FR2972347A1 - COMPOSITION FOR CARE AND / OR ORAL HYGIENE - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition comprenant de la chlorhexidine ou un de ses sels solubles et du docusate de sodium (DOSS) dans un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles/docusate de sodium égal à 1/2, dans un véhicule hydro alcoolique comprenant de 40 à 50 % d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition. Les compositions selon l'invention ont l'avantage de prolonger l'activité antimicrobienne de la CHX après utilisation (amélioration de la rémanence) et de réduire le phénomène de noircissement au niveau de la cavité orale.The invention relates to a composition comprising chlorhexidine or a soluble salt thereof and sodium docusate (DOSS) in a molar ratio chlorhexidine or a soluble salt thereof / sodium docusate equal to 1/2, in a hydroalcoholic vehicle comprising from 40 to 50% alcohol (v / v) relative to the total volume of the composition. The compositions according to the invention have the advantage of prolonging the antimicrobial activity of the CHX after use (improvement of the remanence) and of reducing the phenomenon of blackening in the oral cavity.
Description
L'invention concerne le domaine des compositions d'hygiène bucco-dentaire et/ou de soin de la cavité buccale. Les bains de bouche sont un mode de traitement local qui consiste à laisser au contact de la bouche et des gencives une solution liquide qui doit être par la suite recrachée. Les bains de bouche sont généralement utilisés pour traiter des affections buccales, mais aussi pour l'hygiène bucco-dentaire. La chlorhexidine (CHX) est un bisbiguanide chloré, substance cationique, le 1,6 dichlorophényl diguanidohexane qui répond à la formule C22H30C12N10. C'est une substance cristalline, fortement basique, pratiquement insoluble dans l'eau. Ce sont ses sels dont la solubilité aqueuse est meilleure qui sont utilisés, en particulier le digluconate qui est le plus soluble, le diacétate, et le dichlorhydrate; les autres sels d'acides organiques, encore moins solubles, ne sont pas utilisés. La chlorhexidine est un antiseptique topique à large spectre d'action. Elle est plus active sur les germes Gram positif que sur les Gram négatif. Elle agit en altérant les protéines des membranes bactériennes. Elle possède des effets bactériostatiques ou bactéricides selon des facteurs tels que le pH ou la concentration. Elle est bactéricide à très faible concentration (0,05%) et possède un effet rémanent et cumulatif. Son efficacité est diminuée en présence de matières organiques tels que le sang ou le sérum. Elle est utilisée, pour ces propriétés, essentiellement en tant qu'antiseptique cutané, ophtalmique et buccal. Il existe de nombreuses spécialités pharmaceutiques à base de chlorhexidine seule ou associée à d'autres antiseptiques. Ses nombreuses indications sont notamment : nettoyage et antisepsie des plaies et balnéothérapie des brûlés, antisepsie des plaies chirurgicales et traumatiques peu profondes, lavage des mains : hygiénique, antiseptique, chirurgical, préparation du champ opératoire. The invention relates to the field of oral hygiene compositions and / or care of the oral cavity. Mouthwashes are a local treatment that consists of leaving a liquid solution in contact with the mouth and gums, which must then be spat out. Mouthwashes are generally used to treat oral diseases, but also for oral hygiene. Chlorhexidine (CHX) is a chlorinated bisbiguanide, a cationic substance, 1,6 dichlorophenyl diguanidohexane, which has the formula C22H30C12N10. It is a crystalline substance, strongly basic, practically insoluble in water. It is its salts of which the aqueous solubility is better which are used, in particular the digluconate which is the most soluble, the diacetate, and the dihydrochloride; the other salts of organic acids, even less soluble, are not used. Chlorhexidine is a topical antiseptic with a broad spectrum of action. It is more active on Gram positive than on Gram negative germs. It works by altering the proteins of the bacterial membranes. It has bacteriostatic or bactericidal effects depending on factors such as pH or concentration. It is bactericidal at very low concentration (0.05%) and has a residual and cumulative effect. Its effectiveness is diminished in the presence of organic matter such as blood or serum. It is used for these properties essentially as skin, ophthalmic and oral antiseptic. There are many proprietary medicinal products based on chlorhexidine alone or in combination with other antiseptics. Its many indications include: cleaning and antisepsis of wounds and balneotherapy of burns, antisepsis of surgical wounds and traumatic shallow, washing hands: hygienic, antiseptic, surgical, preparation of the operative field.
La chlorhexidine et ses sels sont fortement antibactériens et ont l'avantage d'agir longtemps sur les dents et la muqueuse buccale, sans pénétrer dans le corps. Ils ont montré une action bactéricide immédiate et une action bactériostatique prolongée due à une adsorption à la surface de l'émail et autres tissus buccaux. Dans le domaine bucco-dentaire, la chlorhexidine est utilisée plus particulièrement dans le traitement de gingivites modérées à graves. Ce trouble est causé par des bactéries ; il se caractérise par une inflammation des gencives qui Chlorhexidine and its salts are highly antibacterial and have the advantage of acting long on the teeth and the oral mucosa, without penetrating the body. They showed immediate bactericidal action and prolonged bacteriostatic action due to adsorption on the surface of enamel and other oral tissues. In the oral field, chlorhexidine is used more particularly in the treatment of moderate to severe gingivitis. This disorder is caused by bacteria; it is characterized by inflammation of the gums that
deviennent très sensibles et susceptibles de saigner facilement. Elle est aussi indiquée dans les soins postopératoires en stomatologie. Elle est également utilisée dans les bains de bouche destinés à réduire la plaque dentaire et la mauvaise haleine. Sous forme de bain de bouche, la chlorhexidine est généralement utilisée sous forme de digluconate qui a l'avantage d'être le sel de chlorhexidine le plus soluble. La concentration usuelle de gluconate de chlorhexidine varie entre 0,1 et 0,2%. La dose usuelle de bain de bouche varie entre 10 et 20mL de solution, utilisée pure ou diluée dans de l'eau, pour un bain de bouche de 60 secondes effectué 2 fois par jour. Le bain de bouche se fait après le lavage des dents. become very sensitive and likely to bleed easily. It is also indicated for post-operative care in stomatology. It is also used in mouthwashes to reduce plaque and bad breath. In the form of a mouthwash, chlorhexidine is generally used in the form of digluconate, which has the advantage of being the most soluble chlorhexidine salt. The usual concentration of chlorhexidine gluconate varies between 0.1 and 0.2%. The usual dose of mouthwash varies between 10 and 20mL of solution, used pure or diluted in water, for a 60-second mouthwash performed twice a day. The mouthwash is done after washing the teeth.
La chlorhexidine est un cation et est donc neutralisée par toutes les substances anioniques y compris les savons et détergents anioniques, en particulier les agents tensio-actifs anioniques utilisés généralement comme détergents en pâtes dentifrices et collutoires. Pour cette raison, les rinçages de bouche de chlorhexidine doivent être employés au moins 30 minutes après d'autres produits dentaires, au risque d'une perte de l'activité antimicrobienne de la chlorhexidine. L'usage répété de produits contenant de la chlorhexidine pendant de longues périodes peut conduire à une coloration anormale de la langue et à une apparition de taches sur les dents particulièrement sur les restaurations dentaires à base de silicates ou de résines. Ces colorations anormales de la substance dure des dents et des prothèses dentaires peuvent être retirées par le dentiste dans la majorité des cas mais une prophylaxie professionnelle peut être nécessaire dans certains cas. L'usage prolongé peut aussi altérer le goût (ce dernier symptôme disparaît avec l'arrêt de la chlorhexidine). C'est ce problème de coloration, anormal et inesthétique, que se propose de 25 résoudre notre invention. Le Docusate de sodium (Sodium dioctylsulfosuccinate, DOSS) est un surfactant largement utilisé dans les formulations pharmaceutiques, à des concentrations allant de 0,01 à 1,0% (p/v) [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6e éd, p.244]. Il est introduit dans les compositions d'hygiène bucco-dentaire et/ou de soin de la cavité 30 buccale en première intention en tant qu'agent moussant, nettoyant (la quantité de mousse étant proportionnelle à la dose de DOSS introduite). Chlorhexidine is a cation and is therefore neutralized by all anionic substances including anionic soaps and detergents, particularly the anionic surfactants generally used as detergents in toothpastes and mouthwashes. For this reason, chlorhexidine mouth rinses should be used at least 30 minutes after other dental products, at the risk of loss of the antimicrobial activity of chlorhexidine. Repeated use of chlorhexidine-containing products for long periods of time may lead to abnormal staining of the tongue and staining of teeth, particularly on dental restorations based on silicates or resins. These abnormal staining of the hard substance of the teeth and dentures can be removed by the dentist in the majority of cases, but professional prophylaxis may be necessary in some cases. Prolonged use can also alter taste (this last symptom disappears with the stopping of chlorhexidine). It is this coloring problem, abnormal and unsightly, that our invention proposes to solve. Sodium Docusate (Sodium dioctylsulfosuccinate, DOSS) is a surfactant widely used in pharmaceutical formulations, at concentrations ranging from 0.01 to 1.0% (w / v) [Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed, p.244 ]. It is introduced into the oral hygiene and / or oral cavity care first-line as a foaming, cleansing agent (the amount of foam being proportional to the dose of DOSS introduced).
Comme le DOSS est un tensio-actif anionique, il va donc interférer avec la chlorhexidine. De façon surprenante et inattendue, les inventeurs ont montré que dans les conditions spécifiques suivantes : - rapport molaire digluconate de CHX/docusate de sodium égal àsoit des quantités stoechiométriques, - dans un véhicule hydro-alcoolique comprenant de 40 à 50 % d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition, il se forme une suspension stable pendant plusieurs heures du complexe insoluble de didocusate de CHX après dilution avec de l'eau (10 à 20 mL qs 45 mL). Le rapport molaire digluconate de CHX/docusate de sodium égal à 1A a de plus l'avantage de prolonger l'activité antimicrobienne de la CHX après utilisation (amélioration de la rémanence) et de réduire le phénomène de noircissement au niveau de la cavité orale dont la langue, les dents et/ou les gencives, effet secondaire bien connu de la CHX. Par conséquent, l'objet de l'invention concerne une composition comprenant de la chlorhexidine ou un de ses sels solubles et du docusate de sodium (DOSS) dans un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles/docusate de sodium égal à 1A, dans un véhicule hydro alcoolique comprenant de 40 à 50 % d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition. Préférentiellement, cette composition est une composition pharmaceutique ou cosmétique antiseptique, avantageusement antiseptique topique. Elle peut se présenter sous toute forme galénique connue de l'homme du métier pour les antiseptiques topiques en dermatologie et stomatologie, en particulier sous forme de crème, pommade, gel, solution, spray, pastille, tablette. Avantageusement, la composition selon l'invention est un soin d'hygiène bucco-dentaire et/ou de la cavité buccale. Elle peut alors se présenter sous toute forme galénique connue de l'homme du métier pour les soins d'hygiène bucco-dentaire et/ou de la cavité buccale, comme les sprays buccaux, les gels, les bains de bouche, les dentifrices, les solutions dentaires Since DOSS is an anionic surfactant, it will interfere with chlorhexidine. Surprisingly and unexpectedly, the inventors have shown that under the following specific conditions: CHX digluconate / sodium docusate molar ratio equal to stoichiometric amounts, in a hydroalcoholic vehicle comprising from 40 to 50% of alcohol ( v / v) relative to the total volume of the composition, a stable suspension is formed for several hours of the insoluble CHX didocusate complex after dilution with water (10-20 mL qs 45 mL). The CHX digluconate / sodium docusate molar ratio equal to 1A also has the advantage of prolonging the antimicrobial activity of CHX after use (improvement in remanence) and of reducing the phenomenon of blackening in the oral cavity of which tongue, teeth and / or gums, a well-known side effect of CHX. Therefore, the subject of the invention relates to a composition comprising chlorhexidine or a soluble salt thereof and sodium docusate (DOSS) in a molar ratio of chlorhexidine or a soluble salt thereof / sodium docusate equal to 1A, in a hydroalcoholic vehicle comprising from 40 to 50% alcohol (v / v) relative to the total volume of the composition. Preferably, this composition is an antiseptic pharmaceutical or cosmetic composition, advantageously a topical antiseptic. It may be in any galenic form known to those skilled in the art for topical antiseptics in dermatology and stomatology, in particular in the form of cream, ointment, gel, solution, spray, lozenge, tablet. Advantageously, the composition according to the invention is a care of oral hygiene and / or the oral cavity. It may then be in any galenic form known to those skilled in the art for oral hygiene care and / or the oral cavity, such as oral sprays, gels, mouthwashes, toothpastes, toothpastes and so on. dental solutions
avant ou après brossage, les solutions de nettoyage d'appareils dentaires, les solutions de blanchiment dentaire. La composition selon l'invention comprend en outre des excipients pharmaceutiquement acceptables compatibles avec ces formulations. before or after brushing, dental appliance cleaning solutions, teeth whitening solutions. The composition according to the invention further comprises pharmaceutically acceptable excipients compatible with these formulations.
La chlorhexidine de la composition selon l'invention se présente sous forme de chlorhexidine ou d'un de ses sels solubles, en particulier le gluconate, le digluconate, le chlorure ou l'acétate. Avantageusement, on utilise le digluconate de chlorhexidine. Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend 10 0,1% de digluconate chlorhexidine et de 0,09 à 0,11 %, de préférence 0,1% de DOS S en poids par rapport au volume total de la composition. Selon la présente invention, « % (p/v) » ou « % en poids par rapport au volume » signifie « g/100 mL ». L'alcool de la composition selon l'invention est préférentiellement l'éthanol. 15 Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention en tant que médicament. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament. Un autre objet de l'invention concerne une composition selon l'invention en tant 20 qu'antiseptique, en particulier un antiseptique topique destiné notamment aux domaines de la dermatologie ou de la stomatologie. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un antiseptique, en particulier un antiseptique topique destiné notamment aux domaines de la dermatologie ou de la stomatologie. 25 De préférence, cet antiseptique est destiné aux soins d'hygiène bucco-dentaire et/ou de la cavité buccale. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament antiseptique. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation cosmétique d'une 30 composition selon l'invention pour l'hygiène bucco-dentaire et/ou de la cavité buccale. The chlorhexidine of the composition according to the invention is in the form of chlorhexidine or a soluble salt thereof, in particular gluconate, digluconate, chloride or acetate. Advantageously, chlorhexidine digluconate is used. According to a preferred embodiment, the composition according to the invention comprises 0.1% of chlorhexidine digluconate and from 0.09 to 0.11%, preferably 0.1% of DOS S by weight relative to the total volume of the composition. According to the present invention, "% (w / v)" or "% by weight based on volume" means "g / 100 mL". The alcohol of the composition according to the invention is preferably ethanol. Another object of the invention is a composition according to the invention as a medicament. Another subject of the invention relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of a medicament. Another subject of the invention relates to a composition according to the invention as antiseptic, in particular a topical antiseptic intended in particular for the fields of dermatology or stomatology. Another subject of the invention relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of an antiseptic, in particular a topical antiseptic intended in particular for the fields of dermatology or stomatology. Preferably, this antiseptic is intended for oral hygiene care and / or the oral cavity. Another subject of the invention relates to the use of a composition according to the invention for the preparation of an antiseptic drug. Another subject of the invention relates to the cosmetic use of a composition according to the invention for oral hygiene and / or the oral cavity.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition selon l'invention est une solution concentrée qui doit être diluée avant utilisation. Par exemple, la composition selon l'invention est un bain de bouche. Elle est alors diluée dans de l'eau à raison de 10 à 20 mL pour un volume final de 45 mL. In a particular embodiment of the invention, the composition according to the invention is a concentrated solution which must be diluted before use. For example, the composition according to the invention is a mouthwash. It is then diluted in water at a rate of 10 to 20 mL for a final volume of 45 mL.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du DOSS dans une composition pharmaceutique antiseptique à base de chlorhexidine ou d'un de ses sels solubles dans un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles/docusate de sodium égal à 1A, dans un véhicule hydro alcoolique comprenant de 40 à 50 % d'alcool (v/v) par rapport au volume total de la composition. Another subject of the invention relates to the use of DOSS in an antiseptic pharmaceutical composition based on chlorhexidine or a soluble salt thereof in a molar ratio chlorhexidine or a soluble salt thereof / sodium docusate equal to 1A, in a hydroalcoholic vehicle comprising from 40 to 50% alcohol (v / v) relative to the total volume of the composition.
Un autre objet de l'invention concerne un procédé d'utilisation d'une composition selon l'invention comprenant sa dilution dans de l'eau à raison de 10 à 20 mL pour un volume final de 45 mL. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles/docusate de sodium de 1/2 pour prolonger l'activité antimicrobienne de la chlorhexidine après utilisation. Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un rapport molaire chlorhexidine ou un de ses sels solubles/docusate de sodium de 1/2 pour réduire le phénomène de noircissement du à la chlorhexidine au niveau de la cavité orale dont la langue, les dents et/ou les gencives. Another subject of the invention relates to a method of using a composition according to the invention comprising its dilution in water at a rate of 10 to 20 ml for a final volume of 45 ml. Another object of the invention is the use of a chlorhexidine molar ratio or a soluble salt thereof / sodium docusate 1/2 to prolong the antimicrobial activity of chlorhexidine after use. Another subject of the invention relates to the use of a molar ratio chlorhexidine or a soluble salt thereof / sodium docusate of 1/2 to reduce the phenomenon of blackening due to chlorhexidine in the oral cavity whose tongue , teeth and / or gums.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. The following examples illustrate the invention without limiting its scope.
Description des figures : Figure 1 : Progression de la coloration au cours des 7 cycles de traitement (Exemple 4) Figure 2 : Absorbance moyenne à 395nm après 7 cycles de traitement (Exemple 4) Figure 3 : Activité antimicrobienne exprimée en µg de CHX - Composition selon l'invention (Limite de Détection = 0,3µg) Figure 4 : Activité antimicrobienne exprimée en µg de CHX - Composition X (Limite de Détection = 0,3µg) Figure 5 : Profil turbidimétrique de la composition selon l'invention à T° ambiante et détail sur 24 heures. Description of the figures: Figure 1: Progression of the staining during the 7 cycles of treatment (Example 4) FIG. 2: Average absorbance at 395 nm after 7 cycles of treatment (Example 4) Figure 3: Antimicrobial activity expressed in μg of CHX - Composition according to the invention (detection limit = 0.3 μg) FIG. 4: Antimicrobial activity expressed in μg of CHX - Composition X (Detection limit = 0.3 μg) FIG. 5: Turbidimetric profile of the composition according to the invention at T ° Ambient and 24-hour detail.
Figure 6 : Profil turbidimétrique de la composition X à T° ambiante et détail sur 24 heures. Figure 7 : Cycles de coloration. L'invention apporte les avantages suivants au regard de l'art antérieur. -En terme de stabilité de la turbidité, on observe que la turbidité apportée par le complexe insoluble de didocusate de CHX montre une plus grande stabilité dans le cas de la composition selon l'invention par rapport à une composition de CHLORHEXIDINE/CHLOROBUTANOL EG 0,5 ml (0,1g)/0,5 g pour 100 ml solution pour bain de bouche en flacon (ci-après dénommée composition X). Cette turbidité, obtenue avec la composition selon l'invention est stable au moins 3 jours. - Au niveau de l'intensité du trouble, on observe que le rapport molaire digluconate de CHX/docusate de sodium de la composition selon l'invention permet de faire varier l'intensité du trouble. Le trouble croit en intensité jusqu'à 100mg/100mL puis diminue. -Au niveau de l'effet dyschromiant, on observe, par une adaptation du test d'Addy, une diminution de la coloration induite par la chlorhexidine dans le cas de l'utilisation de la composition selon l'invention par rapport à l'utilisation de la composition X. Cette évaluation visuelle de l'effet dyschromiant démontre que la composition selon l'invention permet d'inhiber la coloration induite par la chlorhexidine. Figure 6: Turbidimetric profile of the composition X at room temperature and detail over 24 hours. Figure 7: Staining Cycles. The invention provides the following advantages with respect to the prior art. In terms of turbidity stability, it is observed that the turbidity provided by the insoluble CHX-didocusate complex shows greater stability in the case of the composition according to the invention with respect to a composition of CHLORHEXIDINE / CHLOROBUTANOL EG 0, 5 ml (0.1 g) / 0.5 g per 100 ml solution for mouthwash in vial (hereinafter referred to as composition X). This turbidity, obtained with the composition according to the invention is stable at least 3 days. At the level of the intensity of the disorder, it is observed that the CHX digluconate / sodium docusate molar ratio of the composition according to the invention makes it possible to vary the intensity of the disorder. The disorder increases in intensity to 100mg / 100mL and then decreases. At the level of the dyschromic effect, it is observed, by an adaptation of the Addy test, a decrease in the coloration induced by chlorhexidine in the case of the use of the composition according to the invention with respect to the use of This visual assessment of the dyschromic effect demonstrates that the composition according to the invention makes it possible to inhibit the coloration induced by chlorhexidine.
Des expériences ont également été menées au niveau de : - Exemple 2 : L'étude physicochimique de la turbidité et de la granulométrie des agrégats, montrant une répartition de taille des agrégats beaucoup plus large pour la composition selon l'invention par rapport à la composition X. - Exemple 3: L'évaluation de l'activité rémanente antibactérienne par comparaison des cinétiques de libération de la chlorhexidine et l'évaluation de quantité de chlorhexidine présente dans les effluents mesurée par chromatographie entre la composition selon l'invention et la composition X. Experiments were also conducted at the level of: - Example 2: The physicochemical study of the turbidity and granulometry of the aggregates, showing a much larger size distribution of the aggregates for the composition according to the invention with respect to the composition X. - Example 3: Evaluation of the antibacterial remanent activity by comparison of the kinetics of release of chlorhexidine and the evaluation of the amount of chlorhexidine present in the effluents measured by chromatography between the composition according to the invention and the composition X .
- Exemple 4 : L'étude du potentiel de coloration de quatre bains de bouche expérimentaux démontrant que la composition selon l'invention correspond au bain de bouche ayant le plus faible pouvoir de coloration Exemple 1 : Composition de l'invention type (avec les excipients) EXAMPLE 4 Study of the staining potential of four experimental mouthwashes demonstrating that the composition according to the invention corresponds to the mouthwash having the lowest coloring power. EXAMPLE 1 Composition of the Typical Invention (with the Excipients) )
Pour une solution de 100m1 : - Solution de digluconate de chlorhexidine à 20% (p/v) : 0,5 ml soit Digluconate de chlorhexidine : 0,10g -Docusate de sodium : 0,10g - Excipients : Alcool à 96%, Chlorobutanol, Glycérine, essence de menthe, Menthol, Rouge cochenille E124 - Eau purifié qsp 100m1 Exemple 2 : Etude physicochimique de la turbidité et granulométrie des a2ré2ats La composition selon l'invention montre un comportement très différent de celui de la composition X, en termes de turbidité après ajout du volume d'eau. La composition selon l'invention montre un trouble instantané, avec un maximum de turbidité plus élevé, qui se déstabilise très lentement (figure 5). La composition X se trouble très lentement au départ, avec une turbidité maximale moins élevée que celle de la composition selon l'invention, qui décroît beaucoup plus rapidement que celle de la composition selon l'invention (figure 6). Le diamètre et les distributions de taille des agrégats formés sont très différents entre la composition selon l'invention et la composition X. .Le diamètre moyen des agrégats est de 1089 nm pour une composition selon l'invention et de 433 nm pour la composition X. La répartition de taille des agrégats est beaucoup plus large pour la composition selon l'invention.30 For a 100m1 solution: - Chlorhexidine digluconate solution 20% (w / v): 0.5 ml either Chlorhexidine digluconate: 0.10g - Sodium docusate: 0.10g - Excipients: 96% alcohol, Chlorobutanol Glycerin, Mint essence, Menthol, Cochineal Red E124 - Purified water qs 100m1 Example 2: Physicochemical study of the turbidity and granulometry of the a2ré2ats The composition according to the invention shows a behavior very different from that of the composition X, in terms of turbidity after adding the volume of water. The composition according to the invention shows an instantaneous disorder, with a higher maximum turbidity, which destabilizes very slowly (FIG. 5). The composition X is very slowly cloudy initially, with a lower maximum turbidity than that of the composition according to the invention, which decreases much more rapidly than that of the composition according to the invention (FIG. 6). The diameter and the size distributions of the aggregates formed are very different between the composition according to the invention and the composition X. The average diameter of the aggregates is 1089 nm for a composition according to the invention and 433 nm for the composition X The size distribution of the aggregates is much wider for the composition according to the invention.
Exemple 3: Evaluation de l'activité rémanente antibactérienne L'objectif est de vérifier l'hypothèse selon laquelle : a. l'état métastable de la suspension des complexes de CHX est très favorable à un dépôt rapide et rémanent sur toutes les surfaces de la cavité buccale et notamment au niveau de la plaque dentaire. b. cet effet est d'autant plus important que le complexe est insoluble, comme dans le cas du didocusate de CHX formé dans la composition selon la présente invention. Des pastilles d'hydroxyapatite (HAP) sont traitées (conditionnement avec salive 10 humaine puis bain de bouche) puis soumises à une simulation de cavité buccale (modèle in vitro) sur 6 heures. L'activité antibactérienne des compositions testées est évaluée immédiatement après traitement des pastilles (TO), et à différents temps de simulation (T30mn, T60mn, T120mn, T180mn, T240mn et T360mn). A la fin de chaque temps de 15 simulation les pastilles d'HAP sont retirées stérilement des supports. Pour chaque temps d'analyse, les effluents (salive artificielle ayant été au contact des pastilles) sont eux aussi collectés et récupérés stérilement. L'activité antibactérienne est évaluée par dépôt des pastilles d'HAP récupérées après chaque temps de simulation sur gélose Schaedler pré-inoculée avec S. mutans. 20 Après 24h à 48h d'incubation à 37 f 2 °C, les diamètres d'inhibition de croissance des colonies bactériennes sont mesurés (en mm) (il se forme une zone où la multiplication bactérienne n'a plus lieu). Les essais sont réalisés parallèlement sur une solution de digluconate de chlorhexidine à 0.1% et ses dilutions afin de définir le pourcentage d'activité 25 résiduelle ramenée à l'activité de la chlorhexidine. Pour chaque type d'essai, les résultats sont ramenés à une quantité de chlorhexidine théorique, par rapport aux gammes étalons réalisées. Les valeurs des diamètres d'inhibition permettent d'établir, pour chaque série d'essais, chaque gamme étalon, une courbe expérimentale à partir de laquelle une formule de correspondance 30 est obtenue. Les valeurs expérimentales obtenues nous permettent donc d'établir une courbe théorique de la quantité de chlorhexidine. Example 3 Evaluation of Antibacterial Remaining Activity The purpose is to verify the hypothesis that: a. the metastable state of the suspension of CHX complexes is very favorable to rapid and permanent deposition on all surfaces of the oral cavity and in particular at the level of dental plaque. b. this effect is all the more important as the complex is insoluble, as in the case of the CHX didocusate formed in the composition according to the present invention. Hydroxyapatite pellets (PAHs) are treated (conditioning with human saliva and then mouthwash) and then subjected to an oral cavity simulation (in vitro model) over 6 hours. The antibacterial activity of the compositions tested is evaluated immediately after treatment of the pellets (TO), and at different simulation times (T30mn, T60mn, T120mn, T180mn, T240mn and T360mn). At the end of each simulation time the PAH pellets are sterilely removed from the supports. For each analysis time, the effluents (artificial saliva having been in contact with the pellets) are also collected and recovered sterilely. The antibacterial activity is evaluated by depositing the recovered PAH pellets after each simulation time on Schaedler agar pre-inoculated with S. mutans. After 24h to 48h of incubation at 37 ° C, the growth inhibition diameters of the bacterial colonies are measured (in mm) (an area is formed where bacterial multiplication no longer occurs). The tests are carried out in parallel on a solution of 0.1% chlorhexidine digluconate and its dilutions in order to define the percentage of residual activity reduced to the activity of chlorhexidine. For each type of test, the results are reduced to a theoretical amount of chlorhexidine, relative to the standard ranges produced. The values of the inhibition diameters make it possible to establish, for each series of tests, each standard range, an experimental curve from which a correspondence formula is obtained. The experimental values obtained allow us to establish a theoretical curve of the amount of chlorhexidine.
Seules ont été prises en compte les données pour lesquelles le coefficient de corrélation entre les données expérimentales et théoriques est > 0.95. Les quantités en digluconate de chlorhexidine libérées à partir des pastilles d'hydroxyapatite sont alors calculées en appliquant la formule à partir de chaque diamètre mesuré dans la série d'essais. La CHX est également dosée au niveau des effluents par chromatographie HPLC (Chromatographie en phase Liquide à Haute Performance). Only data for which the correlation coefficient between the experimental and theoretical data is> 0.95 have been taken into account. The amounts of chlorhexidine digluconate released from the hydroxyapatite pellets are then calculated by applying the formula from each diameter measured in the test series. CHX is also measured at the effluent level by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) chromatography.
Evaluation de l'activité antibactérienne rémanente Les valeurs moyennes (± écart-type) exprimées en µg de chlorhexidine et extrapolées à partir des diamètres d'inhibition de croissance (ente parenthèses, nombre d'essais), sont présentées dans le tableau suivant: Composition selon l'invention Composition X, solution pour Quantité de CHX en µg bain de bouche en flacon Quantité de CHX en µg TO 41.63 45.15 (n=1) (n=1) T30mn 42.67 f 10.15 1.91 f 0.22 (n=2) (n=2) Tlh 0.87 ± 0.04 1.35 (n=2) (n=1) T2h 1.09 ± 0.22 0.34 + 0.05 (n=4) (n=2) T3h 0.44 f 0.014 < 0.30 (n=2) (n=1) T4h 0.64 + 0.29 < 0.30 (n=2) (n=2) T6h 0.37 < 0.30 (n=1) (n=1) < 0.30 µg = limite de détection Les figures 3 et 4 présentent les cinétiques de détection d'activité antibactérienne exprimée en µg de chlorhexidine extrapolés à partir des diamètres d'inhibition de croissance pour les deux produits, respectivement composition selon l'invention (Figure 3) et composition X (Figure 4). Evaluation of the residual antibacterial activity The mean values (± standard deviation) expressed in μg of chlorhexidine and extrapolated from the diameters of growth inhibition (in parentheses, number of tests), are presented in the following table: Composition according to the invention Composition X, solution for Quantity of CHX in μg mouthwash in vial Quantity of CHX in μg TO 41.63 45.15 (n = 1) (n = 1) T30mn 42.67 f 10.15 1.91 f 0.22 (n = 2) ( n = 2) Tlh 0.87 ± 0.04 1.35 (n = 2) (n = 1) T2h 1.09 ± 0.22 0.34 + 0.05 (n = 4) (n = 2) T3h 0.44 f 0.014 <0.30 (n = 2) (n = 1) 1) T4h 0.64 + 0.29 <0.30 (n = 2) (n = 2) T6h 0.37 <0.30 (n = 1) (n = 1) <0.30 μg = detection limit Figures 3 and 4 show the kinetics of detection of antibacterial activity expressed in μg of chlorhexidine extrapolated from growth inhibition diameters for the two products, respectively composition according to the invention (Figure 3) and composition X (Figure 4).
Evaluation de la quantité de chlorhexidine présente dans les effluents par chromatographie en phase liquide à haute performance : Evaluation of the amount of chlorhexidine present in the effluents by high performance liquid chromatography:
Les dosages réalisés par chromatographie HPLC, sur les effluents, sont présentés dans 5 le tableau suivant : Composition selon Composition X, solution l'invention pour bain de bouche en Quantité de CHX en µg flacon Quantité de CHX en µg TO - T15min 177 516 T15min - T30min ND 42 T30min - T45min ND 37 T45min - T60min ND ND T60min - T90min ND ND T90min - T120min ND ND T 120min - T 180min ND ND T180min - T240min ND ND T240min - T360min ND ND ND : non détectable (limite de détection # 5ng/ml) Les résultats indiquent un relargage massif de chlorhexidine dés les premières 15 10 minutes pour le produit X, qui se poursuit durant les deux intervalles suivants (T15min - T30min et T30min - T45min). Dans le cas de la composition selon l'invention, la chlorhexidine n'est détectée dans les effluents que durant l'intervalle TO - T15min, confirmant les résultats précédents, caractérisés par une persistance de la molécule au niveau du support 15 hydroxyappatite. La rémanence de la CHX dans le modèle de bouche artificielle observée par l'effet antimicrobien persistant sur les pastilles d'hydroxyapatite apparaît donc significativement supérieure pour la formulation selon l'invention comparée à la composition X. 20 The assays carried out by HPLC chromatography on the effluents are presented in the following table: Composition according to Composition X, solution the mouthwash invention in Quantity of CHX in μg vial Quantity of CHX in μg TO-T15min 177 516 T15min - T30min ND 42 T30min - T45min ND 37 T45min - T60min ND ND T60min - T90min ND ND T90min - T120min ND ND T 120min - T 180min ND ND T180min - T240min ND ND T240min - T360min ND ND ND: not detectable (limit of detection # 5ng / ml) The results indicate a massive release of chlorhexidine from the first 10 minutes for the product X, which continues during the following two intervals (T15min - T30min and T30min - T45min). In the case of the composition according to the invention, the chlorhexidine is detected in the effluents only during the interval TO-T15min, confirming the previous results, characterized by a persistence of the molecule at the level of the hydroxyappatite support. The persistence of the CHX in the artificial mouth model observed by the persistent antimicrobial effect on the hydroxyapatite pellets thus appears significantly greater for the formulation according to the invention compared with the composition X.
Exemple 4: Potentiel de coloration de quatre bains de bouche expérimentaux Une étude a été réalisée afin de déterminer le potentiel de coloration de quatre bains de bouche expérimentaux et de les comparer au Corsodyl composé à 0,2% de chlorhexidine. Cette étude a été effectuée sur des plaques de résine dentaire incolores (polyméthylmétacrylate) en mesurant leur absorbance (A) après chaque cycle d'exposition successive à la salive humaine, la solution à tester puis une solution de thé. Example 4: Staining Potential of Four Experimental Mouthwashes A study was conducted to determine the staining potential of four experimental mouthwashes and to compare them with Corsodyl compound 0.2% chlorhexidine. This study was carried out on colorless dental resin plates (polymethylmethacrylate) by measuring their absorbance (A) after each cycle of successive exposure to human saliva, the test solution and a tea solution.
Mode opératoire Préparation des solutions : 1- Salive = Solution S La salive est recueillie auprès de volontaires n'ayant ni mangé, ni bu (excepté de l'eau) pendant l'heure précédant le prélèvement. Procedure Preparation of solutions: 1- Saliva = Solution S Saliva is collected from volunteers who have not eaten or drunk (except water) for the hour before sampling.
Pour chaque cycle de coloration environ 10 à 15 mL de salive sont nécessaires. For each color cycle about 10 to 15 mL of saliva is needed.
2- Solutions testées et solutions de contrôle (Solutions A à D, Solution E et F) Solution A = Bain de bouche n°1 - Composition selon l'invention - LOT - G00652 Solution B = Bain de bouche n°2 - Composition X- LOT - CC5E0210 Solution C = Bain de bouche n°3 DC071BB09C à 0.2% de CHX LOT - CAG0736 Solution D = Bain de bouche n°4 DC071BB08E à 0.2% de CHX LOT - G99002 Solution E = Corsodyl (solution de contrôle à 0.2% de CHX) Solution F = Eau (solution de contrôle) 3- Solution de thé = Solution T Verser 100 mL d'eau bouillante sur lg de feuilles de thé ; agiter ; laisser infuser 5 minutes ; filtrer sur une double épaisseur de gaze puis laisser refroidir à température ambiante. 2- Solutions Tested and Control Solutions (Solutions A to D, Solution E and F) Solution A = Mouthwash n ° 1 - Composition according to the invention - LOT - G00652 Solution B = Mouthwash n ° 2 - Composition X - BATCH - CC5E0210 Solution C = mouthwash n ° 3 DC071BB09C at 0.2% CHX LOT - CAG0736 Solution D = mouthwash n ° 4 DC071BB08E at 0.2% CHX LOT - G99002 Solution E = Corsodyl (0.2 control solution) % of CHX) Solution F = Water (Control Solution) 3- Tea Solution = Solution T Pour 100 mL of boiling water onto 1 g of tea leaves; shake ; let infuse 5 minutes; filter on a double layer of gauze then allow to cool to room temperature.
Préparation des échantillons et mesure : Sample preparation and measurement:
Après avoir ôté leur couche protectrice, les plaques sont rincées à l'eau distillée, séchées à l'air libre puis introduites dans le spectrophotomètre (Cecil 8000 series, Cecil Instruments Ltd, Milton Technical Centre, Cambridge, UK) afin d'enregistrer la ligne de base. After having removed their protective layer, the plates are rinsed with distilled water, dried in the open air and then introduced into the spectrophotometer (Cecil 8000 series, Cecil Instruments Ltd, Milton Technical Center, Cambridge, UK) to record the Baseline.
Pour chaque solution à tester, six plaques sont utilisées et constitue un groupe de traitement. For each test solution, six plates are used and constitutes a treatment group.
Plaque = résine dentaire incolore (polyméthylmétacrlate) Dimensions : 30x1Ox5 mm (taille de la cuve du spectromètre UV-visible) La mesure de la coloration est réalisée, au départ puis après chaque cycle de coloration, à la longueur d'onde de 395 nm. Plate = colorless dental resin (polymethylmetacrylate) Dimensions: 30x1Ox5 mm (size of the UV-Vis spectrometer tank) The measurement of the coloring is carried out, at the beginning and then after each coloring cycle, at the wavelength of 395 nm.
Phase expérimentale 15 Le cycle de coloration consiste à introduire les plaques successivement dans : 1/ 10-15 mL de Solution S pendant 2 minutes, 2/ 10 mL de solution à tester (Solution A, B, C ou D) ou 10 mL de solution de contrôle (Solution E ou F) pendant 2 minutes 3/ 10 mL de Solution T pendant 1 heure 20 NB : Les plaques sont rincées entre chaque trempage. Experimental Phase The staining cycle consists of introducing the plates successively into: 1 / 10-15 ml of Solution S for 2 minutes, 2/10 ml of solution to be tested (Solution A, B, C or D) or 10 ml of control solution (Solution E or F) for 2 minutes 3/10 mL of Solution T for 1 hour NB: The plates are rinsed between each soak.
Après l'exposition au thé, les plaques de chaque groupe de traitement sont rincées à l'eau distillée puis séchées à l'air libre avant la mesure de leur absorbance par le spectrophotomètre. 25 Les cycles de colorations sont répétés jusqu'à ce que A soit supérieure ou égale à 2.000 à 395 nm et chacune des trois solutions est remplacée après utilisation. After exposure to the tea, the plates of each treatment group are rinsed with distilled water and then dried in the open air before measuring their absorbance by the spectrophotometer. The coloring cycles are repeated until A is greater than or equal to 2,000 at 395 nm and each of the three solutions is replaced after use.
Ces cycles sont répétés comme décrit sur la figure 7. 30 Résultats These cycles are repeated as described in Figure 7. 30 Results
Les valeurs moyennes des absorbances pour chaque groupe de traitement et après chaque cycle sont regroupées dans le tableau 1 et illustrées par la figure 1. Les données finales du traitement sont quant à elles illustrées par la figure 2. The mean absorbance values for each treatment group and after each cycle are grouped together in Table 1 and illustrated in FIG. 1. The final data of the treatment are shown in FIG. 2.
Tableau 1 : Absorbances moyennes à 395nm pour chaque cycle de traitement Cycles de Solution testées Solution de contrôle traitement A B C D E F 0 -0.016 -0.018 -0.025 -0.017 -0.018 -0.025 1 0.101 0.060 0.022 0.067 0.032 0.007 2 0.167 0.136 0.169 0.434 0.173 0.027 3 0.243 0.236 0.333 0.732 0.351 0.041 4 0.381 0.424 0.716 1.119 0.596 0.083 5 0.523 0.629 1.097 1.697 0.864 0.106 6 0.693 0.907 1.713 1.839 1.604 0.176 7 0.778 1.006 1.903 2.232 1.814 0.202 Les Figures 1 et 2 montrent que le plus haut degré de coloration est atteint avec la solution D suivie des solutions C et E (Corsodyl) qui ont un potentiel de coloration comparables. L'intensité de la coloration est moyenne pour la solution B et plus faible encore pour la solution A. Des tests complémentaires (test ANOVA + tests de comparaisons multiples) ont montrés que les valeurs moyennes de l'absorbance après le dernier cycle de coloration étaient significativement différentes les unes des autres, excepté pour les solutions C et E pour lesquelles le potentiel de coloration est sensiblement le même. En conclusion, il apparait que le bain de bouche le plus intéressant du point de vue du faible pouvoir de coloration est la solution A, la solution B provoquant une coloration significativement supérieure. Table 1: Average Absorbances at 395nm for Each Treatment Cycle Solution Cycles Tested Control Solution Treatment ABCDEF 0 -0.016 -0.018 -0.025 -0.017 -0.018 -0.025 1 0.101 0.060 0.022 0.067 0.032 0.007 2 0.167 0.136 0.169 0.434 0.173 0.027 3 0.243 0.236 0.333 0.732 0.351 0.041 4 0.381 0.424 0.716 1.119 0.596 0.083 5 0.523 0.629 1.097 1.697 0.864 0.106 6 0.693 0.907 1.713 1.839 1.604 0.176 7 0.778 1.006 1.903 2.232 1.814 0.202 Figures 1 and 2 show that the highest degree of staining is achieved with the solution D followed by solutions C and E (Corsodyl) which have comparable staining potential. The intensity of the staining is average for solution B and even lower for solution A. Complementary tests (ANOVA test + multiple comparison tests) have shown that the average values of the absorbance after the last staining cycle were significantly different from each other, except for solutions C and E for which the staining potential is substantially the same. In conclusion, it appears that the most interesting mouthwash from the point of view of the low staining power is solution A, solution B causing a significantly higher staining.
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