FR2990134A1 - Composition pharmaceutique d'un inhibiteur du virus du papillome - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) : en association avec un agent viscosifiant, ainsi que son utilisation en tant que médicament, notamment dans le traitement et la prévention d'une infection par le virus du papillome, et son procédé de préparation.

Description

La présente invention concerne une composition pharmaceutique de composés utiles pour le traitement et la prévention d'infections liées au virus du papillome, décrits notamment dans la demande WO 2007/135106. Les composés décrits dans la demande WO 2007/135106 ont la structure suivante : pour laquelle : - A représente un groupe aryle, cycloalkyle, cycloalkényle ou hétérocycle éventuellement substitué, - B représente un aryle ou un hétérocycle éventuellement substitué, - R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou divers substituants, - R3 représente une fonction acide ou un radical prodrogue ou un bioisostère de cette fonction, - G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, et - G2 représente un groupe , avec R représentant un atome d'hydrogène ou divers substituants, W représentant 0, S ou NH et G représentant une liaison ou une chaîne hydrocarbonée. Toutefois, aucune formulation de ces composés n'est décrite dans WO 2007/135106. Ces composés utiles dans le traitement et la prévention d'infections liées au virus du papillome sont destinés notamment à être appliqués topiquement sur la peau et les muqueuses, notamment dans la zone ano-génitale.
Les inventeurs ont ainsi découvert que des compositions pharmaceutiques de préparation très simple permettaient une libération rapide et élevée du principe actif La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) : R1 R3 CBD 0 /N N n R2 G1 H (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans lequel : - G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, 10 saturée ou insaturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyle, de préférence identiques, - A représente un groupement aryle, tel que phényle, éventuellement substitué : - en position méta ou para par : - un atome d'halogène ou un groupement cyano, alkoxy, halogénoalkoxy, 15 acylaminoalkyle ou -XR où X représente -0-, -S-, -SO-, -S02- ou -CO- et R représente un groupement arylalkyle, cycloalkyle ou aryle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels que atome d'halogène, groupement alkoxy ou acyle, ou - un groupement cycloalkyle, aryle ou arylalkyle, chacun éventuellement substitué 20 par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy, - et/ou en position ortho ou méta par un groupement alkyle, - B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement 25 pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle, - n est un nombre entier compris entre 1 et 4, de préférence entre 1 et 2, et encore de préférence est 1, - R1 représente un groupement alkoxy, tel que méthoxy, de préférence en position ortho par rapport à R3, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que chlore ou brome, ou un groupement alkyle, tel que méthyle, de préférence en position méta par rapport à R3, et - R3 représente un groupement acide ou ester, et de préférence acide, en association avec un agent viscosifiant. Dans la présente invention, on entend par « pharmaceutiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par « sels pharmaceutiquement acceptables » d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2- naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; et (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na, K+ ou Li + par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Ca2+ ou Mg2+) ou un i on d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, Nméthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Il s'agira en particulier d'un sel de métal alcalin, et en particulier d'un sel de potassium. Par « insaturé », on entend, au sens de la présente invention, que le groupement comprend une ou plusieurs insaturations.
Par « insaturation », on entend, au sens de la présente invention une double liaison ou une triple liaison. Par « halogène », on entend, au sens de la présente invention, un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode. Avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor, de brome ou de chlore.
Par groupement « alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle ou encore n-hexyle. Avantageusement, il s'agit du méthyle.
Par groupement « cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un système monocyclique ou polycyclique, de préférence mono-, bi- ou tri-cyclique, saturé, comportant de 3 à 12 atomes de carbone, les cycles pouvant être deux à deux fusionnés ou pontés, tel que les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, adamantyle, décalinyle ou encore norbornyle.
Par groupement «N-cycloalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus pour lequel un atome de carbone a été substitué par un atome d'azote, la liaison avec la molécule se faisant par cet atome d'azote. Il s'agit avantageusement d'un groupe pipéridin-l-yle ou pyrrolidin1 -yle.
Par groupement « acyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe de formule -C(0)-Z, où Z représente un groupe alkyle tel que défini ci-dessus ou un phényle. Il peut s'agir avantageusement d'un groupe acétyle, éthylcarbonyle ou encore benzoyle. Par groupement « alkoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il peut s'agir en particulier d'un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy ou encore tert-butoxy. Par groupement « halogénoalkoxy », on entend, au sens de la présente invention, un groupe alkoxy tel que défini ci-dessus substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène tel(s) que défini(s) ci-dessus. De préférence, il s'agira de fluoroalkoxy, c'est-à-dire d'un groupe alkoxy substitué par un ou plusieurs atome(s) de fluor, tel qu'un groupe -0CF3 ou encore -OCH2CF3. Par groupement « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle. Par « hétérocycle », on entend, au sens de la présente invention, un système monocyclique ou polycyclique, et de préférence mono- ou bi-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant de 3 à 12 chaînons, les cycles pouvant être deux à deux fusionnés, spiro-fusionnés ou pontés, et comprenant 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi 0, S et N, et comprenant éventuellement un ou deux groupements oxo ou thioxo, étant compris que dans le cas d'un système polycyclique, l'un des cyles peut être aromatique tandis que le ou les autres peuvent être aromatique, saturé ou insaturé. Avantageusement, il s'agira des groupes pipéridyle, pipérazyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyradizinyle, benzofuryle, benzothiényle, indolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzodioxolyle, benzodioxinyle, benzo[1,2,5]thiadiazolyle, benzo[1,2,5]oxadiazolyle, [1,2,3]triazolyle et [1,2,4]triazolyle. Par groupement « arylalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. De préférence, il s'agit d'un groupe benzyle.
Par « acylaminoalkyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement de formule -Alk-NHCO-Alk', où Alk et Alk' représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle tel que défini ci-dessus. Par « acide », on entend, au sens de la présente invention, un groupement COOH. Par « ester », on entend, au sens de la présente invention, un groupement -00-0-Alk, où Alk représente un groupement alkyle tel que défini précédemment. Avantageusement, la composition selon l'invention comprendra 0,01 à 10 %, notamment 2 à 8 %, de préférence environ 5 % en poids d'un composé de formule (I) par rapport au poids total de la composition. L'agent viscosifiant pourra être de l' hydroxypropylcellulo se, de 1 ' hydroxypropylméthylcellulose ou un carbomère ; de préférence sera 1' hydroxypropylcellulose.
La composition selon l'invention pourra comprendre 0,01 à 50 %, en particulier 0,05 à 10 %, notamment 0,5 à 5 %, de préférence 1 à 5 % en poids de cet agent viscosifiant par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention comprendra en outre avantageusement un solvant tel que le propylèneglycol, le glycérol, ou le polyéthylène glycol, notamment le 20 propylèneglycol. La composition selon l'invention pourra comprendre 40 à 99,9 %, en particulier 80 à 99,5 %, notamment 85 à 99 %, de préférence 90 à 95 % en poids de ce solvant par rapport au poids total de la composition. 25 Ainsi, la composition selon la présente invention comprendra avantageusement, et de préférence sera constituée par, un composé de formule (I), un agent viscosifiant et un solvant. De préférence, la composition selon la présente invention comprendra, et de préférence sera constituée par, un composé de formule (I), de l'hydroxypropylcellulose 30 et du propylène glycol. Cette composition selon l'invention aura ainsi notamment la composition suivante, par rapport au poids total de la composition : 0,01 à 10 %, notamment 2 à 8 %, de préférence environ 5 % en poids d'un composé de formule (I), 0,01 à 50 %, en particulier 0,05 à 10 %, notamment 0,5 à 5 %, notamment 1 à 5 %, de préférence environ 3 % en poids d'hydroxypropylcellulose, et 40 à 99,9 %, en particulier 80 à 99,9 %, notamment 85 à 99 %, notamment 90 à 95 %, de préférence environ 92 % en poids de propylène glycol. La composition selon l'invention se présentera en particulier sous forme de gel.
Dans ce cas, le gel aura en particulier une viscosité relative de 5 000 à 50 000 mPa.s, notamment 15 000 à 25 000 mPa.s, mesurée selon les normes de la Pharmacopée Européenne 2.2.10. La viscosité est mesurée plus particulièrement à 25°C en utilisant un appareil Brookfield modèle HDBV+ ou équivalent, avec une aiguille N° 21 pour une vitesse de rotation de 10 tr/min. Les valeurs sont déterminées après 1 minute de rotation. Avantageusement, G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée linéaire et saturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence représente une liaison.
De manière avantageuse, le radical A défini ci-dessus est un aryle, de préférence un phényle, substitué en méta ou en para, de préférence en para, par un groupement alkoxy, tel que méthoxy, ou par un groupement aryle ou arylalkyle, tel que phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy.
Avantageusement, B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle. Avantageusement, R2 représente un atome d'halogène, tel qu'un atome de brome, de préférence en position méta par rapport à R3. De préférence, le composé de formule (I) répond aux caractéristiques suivantes : A représente un groupement phényle substitué en position para par un groupe benzyle, B représente un groupe phényle substitué en position ortho par un groupe pipéridinl-yle et en position ortho' par un groupe méthyle, G1 représente une liaison, et R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment. En particulier, le composé de formule (I) est l'acide 4-[N'-(4-benzyl- phény1)-N' -(2-méthy1-6-pipéridin- 1 -yl-phény1)-hydrazinocarbonylméthyl]-5 -bromo-2- méthoxy-benzoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et en particulier son sel de potassium. En effet, le sel de potassium permet d'augmenter la solubilité de ce composé, notamment en comparaison de son chlorhydrate, et de faciliter la formulation du produit.
La présente invention a donc également pour objet le sel de potassium de l'acide 4-[N' -(4-benzyl-phény1)-N' -(2-méthy1-6-pipéridin- 1 -yl-phény1)-hydrazino carbonylméthy1]-5-bromo-2-méthoxy-benzoïque. La présente invention concerne également ce sel particulier pour son utilisation comme médicament, notamment pour prévenir ou traiter une infection par le 20 virus du papillome, et en particulier HPV6 ou HPV11. Ce sel de potassium permet en particulier la prévention ou le traitement de lésions ou maladies associées aux infections par le virus du papillome, et en particulier les verrues ano-génitales, comme les condylomes acuminés et condylomes plans, les papillomes laryngés, conjonctivaux ou buccaux, les papillomatoses récurrentes 25 respiratoires, les néoplasies intra-épithéliales de bas grade et de haut grade, les papuloses bowénoïdes, les verrues vulgaires, plantaires, myrmécies, superficielles ou plates, les épidermodysplasies verruciformes, et les carcinomes, en particulier anogénitaux. Il sera en particulier utile pour le traitement des lésions causées notamment 30 par les infections des virus HPV6 et HPV11, notamment les verrues et condylomes.
La présente invention concerne également toute composition pharmaceutique comprenant ce sel de potassium en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet une composition selon la présente invention pour son utilisation comme médicament, notamment pour prévenir ou traiter une infection par le virus du papillome, et en particulier HPV6 ou HPV11. La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament utile pour prévenir ou traiter une infection par le virus du papillome, et en particulier HPV6 ou HPV11. La présente invention concerne également un procédé de prévention ou de traitement d'une infection par le virus du papillome, et en particulier HPV6 ou HPV11, comprenant l'administration d'une quantité efficace d'une composition selon l'invention à une personne en ayant besoin.
La composition sera utilisée en particulier de manière topique, notamment sous forme de gel, une administration par voie orale pouvant également être envisagée. Par « topique », on entend, au sens de la présente invention, une application locale. Cette application peut être effectuée sur la peau ou les muqueuses (externes ou internes) comme le tract respiratoire, la cavité orale ou la zone ano-génitale. Elle pourrait également être effectuée par injection locale dans ou autour d'une lésion ou d'une tumeur. De préférence, elle est réalisée sur la peau et/ou les muqueuses, et en particulier dans la zone ano-génitale. La composition selon la présente invention permet en particulier la prévention ou le traitement de lésions ou maladies associées aux infections par le virus du papillome, et en particulier les verrues ano-génitales, comme les condylomes acuminés et condylomes plans, les papillomes laryngés, conjonctivaux ou buccaux, les papillomatoses récurrentes respiratoires, les néoplasies intra-épithéliales de bas grade et de haut grade, les papuloses bowénoïdes, les verrues vulgaires, plantaires, myrmécies, superficielles ou plates, les épidermodysplasies verruciformes, et les carcinomes, en particulier ano-génitaux.
La composition selon la présente invention sera en particulier utile pour le traitement des lésions causées notamment par les infections des virus HPV6 et HPV11, notamment les verrues et condylomes.
Les compositions selon la présente invention peuvent être préparées par mélange des différents ingrédients. La présente invention a donc également pour objet un procédé de préparation d'une composition selon la présente invention comprenant un composé de formule (I), un agent viscosifiant et un solvant, comprenant les étapes suivantes : (i) mélange du composé de formule (I) dans une partie du solvant pour donner une solution A, (ii) mélange de l'agent viscosifiant dans la partie restante du solvant pour donner une solution B, et (iii) mélange des solutions A et B pour donner la composition selon l'invention. 15 De préférence, l'étape (i) sera réalisée à température ambiante. De préférence, l'étape (ii) sera réalisée à chaud pour obtenir une solution homogène de l'agent viscosifiant. Cette étape sera en particulier réalisée à une température comprise entre 60 et 100°C, de préférence entre 70 et 80°C. La solution B 20 sera ensuite refroidie avant d'être utilisée dans l'étape (iii). De préférence, l'étape (iii) sera réalisée à une température comprise entre 20 et 40°C. Dans ce cas, le réacteur contenant la solution A sera transvasé dans le réacteur contenant la solution B, ou inversement. Le réacteur ainsi transvasé pourra par ailleurs être rincé avec un peu de solvant selon la pratique commune. 25 La présente invention sera mieux comprise à la lumière des exemples non limitatifs qui suivent. FIGURE: 30 La figure 1 représente le schéma du procédé de fabrication d'une composition selon l'invention.
EXEMPLES: Le principe actif utilisé dans les exemples est le sel de potassium de l'acide 4-[N'-(4- benzyl-phény1)-N' -(2-méthy1-6-pipéridin-1-yl-phény1)-hydrazinocarbonylméthyl]-5- bromo-2-méthoxy-benzoïque (composé (Ta)). Une des méthodes d'obtention du sel de potassium du principe actif est basée sur la transformation de la forme neutre du composé d'intérêt solubilisé dans l'éthanol avec de la potasse éthanolique. La forme neutre est elle-même obtenue à partir du lavage à l'eau du composé sous forme chlorhydrate tel que revendiqué dans le brevet 10 W02007/135106. Compositions selon l'invention à 5% en poids de principe actif sous forme d'un gel Composants Composition centésimale (°/0 en poids) Composition pharmaceutique (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) Composé (la) 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Propylène glycol 94,2 94,0 93,8 93,5 93,5 93,0 92,0 Kluce10 0'8 1,0 1,2 1,5 1,5 2,0 3,0 (Hydroxypropylcellulose) Grade du Kluce10 MF- MF- MF- MF- MXF- GF- GF- Pharm Pharm Pharm Pharm Pharm Pharm Pharm La composition pharmaceutique est un gel contenant 5% en poids de composé (Ta). 15 Hydroxypropylcellulose : Les spécifications sont celles de la monographie EP n°0337 (pharmacopée européenne). La source d'hydroxypropylcellulose est le Klucel® revendu par le fournisseur ASHLAND avec les grades suivants : MF-Pharm, MXF-Pharm et GF-Pharm. Propylène glycol : 20 Les spécifications sont celles de la monographie EP n°0430 (pharmacopée européenne). Fabrication des compositions pharmaceutiques (a) à (g) Le principe actif (Ta) est dissout dans une fraction de propylène glycol. L'hydroxypropylcellulose est dispersée dans le propylène glycol à « froid » et le 25 mélange est ensuite chauffé pour obtenir la dissolution de l'agent viscosifiant. Quand le gel est refroidi à 40°C, la solution de principe actif (Ta) dans le propylène glycol est ajoutée (le récipient ayant contenu cette solution est rincé avec un peu de propylène glycol) et le mélange est homogénéisé. L'agitation est maintenue jusqu'à température ambiante. Le procédé de fabrication du gel est présenté sur la figure 1.
Le lot suivant de 5 000 g (correspondant à la composition (g)) a notamment été préparé selon ce procédé : Ingrédients % Quantité pour un lot de 5000 g Principe actif: Composé (1a) 5% 250 g Excipients: Hydroxypropylcellulose* 3% 150 g Propylène glycol 92% Qs 5000 g * KLUCEL GF-Pharm Le principe actif est dissout dans 750 g environ de propylène glycol pour un lot de gel de 5 000 g, à temperature ambiante. L'hydroxypropylcellulose est dispersée dans 3 600 g environ de propylène glycol. Le mélange est chauffé sous agitation à 75 ± 5°C jusqu'à l'obtention d'un gel homogène. La préparation est laissée à refroidir jusqu'à 40°C ou plus bas tout en maintenant l'agitation.
Sous agitation, le principe actif en solution est versé dans l'hydroxypropylcellulose en solution et le contenant avec le restant de propylène glycol (250 g environ) est rincé. Le gel final est laissé à refroidir jusqu'à 30 ± 5°C sous agitation avant d'être conditionné. La composition pharmaceutique obtenue est un gel visqueux, translucide, incolore à jaune pâle. Etude de diffusion à travers une membrane synthétique du principe actif à partir de la composition pharmaceutique (d) Des études de diffusion à travers une membrane de dialyse synthétique en cellulose montée sur cellule de diffusion de Franz ont été menées avec la composition pharmaceutique (d).
La cinétique de la diffusion du composé (Ta) à travers la membrane a été suivie pendant 6 h. En fin de cinétique, plus de 20 % du principe actif ont été libérés à partir de la composition pharmaceutique.
Activité biologique de la composition pharmaceutique L'activité contre le virus du papillome d'un principe actif peut être évaluée dans différents tests in vitro et cellulaires comme ceux décrits par Chiang et al. (1992), Proc. Nati Acad. Sci. USA, 89:5799-5803, par White et al. (2003), Journal of Biological Chemistry, 278:26765-26772, ou encore par Fradet-Turcotte et al. (2010), Virology, 399:65-76. Dans la présente invention deux types de tests sont utilisés pour étudier l'activité biologique de composés contre le virus du papillome. Un premier test (« test d'interaction E1/E2 ») évalue l'interaction entre les protéines El et E2 des HPV (virus du papillome humain) dans les cellules humaines. Un deuxième test (« test de réplication ») mesure la réplication de l'ADN génomique viral dans des cellules humaines. - Test d'interaction Le test d'interaction entre El et E2 s'apparente aux tests souvent appelés `mammalian 2 Hybrid'. Il repose sur la co-transfection d'un vecteur rapporteur contenant des sites de fixation à l'ADN pour la protéine E2 de HPV dans le promoteur contrôlant l'expression du gène rapporteur, et de vecteurs d'expression codant pour les protéines El et E2 de HPV, la protéine El étant fusionnée au domaine transactivateur VP16. Ce test permet de suivre l'interaction entre les protéines El et E2, cette interaction étant une étape nécessaire à la réplication du génome des HPV. Pour les tests d'interaction entre El et E2, il a été construit un vecteur rapporteur contenant plusieurs sites de fixation à l'ADN pour la protéine E2 (le palindrome 5' ACCGNNNNCGGT - 3') en amont du promoteur minimal MLP (Adenovirus Major Late Promoter) contrôlant la transcription du gène codant pour la luciférase de luciole. Il a aussi été construit des vecteurs d'expression des protéines El des HPV fusionnées en N-terminal avec le domaine transactivateur VP16 du virus HSV-1. La co-transfection dans des lignées cellulaires de ce vecteur rapporteur contenant des sites E2 et de vecteurs d'expression des protéines E2 des HPV conduit à une augmentation marginale de l'activité luciférase. La co-transfection de ce vecteur rapporteur contenant des sites E2, de vecteurs d'expression des protéines E2 des HPV et de vecteurs d'expression des protéines El fusionnées au domaine VP16 permet la formation dans les cellules du complexe protéique E2 / E1-VP16 fortement transactivateur, et conduit à une forte augmentation de l'activité luciférase. Ceci traduit l'interaction entre les protéines El et E2 dans les cellules. - Test de réplication Le test de réplication de l'ADN génomique viral repose sur la co-transfection d'un vecteur rapporteur contenant une origine de réplication virale (on) de HPV et de vecteurs d'expression codant pour les protéines El et E2 de HPV. Il permet de suivre l'ensemble des fonctions biologiques de El et E2 nécessaires à la réplication du génome des HPV. Pour les tests de réplication de l'ADN génomique viral, il a été construit un vecteur rapporteur `réplicon' contenant l'origine de réplication virale de HPV11 / HPV6 (appelée aussi LCR qui portent des sites de fixation des protéines El et E2 du HPV) et le gène codant pour la luciférase de luciole sous le contrôle transcriptionnel du promoteur de SV40. Il a été vérifié que la présence de l'origine de réplication du HPV n'a aucun effet transcriptionnel sur l'expression du gène de la luciférase, ceci en présence ou en absence des protéines virales El ou E2. La co-transfection de ce vecteur- réplicon et de vecteurs d'expression des protéines El et E2 de HPV dans des lignées cellulaires humaines conduit à une augmentation de l'activité luciférase dépendante de la présence de El et de E2, traduisant l'augmentation du nombre de vecteurs rapporteurs. Ceci est dû à l'activité des protéines virales El et E2 qui permettent la réplication, dans les cellules mammifères, de ce vecteur-réplicon contenant une origine de réplication virale. Afin de démontrer que la formulation du principe actif dans la composition pharmaceutique selon l'invention ne change pas l'activité biologique du principe actif non formulé, l'activité du composé (Ta) a été mesurée en étudiant l'activité biologique contre le virus du papillome, soit des compositions pharmaceutiques (a), (d), (f) et (g) selon l'invention, soit du composé (Ta) dans une solution tampon Tris-DMSO (25 mM Tris, pH8,0, 5 % DMSO) fraîchement préparée. Les compositions pharmaceutiques (a), (d), (f) et (g) ont été diluées dans la même solution tampon pour être testées aux mêmes concentrations que le principe actif, à savoir dans une gamme de 0,25 à 40 1.1M. Le composé (Ta), soit en solution, soit dans les compositions pharmaceutiques (a), (d), (f) et (g) a été évalué pour son activité inhibitrice de l'interaction entre les protéines El et E2 de HPV11 / HPV6 dans des lignées de cellules humaines dérivées de cellules épithéliales de rein ou de carcinome cervical. Des doses variées (0,25-40 1.1M) ont été incubées dans le milieu cellulaire pendant 2 jours après la transfection et l'activité luciférase a été mesurée pour déterminer l'IC50 du composé sur l'interaction entre les protéines El et E2 des HPV. Le composé (Ta), soit en solution, soit dans les compositions pharmaceutiques (a), (d), (f) et (g) a aussi été évalué pour son activité inhibitrice de la réplication virale dépendante de El et E2 de HPV11 / HPV6 dans des lignées de cellules humaines dérivées de cellules épithéliales de rein ou de carcinome cervical. Des doses variées (0,25-40 1.1M) ont été incubées dans le milieu cellulaire pendant 2 à 6 jours après la transfection, et l'activité luciférase a été mesurée à l'aide d'un luminomètre pour déterminer l'IC50 du composé sur la réplication du génome des HPV.
Les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus présentent la même activité biologique que le composé (Ta) en solution (non formulé). Le composé (Ta) en solution et les composition pharmaceutiques (a), (d), (f) et (g) inhibent aussi bien l'interaction entre les protéines El et E2 de HPV11 / HPV6 dans les cellules, que la réplication virale, dépendante des protéines El et E2 de HPV11 dans les cellules, avec une 1050 de l'ordre de 11.1M. Absorption percutanée in vitro L'absorption percutanée du composé (Ta) à partir de la composition pharmaceutique (g) a été étudiée après l'application d'une dose de 10 mg/cm2 sur de la peau humaine montée en cellule de Franz. Cette étude a été faite en comparant l'absorption percutanée sur la peau saine et sur la peau délaminée, en tant que modèle de la faible kératinisation de la zone ano-génitale. Après 8 ou 24 heures d'exposition à la composition pharmaceutique (g), la quantité du composé (Ta) présent dans chaque couche de la peau (couche cornée, épiderme, derme, fluide récepteur) est quantifiée par HPLC. Les résultats obtenus après 8 heures de diffusion sont présentés dans le tableau ci-dessous. Couche cornée Epiderme Derme Fluide récepteur (1/0 de la dose appliquée Peau humaine saine 1,40 ± 0,40 0,20 ± 0,04 0,10 ± 0,04 0 Peau humaine délaminée NA 3,20± 1,50 4,40± 1,10 0,70± 1,20 La couche cornée des peaux non délaminées est enlevée de l'épiderme par peeling à l'adhésif. Ce dernier est appliqué à la surface de la peau sous une pression constante et contrôlée.
NA: non applicable Les concentrations du composé (Ta) mesurées dans la peau après 8 heures de diffusion correspondent à une concentration calculée qui représente 100 (peau saine) à 1000 fois (peau délaminée) l'activité du principe actif (IC50) mesurée in cellulo. Des résultats similaires ont été obtenus après 24 heures de diffusion. Des résultats similaires ont été observés dans des études d'absorption percutanée in vitro sur peau de miniporc, modèle animal très prédictif du comportement de la peau humaine. Une absorption percutanée du composé (Ta) à partir de la composition pharmaceutique (g) de l'ordre de 0,1 % de la dose appliquée, a été mesurée sur la peau de miniporc montée en cellule de Franz, après 24 heures d'exposition à une dose de 10 mg/cm2 de la composition pharmaceutique (g), confirmant que la peau de miniporc represente un bon modèle de la peau humaine.
L'absorption percutanée du composé (Ta) à partir de la composition pharmaceutique (g) a également été mesurée in vivo au cours d'une étude de toxicocinétique, réalisée par application biquotidienne d'une dose de 10 mg/cm2 sur le flanc de miniporcs pendant 42 jours. La présence du composé (Ta) a été mesurée et quantifiée le premier jour et le dernier jour de l'étude dans le sang des animaux traités à l'aide d'une méthode bioanalytique LC-MS/MS très sensible (limite de détection = 0,5 ng/ml). En accord avec les études d'absorption percutanée in vitro sur peau humaine et de miniporc décrites ci-dessus, de faibles quantités de composé (Ta) ont été detectées dans le sang des miniporcs, de l'ordre de 0,1 % de la dose appliquée, montrant la capacité d'absorption percutanée in vivo du composé (Ta) à partir de la composition pharmaceutique.
Tolérance Une très bonne tolérance à la composition pharmaceutique (g) a été démontrée à la fois chez le miniporc au cours d'une étude de toxicité préclinique et chez le volontaire sain au cours d'une étude clinique de Phase Ta. Chez le miniporc, une dose de 10 mg/cm2 a été appliquée biquotidiennement sur une surface de 25, 125 ou 250 cm2 sur le flanc des animaux pendant 42 jours. Quelle que soit la surface traitée, une grande tolérance à la composition pharmaceutique a été observée. De plus, une très bonne tolérance à la composition pharmaceutique a été démontrée lors de l'application biquotidienne pendant 7 jours, d'une dose de 10 mg/cm2 sur une surface de 25 cm2 sur le bas du dos de volontaires sains. Aucune réaction locale, ni d'effet adverse ont été observés chez les 8 volontaires sains traités. Propriétés Microbiolo2iques L'efficacité de la conservation antimicrobienne des compositions pharmaceutiques (a) et (g) a été testée selon la méthode de la Pharmacopée européenne (méthode 5.1.3 avec application des normes 5.1.3-2). Les résultats sont présentés dans le tableau ci-après : Composition pharmaceutique (a) : Micro- organismes Inoculum U.F.C.*/g Normes Résultats Conclusion (log réduction) (log réduction) 2j 7j 14j 28j 2j 7j 14j 28j Pseudomonas aeruginosa 4,2.105 2 3 - PA >4 >4 >4 >4 Conforme Staphylococcus aureus 6,0.105 2 3 - PA >3 >3 >3 >3 Conforme Candida albicans 5,8.105 - - 2 PA - - > 4 > 4 Conforme Aspergillus niger 3,3.105 - - 2 PA - - > 4 > 4 Conforme PA: Pas d'Augmentation U.F.C.: Unité Formant une Colonie Composition pharmaceutique (2) : Micro- organismes Inoculum U.F.C.*/g Normes Résultats Conclusion (log réduction) (log réduction) 2j 7j 14j 28j 2j 7j 14j 28j Pseudomonas aeruginosa 2,4.105 2 3 - PA >4 >4 >4 >4 Conforme Staphylococcus aureus 3,9.105 2 3 - PA >3 >3 >3 >3 Conforme Candida albicans 5,7.105 - - 2 PA - - > 4 > 4 Conforme Aspergillus niger 6,0.105 - - 2 PA - - > 4 > 4 Conforme PA: Pas d'Augmentation U.F.C.: Unité Formant une Colonie Les résultats sont conformes avec le critère A de la méthode 5.1.3-2 de la pharmacopée 10 européenne. Grâce à la présence de propylène glycol connu de l'homme du métier pour ses propriétés de conservateur anti-microbien, la formulation est protégée contre la contamination microbienne et, en conséquence, ne nécessite pas de conservateur supplémentaire.
Etude de stabilité La stabilité de la composition pharmaceutique (g) a été étudiée sur un lot de laboratoire de 5 kg. Les conditions de conservation suivantes ont été testées selon les recommandations 5 ICH : Condition long terme : 5°C ± 3°C, Condition intermédiaire : 25°C ± 2°C / 60 % ± 5 % HR (humidité relative), et Condition accélérée : 40°C ± 2°C / 75% ± 5% HR.
10 Les méthodes de tests sont celles utilisées en routine et comprennent : - la vérification de l'apparence, - la mesure de la viscosité, et - le dosage du principe actif (Ta) par HPLC.
15 Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux qui suivent : Données de stabilité à 5°C TESTS NORMES A T 0 1 mois 2 mois 3 mois 6 mois 9 mois 12 mois PEREMPTION Apparence Translucide Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme incolore à jaune pâle Viscosité relative (mPa.$) - 18720 ND ND 17040 18800 16200 15400 Teneur en composé (Ta) (% en poids) 4'50 - 5'50 % 5,01 5,05 4,95 4,93 4,96 5,00 4,91 ND: non determiné 20 Données de stabilité à 25°C / 60 %HR TESTS NORMES A T 0 1 mois 2 mois 3 mois 6 mois 9 mois 12 mois PEREMPTION Apparence Translucide Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme incolore à jaune pâle Viscosité relative (mPa.$) - 18720 19200 ND 21040 17720 ND 15880 Teneur en composé (Ta) (% en poids) 4'50 - 5'50 % 5,01 5,02 4,93 4,95 4,92 4,99 4,87 ND: non determiné Données de stabilité à 40°C / 75 %HR TESTS NORMES A T 0 1 mois 2 mois 3 mois PEREMPTION Apparence Translucide incolore à jaune Conforme Conforme Conforme Conforme pâle Viscosité relative (mPa.$) 18720 ND ND 18600 Teneur en composé (Ta) (% en poids) 4,50 - 5,50 % 5,01 5,02 4,89 4,94 ND: non déterminé La viscosité relative reste stable quelles que soient les conditions et la durée du stockage. Le dosage du principe actif (Ta) et l'apparence du gel restent dans les normes à péremption, quelles que soient les conditions et la durée du stockage, démontrant la stabilité du gel au stockage.

Claims (20)

  1. REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) : CBD (I) /N N G1 H ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans lequel : - G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou deux groupements alkyle, de préférence identiques, - A représente un groupement aryle, tel que phényle, éventuellement substitué : - en position méta ou para par : - un atome d'halogène ou un groupement cyano, alkoxy, halogénoalkoxy, acylaminoalkyle ou -XR où X représente -0-, -S-, -SO-, -S02- ou -CO- et R représente un groupement arylalkyle, cycloalkyle ou aryle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels que atome d'halogène, groupement alkoxy ou acyle, ou - un groupement cycloalkyle, aryle ou arylalkyle, chacun éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy, - et/ou en position ortho ou méta par un groupement alkyle, - B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin-l-yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle, - n est un nombre entier compris entre 1 et 4, de préférence entre 1 et 2, et encore de préférence est 1, - R1 représente un groupement alkoxy, tel que méthoxy, de préférence en position ortho par rapport à R3,- R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que chlore ou brome, ou un groupement alkyle, tel que méthyle, de préférence en position méta par rapport à R3, et - R3 représente un groupement acide ou ester, et de préférence acide, en association avec un agent viscosifiant.
  2. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,01 à 10 %, notamment 2 à 8 %, et de préférence environ 5 % en poids du composé de formule (I) par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.
  3. 3. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant est l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose ou un carbomère, et de préférence est l'hydroxypropylcellulose.
  4. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,01 à 50 %, en particulier 0,05 à 10 %, notamment 0,5 à 5 %, de préférence 1 à 5 % en poids de l'agent viscosifiant par rapport au poids total de la composition pharmaceutique.
  5. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un solvant tel que le propylèneglycol, le glycérol, ou le polyéthylène glycol, notamment le propylèneglycol. 25
  6. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend 40 à 99,9 %, en particulier 80 à 99,5 %, notamment 85 à 99 %, de préférence 90 à 95 % en poids du solvant par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. 30
  7. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle a la composition suivante, par rapport au poids total de la composition pharmaceutique : 15 200,01 à 10 %, notamment de 2 à 8 %, et de préférence environ 5 % en poids d'un composé de formule (I), 0,05 à 10 %, notamment 0,5 à 5 %, notamment 1 à 5 %, de préférence environ 3 % en poids d'hydroxypropylcellulose, et 80 à 99,9 %, notamment 85 à 99 %, notamment 90 à 95 %, de préférence environ 92 % en poids de propylène glycol.
  8. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle se trouve sous forme de gel.
  9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que le gel a une viscosité relative de 5000 à 50000 mPa.s, notamment de 15 000 à 25 000 mPa.s.
  10. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que G1 représente une liaison ou une chaîne hydrocarbonée linéaire et saturée, comprenant 1 à 4 atomes de carbone, et de préférence représente une liaison.
  11. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que A représente un aryle, de préférence un phényle, substitué en méta ou en para, de préférence en para, par un groupement alkoxy, tel que méthoxy, ou par un groupement aryle ou arylalkyle, tel que phényle ou benzyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants, identiques ou différents, tels qu'un groupement acyle ou alkoxy.
  12. 12. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que B représente un groupement aryle, de préférence un phényle, substitué en position ortho par un hétérocycle, de préférence un N-cycloalkyle, tel qu'un groupement pipéridin- 1 -yle, et éventuellement substitué en position ortho' par un groupement alkyle, tel qu'un méthyle.
  13. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que R2 représente un atome d'halogène, tel qu'un atome de brome, de préférence en position méta par rapport à R3.
  14. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le composé de formule (I) répond aux caractéristiques suivantes : A représente un groupement phényle substitué en position para par un groupe benzyle, B représente un groupe phényle substitué en position ortho par un groupe pipéridin- 1-yle et en position ortho' par un groupe méthyle, et G1 représente une liaison.
  15. 15. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'acide 4-[N'-(4-benzyl-phény1)- N'-(2-méthy1-6-pipéridin-l-yl-phény1)-hydrazinocarbonylméthyl] -5-bromo-2-méthoxy- benzoïque ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et en particulier son sel de potassium.
  16. 16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 20 comme médicament.
  17. 17. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour son utilisation dans le traitement et la prévention d'une infection par le virus du papillome, et en particulier HPV6 ou HPV11. 25
  18. 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17 pour son utilisation dans la prévention ou le traitement de lésions ou maladies associées aux infections par le virus du papillome, et en particulier les verrues ano-génitales, comme les condylomes acuminés et condylomes plans, les papillomes laryngés, conjonctivaux ou buccaux, les 30 papillomatoses récurrentes respiratoires, les néoplasies intra-épithéliales de bas grade et de haut grade, les papuloses bowénoïdes, les verrues vulgaires, plantaires, myrmécies,superficielles ou plates, les épidermodysplasies verruciformes, et les carcinomes, en particulier ano-génitaux.
  19. 19. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, un agent viscosifiant et un solvant, comprenant les étapes suivantes : (i) mélange du composé de formule (I) dans une partie du solvant pour donner une solution A, (ii) mélange de l'agent viscosifiant dans la partie restante du solvant pour donner une solution B, et (iii) mélange des solutions A et B pour donner la composition pharmaceutique.
  20. 20. Sel de potassium de l'acide 4-[N'-(4-benzyl-phény1)-N'-(2-méthy1-6-pipéridin- 1-yl-phény1)-hydrazinocarbonylméthyl]-5-bromo-2-méthoxy-benzoïque.15
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