FR3015481A1 - Utilisation de composes de diaminophenothiazinium en tant qu'agents de prevention, reduction ou suppression d'une radiotoxicite - Google Patents

Abstract

Utilisation, en tant qu'agent de traitement d'une radiocontamination, d'un composé de formule (I) : où notamment R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 et R10 représentent chacun, indépendamment hydrogène ; un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou aryle, facultativement substitué, comme agent de prévention, de réduction et de suppression de la radiotoxicité d'au moins un radioélément, en particulier de l'uranium.

Description

UTILISATION DE COMPOSES DE TYPE DIAMINOPHENOTHIAZINIUM EN TANT QU'AGENTS DE PREVENTION, REDUCTION OU SUPPRESSION D'UNE RADIOTOXICITE La présente invention concerne l'utilisation de composés de type diaminophénothiazinium en tant qu'agents de prévention, réduction ou suppression d'une radiotoxicité, lesdits composés ayant été montrés aptes à piéger des radioéléments. En particulier, la présente invention concerne l'utilisation du bleu de méthylène en tant qu'antidote afin de supprimer ou de limiter les conséquences d'une radiotoxicité interne notamment à l'uranium. Il n'existe pas à ce jour de traitement pour une telle indication bien que l'uranium soit considéré 15 comme un radioélément très répandu et très toxique. Les composés capables de piéger les radioéléments agissent par l'intermédiaire d'un mécanisme de chélation. Ce mécanisme met en jeu la formation d'un complexe stable « agent chélatant-molécule cible chélatée » par 20 l'intermédiaire d'un échange d'électrons. Cette réaction de complexation permet de fixer des ions métalliques d'intérêt à l'échelle moléculaire en vue de leur excrétion, leur déplacement ou leur élution. Plusieurs molécules présentant cette capacité de 25 chélation sont aujourd'hui utilisées à des fins de traitement curatif, de décontamination, de diagnostic ou dans des procédés d'analyse chimique. Les principales molécules aujourd'hui utilisées à ces fins sont l'acide diéthylène triamine penta acétique (DTPA), le ferrocyanure 30 ferrique, l'acide dimercaptosuccinique (DMSA), l'antilewisite britannique (BAL), la déféroxamine et l'acide éthylène diamine tétraacétique (EDTA) calcium disodique.

Les molécules ci-dessus sont utilisées comme principe actif entrant dans la composition de médicaments pouvant être utilisés comme antidotes dans le traitement de victimes présentant une radiocontamination interne. Afin de limiter au maximum la diffusion du radioélément au sein de l'organisme où il se retrouvera alors dans la plupart des cas lié à des molécules endogènes pharmacologiquement très difficilement mobilisables, le traitement de la contamination interne consiste essentiellement en l'administration d'agents chélatants qui vont agir par décorporation en accélérant l'excrétion du radioélément. Cette stratégie médicale a pour but de diminuer la durée de l'intoxication, et par conséquent de l'exposition aux radioéléments concourant ainsi à la diminution de la dose reçue par la personne exposée. Des médicaments renferment ainsi des molécules utilisées à ces fins, telles que le DTPA ou le ferrocyanure ferrique. Le DTPA est efficace dans la décorporation de radioéléments, tels que le plutonium, l'américium, le thorium, le chrome, le cobalt, le fer, l'yttrium. D'autres radioéléments tels que le césium et le thallium sont particulièrement bien décorporés par le ferrocyanure ferrique. Les agents décorporants utilisés dans le cadre de la décontamination interne peuvent également être utilisés comme agent décontaminant externe, tel que le DTPA en solution aqueuse à 25% en poids. Cependant, la plupart des molécules chélatantes utilisées ne font pas nécessairement l'objet d'études toxicologiques poussées comme pour le développement d'un médicament. Elle sont dans ce cas uniquement utilisées comme agent de décontamination externe.

Différentes molécules de nature chélatante sont utilisées dans la décontamination de matériels ou d'effluents en complément de techniques de sorption, d'aspiration, de brossage mécanique, etc. Il peut s'agir, à titre d'exemples, de composés calixarènes. Les molécules calixarènes présentent des cavités hydrophobes qui peuvent loger de petites molécules ou des ions, formant ainsi un complexe. Egalement, plusieurs techniques utilisées à des fins d'analyse chimique mettent en oeuvre des chélateurs de radioéléments. Ceux-ci interviennent dans l'analyse d'échantillons complexes en séparant le radioélément de sa matrice, notamment par des techniques chromatographiques complexes. Ces techniques contribuent au développement de nouveaux outils de diagnostic. Aucune de ces molécules disponibles n'est capable de chélater l'uranium sous ses différentes formes. La seule famille de molécules capables de chélater ce radioélément spécifique est la famille des calixarènes mentionnée ci-dessus. Cependant, ces molécules ne présentent pas aujourd'hui un profil toxicologique et pharmacocinétique compatible avec l'obtention d'une indication thérapeutique via une autorisation de mise sur le marché.

En outre, le nombre de radioéléments ciblés par chacune de ces molécules chélatantes mentionnées ci-dessus reste limité et il n'existe pas à ce jour d'agent chélatant présentant un spectre d'action élargi vis-à-vis des principaux radioéléments.

La présente invention a pour but de proposer un antidote capable de traiter des victimes radiocontaminées par un radioélément tel que l'uranium, et, de manière plus générale, de proposer un produit visant à prévenir, réduire ou supprimer une radiotoxicité. L'uranium est un radioélément ubiquitaire. C'est un minerai bien répandu à la surface de la terre, ainsi que 5 largement manipulé au sein de l'industrie nucléaire sous ses diverses formes. L'uranium est un radioélément particulièrement toxique, faisant l'objet de nombreuses mesures pour éviter toute forme de contamination. Ces contaminations peuvent se présenter à la suite d'une 10 pollution, notamment des nappes phréatiques, ou lors de retombées radionucléaires à la suite d'un événement nucléaire. Il n'existe pas à ce jour d'antidote pour traiter des victimes radiocontaminées à l'uranium. En outre, il 15 n'existe pas d'antidote à large spectre d'action capable de traiter l'ensemble des radioéléments considérés comme les plus dangereux. Ce besoin est particulièrement prégnant pour la population militaire particulièrement exposée à un risque de radiocontamination, notamment à l'uranium. 20 La solution apportée par la présente invention permet d'obtenir un antidote capable de traiter des patients radiocontaminés à l'uranium ou à d'autres radioéléments. La présente invention vise également à obtenir un 25 produit capable de décontaminer spécifiquement l'uranium à faible coût et à améliorer les techniques d'analyse de l'uranium en solution. Elle vise aussi à proposer un agent de traitement de décontamination aussi bien interne qu'externe. 30 La présente invention a donc d'abord pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) : N R3 (I) x dans laquelle : R1, R2, R3, R4 - hydrogène ; - un groupe cyclique ; - un groupe cyclique ; - un groupe alkyle en C1-C12, linéaire, ramifié ou alcényle en r C linéaire, ramifié ou alcynyle en -12 linéaire, ramifié ou r -12 représentent chacun indépendamment cyclique ; ou - un groupe aryle ; R5, R6, R7, R8, R9 et R10 représentent chacun indépendamment - hydrogène ; halogène ; un groupe cyclique ; - un groupe cyclique ; un groupe alkyle en C1-C6, linéaire, ramifié ou alcényle en C2-C6 linéaire, ramifié ou alcynyle en C2-C6 linéaire, ramifié ou cyclique ; ou - un groupe aryle, les groupes alkyle, alcényle et alcynyle entrant dans la 25 définition de R1 à R10 pouvant chacun être substitués par au moins une fonction choisie parmi halogène, OH, CN, alcoxy en C1-C6, (alkyl en C1-C6)oxycarbonyle ou (alkyl en Ci-C6) carbonyloxy et -CONH2 ; les groupes aryle entrant dans la définition de R1 à Rlo pouvant chacun être substitués par un groupe alkyle en C1-C4 et/ou par au moins une fonction choisie parmi halogène, alcoxy en C1-C6, (alkyl en C1-C6)oxycarbonyle ou (alkyl en C1-C6) carbonyloxy et -CONH2 ; - R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant être réunis pour former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle azoté à 5 à 7 chaînons ou un hétérocycle azoté interrompu par Z, Z étant choisi parmi I I SO2 NH NCH3 NC2H5 NCH2CH2OH NCOCH3 -0-, -S-, , , 3, I 5 ; - R1 et R5, R5 et R6, R7 et R8, R8 et R3, R3 et R4, R4 et R9, R10 et R2 pouvant à chaque fois être réunis pour former un cycle, en particulier en formant une chaîne alkylène éventuellement substituée, de telle sorte que le composé (I) comporte un quatrième cycle ; - p est 1, 2 ou 3 ; et - x est un contre-anion de valence p, y compris la forme réduite, les formes zwitterioniques et les formes isotopiques ainsi que les hydrates de ce composé, comme agent de prévention, de réduction ou de suppression de la radiotoxicité d'au moins un radioélément.

Par forme réduite, on entend : H N La structure de la formule (I) n'est que l'une parmi de nombreuses structures de résonance équivalentes ou formes zwitterioniques dont trois sont représentées ci-5 après : [R R R N i2 S WR3 G R10 R9 R4 xP- P 10 P xP- x"' P Par « radiotoxicité », on entend la toxicité des produits radioactifs ou des rayonnements ionisants. 15 Les composés de formule (I) disposent de propriétés chimiques propices à la chélation des radioéléments. En effet, la disposition des groupements aminés de ces composés permet d'interagir avec le radioélément sous forme de cation métallique par complexation. En outre, ces composés présentent l'avantage, grâce à leur structure chimique, de résister à tout phénomène de radiolyse.

Des composés de formule (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels : - R1 à R4 représentent chacun indépendamment : un groupe C,,H2nY, linéaire ou ramifié, où n est 1 à 6 et Y représente halogène tel que F, Cl, Br ou I ; OH, 00H3r 0C2115 0C3H7, CN ou OCOCH3 ; ou - un groupe alkyle en Ci-C4 cyclique tel que cyclopropyle et cyclobutyle ; ou - un groupe alcényle en C2-04 linéaire, tel que -CH=CH2 et -CH2-CH=CH2 ; ou un groupe alkyle en C1-04 halogéné, tel que -CF3, -CH2F3 et -CF2CF3 ; - R5, R8, R9 et Rlo représentent chacun hydrogène ; et - R6 et R7 représentent chacun : - hydrogène ; ou - un groupe alkyle en C1-04, tel que méthyle et éthyle ; ou - un groupe alkyle en C1-C4 halogéné, tel que CF3, R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant être réunis, pour former, avec l'atome d'azote auquel / \ - ZCH2 ils sont liés, un cycle , où Z est 1 , -0-, SO2 NH NCH3 NC2 H5 NCH2 CH2 OH NCOCH3 S , , I OU 1 , ou un cycle -N -N \--- ou y compris les formes réduites, zwitterioniques et isotopiques ainsi que les hydrates de ces composés. Dans la formule (I), l'anion organique ou inorganique X- est notamment choisi parmi OH- et les anions 5 des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide nitrique, et les anions des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide 10 oxalique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide ascorbique et l'acide benzoïque. A titre d'exemples préférés de composés de formule (I), on peut citer : 15 Me' Ni N,Me Me Me N ci° CI() N Et,NS~N,Et 0 Et Et N de n-Pr,n-Pr N S N i 0 i n-Pr n-Pr N cP n-BuS~n-Bu 0 n-Bu n-Bu N N ,n-ally1 n-aIIyI ci() n-allyl Etc,Et N S N 1 e i Me Me N N n-Pr, I n- N S N i 0 1 Me Me Me 0 Me Me Me Et Et N I Me, ,Me N S N 1 G 1 Me Me Et,.N N,Et Et Et N Cie Et Et EtS~N,Et Et Et Me Me Me N CF3 CF3 N Me N 13 CI-13N 13 à_13 G NïCH3 13 &3 cP 13 CF-1,, N 13 CH3 N NïCH3 13 CH Cie Me, N SNH2 Me N H N S 0 Me cP 13 N cP y compris les formes réduites, zwitterioniques et isotopiques ainsi que les hydrates de ces composés, le bleu de méthylène, également appelé chlorure de 10 méthylthionimium, étant le composé particulièrement préféré. Le ou les radioéléments sont notamment choisis parmi le cobalt 57, 58 ou 60, le strontium 90, le technétium 99, l'iode 123, 125, 131 ou 132, le césium 134 15 ou 137, le lanthane 140, le radium 226, le thorium 232, le plutonium 238, 239 ou 240, l'américium 241, l'iridium 192, le polonium 210, le zirconium 93 ou 95, le neptunium 239, l'uranium 233, 234, 235 ou 238.

Comme autres radioéléments possibles, on peut mentionner l'antimoine 122, 124 ou 125, l'arsenic 76, le bismuth 207 ou 210, le californium 252, le cérium 139, 141 ou 144, l'erbium 169, l'europium 152, 154 ou 156, le gallium 66, 67 ou 68, l'indium 111 ou 115, le mercure 197 ou 203, l'or 198, le praséodyme 143 ou 144, le rubidium 84, 86 ou 88, le prométhéum 147, le ruthénium 103 ou 106, le samarium 153, le scandium 46 ou 47, le thallium 201 ou 204, l'ytterbium 169 et l'yttrium 90.

En particulier, on mentionne l'uranium qui peut être présent sous forme d'élément ou sous la forme d'un composé, oxydé ou non, ionisé ou non, minéral ou organique, ces formes oxydées et/ou ionisées de l'uranium étant notamment choisies parmi U308, UO2(NO3)2, UO2(CH3C00)2, UO3, UO2, U04 et l'ion U022+, libre ou associé à des protéines, telles que la transferrine ou l'albumine. Le composé de formule (I) a avantageusement une pureté globale égale ou supérieure à 97% en poids, notamment égale ou supérieure à 99 % en poids.

On parvient à de tels niveaux de pureté en utilisant un composé de formule (I) préparé notamment par l'un des procédés tels que décrits dans EP 2 457 905 Al, WO 2008/006979 A2 et WO 2008/007074 A2. En particulier, le composé de formule (I) a 25 avantageusement un taux d'impuretés métalliques exprimées en pg/g ne dépassant pas les valeurs indiquées en colonne de gauche du tableau ci-après, de préférence ne dépassant pas les valeurs indiquées en colonne de droite du tableau ci-après : 30 Elément Taux de métaux Taux de métaux élémentaires élémentaires (pg/g) (pg/g) Aluminium 100 100 Cadmium 1 1 Chrome 100 10 Cuivre 300 100 Etain 10 10 Fer 200 100 Manganèse 10 10 Mercure 1 1 Molybdène 10 10 Nickel 10 10 Plomb 10 10 Zinc 100 10 Conformément à un premier mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (I) est un antidote d'une radiotoxicité interne chez l'homme ou l'animal. La plus grande pureté de produit de formule (I) est alors recherchée, les niveaux de pureté étant tels que définis ci-dessus, concernant la pureté globale et le taux d'impuretés métalliques. Comme indiqué ci-dessus des procédés ont maintenant été trouvés qui permettent d'obtenir les composés de formule (I) sans trace significative d'impuretés, en particulier de métaux. Le composé de formule (I) est alors avantageusement placé dans un support, diluant ou excipient 15 pharmaceutiquement acceptable, par exemple de l'eau stérile.

Le composé de formule (I) peut notamment être placé sous une forme adaptée pour une administration lente ou rapide par voie intraveineuse ou par voie orale. Concernant les formes galéniques pour l'administration par voie intraveineuse, on peut, à titre d'exemple, citer l'injection d'une solution de bleu de méthylène à 5 mg/mL dans de l'eau PPI. Concernant les formes galéniques pour l'administration par voie orale, on peut citer les cachets 10 et les gélules. Le traitement par le composé de formule (I) est généralement un traitement d'urgence. Après le traitement, notamment par injection, la posologie pour la poursuite du traitement est adaptée en fonction des analyses 15 radiotoxicologiques qui sont réalisées sur le patient. Conformément à un second mode de réalisation de l'invention, le composé de formule (I) est un agent de prévention ou de traitement (réduction ou suppression) d'une radiotoxicité externe de la peau, saine ou lésée, 20 d'un être humain ou d'un animal, de matériels, tels que des systèmes d'armes, ou d'effluents. Le composé de formule (I) peut alors se présenter sous la forme d'une solution aqueuse, notamment de 0,001 % à 0,5 % en poids de composé de formule (I). 25 Concernant la radiodétoxification de la peau, il y a lieu de souligner que le composé de formule (I) peut aussi être considéré comme ayant une simple action de déplacement de radioélément présent à la surface de la peau, par piégeage de celui-ci. 30 Un traitement approfondi de radiodétoxification de la peau d'une personne qui a pu être contaminée par un radioélément tel que l'uranium consiste par exemple à faire passer cette personne sous une douche d'une solution aqueuse à 0,5 % en poids de bleu de méthylène. A la sortie de la douche, après séchage, un opérateur vérifie à l'aide d'un détecteur de radiation si la radiodécontamination a bien été effectuée. Le traitement est ensuite poursuivi ou non en fonction des résultats. Dans le cas d'une personne présentant une plaie dont on suppose qu'elle a pu être contaminée par un radioélément tel que l'uranium, on peut casser une ampoule de bleu de méthylène à 5 mg/mL dans de l'eau stérile pour imprégner la plaie de cette solution à l'aide d'une compresse stérile. On réalise ensuite un prélèvement de la solution au niveau de la plaie, prélèvement que l'on soumet à une analyse toxicologique afin de poursuivre ou non le traitement en fonction des résultats.

Concernant la radiodétoxification d'un matériel, on peut procéder en projetant sur celui-ci une solution aqueuse à 0,5 % en poids de bleu de méthylène. La présente invention a également pour objet un composé de la formule (I) telle que définie ci-dessus, pour l'utilisation en tant qu'agent de prévention ou de traitement (réduction ou suppression) d'une radiotoxicité interne chez l'homme ou l'animal ou d'une radiotoxicité externe de la peau, saine ou lésée, d'un être humain ou d'un animal.

A titre d'exemple particulièrement préféré pour ces applications à la fois comme antidote et comme agent de prévention/traitement d'une radiotoxicité externe, on mentionne le bleu de méthylène sous toutes les formes indiquées ci-dessus.

Le profil d'innocuité du bleu de méthylène est compatible avec un usage en tant qu'antidote dans le traitement d'une contamination interne à des radioéléments, notamment à l'uranium.

De plus, le profil pharmacocinétique connu du bleu de méthylène montre une élimination rapide par voie rénale compatible avec un tel mécanisme d'action. Son mécanisme d'action consiste dès lors à chélater le radioélément impliqué et à augmenter son élimination en accélérant l'excrétion, par voie urinaire, du radioélément ayant pénétré dans l'organisme. Ce mécanisme d'action permet en outre d'adapter le traitement en fonction de l'évolution de la rétention ou de l'excrétion du radioélément impliqué.10

Claims (15)

1. REVENDICATIONS1 - Utilisation d'un composé de formule (I) : xP- N R SN 1 R4 (I) dans laquelle : R1, R2, R3, R4 représentent chacun indépendamment - hydrogène ; alkyle en C1-C12, linéaire, ramifié ou alcényle en C2-C12, linéaire, ramifié ou alcynyle en r c linéaire, ramifié ou - un groupe cyclique ; - un groupe cyclique ; - un groupe cyclique ; ou - un groupe aryle ; R5, R6, R7, R8, R9 et R10 représentent chacun indépendamment - hydrogène ; - halogène ; - un groupe cyclique ; un groupe cyclique ; un groupe alkyle en C1-C6, linéaire, ramifié ou alcényle en C2-C6, linéaire, ramifié ou alcynyle en C2-C6, linéaire, ramifié ou cyclique ; ou un groupe aryle,les groupes alkyle, alcényle et alcynyle entrant dans la définition de R1 à R10 pouvant chacun être substitués par au moins une fonction choisie parmi halogène, OH, CN, alcoxy en C1-06, (alkyl en C1-C6)oxycarbonyle ou (alkyl en 01-C6)carbonyloxy et -CONH2 les groupes aryle entrant dans la définition de R1 à R10 pouvant chacun être substitués par un groupe alkyle en C1-04 et/ou par au moins une fonction choisie parmi halogène, alcoxy en C1-06, (alkyl en 01-C6)oxycarbonyle ou (alkyl en C1-06) carbonyloxy et -CONH2 ; R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant être réunis pour former, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle azoté à 5 à 7 chaînons ou un hétérocycle azoté interrompu par Z, Z étant choisi parmi I 1 I SO2 NH NCH3 NC2H5 NCH2CH2OH CH2 OH NCOCH3 -0-, -S-,1,1,1 , , OU I R1 et R5 , R5 et R6, R7 et R8, R8 et R3 , R3 et R4, R4 R10 et R2 pouvant à chaque fois être réunis pour former un cycle, en particulier en formant une chaîne alkylène éventuellement substituée, de telle sorte que le composé (I) comporte un quatrième cycle ; p est 1, 2 ou 3 ; et XP- est un contre-anion de valence p, y compris la forme réduite, les formes zwitterioniques et les formes isotopiques ainsi que les hydrates de ce 25 composé, comme agent de prévention, de réduction ou de suppression de la radiotoxicité d'au moins un radioélément.
2. 2 - Utilisation selon la revendication 1, 30 caractérisée par le fait que, dans la formule (I) : - R1 à R4 représentent chacun indépendamment : et R9,- un groupe C'H2'Y, linéaire ou ramifié, où n est 1 à 6 et Y représente halogène tel que F, Cl, Br ou I ; OH, OCH3i OC2H5 003H-7, CN ou OCOCH3 ; ou - un groupe alkyle en 01-C4 cyclique tel que cyclopropyle et cyclobutyle ; ou - un groupe alcényle en C2-C4 linéaire, tel que -CH=CH2 et -CH2-CH-CH2 ; ou - un groupe alkyle en C1-C4 halogéné, tel que -CF3, -CH2F3 et -CF2CF3 ; 10 - Rg, R8, R9 et R10 représentent chacun H ; et - R6 et R7 représentent chacun : - hydrogène ; ou - un groupe alkyle en C1-C4, tel que méthyle et éthyle ; OU 15 - un groupe alkyle en C1-04 halogéné, tel que CF3, R1 et R2, d'une part, et R3 et R4, d'autre part, pouvant être réunis, pour former, avec l'atome d'azote auquel / ils sont liés, un cycle où Z est 2, -N Z CH -0-, I I I I I I SO2 NH NCH3 NC2 H5 NCH2 CH2 OH NCOCH3 -S-, 1 , , , I ou 1 , ou un cycle -N -N 20 ou y compris les formes réduites, zwitterioniques et isotopiques ainsi que les hydrates de ces composés.
3. 3 - Utilisation selon l'une des revendications 1 25 et 2, caractérisée par le fait que, dans la formule (I), l'anion organique ou inorganique X- est choisi parmi OH- et les anions des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acidephosphorique et l'acide nitrique, et les anions des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide maléique, 5 l'acide fumarique, l'acide ascorbique et l'acide benzoïque.
4. 4 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés des formules : 10 Me,,N CIO Me EtN N ae Et NEt O Et 15 [ N Nin-Pr n-Pr CIE n-Pr,N O i n-PrN n-BuS~n- n-Bu n-Bu ,.Et Me Me N n-ally1,, I n-allyi N S N 1 0 n-ally1 n-ailyi N cro [-Pr Me N Me CIE n-PrEt Et N Me,,N S Me 24 Me N Me N,Me Me Me Et Et N Et Et Et Et ,Et Et Et Et Cid Me N Me Me cle N clé S O N MeN S NH. Me cP 13CH 13CH 3 3 N 13 CH3 13 CH3 N ce)Me C 26 N f\J"- H Me O Me N H N O y compris les formes réduites, zwitterioniques et isotopiques ainsi que les hydrates de ces composés.
5. 5 - Utilisation selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est 10 le bleu de méthylène dans toutes les formes telles que définies à la revendication 1.
6. 6 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que le ou les radioéléments 15 sont choisis parmi le cobalt 57, 58 ou 60, le strontium 90, le technétium 99, l'iode 123, 125, 131 ou 132, le césium 134 ou 137, le lanthane 140, le radium 226, le thorium 232, le plutonium 238, 239 ou 240, l'américium 241, l'iridium 192, le polonium 210, le zirconium 93 ou 95, le neptunium 20 239, l'uranium 233, 234, 235 ou 238, l'antimoine 122, 124 ou 125, l'arsenic 76, le bismuth 207 ou 210, le californium 252, le cérium 139, 141 ou 144, l'erbium 169, l'europium 152, 154 ou 156, le gallium 66, 67 ou 68, l'indium 111 ou115, le mercure 197 ou 203, l'or 198, le praséodyme 143 ou 144, le rubidium 84, 86 ou 88, le prométhéum 147, le ruthénium 103 ou 106, le samarium 153, le scandium 46 ou 47, le thallium 201 ou 204, l'ytterbium 169 et l'yttrium 90.
7. 7 - Utilisation selon la revendication 6, caractérisée par le fait que l'uranium est présent sous forme d'élément ou sous la forme d'un composé, oxydé ou non, ionisé ou non, minéral ou organique, ces formes oxydées et/ou ionisées de l'uranium étant notamment choisies parmi U308, UO2(NO3)2, UO2(CH3C0C)2, UO3, UO2, U04 et l'ion U022+, libre ou associé à des protéines, telles que la transferrine ou l'albumine.
8. 8 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) a une pureté globale égale ou supérieure à 97% en 20 poids, notamment égale ou supérieure à 99 % en poids.
9. 9 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) a un taux d'impuretés métalliques exprimées en pg/g ne 25 dépassant pas les valeurs indiquées en colonne de gauche du tableau ci-après, de préférence ne dépassant pas les valeurs indiquées en colonne de droite du tableau ci-après :Elément Taux de métaux Taux de métaux élémentaires élémentaires (pg/g) (pg/g) Aluminium 100 100 Cadmium 1 1 Chrome 100 10 Cuivre 300 100 Etain 10 10 Fer 200 100 Manganèse 10 10 Mercure 1 1 Molybdène 10 10 Nickel 10 10 Plomb 10 10 Zinc 100 10
10. 10 - Utilisation selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est un antidote d'une radiotoxicité interne chez l'homme ou l'animal.
11. 11 - Utilisation selon la revendication 10, 10 caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est placé dans un support, diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
12. 12 - Utilisation selon l'une des revendications 15 10 et 11, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est sous une forme adaptée pour l'administration par voie intraveineuse ou par voie orale.
13. 13 - Utilisation selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est un agent de prévention ou de traitement d'une radiotoxicité externe de la peau, saine ou lésée, d'un être 5 humain ou d'un animal, de matériels ou d'effluents.
14. 14 - Utilisation selon la revendication 13, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) se présente sous la forme d'une solution aqueuse, notamment de 10 0,001 % à 0,5 % en poids de composé de formule (I).
15. 15 - Composé de la formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 5, pour 15 l'utilisation en tant qu'agent de prévention ou de traitement d'une radiotoxicité interne chez l'homme ou l'animal ou d'une radiotoxicité externe de la peau, saine ou lésée, d'un être humain ou d'un animal, de matériels ou d'effluents.