FR2999186A1

FR2999186A1 - New human 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase peptide derivative, useful as antimicrobial agent for the protection of a mucosa of a buccal cavity and microbial attacks and increasing expression level of antimicrobial peptides

Info

Publication number: FR2999186A1
Application number: FR1203317A
Authority: FR
Inventors: Jean Marie Botto; Nouha Domloge
Original assignee: ISP Investments LLC
Current assignee: ISP Investments LLC
Priority date: 2012-12-06
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2014-06-13
Anticipated expiration: 2032-12-06
Also published as: FR2999186B1

Abstract

Human 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase peptide derivative (I) is new. Human 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase peptide derivative of formula (R1-(AA) n-X1-Gly-Glu-Leu-Ser-X2-X3-(AA) p-R2) (I) is new. X1 : alanine, valine or isoleucine; X2 : leucine, isoleucine or no amino acid; AA : any amino acid or its derivative; n, p : 0-4; R1 : primary amine function of N-terminal amino acid, or -NH 2, where one of the hydrogen atoms is optionally substituted by acetyl type saturated or unsaturated 1-30C-alkyl chain, or aromatic group such benzoyl, tosyl or benzyloxycarbonyl; R2 : hydroxyl group of carboxylic function of C-terminal amino acid, or -OH, where the hydrogen atom is optionally substituted by 1-30C-alkyl chain, NH 2, NHY1 or NY1Y1; and Y1 : 1-4C-alkyl chain. ACTIVITY : Immunostimulant; Antibacterial. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

UTILISATION D'UN PEPTIDE DERIVE DE HMG-COA REDUCTASE POUR AUGMENTER LE TAUX D'EXPRESSION DE PEPTIDES ANTIMICROBIENS La présente invention se situe dans le domaine cosmétique et pharmaceutique. La présente invention concerne l'utilisation d'un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine pour protéger la muqueuse et la cavité buccale des agressions microbiennes, pour renforcer la fonction barrière chimique et pour maintenir l'équilibre de la microflore normale de la cavité buccale. L'invention concerne encore l'utilisation d'un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine pour augmenter le taux d'expression de peptides antimicrobiens. Par la suite de la description on utilise indifféremment les termes « muqueuse buccale » et « muqueuse orale » pour se référer à l'épithélium de recouvrement de la cavité buccale. Les termes « cavité buccale » ou « cavité orale » selon l'invention englobent l'ensemble des surfaces de la muqueuse orale, les glandes salivaires associées et les annexes kératiniques présentes dans la cavité buccale, en particulier les dents, les gencives, la langue, et le palais. Toute la cavité buccale est revêtue d'une membrane muqueuse protectrice, la muqueuse 20 buccale, qui contient de nombreux récepteurs sensoriels. L'épithélium de la muqueuse buccale est de type pavimenteux stratifié (muqueuse buccale et de l'oesophage) et tend à se kératiniser au niveau des points de friction importante (tissu gingival et palatin). Cet épithélium repose sur un tissu collagène dense appelé chorion, relié aux muscles sous jacents par un tissu de soutien sous muqueux, dans lequel se trouvent de nombreuses 25 glandes salivaires accessoires, séreuses et muqueuses. La fonction première de la muqueuse buccale est de constituer une barrière entre l'environnement extérieur et le milieu intérieur pour protéger les tissus des dommages mécaniques, de la pénétration des microorganismes et des matériaux toxiques. C'est la couche la plus externe de l'épithélium de la muqueuse orale qui assure cette fonction grâce à 30 deux types de barrières: une barrière physique constituée par la muqueuse buccale, elle- même assurée grâce à la forte cohésion intercellulaire (desmosomes, jonctions adhérentes), et une barrière chimique formée par les sécrétions de la muqueuse buccale (salive) qui permet de lutter contre les allergènes et les irritants et possèdent un rôle antimicrobien, grâce à la présence d'enzymes hydrolytiques et de peptides antimicrobiens. Les cellules du système immunitaire forment une troisième barrière défensive capable d'éliminer les microorganismes qui seraient parvenus à passer à travers l'épithélium buccal. La cavité buccale est un environnement exposé à de nombreux microorganismes, ainsi une flore microbienne importante est présente sur les surfaces de la cavité buccale, par exemple sous la forme de biofilm (ou « plaque bactérienne »), sur la surface des gencives et des dents. On distingue communément la microflore compatible avec la santé de la cavité buccale de la microflore dite pathogène. La microflore buccale du sujet sain, ou « microflore buccale normale », comprend des microorganismes commensaux et transitoires cohabitant 10 harmonieusement et constituant un écosystème stable, le plus souvent des bactéries Gram+. Il s'agit d'Actinomyces, de certains Streptocoques, comme S. Gordonii, etc. D'autres microorganismes comme les levures du genre Candida, Candida albicans par exemple, font également partie de la microflore normale de la bouche. Pour la flore pathogène, les bactéries sont regroupées en complexes, selon leur degré de pathogénicité et leur 15 localisation. Les bactéries les plus souvent associées à la destruction parodontale, comme P. gingivalis, T. forsythia ou A. actinomycetemcomitans, ont été réunies sous la bannière du « complexe rouge ». Les bactéries associées à une destruction moins importante ont été incluses dans le « complexe orange ». Les infections bactériennes sont relativement rares et opportunistes. La plupart du 20 temps, l'épithélium de la muqueuse buccale est confronté à des microorganismes bénins ou commensaux. Par exemple, Streptoccocus Gordonii est un commensal colonisateur primaire de la surface des dents, des gencives et de la langue, qui initialise la formation de biofilms dans la bouche, en créant des surfaces auxquelles les autres colonisateurs peuvent adhérer. L'accumulation de biofilm formant la plaque dentaire peut entraîner la formation de caries 25 et de parodontites. Cependant, des altérations quantitatives et qualitatives de la microflore normale sont susceptibles d'induire des irritations et/ou des inflammations locales plus ou moins importantes, par exemple des candidoses, des gingivites et des parodontites. Une accumulation de bactéries au contact du tissu gingival, en particulier dans le sillon gingivodentaire, va conduire à l'apparition d'une inflammation gingivale. La gingivite peut 30 donner lieu à la parodontite, lorsque des changements de l'écologie bactérienne du sillon gingivodentaire se produit, notamment lorsqu'un nombre croissant de certains germes pathogènes, comme Porphyromonas gingivalis par exemple, provoquent la destruction des tissus parodontaux caractérisant la parodontite.USE OF A PEPTIDE DERIVED FROM HMG-COA REDUCTASE TO INCREASE THE EXPRESSION RATE OF ANTIMICROBIAL PEPTIDES The present invention is in the cosmetic and pharmaceutical field. The present invention relates to the use of a peptide derived from human HMG-CoA reductase to protect the mucosa and the oral cavity from microbial attack, to enhance the chemical barrier function and to maintain the balance of the normal microflora of the cavity oral. The invention further relates to the use of a peptide derived from human HMG-CoA reductase for increasing the level of expression of antimicrobial peptides. In the rest of the description, the terms "oral mucosa" and "oral mucosa" are used interchangeably to refer to the covering epithelium of the oral cavity. The terms "oral cavity" or "oral cavity" according to the invention encompass all the surfaces of the oral mucosa, the associated salivary glands and keratinous appendages present in the oral cavity, in particular the teeth, the gums, the tongue , and the palace. The entire oral cavity is lined with a protective mucous membrane, the oral mucosa, which contains many sensory receptors. The epithelium of the oral mucosa is stratified squamous (oral mucosa and esophagus) and tends to keratinize at the points of significant friction (gingival tissue and palatal). This epithelium rests on a dense collagenous tissue called chorion, connected to the underlying muscles by a submucosal support tissue, in which there are numerous accessory, serous and mucosal salivary glands. The primary function of the oral mucosa is to provide a barrier between the external environment and the internal environment to protect tissues from mechanical damage, penetration of microorganisms and toxic materials. This is the outermost layer of the epithelium of the oral mucosa that provides this function through two types of barriers: a physical barrier constituted by the oral mucosa, itself ensured by the strong intercellular cohesion (desmosomes, adherent junctions), and a chemical barrier formed by the secretions of the oral mucosa (saliva) which makes it possible to fight against allergens and irritants and has an antimicrobial role, thanks to the presence of hydrolytic enzymes and antimicrobial peptides. The cells of the immune system form a third defensive barrier capable of eliminating microorganisms that have managed to pass through the oral epithelium. The oral cavity is an environment exposed to many microorganisms, so a large microbial flora is present on the surfaces of the oral cavity, for example in the form of biofilm (or "bacterial plaque"), on the surface of the gums and teeth . The microflora compatible with the health of the oral cavity is commonly distinguished from the so-called pathogenic microflora. The oral microflora of the healthy subject, or "normal oral microflora", comprises commensal and transient microorganisms cohabiting harmoniously and constituting a stable ecosystem, most often Gram + bacteria. These are Actinomyces, certain Streptococci, such as S. Gordonii, etc. Other microorganisms such as yeasts of the genus Candida, Candida albicans for example, are also part of the normal microflora of the mouth. For the pathogenic flora, the bacteria are grouped into complexes, according to their degree of pathogenicity and their location. The bacteria most often associated with periodontal destruction, such as P. gingivalis, T. forsythia or A. actinomycetemcomitans, have been united under the banner of the "red complex". Bacteria associated with less significant destruction were included in the "orange complex". Bacterial infections are relatively rare and opportunistic. Most of the time, the epithelium of the oral mucosa is confronted with benign or commensal microorganisms. For example, Streptoccocus Gordonii is a primary colonizing colonizer of the surface of the teeth, gums and tongue, which initiates the formation of biofilms in the mouth, creating surfaces to which other colonizers can adhere. The accumulation of plaque forming biofilm may result in caries and periodontitis. However, quantitative and qualitative alterations of the normal microflora are likely to induce irritations and / or local inflammations more or less important, for example candidiasis, gingivitis and periodontitis. An accumulation of bacteria in contact with the gingival tissue, especially in the gingival groove, will lead to the appearance of gingival inflammation. Gingivitis may give rise to periodontitis when changes in the bacterial ecology of the gingival groove occur, especially when an increasing number of certain pathogens, such as Porphyromonas gingivalis, cause the destruction of periodontal tissues characterizing periodontitis. .

Lorsque les barrières physique et chimique ont été altérées, dans les cas d'inflammation et d'infections des tissus par des microorganismes pathogènes, les systèmes immunitaires innés et acquis sont mobilisés et permettent des réponses appropriées. Chez le sujet sain, la fonction barrière chimique est assurée par la microflore buccale normale, la salive, le fluide gingival et l'épithélium de la muqueuse buccale. Cette barrière chimique permet le maintien de l'écosystème et de la santé de la bouche. Les microorganismes commensaux de la microflore buccale normale ont un rôle dans le développement, la fonction physiologique et la santé de l'épithélium gingival. Ils jouent un rôle important dans la résistance à la colonisation de la muqueuse et de la cavité orale par 10 des microorganismes pathogènes car : - ils sont en compétition pour l'espace et la nourriture avec les bactéries pathogènes, ils libèrent des substances antibactériennes (inhibiteurs, création de conditions de pH défavorables ou modification de récepteurs) qui ralentissent la croissance des bactéries pathogènes, et 15 - ils stimulent de manière continue le système immunitaire ce qui permet la régulation de la microflore buccale. La salive, secrétée en continu et baignant la surface de la muqueuse buccale, maintient des conditions d'humidité et de pH optimales pour la fonction barrière de la muqueuse buccale. De plus la salive concentre des molécules protectrices telles les immunoglobulines, 20 les peptides antimicrobiens (AMPs) et limite l'adhésion des microorganismes. Les kératinocytes gingivaux synthétisent également des peptides antimicrobiens comme l'adrénomédulline, la calprotectine, la cathélicidine LL-37, les 13-défensines. Les AMPs sont une famille de polypeptides de moins de 100 acides aminés qui ont une activité antimicrobienne directe et permettent l'initiation d'une réponse hôte qui entraîne la 25 libération de cytokines, l'inflammation, l'angiogenèse et la re-épithélialisation. Le mécanisme d'action est encore mal connu mais il est actuellement admis que les AMPs se fixent sur la membrane des microorganismes cibles sous forme de pores multimériques ce qui conduit à la lyse de la cellule cible. Les Defensines (DEFBs) et la Cathélicidine (LL-37) sont des AMPs de type cationiques 30 à spectre large. A ce jour, une seule Cathélicidine humaine hCAP18(human Cationic Peptide 18) est connue, qui est un propeptide inactif Son fragment C-terminal LL37, d'environ 4,5 kDa, a une activité antimicrobienne à large spectre d'action et module la réponse immunitaire. La Cathélicidine est maturée post-transcriptionnellement par des protéases spécifiques, durant ou après sa sécrétion, le segment C-terminal LL-37 étant clivé et libéré. Au niveau de la cavité buccale, LL-37 est retrouvée dans les kératinocytes, le fluide gingival et la salive. Les défensines sont des petits peptides cationiques et de moins de 50 acides aminés 5 exprimés sous forme de prépropeptides précurseurs. La famille des défensines peut être divisée en deux groupes : les ot-defensines (qui se trouvent dans les neutrophiles et les cellules de Paneth du petit intestin) et les 13-defensines exprimées à la surface des cellules épithéliales. Six 13-defensines nommées DEFB1 à 6 ont été identifies dans les tissus humains, notamment DEFB 1 à 3 sont retrouvées dans les épithéliums gingivaux, la salive 10 et le fluide gingivo-dentaire. Elles sont transcrites et traduites en une préprodéfensine qui subira une maturation et donnera le peptide fonctionnel d'environ 4 à 5 kDa. Dans ce contexte, les propriétés antimicrobiennes des AMPs apparaissent comme particulièrement intéressantes pour renforcer la protection de la muqueuse buccale contre les agressions microbiennes. 15 Un certain nombre de substances introduites dans des produits cosmétiques ou pharmaceutiques destinés à la muqueuse orale ont vu le jour, par exemple des agents antibactériens chimiques tels que la chlorhexidine ou le triclosan ont été utilisés dans les produits destiné aux soins de la cavité orale. Toutefois, il est bien connu de l'homme du métier que les agents antibactériens couramment utilisés sont irritants pour la muqueuse 20 orale, et ont un goût désagréable. De plus, les produits disponibles ont une efficacité relative et circonscrite à la durée du traitement. Aussi, il subsiste le besoin d'un nouvel agent physiologiquement acceptable pour protéger la santé et l'intégrité des fonctions de la muqueuse buccale mais également pour éviter l'altération de l'aspect esthétique de la muqueuse buccale suite à de réactions inflammatoires locales répétées, présentant une 25 action rapide et durable dans le temps. Des peptides dérivés de l'enzyme 3-hydroxy-3methyl-glutaryl Co-A réductase humaine ( HMG-CoA réductase humaine) ont précédemment été décrits pour leurs effets sur la peau (FR 2 940291 et FR 2 940125). Les inventeurs ont maintenant mis en évidence que de tels peptides dérivés de la HMG-CoA réductase humaine avaient une activité antimicrobienne. 30 La présente invention a pour objectif de proposer un agent actif permettant de protéger la flore microbienne commensale de la muqueuse buccale. Les inventeurs ont mis en évidence une activité antimicrobienne, d'un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine, décrit dans la présente invention. Il a notamment été mis en évidence que ce peptide, lorsqu'il est appliqué sur la muqueuse buccale, a une forte activité protectrice vis-à-vis des agressions par les agents infectieux qui provoquent des réactions d'irritation de la muqueuse buccale. Les inventeurs ont également mis en évidence l'utilisation cosmétique de ce peptide qui permet de renforcer la barrière chimique de la cavité buccale et de protéger l'équilibre de la microflore buccale normale. Ce nouveau principe actif, capable d'augmenter le taux d'expression d'AMPs de la muqueuse buccale permet ainsi d'ouvrir de nouvelles perspectives cosmétiques et thérapeutiques.When physical and chemical barriers have been altered, in cases of inflammation and tissue infections by pathogenic microorganisms, the innate and acquired immune systems are mobilized and allow appropriate responses. In the healthy subject, the chemical barrier function is provided by normal oral microflora, saliva, gingival fluid and oral mucosal epithelium. This chemical barrier helps maintain the ecosystem and the health of the mouth. The commensal microorganisms of the normal oral microflora play a role in the development, physiological function and health of the gingival epithelium. They play an important role in the resistance to colonization of the mucosa and the oral cavity by pathogenic microorganisms because: - they compete for space and food with the pathogenic bacteria, they release antibacterial substances (inhibitors , creating unfavorable pH conditions or modifying receptors) that slow down the growth of pathogenic bacteria, and 15 - they continuously stimulate the immune system which allows regulation of the oral microflora. Saliva, secreted continuously and bathing the surface of the oral mucosa, maintains optimal humidity and pH conditions for the barrier function of the oral mucosa. In addition saliva concentrates protective molecules such as immunoglobulins, antimicrobial peptides (AMPs) and limits the adhesion of microorganisms. Gingival keratinocytes also synthesize antimicrobial peptides such as adrenomedullin, calprotectin, L-37 cathelicidin, 13-defensins. AMPs are a family of polypeptides of less than 100 amino acids that have direct antimicrobial activity and allow initiation of a host response that results in cytokine release, inflammation, angiogenesis, and re-epithelialization. The mechanism of action is still poorly known, but it is currently accepted that AMPs bind to the membrane of target microorganisms in the form of multimeric pores which leads to the lysis of the target cell. Defensins (DEFBs) and Cathelicidin (LL-37) are broad spectrum cationic type AMPs. To date, only one human hCAP18 (human Cationic Peptide 18) is known, which is an inactive propeptide Its C-terminal fragment LL37, of about 4.5 kDa, has broad-spectrum antimicrobial activity and modulates the immune response. Cathelicidin is post-transcriptionally matured by specific proteases during or after its secretion, the C-terminal segment LL-37 being cleaved and released. In the oral cavity, LL-37 is found in keratinocytes, gingival fluid and saliva. Defensins are small cationic peptides and less than 50 amino acids expressed as precursor prepropeptides. The defensin family can be divided into two groups: ot-defensins (found in neutrophils and Paneth cells of the small intestine) and 13-defensins expressed on the surface of epithelial cells. Six 13-defensins named DEFB1-6 have been identified in human tissues, including DEFB 1-3 are found in gingival epithelia, saliva 10 and gingival-dental fluid. They are transcribed and translated into a preprodefensin which will undergo maturation and give the functional peptide of about 4 to 5 kDa. In this context, the antimicrobial properties of MPAs appear to be particularly interesting for enhancing the protection of the oral mucosa against microbial attack. A number of substances introduced into cosmetic or pharmaceutical products intended for the oral mucosa have emerged, for example chemical antibacterial agents such as chlorhexidine or triclosan have been used in products intended for the care of the oral cavity. However, it is well known to those skilled in the art that the commonly used antibacterial agents are irritating to the oral mucosa and have an unpleasant taste. In addition, the available products have a relative effectiveness and circumscribed to the duration of the treatment. Also, there remains the need for a new physiologically acceptable agent to protect the health and integrity of the functions of the oral mucosa but also to prevent alteration of the aesthetic appearance of the oral mucosa following repeated local inflammatory reactions. , exhibiting a fast and durable action over time. Peptides derived from the enzyme human 3-hydroxy-3methyl-glutaryl Co-A reductase (human HMG-CoA reductase) have previously been described for their effects on the skin (FR 2940291 and FR 2 940125). The inventors have now demonstrated that such peptides derived from human HMG-CoA reductase have antimicrobial activity. The present invention aims to provide an active agent for protecting the commensal microbial flora of the oral mucosa. The inventors have demonstrated an antimicrobial activity, a peptide derived from human HMG-CoA reductase, described in the present invention. In particular, it has been demonstrated that this peptide, when applied to the oral mucosa, has a strong protective activity against attacks by infectious agents which cause irritation reactions of the oral mucosa. The inventors have also demonstrated the cosmetic use of this peptide which makes it possible to strengthen the chemical barrier of the oral cavity and to protect the balance of the normal oral microflora. This new active ingredient, capable of increasing the level of expression of AMPs in the oral mucosa, thus opens up new cosmetic and therapeutic perspectives.

Selon un premier aspect, la présente invention concerne un peptide dérivé de la HMGCoA réductase humaine pour son utilisation en tant qu'agent actif antimicrobien, ledit peptide ayant une séquence de formule générale (I) : R1-(AA)n-X1-Gly-Glu-Leu-Ser-X2-X3-(AA)p-R2 Dans laquelle, X1 est l'alanine, la valine ou l'isoleucine, X2 est la leucine, l'isoleucine ou aucun acide aminé, X3 est la méthionine, la sérine, l'alanine ou aucun acide aminé, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 4, R1 représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, -NH2, dans laquelle un des deux atomes d'hydrogène peut être substitué ou non substitué, soit par une chaîne alkyle de Cl à C30 saturée ou insaturée de type acétyle, soit par un groupement aromatique de type benzoyle, tosyle ou benzyloxycarbonyle, R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C-terminal, -OH, dans lequel l'atome d'hydrogène peut être substitué ou non substitué, soit par une chaîne alkyle de Cl à C30, soit par un groupement NH2, NHY ou NYY, dans lequel Y représente une chaîne alkyle de Ci à C4, L'invention et les avantages qui en découlent seront mieux compris à la lecture de la description.According to a first aspect, the present invention relates to a peptide derived from human HMGCoA reductase for its use as an antimicrobial active agent, said peptide having a sequence of general formula (I): R1- (AA) n-X1-Gly In which X1 is alanine, valine or isoleucine, X2 is leucine, isoleucine or no amino acid, X3 is methionine , serine, alanine or no amino acid, AA represents any amino acid, or a derivative thereof, and n and p are integers between 0 and 4, R1 represents the primary amine function of the amino acid N-terminal, -NH2, in which one of the two hydrogen atoms may be substituted or unsubstituted, either by a saturated or unsaturated C1 to C30 alkyl chain of the acetyl type, or by an aromatic benzoyl, tosyl or benzyloxycarbonyl, R2 represents the hydroxyl group of the carboxyl function of the C-terminal amino acid, OH, wherein the hydrogen atom may be substituted or unsubstituted, either by a C1 to C30 alkyl chain, or by an NH2, NHY or NYY group, wherein Y is an C1 to C4 alkyl chain, L invention and the advantages thereof will be better understood from reading the description.

L'invention s'adresse aux mammifères en général, et plus particulièrement, aux êtres humains. Le terme « antimicrobien » ou « protection des agressions microbiennes » est relatif à la mort des microorganismes, à l'inhibition de leur croissance ou à la prévention de leur croissance. « L'inhibition de la croissance des microorganismes pathogènes » signifie la réduction de la croissance des microorganismes pathogènes, par exemple en termes de réduction du nombre de colonies et/ou de la taille des colonies de microorganismes pathogènes, tandis que le terme « prévention de la croissance des microorganismes » désigne l'arrêt de la croissance des microorganismes.The invention is directed to mammals in general, and more particularly to humans. The term "antimicrobial" or "protection against microbial attack" refers to the death of microorganisms, the inhibition of their growth or the prevention of their growth. "Inhibition of the growth of pathogenic microorganisms" means the reduction of the growth of pathogenic microorganisms, for example in terms of reducing the number of colonies and / or the size of pathogenic microorganism colonies, while the term "prevention of the growth of microorganisms "means stopping the growth of microorganisms.

Par « microorganismes » ou « microbes » on entend tout organisme compris dans les domaines phylogénétiques des archées ou des bactéries, ainsi que les champignons unicellulaires et filamenteux (par exemple les levures), les algues unicellulaires ou filamenteuses, les parasites uni et pluri cellulaires et les virus. L'expression « peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine» désigne tout fragment peptidique biologiquement actif dont la séquence en acides aminés est, entièrement ou partiellement analogue ou homologue de la séquence peptidique de la HMGCoA réductase humaine (E.C. 1.1.1.34). Il existe au moins 2 isoformes de HMG-CoA réductase, codées par un gène unique, localisé sur le chromosome 5. Préférentiellement, selon la présente invention, ledit peptide dérivé de la HMG-coA 20 réductase, ou son dérivé biologiquement actif, est un peptide dont le nombre d'acides aminés est compris entre 4 et 15. Selon une méthode particulièrement avantageuse de réalisation de l'invention, le peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine possède une séquence : (SEQ ID n°1) Met-Ala-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Met-Ala-Ala 25 (SEQ ID n°2) Gly-Val-Gly-Glu-Leu-Ser-Ile-Ser-Ala (SEQ ID n°3) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Ala-Ala (SEQ ID n°4) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID n°5) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser -NH2 (SEQ ID n°6) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser 30 (SEQ ID n°7) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser -NH2 Selon un mode de réalisation particulièrement intéressant, le peptide correspond à la séquence SEQ ID n°4."Microorganisms" or "microbes" means any organism included in the phylogenetic domains of archaea or bacteria, as well as unicellular and filamentous fungi (for example yeasts), unicellular or filamentous algae, single and multi cellular parasites and viruses. The term "peptide derived from human HMG-CoA reductase" refers to any biologically active peptide fragment whose amino acid sequence is, wholly or partially analogous or homologous to the peptide sequence of human HMGCoA reductase (E.C. 1.1.1.34). There are at least 2 isoforms of HMG-CoA reductase, encoded by a single gene, located on chromosome 5. Preferably, according to the present invention, said peptide derived from HMG-coA reductase, or its biologically active derivative, is a peptide whose number of amino acids is between 4 and 15. According to a particularly advantageous embodiment of the invention, the peptide derived from human HMG-CoA reductase has a sequence: (SEQ ID No. 1) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Met-Ala-Ala (SEQ ID No. 2) Gly-Val-Gly-Glu-Leu-Ser-Ile-Ser-Ala (SEQ ID No. 3) Ile -Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Ala-Ala (SEQ ID No. 4) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID No. 5) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser -NH2 (SEQ ID NO: 4) ID No. 6) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID No. 7) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser -NH2 According to a particularly interesting embodiment, the peptide corresponds to the sequence SEQ ID No. # 4.

Selon un mode de réalisation particulièrement intéressant, le peptide correspond à la séquence SEQ ID n°5. L'invention concerne aussi des formes homologues de ces séquences. Le terme « homologue » désigne, selon l'invention, toute séquence peptidique identique à au moins 50%, ou de préférence au moins 80%, et encore plus préférentiellement à au moins 90% de ladite séquence peptidique, choisie parmi les séquences SEQ ID n° 1 à SEQ ID n° 7. Par « séquence peptidique identique à au moins X% », on entend désigner un pourcentage d'identité entre les résidus d'acides aminés des deux séquences à comparer, obtenu après l'alignement optimal des deux séquences. L'alignement optimal est obtenu à l'aide d'algorithmes d'homologies locales tels que ceux utilisés par les logiciels informatiques BLAST P ou T BLAST N disponibles sur le site NCBI. Le terme « homologue » peut également désigner un peptide qui diffère de la séquence d'un peptide de séquence SEQ ID n° 1 à SEQ ID n° 7 par la substitution d'acides aminés chimiquement équivalents, c'est-à-dire par la substitution d'un résidu par un autre possédant les mêmes caractéristiques. Ainsi, les substitutions classiques se font entre Ala, Val, Leu et lie; entre Ser et Thr ; entre les résidus acides Asp et Glu ; entre Asn et Gin; et entre les résidus basiques Lys et Arg ; ou entre les résidus aromatiques Phe et Tyr. Dans l'invention, le terme « acide aminé » se réfère ici à tout acide organique naturel ou non naturel ayant la formule : -NHR-CR-C(0)-0- où chaque -R est indépendamment sélectionné entre un hydrogène et un groupement alkyl ayant entre 1 et 12 atomes de carbone. Préférentiellement, au moins un groupement -R de chaque acide aminé est un hydrogène. Par le terme « alkyl », on entend ici une chaîne carbonée pouvant être linéaire ou ramifiée, substituée (mono- ou poly-) ou non-substituée ; saturée, mono-saturée (une double ou triple liaison dans la chaîne) ou poly-insaturée (deux ou plusieurs doubles liaisons, deux ou plusieurs triples liaisons, une ou plusieurs doubles liaisons et une ou plusieurs triples liaisons dans la chaîne). Le terme « peptide » désigne un enchaînement de deux ou plusieurs acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques ou par des liaisons peptidiques modifiées.According to a particularly interesting embodiment, the peptide corresponds to the sequence SEQ ID No. 5. The invention also relates to homologous forms of these sequences. The term "homologue" denotes, according to the invention, any peptide sequence identical to at least 50%, or preferably at least 80%, and even more preferably to at least 90% of said peptide sequence, chosen from SEQ ID sequences. No. 1 to SEQ ID No. 7. "Peptide sequence identical to at least X%" is intended to designate a percentage identity between the amino acid residues of the two sequences to be compared, obtained after the optimal alignment of the two sequences. Optimal alignment is achieved using local homology algorithms such as those used by BLAST P or T BLAST N computer software available on the NCBI site. The term "homologue" may also denote a peptide which differs from the sequence of a peptide of sequence SEQ ID No. 1 to SEQ ID No. 7 by the substitution of chemically equivalent amino acids, that is to say by the substitution of one residue for another with the same characteristics. Thus, the classical substitutions are between Ala, Val, Leu and lie; between Ser and Thr; between Asp and Glu acid residues; between Asn and Gin; and between the basic residues Lys and Arg; or between the aromatic residues Phe and Tyr. In the invention, the term "amino acid" refers herein to any natural or unnatural organic acid having the formula: -NHR-CR-C (O) -O- where each -R is independently selected from hydrogen to alkyl group having 1 to 12 carbon atoms. Preferably, at least one -R group of each amino acid is a hydrogen. By the term "alkyl" is meant herein a carbon chain which may be linear or branched, substituted (mono- or poly-) or unsubstituted; saturated, mono-saturated (a double or triple bond in the chain) or polyunsaturated (two or more double bonds, two or more triple bonds, one or more double bonds and one or more triple bonds in the chain). The term "peptide" refers to a sequence of two or more amino acids linked together by peptide bonds or modified peptide bonds.

Par « peptide », il faut entendre le peptide naturel ou synthétique de l'invention tel que décrit ci-dessus, ou au moins l'un de ses fragments, qu'il soit obtenu par protéolyse ou de manière synthétique, ou encore tout peptide naturel ou synthétique dont la séquence est totalement ou partiellement constituée par la séquence du peptide précédemment décrit.By "peptide" is meant the natural or synthetic peptide of the invention as described above, or at least one of its fragments, whether obtained by proteolysis or synthetically, or any peptide natural or synthetic whose sequence is totally or partially constituted by the sequence of the previously described peptide.

De façon à améliorer la résistance à la dégradation, il peut être nécessaire d'utiliser une forme protégée du peptide selon l'invention. La forme de protection doit évidemment être une forme biologiquement compatible et doit être compatible avec une utilisation dans le domaine des cosmétiques ou de la pharmacie.In order to improve the resistance to degradation, it may be necessary to use a protected form of the peptide according to the invention. The form of protection must obviously be a biologically compatible form and must be compatible with use in the field of cosmetics or pharmacy.

De nombreuses formes de protection biologiquement compatibles peuvent être envisagées. Elles sont bien connues de l'homme du métier comme, par exemple, l'acylation ou l'acétylation de l'extrémité amino-terminale, ou l'amidation ou l'estérification de l'extrémité carboxy-terminale Ainsi, l'invention concerne une composition telle que définie précédemment, caractérisée par le fait que le peptide de séquence SEQ ID n°1 à SEQ ID n°7 est sous forme protégée ou non. On peut utiliser une protection basée sur une substitution sur l'extrémité amino-terminale par un groupement acétyle, un groupement benzoyle, un groupement tosyle ou un groupement benzyloxycarbonyle. De préférence, on utilise une protection basée sur l'amidation de la fonction hydroxyle de l'extrémité carboxy-terminale par un groupement NYY avec Y représentant une chaîne alkyle de Ci à C4, ou l'estérification par un groupement alkyle. Il est également possible de protéger les deux extrémités du peptide. Les dérivés de peptides concernent aussi les acides aminés et les peptides reliés entre eux par une liaison pseudo-peptidique. On entend par « liaison pseudo-peptidique », tous les types de liaisons susceptibles de remplacer les liaisons peptidiques « classiques ».Many forms of biologically compatible protection can be envisaged. They are well known to those skilled in the art such as, for example, the acylation or acetylation of the amino-terminal end, or the amidation or esterification of the carboxy-terminal end. Thus, the invention relates to a composition as defined above, characterized in that the peptide of sequence SEQ ID No. 1 to SEQ ID No. 7 is in protected form or not. Protection based on a substitution on the amino-terminus by an acetyl group, a benzoyl group, a tosyl group or a benzyloxycarbonyl group can be used. Preferably, a protection based on the amidation of the hydroxyl function of the carboxy-terminal end is used by a NYY group with Y representing a C 1 to C 4 alkyl chain, or esterification with an alkyl group. It is also possible to protect both ends of the peptide. The peptide derivatives also relate to amino acids and peptides linked together by a pseudo-peptide bond. The term "pseudo-peptide bond" means all types of bonds likely to replace the "classical" peptide bonds.

Dans le domaine des acides aminés, les molécules ont une géométrie telle, qu'elles peuvent théoriquement se présenter sous la forme d'isomères optiques différents. Il existe ainsi une conformation moléculaire de l'acide aminé (AA) qui dévie à droite le plan de polarisation de la lumière (conformation dextrogyre ou D-aa), et une conformation moléculaire de l'acide aminé (aa) qui dévie à gauche le plan de polarisation de la lumière (conformation lévogyre ou L-aa). Les acides aminés naturels sont toujours de conformation lévogyre, en conséquence, un peptide d'origine naturelle ne sera constitué que d'acides aminés de type L-aa. Cependant, la synthèse chimique en laboratoire permet de préparer des acides aminés ayant les deux conformations possibles. A partir de ce matériel de base, il est possible d'incorporer lors de la synthèse de peptide aussi bien des acides aminés sous forme d'isomères optiques dextrogyre que lévogyre. Ainsi, les acides aminés constituant le peptide selon l'invention peuvent être sous configuration L- et D-; de manière préférentielle, les acides aminés sont sous forme L. Le peptide selon l'invention peut donc être sous forme L-, D- ou DL-.In the field of amino acids, the molecules have a geometry such that they can theoretically be in the form of different optical isomers. There is thus a molecular conformation of the amino acid (AA) which deviates on the right the plane of polarization of light (dextrorotatory conformation or D-aa), and a molecular conformation of the amino acid (aa) which deviates to the left the plane of polarization of the light (laevorotatory conformation or L-aa). The natural amino acids are always levorotatory, therefore a naturally occurring peptide will consist only of L-aa amino acids. However, chemical synthesis in the laboratory makes it possible to prepare amino acids having both possible conformations. From this basic material, it is possible to incorporate during the peptide synthesis both amino acids in the form of optical isomers dextrorotatory and levorotatory. Thus, the amino acids constituting the peptide according to the invention can be in L- and D- configuration; preferably, the amino acids are in L form. The peptide according to the invention can therefore be in L-, D- or DL- form.

Selon des caractéristiques particulières, l'invention concerne un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine pour son utilisation pour la protection de la muqueuse et de la cavité buccale des agressions microbiennes. L'utilisation du peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine, ou d'une composition le comprenant, sur des muqueuses buccales ayant la fonction barrière chimique altérée ou un affaiblissement du système immunitaire local, va permettre à la muqueuse et à la cavité buccale d'être protégées et de mieux résister aux agressions par des microorganismes pathogènes ou opportunistes. Selon des caractéristiques particulières, l'invention concerne un peptide dérivé de la 10 HMG-CoA réductase humaine pour son utilisation pour augmenter le taux d'expression de peptides antimicrobiens. De manière préférée, l'invention concerne un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine pour augmenter le taux d'expression cellulaire de défensines et/ou de cathélicidine. Avantageusement le peptide selon l'invention permet de stimuler la production d'AMPs 15 de type cathélicidine par les cellules de la muqueuse buccale, sans provoquer de réaction toxique ou allergique. Selon des caractéristiques particulières, l'invention concerne un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine pour son utilisation pour stimuler les défenses immunitaires de la muqueuse buccale. 20 Selon des caractéristiques particulières, l'invention concerne un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine, pour son utilisation pour le traitement des infections par des bactéries du complexe rouge. Selon des caractéristiques particulières, l'invention concerne un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine pour son utilisation pour le traitement des infections par 25 Porphyromonas gingivalis de la muqueuse buccale. L'invention se rapporte encore à un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine pour son utilisation pour le traitement des gingivites et des parodontites. L'invention se rapporte encore à un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine, pour son utilisation comme médicament pour le traitement des candidoses. 30 Selon des caractéristiques particulières, l'invention concerne un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine, provenant de l'hydrolyse des protéines de levures, pour son utilisation pour limiter l'accumulation de plaque bactérienne dentaire et sous gingivale.According to particular features, the invention relates to a peptide derived from human HMG-CoA reductase for its use for the protection of the mucosa and the oral cavity of microbial attacks. The use of the peptide derived from human HMG-CoA reductase, or a composition comprising it, on oral mucosa having an impaired chemical barrier function or a weakening of the local immune system, will allow the mucosa and the oral cavity to be protected and to better resist attacks by pathogenic or opportunistic microorganisms. According to particular features, the invention relates to a peptide derived from human HMG-CoA reductase for use in increasing the level of expression of antimicrobial peptides. Preferably, the invention relates to a peptide derived from human HMG-CoA reductase for increasing the level of cellular expression of defensins and / or of cathelicidin. Advantageously, the peptide according to the invention makes it possible to stimulate the production of cathelicidin-type AMPs by the cells of the oral mucosa without causing a toxic or allergic reaction. According to particular features, the invention relates to a peptide derived from human HMG-CoA reductase for its use for stimulating the immune defenses of the oral mucosa. According to particular features, the invention relates to a peptide derived from human HMG-CoA reductase, for use in treating infections with red complex bacteria. According to particular features, the invention relates to a peptide derived from human HMG-CoA reductase for its use for the treatment of Porphyromonas gingivalis infections of the oral mucosa. The invention also relates to a peptide derived from human HMG-CoA reductase for its use for the treatment of gingivitis and periodontitis. The invention also relates to a peptide derived from human HMG-CoA reductase for its use as a medicament for the treatment of candidiasis. According to particular features, the invention relates to a peptide derived from human HMG-CoA reductase, derived from the hydrolysis of yeast proteins, for its use in limiting the accumulation of dental and sub-gingival bacterial plaque.

Selon un mode de réalisation avantageux, le peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine selon l'invention est utilisé pour la préparation d'une composition pharmaceutique à une concentration comprise entre 0,0001 % et 20 % environ, de préférence entre 0,01 % et 5 % environ, et plus préférentiellement à une concentration comprise entre 0,01 % et 1 % environ par rapport au poids total de la composition finale. Selon un deuxième aspect, l'invention concerne l'utilisation cosmétique d'un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine pour renforcer la fonction barrière chimique de la muqueuse buccale, ledit peptide ayant une séquence de formule générale (I) : R1-(AA)n-Xl-Gly-Glu-Leu-Ser-X2-X3-(AA)p-R2 Dans laquelle, X1 est l'alanine, la valine ou l'isoleucine, X2 est la leucine, l'isoleucine ou aucun acide aminé, X3 est la méthionine, la sérine, l'alanine ou aucun acide aminé, AA représente un acide aminé quelconque, ou un de ses dérivés, et n et p sont des nombres entiers compris entre 0 et 4, RI représente la fonction amine primaire de l'acide aminé N-terminal, -NH2, dans laquelle un des deux atomes d'hydrogène peut être substitué ou non substitué, soit par une chaîne alkyle de Cl à C30 saturée ou insaturée de type acétyle, soit par un groupement aromatique de type benzoyle, tosyle ou benzyloxycarbonyle, R2 représente le groupe hydroxyle de la fonction carboxyle de l'acide aminé C-terminal, -OH, dans lequel l'atome d'hydrogène peut être substitué ou non substitué, soit par une chaîne alkyle de Cl à C30, soit par un groupement NH2, NHY ou NYY, dans lequel Y représente une chaîne alkyle de Cl à C4, On entend par « renforcer la fonction barrière chimique », que l'application sur la muqueuse buccale saine d'un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine ou d'une composition cosmétique le comprenant permet d'augmenter le taux d'expression cellulaire des AMPs. Le peptide selon l'invention a une action localisée au niveau de l'épithélium de la muqueuse buccale et il permet de calmer les irritations de la muqueuse buccale, par exemple de type hypersensibilité, douleurs, rougeurs ou inconforts.According to an advantageous embodiment, the peptide derived from the human HMG-CoA reductase according to the invention is used for the preparation of a pharmaceutical composition at a concentration of between 0.0001% and 20%, preferably between 0, About 1% and about 5%, and more preferably at a concentration of about 0.01% to about 1% based on the total weight of the final composition. According to a second aspect, the invention relates to the cosmetic use of a peptide derived from human HMG-CoA reductase to enhance the chemical barrier function of the oral mucosa, said peptide having a sequence of general formula (I): R1- In which, X1 is alanine, valine, or isoleucine, X2 is leucine, isoleucine, or no amino acid, X3 is methionine, serine, alanine or no amino acid, AA represents any amino acid, or a derivative thereof, and n and p are integers between 0 and 4, RI represents the primary amine function of the N-terminal amino acid, -NH 2, in which one of the two hydrogen atoms may be substituted or unsubstituted, either by a saturated or unsaturated acetyl-type C1 to C30 alkyl chain, or by a aromatic group of benzoyl, tosyl or benzyloxycarbonyl type, R2 represents the hydroxyl group of the carboxyl function of the C-terminal amino acid, -OH, in which the hydrogen atom may be substituted or unsubstituted, either by a C 1 to C 30 alkyl chain, or by an NH 2, NHY or NYY group, in which Y represents an alkyl chain of Cl to C4, is meant by "enhance the chemical barrier function", that the application to the oral mucosa of a healthy derivative of the human HMG-CoA reductase or a cosmetic composition comprising it allows to increase the cell expression rate of MPAs. The peptide according to the invention has a localized action on the level of the epithelium of the oral mucosa and it makes it possible to calm irritations of the oral mucosa, for example of the hypersensitivity type, pains, redness or discomfort.

Selon une méthode particulièrement avantageuse de réalisation de l'invention, le peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine possède une séquence : (SEQ ID n°1) Met-Ala-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Met-Ala-Ala (SEQ ID n°2) Gly-Val-Gly-Glu-Leu-Ser-Ile-Ser-Ala (SEQ ID n°3) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Ala-Ala (SEQ ID n°4) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID n°5) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser -N1-12 (SEQ ID n°6) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID n°7) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser -NH2 Selon un mode de réalisation particulièrement intéressant, le peptide correspond à la séquence SEQ ID n°4. Selon un mode de réalisation particulièrement intéressant, le peptide correspond à la séquence SEQ ID n°5.According to a particularly advantageous method of carrying out the invention, the peptide derived from human HMG-CoA reductase has a sequence: (SEQ ID No. 1) Met-Ala-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Met-Ala -Ala (SEQ ID NO: 2) Gly-Val-Gly-Glu-Leu-Ser-Ile-Ser-Ala (SEQ ID No. 3) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Ala-Ala (SEQ ID No. 4) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID No. 5) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser-N1-12 (SEQ ID No. 6) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser In a particularly advantageous embodiment, the peptide corresponds to the sequence SEQ ID No. 4. According to a particularly interesting embodiment, the peptide corresponds to the sequence SEQ ID No. 5.

Selon des caractéristiques particulières, l'invention concerne l'utilisation cosmétique d'un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine pour protéger la flore microbienne normale et/ou limiter le déséquilibre de la flore microbienne normale de la cavité buccale. Avantageusement, l'utilisation cosmétique du peptide selon l'invention permet de maintenir une bonne fonction barrière chimique de la muqueuse buccale en stimulant 20 localement, au niveau de l'épithélium de la muqueuse buccale, l'expression d'AMPs, ce qui contribue au maintien de l'équilibre et des conditions favorables de l'écosystème de la microflore normale de la muqueuse buccale. Le peptide de formule générale (I) selon l'invention peut être obtenu soit par synthèse 25 chimique classique (en phase solide ou en phase homogène liquide), soit par synthèse enzymatique (Kullman et al., J. Biol. Chem. 1980, 225, 8234), à partir d'acides aminés constitutifs ou de leurs dérivés. Le peptide selon l'invention peut être d'origine naturelle ou synthétique. Préférentiellement selon l'invention, le peptide est obtenu par synthèse chimique. 30 Dans un mode de réalisation particulier, le peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine est un extrait peptidique d'origine végétale ou de levure enrichi en peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine selon l'invention.According to particular features, the invention relates to the cosmetic use of a peptide derived from human HMG-CoA reductase to protect the normal microbial flora and / or to limit the imbalance of the normal microbial flora of the oral cavity. Advantageously, the cosmetic use of the peptide according to the invention makes it possible to maintain a good chemical barrier function of the oral mucosa by locally stimulating, at the level of the epithelium of the oral mucosa, the expression of AMPs, which contributes maintaining the balance and favorable conditions of the ecosystem of the normal microflora of the oral mucosa. The peptide of general formula (I) according to the invention can be obtained either by conventional chemical synthesis (in the solid phase or in liquid homogeneous phase) or by enzymatic synthesis (Kullman et al., J. Biol Chem 1980, 225, 8234), from constituent amino acids or their derivatives. The peptide according to the invention may be of natural or synthetic origin. Preferably according to the invention, the peptide is obtained by chemical synthesis. In a particular embodiment, the peptide derived from human HMG-CoA reductase is a peptide extract of plant origin or yeast enriched in peptide derived from human HMG-CoA reductase according to the invention.

Le peptide bioactif selon l'invention peut être obtenu par extraction de protéines d'origine végétale ou de levure, suivie d'une hydrolyse contrôlée qui libère des composés de nature peptidique, parmi lesquels se trouvent les peptides bioactifs. On peut citer, par exemple, les extraits enrichis en peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine décrits dans les demandes FR 2944526 et FR 2944446. On entend par « extrait peptidique », un mélange de composés majoritairement représentés par des peptides ou des oligopeptides. Le peptide selon l'invention est avantageusement solubilisé dans un ou plusieurs solvants physiologiquement acceptables, tels que l'eau, le glycérol, l'éthanol, ou tout mélange de ces solvants. Le peptide dilué est ensuite stérilisé par ultrafiltration. Après cette étape de dilution, le peptide selon l'invention peut être encapsulé ou inclus dans un vecteur cosmétique ou pharmaceutique tels que les liposomes ou toute autre microcapsule utilisée dans le domaine de la cosmétique ou adsorbé sur des polymères organiques poudreux, des supports minéraux comme les talcs et bentonites et plus généralement solubilisé dans, ou fixé sur, tout vecteur physiologiquement adapté à l'administration dans la cavité orale. Le peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine selon l'invention peut être utilisé dans une composition cosmétique ou pharmaceutique destinée à la cavité buccale. La composition peut comprendre une quantité d'agent actif nécessaire afin d'obtenir le résultat recherché, à savoir : protéger la muqueuse buccale des dommages causés par des agressions microbiennes, renforcer la fonction barrière chimique et maintenir l'équilibre de la microflore normale de la cavité buccale. Selon un mode de réalisation avantageux, le peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine selon l'invention est présent dans les compositions de l'invention à une concentration comprise entre 0,0001 % et 20 % environ, de préférence entre 0,01 % et 5 % environ, et plus préférentiellement à une concentration comprise entre 0,01 % et 1 % environ par rapport au poids total de la composition finale. Les compositions selon l'invention peuvent être appliquées par toute voie appropriée, notamment orale ou topique sur la muqueuse buccale, et leurs formulations sont adaptées 30 par l'homme du métier à leur application sur une surface de la cavité buccale, en particulier pour des compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou d'hygiène de la bouche. Dans des modes de réalisation particuliers, la composition selon l'invention peut être une solution liquide adaptée pour irriguer, rincer ou vaporiser ; un dentifrice tel qu'une poudre, une pâte ou un gel pour les dents, un gel parodontal ; un liquide adapté à recouvrir la surface des dents (par exemple un liquide blanchissant) ; un chewing-gum ; un film ou une bande non soluble, soluble ou partiellement soluble (par exemple une bande blanchissante pour les dents) ; une composition encapsulable (par exemple une gélule) ; une lingette ; un implant, une solution de rinçage de la bouche ; une mousse : un fil dentaire ; etc. . Ces compositions comprennent un milieu physiologiquement adapté selon l'invention, c'est-à-dire un milieu qui convient à une utilisation en contact avec la surface de la cavité buccale, sans risque par exemple de toxicité, d'incompatibilité, d'instabilité, ou encore de réponse allergique.The bioactive peptide according to the invention can be obtained by extraction of proteins of plant or yeast origin, followed by controlled hydrolysis which releases compounds of peptide nature, among which are the bioactive peptides. Mention may be made, for example, of extracts enriched with peptide derived from human HMG-CoA reductase described in applications FR 2944526 and FR 2944446. "Peptide extract" is understood to mean a mixture of compounds predominantly represented by peptides or oligopeptides. . The peptide according to the invention is advantageously solubilized in one or more physiologically acceptable solvents, such as water, glycerol, ethanol, or any mixture of these solvents. The diluted peptide is then sterilized by ultrafiltration. After this dilution step, the peptide according to the invention can be encapsulated or included in a cosmetic or pharmaceutical vector such as liposomes or any other microcapsule used in the field of cosmetics or adsorbed on powdery organic polymers, mineral supports such as talcs and bentonites and more generally solubilized in, or attached to, any vector physiologically suitable for administration into the oral cavity. The peptide derived from human HMG-CoA reductase according to the invention can be used in a cosmetic or pharmaceutical composition intended for the oral cavity. The composition may comprise an amount of active agent needed to achieve the desired result, namely: to protect the oral mucosa from damage caused by microbial attack, enhance the chemical barrier function and maintain the balance of the normal microflora of the oral cavity. According to an advantageous embodiment, the peptide derived from human HMG-CoA reductase according to the invention is present in the compositions of the invention at a concentration of between approximately 0.0001% and 20%, preferably between 0.01% and 0.01%. approximately 5% and 5%, and more preferably at a concentration of between 0.01% and 1% approximately relative to the total weight of the final composition. The compositions according to the invention may be applied by any appropriate route, in particular oral or topical, to the oral mucosa, and their formulations are adapted by those skilled in the art to their application on a surface of the oral cavity, in particular for cosmetic, pharmaceutical or oral hygiene compositions. In particular embodiments, the composition according to the invention may be a liquid solution adapted to irrigate, rinse or vaporize; a toothpaste such as a powder, a paste or a gel for the teeth, a periodontal gel; a liquid adapted to cover the surface of the teeth (for example a whitening liquid); chewing gum; an insoluble, soluble or partially soluble film or web (e.g., a whitening tape for teeth); an encapsulable composition (for example a capsule); a wipe; an implant, a solution for rinsing the mouth; a foam: a dental floss; etc. . These compositions comprise a physiologically adapted medium according to the invention, that is to say a medium which is suitable for use in contact with the surface of the oral cavity, without risk for example of toxicity, incompatibility, instability. , or allergic response.

Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins un ingrédient humectant, un matériel abrasif, une base, et une quantité efficace d'un extrait de levure selon l'invention. Pour certaines formes souhaitables conformes à l'invention, la composition orale peut être de nature solide ou se présenter sous forme de pate, comme c'est le cas pour les poudres dentifrices, les comprimés dentifrices, les pâtes dentifrices ou les crèmes dentifrices. La base de telles préparations orales solides ou pâteuses contient une matière de polissage ou abrasif dentaire qui est compatible avec la composition. Des agents de polissage appropriés comprennent l'alumine hydratée, l'alumine calcinée, la silice, y compris la silice acide, neutre ou alcaline, un gel de silice hydratée, le phosphate dicalcique dihydrate, le metaphosphate de sodium ou de potassium, le phosphate tricalcique et autres phosphates, le carbonate de calcium, le silicate d'aluminium, les silicates de zirconium, le phosphate dicalcique anhydre, le pyrophosphate de calcium, l'orthophosphate de magnésium, le phosphate trimagnésique, le carbonate de calcium, l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'aluminium, le silicate de zirconium, la silice, la bentonite et leurs mélanges, des matières plastiques telles qu'un polymethacrylate, la bentonite, et leurs mélanges. Des matières de polissage préférées comprennent l'alumine calcinée, l'alumine hydratée et un gel de silice hydratée. On utilise des ingrédients humectants, dans les compositions de la présente invention, pour prévenir le durcissement de la composition et son dessèchement lors de son exposition à l'air. Des exemples d'humectants sont les alcools polyhydriques tels que la glycérine, le sorbitol, le xylitol, ou les polyethyleneglycol de bas poids moléculaire. Les polyethyleneglycols utilisés comme humectants dans la présente invention ont un poids moléculaire moyen limite à 1000 kDa, par exemple d'environ 200-1000, de préférence environ 400-800, et mieux encore environ 550-650 kDa. Dans certains modes de réalisation de l'invention, un composé fournissant du fluor est présent dans la préparation orale. Ces composés peuvent être légèrement solubles dans l'eau ou complètement solubles dans l'eau. Ils sont caractérisés par leur aptitude à libérer des ions fluorure dans l'eau et par une absence pratique de réactivité avec les autres composes de la préparation orale. Parmi ces substances, on peut citer les fluorures minéraux, comme les sels solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, un fluorure de cuivre comme le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain comme le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluosilicate de sodium, le fluosilicate d'ammonium, le fluozirconate de sodium, le monofluophosphate de sodium, les mono- et di-fluophosphates d'aluminium et le pyrophosphate de sodium-calcium fluoré. On préfère utiliser les fluorures des métaux alcalins et de l'étain, comme le fluorure de sodium et le fluorure stanneux, le monofluophosphate de sodium et leurs mélanges. Optionnellement, les compositions décrites ici peuvent comprendre d'autres ingrédients facultatifs tels que des agents antitartres, des agents antiplaques, anti-bacteriens, anti-inflammatoires, des polymères carboxylates anioniques, des ingrédients pour modifier la viscosité, des surfactants, des arômes, des pigments, des agents pour le traitement de la sécheresse buccale. Dans des modes de réalisations particuliers, la composition orale selon l'invention comprend un ou plusieurs agents antitartre pour prévenir et/ou réduire la formation de calculs. Par exemple, le système antitartre peut inclure du tetrasodium pyrophosphate (TSPP) ou du sodium tripolyphosphate (STPP). Le phosphate et les sels de phosphate sont généralement utilisés sous la forme d'espèces cationiques solubles totalement ou partiellement neutralisée (par exemple potassium, sodium ou sels d'ammonium, ou une combinaison de ceux-ci). Dans un autre mode de réalisations, la composition orale selon l'invention comprend une ou plusieurs sources d'ions stanneux acceptables oralement, utilisée pour, par exemple pour réduire la gingivite, la plaque dentaire, la formation de calculs ou la sensibilité des dents. Par exemple, le fluorure stanneux, et d'autres halides stanneux tels que le dihydrate de Chlorure stanneux, le pyrophosphate stanneux, des sels de carboxylate stanneux organiques tels que le formate, l'acétate, le gluconate, lactate, tartrate, oxalate, malonate et citrate, le glyoxide éthylène stanneux. Dans un autre mode de réalisations, la composition orale selon l'invention comprend une source d'ions Zinc acceptable oralement pour son utilisation comme antimicrobien, anticalculs et rafraichisseur d'haleine. La source d'ions Zinc comprend par exemple l'acétate, le gluconate, le citrate le glycinate, le sulfate, l'oxyde de Zinc. Dans un autre mode de réalisations, la composition orale selon l'invention comprend un sialagogue acceptable oralement. Par sialagogue on entend un agent stimulant la production de salive, utilisé pour réduire la sécheresse buccale. Les sialagogues adaptés comprennent les acides alimentaires tels que les acides citrique, malique, lactique, succinique, ascorbique, fumarique et tartrique. Dans un autre mode de réalisations, la composition orale selon l'invention comprend un agent anti-plaque, par exemple, le cuivre, le magnésium ou le strontium stanneux ; les copolyols de dimethicone tels que le cétyl dimethicone copolyol; des enzymes telles que la papaïne, la glucoamylase et la glucose oxydase ; l'urée ; le lactate de calcium, les polyacrylates de strontium ; les agents chélateurs tels que les acides citriques ou tartriques et les sels de métaux alcalins. Dans un autre mode de réalisations, la composition orale selon l'invention comprend un agent anti-inflammatoire acceptable oralement, par exemple, un anti-inflammatoire stéroïdien tels que le flucinolone ou l'hydrocortisone ; un anti-inflammatoire non stéroïdien tel que le ketorolac, le flurbiprofen, l'ibuprofène, le naproxene, l'indomethicin, le dialofenac, l'aspirine, le tolmetin, le ketoprofen, le piroxicam, l'aspirine, le diflunisal. Ces compositions comprennent, en outre, tout additif communément utilisé dans le domaine d'application envisagé ainsi que les adjuvants nécessaires à leur formulation, tels que des co-solvants acceptable oralement (éthanol, glycérol, alcool benzylique, humectant...), des épaississants, des diluants, des émulsionnants, des antioxydants, des colorants, des pigments, des charges, des conservateurs, des parfums, des absorbeurs d'odeur, des huiles essentielles, des oligo-éléments, des acides gras essentiels, des tensioactifs, des polymères filmogènes, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc. Dans tous les cas, l'homme de métier veillera à ce que ces adjuvants ainsi que leurs proportions soient choisis de telle manière à ne pas nuire aux propriétés avantageuses recherchées de la composition selon l'invention.In one embodiment, the composition according to the invention comprises at least one humectant ingredient, an abrasive material, a base, and an effective amount of a yeast extract according to the invention. For certain desirable forms in accordance with the invention, the oral composition may be of a solid nature or in the form of paste, as is the case for toothpastes, toothpaste tablets, toothpastes or toothpastes. The base of such solid or pasty oral preparations contains a dental polishing or abrasive material that is compatible with the composition. Suitable polishing agents include hydrated alumina, calcined alumina, silica, including acidic, neutral or alkaline silica, hydrated silica gel, dicalcium phosphate dihydrate, sodium or potassium metaphosphate, phosphate tricalcium and other phosphates, calcium carbonate, aluminum silicate, zirconium silicates, anhydrous dicalcium phosphate, calcium pyrophosphate, magnesium orthophosphate, trimagnesium phosphate, calcium carbonate, alumina, hydrated alumina, aluminum silicate, zirconium silicate, silica, bentonite and mixtures thereof, plastics such as polymethacrylate, bentonite, and mixtures thereof. Preferred polishing materials include calcined alumina, hydrated alumina, and hydrated silica gel. Humectant ingredients are used in the compositions of the present invention to prevent curing of the composition and its drying upon exposure to air. Examples of humectants are polyhydric alcohols such as glycerine, sorbitol, xylitol, or low molecular weight polyethylene glycol. The polyethylene glycols used as humectants in the present invention have a limiting average molecular weight of 1000 kDa, for example about 200-1000, preferably about 400-800, and more preferably about 550-650 kDa. In some embodiments of the invention, a fluorine-providing compound is present in the oral preparation. These compounds may be slightly soluble in water or completely soluble in water. They are characterized by their ability to release fluoride ions in water and by a practical lack of reactivity with other compounds of the oral preparation. Among these substances, mention may be made of mineral fluorides, such as the soluble salts of alkali metals, alkaline earth metals and heavy metals, for example sodium fluoride, potassium fluoride, ammonium fluoride, a fluoride of copper such as cuprous fluoride, zinc fluoride, tin fluoride such as stannic fluoride or stannous chlorofluoride, barium fluoride, sodium fluosilicate, ammonium fluosilicate, sodium fluozirconate, sodium monofluorophosphate aluminum mono- and di-fluophosphates and fluorinated calcium-calcium pyrophosphate. It is preferred to use the fluorides of alkali metals and tin, such as sodium fluoride and stannous fluoride, sodium monofluophosphate and mixtures thereof. Optionally, the compositions described herein may include other optional ingredients such as anti-scalants, antiplatelet, anti-bacterial, anti-inflammatory, anionic carboxylate polymers, viscosity modifying ingredients, surfactants, flavors, flavors and the like. pigments, agents for the treatment of dry mouth. In particular embodiments, the oral composition according to the invention comprises one or more anti-scaling agents for preventing and / or reducing the formation of stones. For example, the anti-scale system may include tetrasodium pyrophosphate (TSPP) or sodium tripolyphosphate (STPP). Phosphate and phosphate salts are generally used in the form of fully or partially neutralized soluble cationic species (eg potassium, sodium or ammonium salts, or a combination thereof). In another embodiment, the oral composition according to the invention comprises one or more orally acceptable stannous ion sources, used for, for example, to reduce gingivitis, plaque, stone formation or tooth sensitivity. For example, stannous fluoride, and other stannous halides such as stannous chloride dihydrate, stannous pyrophosphate, organic stannous carboxylate salts such as formate, acetate, gluconate, lactate, tartrate, oxalate, malonate and citrate, stannous ethylene glycol. In another embodiment, the oral composition according to the invention comprises a Zinc ion source acceptable orally for use as antimicrobial, anticalculus and breath freshener. The Zinc ion source comprises, for example, acetate, gluconate, citrate, glycinate, sulphate and zinc oxide. In another embodiment, the oral composition according to the invention comprises an orally acceptable sialagogue. By sialagogue is meant a saliva stimulating agent, used to reduce dry mouth. Suitable sialagogues include dietary acids such as citric, malic, lactic, succinic, ascorbic, fumaric and tartaric acids. In another embodiment, the oral composition according to the invention comprises an anti-plaque agent, for example, copper, magnesium or stannous strontium; dimethicone copolyols such as cetyl dimethicone copolyol; enzymes such as papain, glucoamylase and glucose oxidase; urea; calcium lactate, strontium polyacrylates; chelating agents such as citric or tartaric acids and alkali metal salts. In another embodiment, the oral composition according to the invention comprises an orally acceptable anti-inflammatory agent, for example a steroidal anti-inflammatory agent such as flucinolone or hydrocortisone; a nonsteroidal anti-inflammatory drug such as ketorolac, flurbiprofen, ibuprofen, naproxen, indomethicin, dialofenac, aspirin, tolmetin, ketoprofen, piroxicam, aspirin, diflunisal. These compositions additionally comprise any additive commonly used in the field of application envisaged as well as the adjuvants necessary for their formulation, such as orally acceptable co-solvents (ethanol, glycerol, benzyl alcohol, humectant, etc.), thickeners, diluents, emulsifiers, antioxidants, dyes, pigments, fillers, preservatives, fragrances, odor absorbers, essential oils, trace elements, essential fatty acids, surfactants, film-forming polymers, chemical or mineral filters, moisturizing agents or thermal waters etc. In all cases, those skilled in the art will ensure that these adjuvants and their proportions are chosen so as not to adversely affect the desirable properties of the composition according to the invention.

On utilise des agents tensioactifs organiques acceptables oralement, dans les compositions de la présente invention, pour obtenir une action prophylactique accrue, faciliter l'obtention d'une dispersion complète du peptide selon l'invention dans toute la cavité buccale et rendre les présentes compositions davantage acceptables du point de vue cosmétique. La substance tensioactive organique est de préférence de nature anionique, non ionique ou ampholytique et elle est de préférence utilisée comme substance détergente conférant des propriétés détersives et moussantes à la composition. Comme exemples convenables de substances tensioactives anioniques, on peut citer les monosulfates solubles dans l'eau des monoglycerides des acides gras supérieurs, comme le sel de sodium du monoglyceride monosulfate des acides gras hydrogènes de l'huile de noix de coco, les (alkyl supérieur)sulfates. comme le laurylsulfate de sodium, les alkylarylsufonates comme le dodecylbenzenesulfonate de sodium, les a lkyl s supérieurs sulfoacetates, les esters d'acides gras supérieurs du 1,2-dihydroxypropanesulfonate et les acylamides aliphatiques supérieurs satures des composes aminoacides carboxyliques a chaine aliphatique courte comme ceux comportant 12 a 16 atomes de carbone dans les radicaux acide gras, alkyle ou acyle, et les substances analogues. Les amides dernièrement mentionnes sont par exemple la N-lauroylsarcosine et les sels de sodium, de potassium et d'ethano lamine de la Nlauroyl, N-myristoyl- ou N-palmitoylsarcosine qui doivent être essentiellement exempts de savon ou d'acide gras supérieur similaire.Orally acceptable organic surfactants are used in the compositions of the present invention to provide enhanced prophylactic action, to facilitate complete dispersion of the peptide of the invention throughout the oral cavity, and to render the present compositions more suitable. cosmetically acceptable. The organic surfactant is preferably of anionic, nonionic or ampholytic nature and is preferably used as a detergent substance which imparts detersive and foaming properties to the composition. Suitable examples of anionic surfactants include the water-soluble monosulfates of the higher fatty acid monoglycerides, such as the sodium salt of the monoglyceride monosulfate of the hydrogenated fatty acids of the coconut oil, the higher alkyls. ) sulfates. such as sodium lauryl sulphate, alkylarylsulfonates such as sodium dodecylbenzenesulfonate, higher alkylsulfoacetates, higher fatty acid esters of 1,2-dihydroxypropanesulfonate and higher saturated aliphatic acylamides of short chain aliphatic amino carboxylic acid compounds such as having 12 to 16 carbon atoms in the fatty acid, alkyl or acyl radicals, and the like. Recently mentioned amides are, for example, N-lauroylsarcosine and sodium, potassium and ethanamine salts of Nlauroyl, N-myristoyl- or N-palmitoyl sarcosine which must be substantially free of soap or similar higher fatty acid. .

Des exemples de tensioactifs non ioniques solubles dans l'eau sont les produits de condensation de l'oxyde d'éthylène avec divers composes réactifs contenant de l'hydrogène, régissant avec l'oxyde d'éthylène et présentant de longues chaines hydrophobes (par exemple des chaines aliphatiques d lenviron 12 a 20 atomes de carbone), ces produits de condensation ("ethoxameres") contenant des fractions polyoxyethylene hydrophiles et étant notamment des produits de condensation du poly(oxyde d'éthylène) avec les acides gras, les alcools gras, les amides gras, les polyalcools (par exemple le monostéarate de sorbitol) et le poly(oxyde de propylène). II est possible d'utiliser, un agent gélifiant non ionique (agent épaississant), y compris des gommes naturelles et synthétiques telles que l'hydroxyethylcellulose, Phydroxymethyl- cellulose, la methylcellulose, etc. L'agent gélifiant préféré est l'hydroxyethyl-cellulose. On peut aussi utiliser des sels de bicarbonates adaptés à leur utilisation sur la surface de la cavité buccale. Des sels de bicarbonate convenables sont par exemple le bicarbonate de sodium, de potassium ou d'ammonium.Examples of water-soluble nonionic surfactants are the condensation products of ethylene oxide with various hydrogen-containing, ethylene oxide-reactive compounds having long hydrophobic chains (e.g. aliphatic chains of about 12 to 20 carbon atoms), these condensation products ("ethoxameres") containing hydrophilic polyoxyethylene fractions and being in particular condensation products of the poly (ethylene oxide) with the fatty acids, the fatty alcohols fatty amides, polyalcohols (for example sorbitol monostearate) and poly (propylene oxide). It is possible to use a nonionic gelling agent (thickener), including natural and synthetic gums such as hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylcellulose, and the like. The preferred gelling agent is hydroxyethyl cellulose. It is also possible to use bicarbonate salts suitable for their use on the surface of the oral cavity. Suitable bicarbonate salts are, for example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or ammonium bicarbonate.

On peut aussi utiliser tout agent de sapidité convenable ou tout agent édulcorant approprie. Des agents de sapidité convenables sont par exemple les essences ou huiles essentielles, comme lessence de menthe verte, l'essence de menthe poivrée, l'essence de Wintergreen, l'essence de sassafras, l'essence de girofle, l'essence de sauge, l'essence d'eucalyptus, l'essence de marjolaine, l'essence de cannelle, l'essence de citron et l'essence d'orange, et le salicylate de méthyle. Des agents édulcorants convenables comprennent le saccharose, le lactose, le maltose, le sorbitol, le xylitol, le cyclamate de sodium, la perillartine, 1 'APM (ester méthylique de l'aspartylphenylalanine), la saccharine et analogues.Any suitable flavoring agent or sweetening agent may also be used. Suitable flavoring agents are, for example, essences or essential oils, such as mint green essence, peppermint oil, Wintergreen essence, sassafras essence, clove oil, sage oil , eucalyptus essence, marjoram essence, cinnamon oil, lemon essence and orange essence, and methyl salicylate. Suitable sweetening agents include sucrose, lactose, maltose, sorbitol, xylitol, sodium cyclamate, perillartine, APM (aspartylphenylalanine methyl ester), saccharin and the like.

Diverses autres substances peuvent être incorporées dans les préparations orales selon l'invention, par exemple des agents de blanchiment, des agents conservateurs, des silicones, des composes de la famille de la chlorophylle, et/ou des substances a base d'ammonium comme l'urée, le phosphate diammonique et leurs mélanges. Ces adjuvants, lorsqu'ils sont présents, sont incorporés dans les préparations en des quantités qui ne perturbent pratiquement pas les propriétés et les caractéristiques désirées. Il est bien entendu que le peptide selon l'invention peut être utilisé seul ou bien en association avec au moins un autre principe actif, dans une composition cosmétique, destinés à favoriser l'action du peptide selon l'invention, notamment, la prévention et/ou le traitement des désordres liés à la fonction barrière de la muqueuse buccale ou l'apaisement 20 de la muqueuse buccale. On peut citer, de manière non limitative, des principes actifs peptidiques, par exemple le GP4GTM (FR 2 817 748, Ashland), le peptide CollaxylTM (FR 2 827 170, Ashland), le Peptide Vinci 0 1Tm (FR 2 837 098, Ashland), le Peptide VinciO2TM (FR 2 841 781, Ashland), l'ATPeptideTm (FR 2 846 883, Ashland). On peut citer également, des extraits de 25 végétaux, tels que l'extrait de lin (Lipigénine TM, FR2956818, Ashland), l'extrait d'Artémia sauna (FR 2 817 748, Ashland) ou encore l'extrait de levure (DynagenTM, FR 2951946, Ashland ; Actopontine TM, FR 2944526, Ashland). D'autres principes actifs adaptés comprennent des agents blanchissants, tels que le bioxyde de titane, des agents actifs parodontaux, des rafraîchisseurs de l'haleine, des agents de contrôle des odeurs. Il est 30 possible d'utiliser également des ingrédients actifs sur la sensibilité des dents, par exemple la capsaïcine, l'eugénol, les sels de potassium ou de strontium. D'autres agents actifs utilisés sont, par exemple, des agents cicatrisants, apaisants, des agents anti-radicalaires, tels que le coenzyme Q10, les rétinoïdes, la vitamine D, la vitamine C, la vitamine B5, l'acide folique, la nicotinamide, la thiamine, la riboflavine, les bioflavonoïdes ou encore la pyridoxine. On peut citer en outre, des agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques, des agents hydratants, antibactériens, antifongiques, anti-inflammatoires, anesthésiques, des agents modulants la différenciation, la pigmentation ou la dépigmentation dentaire ou de la muqueuse buccale, etc. Selon un troisième aspect, l'invention consiste encore en un procédé de traitement cosmétique destiné à protéger la flore microbienne normale et/ou à limiter le déséquilibre de la flore microbienne normale de la cavité buccale, caractérisé en ce que l'on applique topiquement sur la surface de la muqueuse et/ou de la cavité buccale à traiter une composition comprenant un peptide un peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine selon l'invention. Des modes de réalisation particuliers de ce procédé de traitement cosmétique résultent également de la description précédente. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples donnés à titre illustratif et non limitatif. La Figure 1 montre sous la forme d'un histogramme la détection immunohistochimique du taux d'expression de la cathélicidine LL-37 dans les cellules HOK traitées ou non avec le 20 peptide de SEQ ID n°5 à 0,25% ou 0,5% pendant 3 h. Figure 2 montre sous la forme d'un histogramme la détection immunohistochimique du taux d'expression des ARNm du TNF-alpha, sur les kératinocytes humains de la muqueuse orale, soumis à un stress de type bactérien, traitées avec le peptide de SEQ ID n°5 à 0,25%, ou 0,5% pendant 24h, en comparaison avec les cellules contrôle non traitées soumises au 25 même stress bactérien.Various other substances can be incorporated in the oral preparations according to the invention, for example bleaching agents, preserving agents, silicones, chlorophyll family compounds, and / or ammonium-based substances as described in US Pat. urea, diammonium phosphate and mixtures thereof. These adjuvants, when present, are incorporated into the preparations in amounts which do not substantially disturb the desired properties and characteristics. It is understood that the peptide according to the invention may be used alone or in combination with at least one other active ingredient, in a cosmetic composition, intended to promote the action of the peptide according to the invention, in particular, the prevention and or the treatment of disorders related to the barrier function of the oral mucosa or the soothing of the oral mucosa. There may be mentioned, in a non-limiting manner, peptide active principles, for example GP4GTM (FR 2817748, Ashland), CollaxylTM peptide (FR 2827170, Ashland), Peptide Vinci 011m (FR 2 837 098, Ashland), Peptide VinciO2TM (FR 2 841 781, Ashland), ATPeptideTm (FR 2 846 883, Ashland). Plant extracts, such as linseed extract (Lipigenin TM, FR2956818, Ashland), Artemia sauna extract (FR 2,817,748, Ashland) or yeast extract ( Dynagen ™, FR 2951946, Ashland, Actopontine ™, FR 2944526, Ashland). Other suitable active ingredients include whiteners, such as titanium dioxide, periodontal active agents, breath fresheners, odor control agents. It is also possible to use active ingredients on the sensitivity of the teeth, for example capsaicin, eugenol, potassium or strontium salts. Other active agents used are, for example, healing, soothing agents, anti-radical agents, such as coenzyme Q10, retinoids, vitamin D, vitamin C, vitamin B5, folic acid, nicotinamide, thiamine, riboflavin, bioflavonoids or pyridoxine. Mention may also be made of agents stimulating the synthesis of dermal macromolecules, moisturizing, antibacterial, antifungal, anti-inflammatory, anesthetic agents, modulating agents, differentiation, pigmentation or depigmentation of the teeth or of the oral mucosa, etc. According to a third aspect, the invention also consists of a cosmetic treatment process intended to protect the normal microbial flora and / or to limit the imbalance of the normal microbial flora of the oral cavity, characterized in that it is applied topically to the surface of the mucosa and / or the oral cavity to treat a composition comprising a peptide a peptide derived from human HMG-CoA reductase according to the invention. Particular embodiments of this cosmetic treatment method also result from the foregoing description. Other advantages and characteristics of the invention will appear better on reading the examples given by way of illustration and not limitation. FIG. 1 shows in the form of a histogram the immunohistochemical detection of the level of expression of LL-37 cathelicidin in HOK cells treated or not treated with the peptide of SEQ ID No. 5 at 0.25% or 0, 5% for 3 hours. FIG. 2 shows in the form of a histogram the immunohistochemical detection of the expression level of the TNF-alpha mRNAs, on the human keratinocytes of the oral mucosa, subjected to bacterial stress, treated with the peptide of SEQ ID No. 5 to 0.25%, or 0.5% for 24h, compared with untreated control cells subjected to the same bacterial stress.

Exemple 1 Mise en évidence de l'effet du peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine sur les niveaux d'expression d'ARNm de la Cathelicidine LL-37 dans des kératinocytes humains oraux Le but de cette étude est de démontrer l'effet du peptide de SEQ ID n°5 sur le taux 5 d'expression des ARNm de la Cathélicidine LL-37, péptide antimicrobien de la famille des cathélicidines, dans des kératinocytes humains oraux. Protocole : Les kératinocytes humains oraux sont cultivés dans un milieu adéquat et traités avec le 10 peptide de SEQ ID n°5 dilué à 0,25% et 0,5% à partir d'une solution mère à 50 ppm, pendant différents temps. Une condition non traitée est effectuée en parallèle. Les ARN totaux sont extraits avec le RNeasy mini kit (QIAGEN, 74104) et reverse transcrits avec le High Capacity cDNA reverse-transcription kit contenant des inhibiteurs de RNAses (Applied Biosystems, 4368814). La PCR quantitative est réalisée à l'aide du thermocycler 15 Step One Plus (Applied Biosystems). Les primers et sondes de la cible Cathelicidine et du contrôle endogène 18S sont issus des Taqman Expression Assays (Applied Biosystems, Hs99999901_sl pour 18S et Hs00189038_ml pour la Cathelicidine), dilués dans de l'eau stérile et du Master Mix (Applied Biosystems). 20 Résultats : La figure 1 illustre les résultats. Les résultats ont montré une augmentation significative de l'expression des ARNm de la cathélicidine (LL-37) par les kératinocytes humains oraux traités par le peptide de SEQ ID n°5. Au temps d'incubation de 3 heures, cette augmentation est de +72% et + 115% pour des concentrations en actif de 0,25% et 0,5%, respectivement. 25 Conclusion : Le traitement par le peptide de SEQ ID n°5 a permis d'induire une augmentation de l'expression de la cathélicidine par les kératinocytes humains de la muqueuse orale. 30 Exemple 2 Mise en évidence de l'effet du peptide dérivé de la HMG-CoA réductase humaine sur les niveaux d'expression d'ARNm de la béta-défensine 2 dans des kératinocytes humains oraux Le but de cette étude est de démontrer l'effet du peptide de SEQ ID n°4 sur le taux d'expression des ARNm de la béta-défensine 2, peptide antimicrobien de la famille des défensines, dans des kératinocytes humains oraux. Protocole : Les kératinocytes humains oraux sont cultivés dans un milieu adéquat et traités avec le peptide de SEQ ID n°4 dilué à 0,25% et 0,5% à partir d'une solution mère à 50 ppm, pendant différents temps. Une condition non traitée est effectuée en parallèle. Les ARN totaux sont extraits avec le RNeasy mini kit (QIAGEN, 74104) et reverse transcrits avec le High Capacity cDNA reverse-transcription kit contenant des inhibiteurs de RNAses (Applied Biosystems, 4368814). La PCR quantitative est réalisée à l'aide du thermocycler Step One Plus (Applied Biosystems). Les primers et sondes de la cible béta-défensine 2 et du contrôle endogène 18S sont issus des Taqman Expression Assays (Applied Biosystems, Hs99999901_s1 pour 18S et Hs00175474_m1 pour la béta-défensine 2), dilués dans de l'eau stérile et du Master Mix (Applied Biosystems).Example 1 Demonstration of the effect of the human HMG-CoA reductase-derived peptide on the expression levels of Cathelicidin LL-37 mRNA in oral human keratinocytes The purpose of this study is to demonstrate the effect of of the peptide of SEQ ID NO: 5 on the expression level of mRNAs of Cathelicidin LL-37, antimicrobial peptide of the family of cathelicidines, in oral human keratinocytes. Protocol: Oral human keratinocytes are cultured in a suitable medium and treated with the peptide of SEQ ID No. 5 diluted at 0.25% and 0.5% from a 50 ppm stock solution for different times. An untreated condition is performed in parallel. Total RNAs are extracted with the RNeasy mini kit (QIAGEN, 74104) and reverse transcribed with the High Capacity cDNA reverse-transcription kit containing RNAse inhibitors (Applied Biosystems, 4368814). Quantitative PCR is performed using the Step One Plus thermocycler (Applied Biosystems). The primers and probes of the target Cathelicidin and 18S endogenous control are derived from Taqman Expression Assays (Applied Biosystems, Hs99999901_sl for 18S and Hs00189038_ml for Cathelicidin), diluted in sterile water and Master Mix (Applied Biosystems). Results: Figure 1 illustrates the results. The results showed a significant increase in the expression of the mRNA of cathelicidin (LL-37) by oral human keratinocytes treated with the peptide of SEQ ID No. 5. At the incubation time of 3 hours, this increase is + 72% and + 115% for active concentrations of 0.25% and 0.5%, respectively. Conclusion: Treatment with the peptide of SEQ ID No. 5 made it possible to induce an increase in the expression of cathelicidin by human keratinocytes of the oral mucosa. EXAMPLE 2 Demonstration of the effect of human HMG-CoA reductase-derived peptide on beta-defensin 2 mRNA expression levels in human oral keratinocytes The purpose of this study is to demonstrate the effect of the peptide of SEQ ID No. 4 on the level of expression of the mRNAs of beta-defensin 2, an antimicrobial peptide of the family of defensins, in oral human keratinocytes. Protocol: Oral human keratinocytes are cultured in a suitable medium and treated with the peptide of SEQ ID No. 4 diluted to 0.25% and 0.5% from a 50 ppm stock solution for different times. An untreated condition is performed in parallel. Total RNAs are extracted with the RNeasy mini kit (QIAGEN, 74104) and reverse transcribed with the High Capacity cDNA reverse-transcription kit containing RNAse inhibitors (Applied Biosystems, 4368814). Quantitative PCR is performed using the Step One Plus thermocycler (Applied Biosystems). The primers and probes of the beta-defensin 2 target and 18S endogenous control are derived from Taqman Expression Assays (Applied Biosystems, Hs99999901_s1 for 18S and Hs00175474_m1 for beta-defensin 2), diluted in sterile water and the Master Mix (Applied Biosystems).

Résultats : Les résultats ont montré une augmentation significative de l'expression des ARNm de la béta-défensine 2 par les kératinocytes humains oraux traités par le peptide de SEQ ID n°4. Au temps d'incubation de 2 heures, cette augmentation est de +28% et +58% pour des concentrations en actif de 0,25% et 0,5%, respectivement.Results: The results showed a significant increase in the expression of beta-defensin 2 mRNAs by oral human keratinocytes treated with the peptide of SEQ ID No. 4. At the incubation time of 2 hours, this increase is + 28% and + 58% for active concentrations of 0.25% and 0.5%, respectively.

Conclusion : Le traitement par le peptide de SEQ ID n°4 a permis d'induire une augmentation de l'expression de la béta-défensine 2 par les kératinocytes humains de la muqueuse orale.30 Exemple 3 - Mise en évidence de l'effet du peptide dérivé de la HMG-CoA reductase humaine, sur le taux d'expression des ARNm du TNF-alpha, sur les kératinocytes humains de la muqueuse orale, soumis à un stress de type bactérien : Le but de cette étude est de démontrer l'effet du peptide de SEQ ID n05 sur le taux 5 d'expression des ARNm du TNF-alpha, cytokine pro-inflammatoire, induite par une suspension bactérienne de Polphyromonas gingivalis, inactivée par la chaleur, sur des kératinocytes issus de la muqueuse orale. Protocole : 10 Des cellules HOK (Human Oral Keratinocytes) sont traitées par une suspension bactérienne de P. gingivalis, inactivée par la chaleur, en présence du peptide de SEQ ID n°5 dilué à 0,25% et 0,5% à partir d'une solution mère à 50 ppm, pendant 24 heures. En parallèle, des cellules contrôle sont cultivées en absence d'actif et de stress bactérien. A l'issue de cette incubation, les ARN totaux sont extraits avec le RNeasy mini kit (QIAGEN, 15 74104) et reverse transcrits avec le High Capacity cDNA reverse-transcription kit contenant des inhibiteurs de RNAses (Applied Biosystems, 4368814). La PCR quantitative est réalisée à l'aide du thermocycler Step One Plus (Applied Biosystems). Les primers et sondes de la cible TNF-alpha et du contrôle endogène 18S sont issus des Taqman Expression Assays (Applied Biosystems, Hs99999901_s 1 pour 18S et Hs01113624 gl pour le TNF-alpha), 20 dilués dans de l'eau stérile et du Master Mix (Applied Biosystems). Résultats : La figure 2 montre les résultats sous la forme d'un histogramme. Les résultats ont montré une augmentation significative de l'expression des ARNm du TNF-alpha par les 25 kératinocytes humains oraux en présence de la suspension inactivée de P. gingivalis. Lorsque les cellules sont traitées par le peptide de SEQ ID n°5, une diminution significative du taux d'ARNm du TNF-alpha a été mesurée sur les cellules orales soumises au stress bactérien.Conclusion: Treatment with the peptide of SEQ ID No. 4 made it possible to induce an increase in the expression of beta-defensin 2 by human keratinocytes of the oral mucosa. Example 3 - Demonstration of the effect of the peptide derived from human HMG-CoA reductase, on the expression level of TNF-alpha mRNA, on human keratinocytes of the oral mucosa, subjected to bacterial-type stress: The aim of this study is to demonstrate the effect of the peptide of SEQ ID NO: 5 on the level of expression of TNF-alpha mRNA, a pro-inflammatory cytokine, induced by a bacterial suspension of Polphyromonas gingivalis, inactivated by heat, on keratinocytes derived from the oral mucosa. Protocol: HOK (Human Oral Keratinocyte) cells are treated with a heat-inactivated P. gingivalis bacterial suspension in the presence of the peptide of SEQ ID No. 5 diluted at 0.25% and 0.5% from of a 50 ppm stock solution for 24 hours. In parallel, control cells are cultured in the absence of active and bacterial stress. At the end of this incubation, the total RNAs are extracted with the RNeasy mini kit (QIAGEN, 74104) and reverse transcribed with the High Capacity cDNA reverse-transcription kit containing RNAse inhibitors (Applied Biosystems, 4368814). Quantitative PCR is performed using the Step One Plus thermocycler (Applied Biosystems). The primers and probes of the TNF-alpha target and 18S endogenous control are derived from Taqman Expression Assays (Applied Biosystems, Hs99999901_s 1 for 18S and Hs01113624 gl for TNF-alpha), diluted in sterile water and the Master. Mix (Applied Biosystems). Results: Figure 2 shows the results in the form of a histogram. The results showed a significant increase in TNF-alpha mRNA expression by oral human keratinocytes in the presence of the inactivated suspension of P. gingivalis. When the cells are treated with the peptide of SEQ ID NO: 5, a significant decrease in the level of TNF-alpha mRNA was measured on oral cells subjected to bacterial stress.

30 Conclusion : Le traitement par le peptide de SEQ ID n°5 a permis de réduire le taux d'expression de la cytokine pro-inflammatoire, TNF-alpha, induite par une suspension inactivée de P. gingivalis, sur des kératinocytes humains normaux.Conclusion: Peptide treatment of SEQ ID NO: 5 reduced the level of expression of pro-inflammatory cytokine, TNF-alpha, induced by an inactivated suspension of P. gingivalis on normal human keratinocytes.

Claims

REVENDICATIONS1. A peptide derived from human HMG-CoA reductase for use as an antimicrobial active agent, said peptide having a sequence of general formula (I): R1- (AA) n-X1-Gly-Glu-Leu-Ser-X2 X1 is alanine, valine or isoleucine, X2 is leucine, isoleucine or no amino acid, X3 is methionine, serine, alanine or no amino acid, AA represents any amino acid, or a derivative thereof, and n and p are integers between 0 and 4, R1 represents the primary amine function of the N-terminal amino acid, -NH2, in one of the two hydrogen atoms may be substituted or unsubstituted, either by a saturated or unsaturated C1 to C30 alkyl chain of acetyl type, or by an aromatic group of benzoyl, tosyl or benzyloxycarbonyl type, R2 represents the hydroxyl group of the carboxyl function of the C-terminal amino acid, -OH, in which the hydrogen atom can be substituted or unsubstituted either by a C1 to C30 alkyl chain or by an NH2, NHY or NYY group, wherein Y is an C1 to C4 alkyl chain,

Peptide according to claim 1, characterized in that said peptide corresponds to one of the following sequences: (SEQ ID No. 1) Met-Ala-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Met-Ala-Ala (SEQ ID No. No. 2) Gly-Val-Gly-Glu-Leu-Ser-Ile-Ser-Ala (SEQ ID No. 3) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Ala-Ala (SEQ ID No. 4) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID No. 5) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser -NH2 (SEQ ID No. 6) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID No. 7) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser -NH2

3. Peptide according to one of claims 1 to 2 for its use for the protection of the mucosa and the oral cavity microbial aggression.

Peptide according to one of claims 1 to 3 for its use for increasing the level of expression of antimicrobial peptides.

5. Peptide according to one of claims 1 to 4 for its use to stimulate the immune defenses of the oral mucosa.

6. Peptide according to one of claims 1 to 5 for its use for the treatment of infections Porphyromonas Gingivalis.

Peptide according to one of Claims 1 to 6, characterized in that the said peptide is used for the preparation of a pharmaceutical composition in an amount representing from 0.0001% to 20% of the total weight of the composition, and preferentially in an amount representing from 0.05% to 5% of the total weight of the composition.

8. Cosmetic use of a peptide derived from human HMG-CoA reductase to enhance the chemical barrier function of the oral mucosa, said peptide having a sequence of general formula (I): R1- (AA) n-X1-Gly- In which X1 is alanine, valine or isoleucine, X2 is leucine, isoleucine or no amino acid, X3 is methionine, serine, alanine or no amino acid, AA represents any amino acid, or a derivative thereof, and n and p are integers between 0 and 4, R1 represents the primary amine function of amino acid N -terminal, -NH2, in which one of the two hydrogen atoms may be substituted or unsubstituted, either by a saturated or unsaturated C1 to C30 alkyl chain of the acetyl type, or by an aromatic group of benzoyl, tosyl or benzyloxycarbonyl type; , R2 represents the hydroxyl group of the carboxyl function of the C-terminal amino acid, -OH, wherein a hydrogen atom may be substituted or unsubstituted, either by a C1 to C30 alkyl chain, or by an NH2, NHY or NYY group, wherein Y is a C1 to C4 alkyl chain,

9. Cosmetic use according to claim 8, characterized in that said peptide corresponds to one of the following sequences: (SEQ ID No. 1) Met-Ala-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Met-Ala-Ala (SEQ ID No. 2) Gly-Val-Gly-Glu-Leu-Ser-Ile-Ser-Ala (SEQ ID No. 3) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser-Leu-Ala-Ala (SEQ ID No. 4) ) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID No. 5) Ala-Gly-Glu-Leu-Ser -NH2 (SEQ ID No. 6) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser (SEQ ID No. 7) ) Ile-Gly-Glu-Leu-Ser -NH2

10. Cosmetic use of a peptide according to claim 8 or 9, for protecting the normal microbial flora and / or limiting the imbalance of the normal microbial flora of the oral cavity.

11. Cosmetic use according to one of claims 8 to 10, characterized in that said peptide is used in a cosmetic or care of the oral cavity in an amount representing from 0.0001% to 20% of the total weight of the composition, and preferably in an amount representing from 0.05% to 5% of the total weight of the composition.

12. A cosmetic treatment method for protecting the normal microbial flora and / or limiting the imbalance of the normal microbial flora of the oral cavity, characterized in that it is applied topically to the mucosal surface and / or oral cavity to treat a composition comprising a peptide according to any one of claims 8 to 11.