FR2960152A1 - Utilisation de modulateur de recepteurs a l'histamine de type 2 pour le traitement de la rosacee et composition les contenant - Google Patents

Utilisation de modulateur de recepteurs a l'histamine de type 2 pour le traitement de la rosacee et composition les contenant Download PDF

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Abstract

L'invention concerne un moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 pour son utilisation comme médicament dans le traitement de la rosacée. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2, L'invention concerne aussi une méthode in vitro de diagnostic d'une rosacée, une méthode in vitro de suivi de l'évolution d'une rosacée chez un sujet atteint de rosacée et une méthode d'identification d'un modulateur du récepteur HRH-2.

Description

Utilisation de modulateur de récepteurs à l'histamine de type 2 pour le traitement de la Rosacée et composition les contenant
L'invention concerne l'utilisation de composés modulateurs des récepteurs à l'histamine de type 2 (H2) pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de la rosacée chez l'homme, et une composition pharmaceutique les contenant. La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules, une télangiectasie et parfois des lésions oculaires appelées rosacée oculaire. Dans des cas graves, particulièrement chez l'Homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'Homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. La rosacée était appelée à l'origine « acné rosacée » parce que ses pustules et ses pustules inflammatoires ressemblent considérablement à ceux de l'acné vulgaire. Toutefois, contrairement à l'acné vulgaire, dont l'étiologie est basée sur une kératinisation anormale, une augmentation de sébum et une inflammation bactérienne ; l'inflammation due à la rosacée est de nature vasculaire et sa pathogenèse est mal connue. Le résultat de cette anomalie vasculaire faciale est un oedème permanent du derme, pouvant être accompagné d'une colonisation accrue par le parasite Demodex folliculorum présent sur la peau des patients. Aussi, de nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité), émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori.
Selon la National Rosacea Society, la rosacée peut être classifiée en quatre sous-types plus une variante (rosacée érythématotélangiectasique, papulopustuleuse, phymateuse, oculaire et une variante appelée rosacée granulomateuse).
Les différents sous-types de rosacée sont repris ci-dessous. Premier sous-type - Rosacée érythématotélanqiectasique (sous type I): Elle est principalement caractérisée par des érythèmes épisodiques et un érythème centrofacial persistant. L'apparition de télangiectasies est classique mais pas essentiel pour un diagnostic de ce premier sous-type. L'érythème transitoire paroxystique ou « flush », l'oedème centrofacial, les sensations de brûlure et les squames sont également des symptômes rapportés. Classiquement, les patients présentent des poussées d'érythrose dues à la dilatation brutale des artérioles du visage qui prend alors un aspect congestif, rouge. Ces poussées peuvent notamment être provoquées par les émotions, les repas et les changements de température. Deuxième sous-type - Rosacée papulopustuleuse (sous type II) : Elle est caractérisée par un érythème centrofacial persistant avec apparition de papules ou pustules centrofaciaux de façon transitoire. Cependant, les papules et les pustules peuvent également se présenter de façon périorificielle, c'est-à-dire, dans les secteurs perioral, perinasal, ou perioculaire. Ce deuxième sous-type ressemble à de l'acné vulgaire, exception faite que les comédons sont absents. Des sensations de brûlures ainsin qu'un érythème transitoire paroxystique ou « flush », peuvent également apparaitre. Ce sous-type a été souvent vu après ou en combinaison avec le premier sous-type. Des télangiectasies sont souvent observées après ou avec le premier sous-type de rosacée. Ces télangiectasies peuvent être obscurcies par l'érythème, les papules, ou les pustules persistantes. Certains patients présentent également des oedèmes au niveau des joues et du front. Troisième sous-type - Rosacée phymateuse (sous type III) : Ce sous-type est caractérisé par un épaississement de la peau, des nodularités irrégulières de surface. Le rhinophyma apparait le plus fréquemment mais la rosacée phymateuse peut également apparaitre dans d'autres endroits tels que le menton, le front, les joues, et les oreilles. Les patients atteints de ce sous-type peuvent également présenter des ouvertures folliculaires grossies et proéminentes. On observe souvent également ce sous-type après ou en combinaison avec les sous-types 1 ou 2, y compris l'érythème, les télangiectasies, les papules, et les pustules persistants. Dans le cas du rhinophyma, ces stigmates additionnels peuvent être particulièrement prononcés dans le secteur nasal.
Quatrième sous-type - Rosacée oculaire (sous type IV) : Le diagnostic de la rosacée devrait être considéré lorsque les yeux d'un patient présentent un ou plusieurs des signes et symptômes suivants : apparence injectée de la conjonctive, larmoiement excessif, sensation de corps étranger, brûlure, sécheresse, prurit, photophobie, vision embrouillée, télangiectasies des conjonctives ou des marges des paupières, érythème perioculaire, blépharite, conjonctivite, dysfonctionnement des glandes de Meibomius. Ces signes ou symptômes surviennent avant, pendant ou après l'apparition des signes cutanés. La rosacée oculaire est le plus souvent diagnostiquée lorsque d'autres symptômes cutanés sont présents. Toutefois, les signes cutanés ne sont pas nécessaires au diagnostic, et des études suggèrent que les signes et les symptômes oculaires puissent se produire, dans 20% des cas, avant les manifestations cutanées. Variante qranulomateuse : Il existe également une variante granulomateuse de la rosacée qui se caractérise par des papules ou nodules indurés jaunes, bruns ou rouges, ainsi que des lésions monomorphes à l'endroit des papules. D'autres signes de la rosacée peuvent également être présents. Bien entendu, les manifestations pathologiques de la rosacée varient en fonction du sous-type de la maladie. On notera cependant que les patients peuvent avoir des caractéristiques de plusieurs sous-types différents, en même temps. On notera en outre que la maladie n'évolue pas forcément d'un sous-type au sous-type supérieur (Wilkin et al., 2002, J. AM. Acad. Dermatol. Vol. 46, pages 584-587). Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou topiquement par des antibiotiques tels que les tétracyclines, l'érythromycine, la clindamycine, mais aussi par la vitamine A, l'acide salicylique, l'acide azélaique, le sulfacetamide de soufre, des agents antifongiques, des stéroïdes, le métronidazole ou par l'isotrétinoïne dans les formes sévères ; ou par des anti-infectieux ou encore par l'acide azélaïque, ou par des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1.
On connaît également le traitement de la rosacée avec de l'ivermectine, qui cible le parasite Demodex folliculorum présent sur la peau des patients (US 5,952,372). Toutefois, un tel traitement, lorsqu'il est utilisé de manière prolongée, présente des phénomènes d'irritation et d'intolérance. De plus, ce traitement est uniquement suppressif et non curatif, en agissant notamment sur les poussées pustuleuses développées lors du sous-type inflammatoire 3. On connaît également le traitement de la rosacée par certains dérivés du 2,5-dihydroxybenzène (WO 2008/020028) ainsi que par le dobésilate et ses sels (US 2007/0149618 et CUEVAS P et al.: "Therapeutic response of rosacea to dobesilate", European Journal of Medical Research, 18 Oct. 2005). Les traitements précités présentent toutefois des effets secondaires désagréables pour le patient tels que des irritations ou des phénomènes d'intolérance. De plus, aucun des traitements existants ne permet de traiter et/ou prévenir efficacement l'ensemble des symptômes associés à la rosacée.
Considérant la nature chronique de la rosacée, un traitement idéal nécessite un usage qui peut être prolongé et ceci d'une manière sûre et efficace. Compte tenu de ce qui précède, il existe donc un besoin de réaliser un traitement qui présente une efficacité améliorée dans le traitement de la rosacée et qui ne présente pas les effets secondaires observés dans l'art antérieur ou, du moins, des effets secondaires limités par rapport aux effets secondaires induits par les traitements de l'art antérieur. En outre, il apparait opportun de trouver un traitement qui agisse au niveau des mécanismes d'actions impliqués dans la pathogénèse de la rosacée. L'histamine est un médiateur chimique synthétisé par les granulocytes basophiles.
Elle est stockée dans les cellules et libérée dans des circonstances telles que les réactions d'hypersensibilité. L'histamine provoque notamment une sécrétion de suc gastrique et d'acide chlorhydrique, un relâchement des petites artères, une contraction des bronches et des muscles de l'intestin, une accélération cardiaque, un relâchement des contractions de l'utérus. Les actions de l'histamine sont médiées par les récepteurs à l'histamine HRH-1, HRH-2, HRH-3 et HRH-4. (P. Devillier, Histamine, récepteurs de l'histamine et anti-histaminiques : données récentes , Revue Française d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, Volume 44, Issue 1, January 2004, Pages 45-50). Plus particulièrement, le récepteur à l'histamine H2 (pouvant par ailleurs être indifféremment dénommés dans le présent texte "récepteurs à l'histamine de type 2", "récepteurs à l'histamine de type H2", "récepteurs HRH-2", "récepteur HRH-2" ou encore "HRH-2"), appartient à la famille des récepteurs couplés à la protéine G rhodopsine-like. Ses fonctions connues sont d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique, la perméabilité vasculaire, l'hypotension et la céphalée. Le récepteur HRH-2 est également impliqué dans l'augmentation de la tachycardie, de la production de mucus, de l'action chronotrope (atrium), de la relaxation du muscle lisse bronchique, de l'action ionotropique (ventricule) et de la sécrétion de glycoprotéines. Les modulateurs des récepteurs HRH-2 sont à ce jour connus principalement pour traiter les désordres gastro-intestinaux, les ulcères du duodénum, l'oesophagite, le reflux gastro-oesophagien, l'hypersécrétion gastrique, l'ulcère gastrique et l'indigestion. Des antagonistes spécifiques des récepteurs HRH-2, tels que la burimamide, ont été proposés comme candidats pour le traitement du psoriasis, de l'eczéma et du prurit (US 4,228,176).
De manière surprenante, la Demanderesse a démontré (voir infra exemple 1), dans les cellules d'une peau présentant les symptômes de la rosacée, une présence accrue de récepteur HRH-2 dans lesdites cellules, identifiée par une augmentation de la quantité d'ARNm (ARNm) codant le récepteur de HRH-2. La Demanderesse a également démontré que l'apparition de la rosacée peut être corrélée à une dérégulation de l'expression du gène codant pour le récepteur HRH-2. Les travaux de la demanderesse décrits dans la présente demande montre qu'une surexpression de l'expression dudit gène, à tout le moins dans les cellules de peau présentant les symptômes de la rosacée, conduit à une surproduction dudit récepteur dans lesdites cellules ce qui semble conduire à l'apparition de la pathologie. La Demanderesse en a donc conclut que la rosacée peut être traitée si l'on peut intervenir sur la quantité de récepteur HRH-2 présents dans les cellules de la peau ou si on peut limiter l'activité desdits récepteurs. En conséquence de quoi la Demanderesse propose un traitement nouveau de la rosacée par modulation de l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou par modulation de l'activité dudit récepteur HRH-2. Selon l'invention, le terme "traitement de la rosacée" inclut le traitement et/ou la prévention d'un ou de plusieurs des sous-types de la rosacée décrits ci-dessus.
Par modulation de l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 la Demanderesse entend la régulation de l'expression du gène par régulation de sa transcription mais également de sa traduction. Par régulation de la transcription dudit gène la Demanderesse entend tout moyen permettant de limiter la production d'ARN messager (ARNm) codant le récepteur HRH-2, comme par exemple tout moyen interférant sur les protéines et autres effecteurs de la transcription mais également tout moyen physique intervenant directement sur le gène codant le récepteur HRH-2 comme par exemple un ARN antisens ou un ARNi.
Par régulation de la traduction la Demanderesse entend la limitation de la traduction des ARNm codant le récepteur HRH-2 par quelque moyen que ce soit comme par exemple une interaction physique directe avec les ARNm codant le récepteur HRH-N, comme par exemple un ARN antisens ou un ARNi, ou encore par tout moyen interférant sur les protéines et autres effecteurs de la traduction des ARNm en protéine. Par modulation de l'activité dudit récepteur HRH-2, la Demanderesse entend tout moyen limitant l'activité dudit récepteur comme par exemple l'utilisation de composé limitant l'activité dudit récepteur que l'on nommera par facilité dans le présent texte "antagoniste du récepteur HRH-2").
Compte tenu de ce qui précède, l'invention a pour objet premier un moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 pour son utilisation comme médicament dans le traitement de la rosacée. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son utilisation comme médicament dans le traitement de la rosacée érythématotélangiectasique (sous-type I). Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son application comme médicament dans le traitement de la rosacée papulopustuleuse (sous-type Il). Selon un troisième mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son application comme médicament dans le traitement de la rosacée phymateuse (sous-type III). Selon un quatrième mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son application comme médicament dans le traitement de la rosacée oculaire (sous type IV). Selon un cinquième mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son application comme médicament dans le traitement la variante granulomateuse de la rosacée. Selon l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 selon l'invention peut être tout moyen permettant de limiter la production d'ARN messager (ARNm) codant le récepteur HRH-2, ou encore tout moyen limitant la traduction des ARNm codant le récepteur HRH-2, par exemple par une interaction physique directe avec les ARNm codant le récepteur HRH-N, par exemple un ARN antisens ou un ARNi, ou encore tout moyen interférant sur les protéines et autres effecteurs de la traduction des ARNm en protéine. Selon encore l'invention, le moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être tout moyen limitant l'activité dudit récepteur comme par exemple un composé chimique limitant l'activité dudit récepteur ("antagoniste du récepteur HRH-2"). A cet égard on peut citer la burimamide, la chlorpheniramine, la chlorpromazine, la cimétidine, l'epinastine, la famotidine, l'impentamine, l'iodoaminopotentidine, la lafutidine, la mefentidine, la mepyramine, la metiamide, la nizatidine, la promethazine, la ranitidine, la roxatidine, la temelastine, la thioperamide, la tiotidine, la tripelenamine, la zolantidine et leurs sels ou dérivés, pris seuls ou en mélange. De préférence, les antagonistes des récepteurs HRH-2 peuvent être choisis parmi la cimétidine, la famotidine, la nizatidine, la ranitidine, la roxatidine et leurs sels ou dérivés, pris seuls ou en mélange.
Le terme « dérivés » désigne les composés qui diffèrent d'un modulateur tel que défini ci-dessus par substitution, addition ou suppression d'un ou de plusieurs groupes chimiques. Avantageusement selon l'invention, les antagonistes des récepteurs HRH-2 peuvent être des antagonistes spécifiques.
Selon l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 peut être utilisé en une quantité comprise entre 0,001 et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence entre 0,01 et 5% en poids et, en particulier 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%.
Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. L'invention a pour deuxième objet une composition pharmaceutique pouvant comprendre dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2, par exemple tels que ceux précédemment décrits. Par composition pharmaceutique, on entend selon l'invention une composition pouvant être administrée par voie topique, entérale ou orale, parentérale ou oculaire. Parmi ces voies d'administration, la voie topique et la voie orale pourront être préférées. Selon l'invention, par milieu physiologiquement acceptable, on désigne un milieu non toxique De façon préférée, lorsque l'application s'effectue par voie topique, on entend par milieu physiologiquement acceptable un milieu non toxique compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Le milieu physiologiquement acceptable est généralement adapté à la nature de la peau sur laquelle doit être appliquée la composition ainsi qu'à la forme sous laquelle la composition est destinée à être conditionnée, notamment fluide ou non fluide à la température ambiante et sous pression atmosphérique.
Selon l'invention, les compositions de la présente invention destinées à une utilisation par la voie topique pourront se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions, de lotions, de gels, d'émulsions de consistance liquide ou semiliquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, pommade ou encore de microémulsions, de microcapsules, de microparticules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.
Avantageusement, la composition peut se présenter sous la forme d'une pommade, une crème, une lotion ou un gel. De même, les compositions de la présente invention destinées à être ingérées (voie orale) pourront se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une utilisation par la voie orale, notamment sous forme solide tels les poudres, les gélules ou capsules dures, les comprimés, les capsules molles, les granulés, ou sous forme liquide tels les sirops, les liquides pour admisnistration orale, les ampoules buvables. Avantageusement, la composition selon l'invention est destiné à la voie orale et se présente sous forme de comprimés, de capsules ou de gélules. Quelque soit la forme envisagée pour les compositions selon l'invention, elles pourront être préparées selon les méthodes habituellement utilisées en pharmacie. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition peut être destinée à traiter le premier sous-type de rosacée, c'est-à-dire la rosacée érythématotélangiectasique. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est destinée à traiter le deuxième sous-type de rosacée, c'est-à-dire la rosacée papulopustuleuse. Selon encore un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est destinée à traiter le troisième sous-type de rosacée, c'est-à-dire la rosacée phymateuse. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est destinée à traiter le quatrième sous-type de rosacée, c'est-à-dire la rosacée oculaire. Selon enfin un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est destinée à traiter la variante granulomateuse de la rosacée. Dans les compositions selon l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou le moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être présent à une concentration comprise entre 0,001 et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence entre 0,01 et 5% en poids et, en particulier 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%. Lorsqu'une composition comprend plusieurs de ces composés, leur concentration totale pourra être comprise dans les quantités précitées. Les compositions de l'invention peuvent en outre comprendre un véhicule pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules humaines, sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaire, ou proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable. Les compositions de l'invention peuvent comprendre, en outre, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. .Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint d'une rosacée tel que défini ci-dessus sous réserve que ledit ingrédient soit compatible le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou le moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2, tels que définis ci-dessus. On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'Homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 90% en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a pour troisième objet une méthode in vitro de diagnostic d'une rosacée chez un sujet susceptible d'en être atteint, comprenant - dans une première étape l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique préalablement prélevé d'un sujet atteint de rosacée, - dans une deuxième étape la comparaison dudit taux d'expression ou dudit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la première étape par rapport au même taux mesuré chez un sujet sain. - dans une troisième étape l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez le sujet susceptible d'être atteint de rosacée, - dans une quatrième étape la comparaison dudit taux d'expression ou dudit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la troisième étape par rapport au même taux mesuré dans la première étape et chez un sujet sain.
L'Homme du métier n'aura aucun mal à déterminer la susceptibilité de la présence de la rosacée chez ledit patient dans la mesure où par exemple si le troisième échantillon présente un taux d'expression ou un taux d'activité des récepteurs HRH-2 supérieur à celui mesuré à la seconde étape et se rapprochant de celui mesurée à la première étape. Il pourra être conclut que le patient semble atteint de rosacée. Selon l'invention, toute méthode bien connue de l'Homme du métier permettant l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, peut être utilisée dans la méthode in vitro de diagnostic selon l'invention. A cet égard on peut citer, pour l'évaluation du taux d'expression du récepteur HRH-2, la quantification des polynucléotides correspondants au récepteur à l'histamine H2, par exemple par hybridation avec une sonde détectable ou rendue détectable et mesure de la quantité de sonde fixée, ou encore par l'utilisation d'une méthode d'amplification sélectionnée parmi les méthodes de Réaction de Polymérisation en Chaîne (Polymerase Chain Reaction, PCR), simple, compétitive, en temps réel, ou encore par la méthode d'amplification du signal bADN (branched DNA-based signal amplification assays), ou encore par la technologie d'amplification isotherme de l'acide nucléique (nucleic acid sequence based amplification assays, NASBA ou TMA). Il est également possible d'envisager la quantification des polypeptides correspondant au récepteur HRH-2, par exemple par utilisation d'un composé capable de se lier audit récepteur ou à un fragment de celui-ci. Ledit composé peut être un anticorps ou un fragment d'anticorps qui se lie spécifiquement audit récepteur ou à un fragment dudit récepteur ou encore un marqueur moléculaire (Ligand) spécifique du récepteur HRH-2. L'Homme du métier n'aura aucun mal a trouver dans l'art antérieur de nombreux ouvrages et articles décrivant ces techniques et lui permettant de les mettre en oeuvre sans difficulté.
Selon l'invention, la seconde étape et la quatrième étape de la méthode in vitro de diagnostic selon l'invention peut être réalisée par comparaison des résultats obtenus à la première étape avec des résultats d'évaluations du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain, pratiquées dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez le patient atteint de rosacée,ou susceptible d'être atteints, que les évaluations chez le sujet sain soit pratiquées concomitamment avec celles pratiquées sur l'échantillon de patient atteint ou qu'elles aient été pratiquées par ailleurs pour constituer une base de données de l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain. L'invention a pour quatrième objet une méthode in vitro de suivi de l'évolution d'une rosacée chez un sujet atteint de rosacée comprenant - dans une première étape à un temps donné t1 l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez ledit sujet atteint de rosacée, - dans une deuxième étape à un temps donné t2, postérieur au temps t1 de la première étape, l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un second échantillon biologique préalablement prélevé chez ledit sujet atteint de rosacée, - dans une troisième étape la comparaison dudit taux d'expression ou dudit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la première étape par rapport au même taux mesuré à la deuxième étape. L'Homme du métier n'aura aucun mal à déterminer l'évolution de la rosacée chez ledit patient dans la mesure où par exemple si le second échantillon présente un taux d'expression ou un taux d'activité des récepteurs HRH-2 inférieur à celui mesuré à la première étape, il pourra être conclut que la rosacée est en voie de régression. A l'inverse si le second échantillon présente un taux d'expression ou un taux d'activité des récepteurs HRH-2 supérieur à celui mesuré à la première étape, il pourra être conclut que la rosacée est en voie de progression.. Toute méthode bien connue de l'Homme du métier permettant l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, peut être utilisée dans la méthode in vitro de diagnostic ou de suivi de l'évolution de la rosacée selon l'invention. A cet égard on peut citer pour l'évaluation du taux d'expression du récepteur HRH-2 la quantification des polynucléotides correspondants au récepteur à l'histamine H2, par exemple par hybridation avec une sonde détectable ou rendue détectable et mesure de la quantité de sonde fixée, ou encore par l'utilisation d'une méthode d'amplification sélectionnée parmi les méthodes de Réaction de Polymérisation en Chaîne (Polymerase Chain Reaction, PCR), simple, compétitive, en temps réel, ou encore par la méthode d'amplification du signal bADN (branched DNA-based signal amplification assays), ou encore par la technologie d'amplification isotherme de l'acide nucléique (nucleic acid sequence based amplification assays, NASBA ou TMA). Il est également possible d'envisager la quantification des polypeptides correspondant au récepteur HRH-2, par exemple par utilisation d'un composé capable de se lier audit récepteur ou à un fragment de celui-ci. Ledit composé peut être un anticorps ou un fragment d'anticorps qui se lie spécifiquement audit récepteur ou à un fragment dudit récepteur ou encore un marqueur moléculaire (Ligand) spécifique du récepteur HRH-2. L'Homme du métier n'aura aucun mal a trouver dans l'art antérieur de nombreux ouvrages et articles décrivant ces techniques et lui permettant de les mettre en oeuvre sans difficulté.
Selon l'invention, la troisième étape de la méthode in vitro de suivi de l'évolution d'une rosacée selon l'invention peut être réalisée par comparaison des résultats obtenus à la première étape avec les résultats d'évaluations du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain, pratiquées dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez le patient atteint de rosacée, que les évaluations chez le sujet sain soit pratiquées concomitamment avec celles pratiquées sur l'échantillon de patient atteint ou qu'elles aient été pratiquées par ailleurs pour constituer une base de données de l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain.
Un cinquième objet de l'invention est un kit de diagnostic ou de suivi de l'évolution d'une rosacée, comprenant au moins un moyen de mesurer l'expression ou l'activité des récepteurs HRH-2 dans les cellules de la peau d'un sujet atteint. Selon l'invention ledit kit peut en outre comprendre tous les éléments nécessaire à la mise en oeuvre de la méthode in vitro de diagnostic ou de suivi de l'évolution de la rosacée selon l'invention. En particulier ledit kit peut comprendre une table de référence de la valeur du taux d'expression ou d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain. L'invention a aussi pour objet une méthode d'identification d'un modulateur du récepteur HRH-2 dans laquelle - dans une première étape à un temps donné t1 on évalue le taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez un sujet atteint de rosacée, - dans une deuxième étape on met en contact un composé susceptible d'être modulateur du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 avec l'échantillon biologique préalablement prélevé chez un sujet atteint de rosacée utilisé à la première étape, pendant un temps t suffisant pour que ledit composé agisse sur ledit récepteur, - dans une troisième étape on évalue du taux d'expression ou le taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans l'échantillon biologique mis en contact avec ledit composé susceptible d'être modulateur du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 à l'étape 2, - dans une quatrième étape on compare ledit taux d'expression ou ledit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la troisième étape par rapport au même taux mesuré à la première étape. L'invention a enfin pour objet un kit pour la mise en oeuvre de la méthode d'identification d'un modulateur du récepteur HRH-2 selon l'invention comprenant éventuellement outre les éléments nécessaires à la réalisation des mesures envisagées selon la méthode un échantillon biologique reproduisant des cellules de peau de sujet atteint de rosacée, par exemple une culture de cellules de patient atteint de rosacée. La figure 1 annexée présente l'expression de l'ARNm du récepteur HRH-2 dans la peau des patients atteints de rosacée de sous-type I (érythématotélangiectasique) (A), de sous-type Il (papulopustulaire) (A) et de sous-type III (phymateux) (A) versus des volontaires en bonne santé (A). Les résultats ont été exprimés en nombre de Ct (le cycle thresold number = nombre de cycles de PCR nécessaire pour obtenir un signal de fluorescence significatif et quantifiable) pour chaque gène.
Pour chaque groupe (en bonne santé, sous-type de rosacée I, Il et III), un Ct moyen a été calculé (moyenne arithmétique +1- écart-type). Pour l'interprétation des résultats, la règle est la suivante : le nombre moyen de Ct est inversement corrélé avec l'abondance d'ARNm pour chaque gène.
Un Ct moyen présentant une valeur faible est le reflet d'un gène fortement exprimé. Inversement, un Ct moyen présentant une valeur élevée indique que le gène est faiblement exprimé. Au delà d'une valeur de 35 pour le Ct moyen, on considère que l'ARNm correspondant au gène étudié est absent de l'échantillon. Un Ct moyen compris entre 25 et 35 indique une expression forte à modérée. Enfin un Ct moyen inférieure à 25 indique une très forte expression de l'ARNm correspondant au gène étudié. Après la normalisation avec des gènes de ménage (la glyceraldehyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), l'actine beta (ACTE) et l'hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1 (HPRT1), le calcul de l'expression relative de chaque gène pour les trois sous-types de rosacée versus les volontaires sains a été exécuté (induction relative moyenne - voir les tables 1 et 2). D'autres intérêts et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture des exemples illustratifs mais non limitatifs de l'invention qui suivent. EXEMPLE 1 : Expression et modulation des différents récepteurs à l'histamine (HRH-1, 2, 3 et 4) dans la peau des patients atteints de rosacée de sous-type I (érythématotélangiectasique), de sous-type II (papulopustulaire) et de sous-type III (phymateux) versus des volontaires en bonne santé. La peau de patients en bonne santé a été obtenue après chirurgie plastique (n=6 ; visage). Des biopsies de 4 mm ont été réalisées sur des patients atteints de rosacée présentant le sous-type I (n=11, Il (n=11) et III (n=6) (la description clinique de chaque sous-type a été effectuée selon la classification de Wilkin et aI, 2002, J. AM. Acad. Dermatol. Vol. 46, pages 584-587) en utilisant la technique du « biopunch », en accord avec les bonnes pratiques cliniques. La permission a été donnée par les comités éthiques selon les normes éthiques de la déclaration d'Helsinki. L'ARN messager issu des différents échantillons a été préparé en utilisant le RNeasy protect MicrokitTM de QiagenTM, selon le procédé du fabricant. La qualité d'ARNm a été évaluée en utilisant le NanoKit Agilent RNA 6000 selon les instructions du fabricant.
L'expression de l'ARNm de HRH-1 (récepteur à l'histamine de type 1), de HRH-2 (récepteur à l'histamine de type 2), HRH-3 (récepteur à l'histamine de type 3), HRH-4 (le récepteur à l'histamine de type 4) a été évaluée en utilisant la technologie de PCR semi-quantitative (qRT-PCR - Taqman Low Density Arrays).
Des analyses de PCR ont été effectuées à l'aide de l'appareil Cycler 7900 HT (Applied Biosystem)). Les conditions de PCR étaient les suivantes : 40 cycles, émulation 7900. Les résultats présentés dans la table 1 démontrent que le récepteur à l'histamine HRH-1 est absent ou faiblement exprimé sur la peau des volontaires sains (Ct moyen supérieur à 35 cycles de PCR) et est légèrement induit dans la peau des patients présentant les sous-types I, Il et III de rosacée. Le même profil est trouvé pour les récepteurs à l'histamine HRH-3 et HRH-4 récepteurs. A contrario, HRH-2 est exprimé sur la peau des volontaires sains (Ct moyen en-dessous des 35 cycles de PCR) et est nettement surexprimé dans la peau des patients présentant les sous-types I, Il et III de rosacée. L'augmentation de la quantité d'ARNm de HRH-2 est présenté en facteur d'induction dans la table 2. Dans le sous-type I, on trouve 2,69 fois plus d'ARN messager de HRH-2 que chez le volontaire sain. Cette augmentation est encore accentuée dans les sous-types Il et III de patients atteints de rosacée versus les volontaires sains (respectivement d'un facteur 4,13 et 17,07). Ces résultats prouvent que l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 est augmentée dans la rosacée et (accentuent) semble souligner l'importance de cette protéine en physiopathologie de rosacée. Par conséquent, inhiber spécifiquement les réponses médiées par l'histamine HRH-2 en utilisant des inhibiteurs spécifiques est une approche nouvelle et originale pour le traitement de l'inflammation, de l'érythème, de l'oedème et des troubles vasculaires (érythème transitoire paroxystique ou "flush") qui sont les symptômes principaux dans la rosacée. Table 1 : Volontaires sains Rosacée de Rosacée de Rosacée de Sous-type I Sous-type Il Sous-type III Nom Ct Ecart- Ct Ecart- Ct Ecart- Ct Ecart- du moyen type moyen type moyen type moyen type gène (n=6) (Ct) (n=11) (Ct) (n=11) (Ct) (n=6) (Ct) HRH-1 35,63 1,44 34,72 0,77 34,59 1,11 30,60 14,57 HRH-2 33,33 0,82 31,63 0,94 29,47 1,42 26,15 12,23 HRH-2 38,19 2,74 34,20 0,82 34,37 2,40 29,44 13,52 HRH-4 36,63 1,77 37,65 2,45 36,91 2,44 31,52 14,51 Table 2 : Volontaires Rosacée Rosacée Rosacée sains de Sous- de Sous- de Sous- type I type Il type III Induction relative 1,00 2,69 4,13 17,07 moyenne de l'expression de l'ARNm du Recepteur HRH-2 (gène HRH-2) EXEMPLE 2 : : Effet d'un moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou d'un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 chez des patients présentant une rosacée de sous-type I. L'étude consiste à mesurer l'efficacité d'un traitement oral d'un modulateur des récepteur HRH-2 chez des patients hommes et femmes agés de 18 à 65 ans, et souffrant d'une rosacée telangiectasique modérée à sévère après un traitement de 8 semaines. Les différents paramètres mesurés sont des paramètres cliniques, tels l'érythème, les télangiectasies, l'oedème, les rougeurs, le compte des lésions inflammatoires .
EXEMPLE 3 : Composition selon l'invention pour administration sous forme orale Comprimé Le comprimé selon l'invention est composée de : cellulose microcrystalline, povidone, pregelatinised starch, talc, stearate de magnesium (Ph.Eur.), hypromellose, macrogol 6000, dioxide de titane et contient, en tant que principe actif , un modulateur des récepteur HRH-2.25

Claims (14)

  1. REVENDICATIONS1. Moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou un antagoniste dudit récepteur HRH-2 pour son utilisation comme médicament pour le traitement de la rosacée.
  2. 2. Utilisation du médicament selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il est destiné au traitement de la rosacée érythématotélangiectasique (sous-type 1), ou au traitement de la rosacée papulopustuleuse (sous-type Il), ou au traitement de la rosacée phymateuse (sous-type III), ou au traitement de la rosacée oculaire (sous type IV), ou encore au traitement la variante granulomateuse de la rosacée.
  3. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 est tout moyen permettant de limiter la production d'ARN messager (ARNm) codant le récepteur HRH-2, ou encore tout moyen limitant la traduction des ARNm codant le récepteur HRH-2, par exemple par une interaction physique directe avec les ARNm codant le récepteur HRH-N, par exemple un ARN antisens ou un ARNi, ou encore tout moyen interférant sur les protéines et autres effecteurs de la traduction des ARNm en protéine.
  4. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'antagoniste du récepteur HRH-2 est un antagoniste spécifique choisi parmi la burimamide, la chlorpheniramine, la chlorpromazine, la cimétidine, l'epinastine, la famotidine, l'impentamine, l'iodoaminopotentidine, la lafutidine, la mefentidine, la mepyramine, la metiamide, la nizatidine, la promethazine, la ranitidine, la roxatidine, la temelastine, la thioperamide, la tiotidine, la tripelenamine, la zolantidine, la cimétidine, la famotidine, la nizatidine, la ranitidine, la roxatidine et leurs sels ou dérivés, pris seuls ou en mélange.
  5. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 est à une quantité comprise entre 0,001 et 10% en poids, par rapport au poids totalde la composition le comprenant, de préférence entre 0,01 et 5% en poids et, en particulier 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%.
  6. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications , 2, 3 ou 4, caractérisée en ce que l'antagoniste dudit récepteur HRH-2 est utilisé en une quantité comprise entre 0,001 et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence entre 0,01 et 5% en poids et, en particulier 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%.
  7. 7. Composition pharmaceutique comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou l'antagoniste dudit récepteur HRH-2, tels que décrit aux revendications 1 à 5.
  8. 8. Composition selon la revendication 7, pour le traitement de la rosacée érythématotélangiectasique (sous-type I), ou de la rosacée papulopustuleuse (sous-type Il), ou de la rosacée phymateuse (sous-type III), ou de la rosacée oculaire (sous type IV), ou de la variante granulomateuse de la rosacée.
  9. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou l'antagoniste dudit récepteur HRH-2 peut être présent à une concentration comprise entre 0,001 et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence entre 0,01 et 5% en poids et, en particulier 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%.
  10. 10. Méthode in vitro de diagnostic d'une rosacée chez un sujet susceptible d'en être atteint, comprenant - dans une première étape l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique 30 préalablement prélevé d'un sujet atteint de rosacée, dans une deuxième étape la comparaison dudit taux d'expression ou dudit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la première étape par rapport au même taux mesuré chez un sujet sain. dans une troisième étape l'évaluation du taux d'expression ou du taux 35 d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique préalablementprélevé chez le sujet susceptible d'être atteint de rosacée, - dans une quatrième étape la comparaison dudit taux d'expression ou dudit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la troisième étape par rapport au même taux mesuré dans la première étape et chez un sujet sain.
  11. 11. Méthode in vitro de suivi de l'évolution d'une rosacée chez un sujet atteint de rosacée comprenant dans une première étape à un temps donné t1 l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un to échantillon biologique préalablement prélevé chez ledit sujet atteint de rosacée, dans une deuxième étape à un temps donné t2, postérieur au temps t1 de la première étape, l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un second échantillon biologique 15 préalablement prélevé chez ledit sujet atteint de rosacée, dans une troisième étape la comparaison dudit taux d'expression ou dudit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la première étape par rapport au même taux mesuré à la deuxième étape.
  12. 12. Méthodes selon l'une quelconque des revendications 10 ou 11, caractérisées 20 en ce que l'évaluation du taux d'expression du récepteur HRH-2 est réalisée par la quantification des polynucléotides correspondants au récepteur à l'histamine H2, par exemple par hybridation avec une sonde détectable ou rendue détectable et mesure de la quantité de sonde fixée, ou encore par l'utilisation d'une méthode d'amplification sélectionnée parmi les méthodes de 25 Réaction de Polymérisation en Chaîne (Polymerase Chain Reaction, PCR), simple, compétitive, en temps réel, ou encore par la méthode d'amplification du signal bADN (branched DNA-based signal amplification assays), ou encore par la technologie d'amplification isotherme de l'acide nucléique (nucleic acid sequence based amplification assays, NASBA ou TMA). 30
  13. 13. Méthodes selon l'une quelconque des revendications 10 ou 11, caractérisées en ce que l'évaluation du taux d'expression du récepteur HRH-2 est réalisée par la quantification des polypeptides correspondant au récepteur HRH-2, par exemple par utilisation d'un composé capable de se lier audit récepteur ou à un fragment de celui-ci, ledit composé étant un anticorps ou un fragment 35 d'anticorps qui se lie spécifiquement audit récepteur ou à un fragment duditrécepteur ou encore un marqueur moléculaire (Ligand) spécifique du récepteur HRH-2.
  14. 14. Kit de diagnostic ou de suivi de l'évolution d'une rosacée, comprenant au s moins un moyen de mesurer l'expression ou l'activité des récepteurs HRH-2 dans les cellules de la peau d'un sujet atteint.
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