predisposed skin b) compare the level of expression of the gene measured in step a) with the level of expression of said gene in non-predisposed skin samples, and c) predict that said individual presents a risk of lentigo appearance when the ratio between the level of expression of the NPY1R gene in samples from predisposed skin and the level of expression in samples from non-predisposed skin is lower than or equal to 0.83. 4. Méthode d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique chez un individu 35 comprenant les étapes consistant à :-27- a) Mesurer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression dans un échantillon de peau issue dudit lentigo actinique du gène NPY1R. b) Appliquer le traitement sur l'échantillon de peau présentant ledit lentigo actinique c) Mesurer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression dans ledit échantillon de peau traité à l'étape b) du gène NPY1R. d) Comparer les niveaux d'expression ou d'activité d'expression dans ledit échantillon de peau présentant un lentigo du gène NPY1R mesurés aux étapes a) avant traitement et c) après traitement, et e) En déduire que le traitement est efficace pour le traitement du lentigo actinique quand le niveau d'expression du gène NPY1R est significativement supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement.4. A method of evaluating the efficacy of an actinic lentigo treatment in an individual comprising the steps of: a) Measuring levels of expression or activity of the expression product in a sample of skin derived from said actinic lentigo of the NPY1R gene. b) Apply the treatment to the skin sample exhibiting said actinic lentigo c) Measure the levels of expression or activity of the expression product in said skin sample treated in step b) of the NPY1R gene. d) comparing expression levels or expression activity in said NPY1R lentigo skin sample measured in steps a) before treatment and c) after treatment, and e) inferring that treatment is effective for treatment of the actinic lentigo when the level of expression of the NPY1R gene is significantly higher after treatment compared to the level of expression before treatment. 5. Méthode in vitro d'évaluation de l'efficacité d'un traitement du lentigo actinique dans un 15 modèle cellulaire représentatif de la peau comprenant les étapes consistant à : a) Mesurer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression dans un modèle cellulaire représentatif de la peau du gène NPY1R b) Appliquer le traitement sur ledit modèle cellulaire représentatif de la peau. c) Mesurer les niveaux d'expression ou d'activité d'expression dans ledit modèle 20 cellulaire représentatif de la peau traité à l'étape b) du gène NPY1R d) Comparer les niveaux d'expression ou d'activité du produit d'expression dans ledit modèle cellulaire représentatif de la peau du gène NPY1R, mesurés aux étapes a) avant traitement et c) après traitement, et e) En déduire que le traitement est efficace quand le niveau d'expression du gène ou 25 d'activité du produit du gène est significativement supérieur après traitement par rapport au niveau d'expression avant traitement.5. In vitro method for evaluating the efficacy of actinic lentigo treatment in a representative cell model of the skin comprising the steps of: a) Measuring levels of expression or activity of the product of expression in a representative cell model of the NPY1R gene skin b) Apply the treatment to said representative cell model of the skin. c) Measuring levels of expression or expression activity in said representative cell model of the skin treated in step b) of the NPY1R gene. d) Comparing levels of expression or activity of the product of expression in said representative cell model of the skin of the NPY1R gene, measured in steps a) before treatment and c) after treatment, and e) Deduce that the treatment is effective when the level of expression of the gene or activity of the gene product is significantly higher after treatment compared to the level of expression before treatment. 6. Procédé de sélection d'un composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo 30 actinique, comprenant les étapes consistant à : a) Mesurer dans un échantillon de peau et/ou un modèle cellulaire représentatif de la peau le niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression du gène NPY1R. b) Mettre ledit composé à sélectionner en contact avec ledit échantillon de peau et/ou ledit modèle cellulaire représentatif de la peau- 28 - c) Mesurer le niveau d'expression ou de l'activité du produit d'expression du gène NPY1R d) Comparer les mesures des étapes a) et c) e) Sélectionner en tant que composé utile dans la prévention et/ou le traitement du lentigo, un composé capable d'augmenter le niveau d'expression- ou l'activité du produit d'expression du gène NPY1R.106. A method of selecting a compound useful in the prevention and / or treatment of actinic lentigo, comprising the steps of: a) Measuring in a skin sample and / or a cell model representative of the skin the level of expression or activity of the expression product of the NPY1R gene. b) Selecting said compound to be selected in contact with said skin sample and / or said cell model representative of the skin. c) Measuring the Expression Level or Activity of the NPY1R Gene Expression Product d) Comparing the measures of steps a) and c) e) Selecting as a compound useful in the prevention and / or treatment of lentigo, a compound capable of increasing the expression level or activity of the expression product of the NPY1R.10 gene
FR1363211A 2013-12-20 2013-12-20 NPY1R BIOMARKER OF LENTIGO ACTINIQUE Expired - Fee Related FR3015526B1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1363211A FR3015526B1 (en) 2013-12-20 2013-12-20 NPY1R BIOMARKER OF LENTIGO ACTINIQUE
PCT/EP2014/078592 WO2015091872A1 (en) 2013-12-20 2014-12-18 Npy1r biomarker for actinic lentigo

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1363211A FR3015526B1 (en) 2013-12-20 2013-12-20 NPY1R BIOMARKER OF LENTIGO ACTINIQUE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR3015526A1 true FR3015526A1 (en) 2015-06-26
FR3015526B1 FR3015526B1 (en) 2017-02-17

Family

ID=50976698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR1363211A Expired - Fee Related FR3015526B1 (en) 2013-12-20 2013-12-20 NPY1R BIOMARKER OF LENTIGO ACTINIQUE

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR3015526B1 (en)
WO (1) WO2015091872A1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004040000A2 (en) * 2002-09-09 2004-05-13 Nura, Inc G protein coupled receptors and uses thereof
WO2009140550A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Dermtech International Diagnosis of melanoma and solar lentigo by nucleic acid analysis
WO2012172220A1 (en) * 2011-04-22 2012-12-20 L'oreal Molecular signature for skin pigment spots, which is combined with the extracellular matrix

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8163764B2 (en) * 2002-04-26 2012-04-24 Asan Laboratories Company (Cayman) Limited Skincare methods
JP2004026786A (en) * 2002-05-10 2004-01-29 Takeda Chem Ind Ltd Vitamin preparation
US20060058387A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Albert Aebi Composition and method for treating skin conditions
FR2895253B1 (en) * 2005-12-22 2008-05-30 Oreal USE OF AN AGONIST OF NEUROPEPTIDE Y FOR NATURALLY REPULTING AND / OR COLORING LIP
CN105362151A (en) * 2010-03-31 2016-03-02 株式会社爱茉莉太平洋 Cosmetic composition comprising coumestrol or a bean extract containing coumestrol for skin care

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004040000A2 (en) * 2002-09-09 2004-05-13 Nura, Inc G protein coupled receptors and uses thereof
WO2009140550A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Dermtech International Diagnosis of melanoma and solar lentigo by nucleic acid analysis
WO2012172220A1 (en) * 2011-04-22 2012-12-20 L'oreal Molecular signature for skin pigment spots, which is combined with the extracellular matrix

Also Published As

Publication number Publication date
FR3015526B1 (en) 2017-02-17
WO2015091872A1 (en) 2015-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2699221B1 (en) Molecular signature for skin pigment spots, which is combined with the extracellular matrix
EP2831273B1 (en) Method of generating a hyperpigmentation condition gene expression signature
AU2011223937B2 (en) Gene sets for detection of ultraviolet A exposure and methods of use thereof
JP2017038619A (en) Method for screening substance preventing skin aging
EP2699222B1 (en) Molecular signature of pigment spots on the skin, associated with extracellular matrix organization
Ho et al. Progressive expression of PPARGC1α is associated with hair miniaturization in androgenetic alopecia
JP5420669B2 (en) Methods useful for studying or regulating skin or hair pigmentation, plant extracts for use in compositions, and methods of cosmetic care
FR3015526A1 (en) NPY1R BIOMARKER OF LENTIGO ACTINIQUE
FR3015525A1 (en) BIOMARKER RNASE 7 OF LENTIGO ACTINIQUE
FR2974370A1 (en) Characterization of skin pigment spot apparent in human, comprises comparing expression levels, in skin sample form spot and unwounded adjacent skin, of dermal gene e.g. TGFBR2 involved in transforming growth factor-beta-SMAD signalization
FR3015524A1 (en) MOLECULAR SIGNATURE OF ACTIVATING LENTIGO SPECIFIC TO ASIAN SKINS
FR3015523A1 (en) MOLECULAR SIGNATURE OF ACTINIC LENTIGO
FR2965357A1 (en) Use of at least one amino acid sequence encoded by a nucleic acid sequence or of nucleic acid sequence, as a biomarker of a state of aged skin and/or signs of aging, optionally associated with dry skin
FR2974373A1 (en) Characterization of skin pigment spot apparent in human, comprises comparing expression levels, in skin samples form spot and unwounded adjacent skin, of dermal gene e.g. PLOD2 involved in the remodeling of the extracellular matrix
FR2974372A1 (en) Characterization of skin pigment spot apparent in human, comprises comparing expression levels, in skin samples form spot and unwounded adjacent skin, of dermal gene e.g. CTSL2 or LYZ involved in remodeling of the extracellular matrix
FR2974371A1 (en) Characterization of skin pigment spot apparent in human, comprises comparing expression levels, in skin sample form spot and unwounded adjacent skin, of dermal gene e.g. EFEMP1 of a family of extracellular glycoproteins and proteoglycans
EP3007718A2 (en) Use of dermicidin to treat oily, acne-prone skin or to prevent the appearance of imperfections
EP3212809A1 (en) Screening method for identifying active agents
WO2023227746A2 (en) Molecular signature of actinic lentigo associated with vesicle management
EP3191608A1 (en) Genetic assay for skin pigmentation
WO2010043718A1 (en) Genetic signature representative of the effect of dhea on the skin
WO2005116249A1 (en) Predictive marker for the evolution of melanomas and applications thereof
FR2983873A1 (en) Use of expression level of genes comprising e.g. prosaposin-like 1, keratin associated protein 19-5, calmodulin-like 5, lysozyme and matrix metalloproteinase-12, as a marker of abnormal desquamation of a scalp, preferably dandruff scalp

Legal Events

Date Code Title Description
PLFP Fee payment

Year of fee payment: 3

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 4

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 5

PLFP Fee payment

Year of fee payment: 7

ST Notification of lapse

Effective date: 20210805