FR2960152A1 - Means limiting the expression of the gene encoding histamine receptor H2 and/or an antagonist of histamine receptor H2 for the treatment of e.g. rosacea, erythematotelangiectatic rosacea and papulopustular rosacea (subtype II) - Google Patents
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Abstract
Description
Utilisation de modulateur de récepteurs à l'histamine de type 2 pour le traitement de la Rosacée et composition les contenant Use of histamine type 2 receptor modulator for the treatment of rosacea and composition containing them
L'invention concerne l'utilisation de composés modulateurs des récepteurs à l'histamine de type 2 (H2) pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de la rosacée chez l'homme, et une composition pharmaceutique les contenant. La rosacée est une dermatose inflammatoire commune chronique et progressive liée à une relaxation vasculaire. Elle affecte principalement la partie centrale du visage et se caractérise par un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, un érythème facial, des papules, des pustules, une télangiectasie et parfois des lésions oculaires appelées rosacée oculaire. Dans des cas graves, particulièrement chez l'Homme, le tissu mou du nez peut enfler et produire un gonflement bulbeux appelé rhinophyma. La rosacée survient généralement entre l'âge de 25 et 70 ans, et elle est beaucoup plus commune chez les gens au teint clair. Elle touche plus particulièrement les femmes, bien que cette affection soit généralement plus sévère chez l'Homme. La rosacée est chronique et persiste des années avec des périodes d'exacerbation et de rémission. La rosacée était appelée à l'origine « acné rosacée » parce que ses pustules et ses pustules inflammatoires ressemblent considérablement à ceux de l'acné vulgaire. Toutefois, contrairement à l'acné vulgaire, dont l'étiologie est basée sur une kératinisation anormale, une augmentation de sébum et une inflammation bactérienne ; l'inflammation due à la rosacée est de nature vasculaire et sa pathogenèse est mal connue. Le résultat de cette anomalie vasculaire faciale est un oedème permanent du derme, pouvant être accompagné d'une colonisation accrue par le parasite Demodex folliculorum présent sur la peau des patients. Aussi, de nombreux facteurs peuvent être impliqués sans forcément induire cette affection. Ce sont par exemple des facteurs psychologiques, des troubles gastro-intestinaux, des facteurs environnementaux (exposition au soleil, température, humidité), émotionnels (stress), alimentaires (alcool, épices), hormonaux, vasculaires, voire une infection par Helicobacter pilori. The invention relates to the use of histamine type 2 (H2) receptor modulating compounds for the preparation of a medicament for the treatment of rosacea in humans, and a pharmaceutical composition containing them. Rosacea is a chronic and progressive joint inflammatory dermatosis related to vascular relaxation. It mainly affects the central part of the face and is characterized by facial redness or flushing, facial erythema, papules, pustules, telangiectasia and sometimes ocular lesions called ocular rosacea. In severe cases, particularly in humans, the soft tissue of the nose can swell and produce bulbous swelling called rhinophyma. Rosacea usually occurs between the ages of 25 and 70, and is much more common in fair-skinned people. It affects more particularly women, although this affection is generally more severe in the Man. Rosacea is chronic and persists for years with periods of exacerbation and remission. Rosacea was originally called "rosacea" because its pustules and inflammatory pustules are very similar to those of acne vulgaris. However, unlike acne vulgaris, whose etiology is based on abnormal keratinization, increased sebum and bacterial inflammation; Inflammation due to rosacea is vascular in nature and its pathogenesis is poorly understood. The result of this facial vascular abnormality is permanent dermal edema, which may be accompanied by increased colonization by the parasite Demodex folliculorum present on the skin of patients. Also, many factors can be involved without necessarily inducing this condition. These are for example psychological factors, gastrointestinal disorders, environmental factors (exposure to the sun, temperature, humidity), emotional (stress), food (alcohol, spices), hormonal, vascular, or even an infection with Helicobacter pillori.
Selon la National Rosacea Society, la rosacée peut être classifiée en quatre sous-types plus une variante (rosacée érythématotélangiectasique, papulopustuleuse, phymateuse, oculaire et une variante appelée rosacée granulomateuse). According to the National Rosacea Society, rosacea can be classified into four subtypes plus one variant (rosacea erythematotelangiectatic, papulopustular, phymatous, ocular and a variant called granulomatous rosacea).
Les différents sous-types de rosacée sont repris ci-dessous. Premier sous-type - Rosacée érythématotélanqiectasique (sous type I): Elle est principalement caractérisée par des érythèmes épisodiques et un érythème centrofacial persistant. L'apparition de télangiectasies est classique mais pas essentiel pour un diagnostic de ce premier sous-type. L'érythème transitoire paroxystique ou « flush », l'oedème centrofacial, les sensations de brûlure et les squames sont également des symptômes rapportés. Classiquement, les patients présentent des poussées d'érythrose dues à la dilatation brutale des artérioles du visage qui prend alors un aspect congestif, rouge. Ces poussées peuvent notamment être provoquées par les émotions, les repas et les changements de température. Deuxième sous-type - Rosacée papulopustuleuse (sous type II) : Elle est caractérisée par un érythème centrofacial persistant avec apparition de papules ou pustules centrofaciaux de façon transitoire. Cependant, les papules et les pustules peuvent également se présenter de façon périorificielle, c'est-à-dire, dans les secteurs perioral, perinasal, ou perioculaire. Ce deuxième sous-type ressemble à de l'acné vulgaire, exception faite que les comédons sont absents. Des sensations de brûlures ainsin qu'un érythème transitoire paroxystique ou « flush », peuvent également apparaitre. Ce sous-type a été souvent vu après ou en combinaison avec le premier sous-type. Des télangiectasies sont souvent observées après ou avec le premier sous-type de rosacée. Ces télangiectasies peuvent être obscurcies par l'érythème, les papules, ou les pustules persistantes. Certains patients présentent également des oedèmes au niveau des joues et du front. Troisième sous-type - Rosacée phymateuse (sous type III) : Ce sous-type est caractérisé par un épaississement de la peau, des nodularités irrégulières de surface. Le rhinophyma apparait le plus fréquemment mais la rosacée phymateuse peut également apparaitre dans d'autres endroits tels que le menton, le front, les joues, et les oreilles. Les patients atteints de ce sous-type peuvent également présenter des ouvertures folliculaires grossies et proéminentes. On observe souvent également ce sous-type après ou en combinaison avec les sous-types 1 ou 2, y compris l'érythème, les télangiectasies, les papules, et les pustules persistants. Dans le cas du rhinophyma, ces stigmates additionnels peuvent être particulièrement prononcés dans le secteur nasal. The different subtypes of rosacea are listed below. First subtype - Erythematotela-etiectic rosacea (subtype I): It is mainly characterized by episodic erythema and persistent centrofacial erythema. The appearance of telangiectasia is classic but not essential for a diagnosis of this first subtype. Paroxysmal transient erythema or "flush", centrofacial edema, burning sensations and dander are also reported symptoms. Classically, patients present erythrose attacks due to the sudden dilation of the arterioles of the face which then takes on a congestive, red appearance. These outbreaks can be caused by emotions, meals and changes in temperature. Second subtype - Papulopustular rosacea (subtype II): It is characterized by a persistent centrofacial erythema with transient centrofacial papules or pustules. However, papules and pustules may also occur peri-erectively, that is, in the perioral, perinasal, or periocular areas. This second subtype is similar to acne vulgaris, except that comedones are absent. Burning sensations and a transient erythema paroxysmal or "flush" may also appear. This subtype was often seen after or in combination with the first subtype. Telangiectasia is often observed after or with the first subtype of rosacea. These telangiectasias can be obscured by persistent erythema, papules, or pustules. Some patients also have edema in the cheeks and forehead. Third subtype - Phosphate rosacea (sub type III): This subtype is characterized by a thickening of the skin, irregular nodularities of surface. Rhinophyma appears most frequently but phymatous rosacea may also appear in other places such as the chin, forehead, cheeks, and ears. Patients with this subtype may also have enlarged and prominent follicular openings. This subtype is also often observed after or in combination with subtypes 1 or 2, including erythema, telangiectases, papules, and persistent pustules. In the case of rhinophyma, these additional stigmas can be particularly pronounced in the nasal area.
Quatrième sous-type - Rosacée oculaire (sous type IV) : Le diagnostic de la rosacée devrait être considéré lorsque les yeux d'un patient présentent un ou plusieurs des signes et symptômes suivants : apparence injectée de la conjonctive, larmoiement excessif, sensation de corps étranger, brûlure, sécheresse, prurit, photophobie, vision embrouillée, télangiectasies des conjonctives ou des marges des paupières, érythème perioculaire, blépharite, conjonctivite, dysfonctionnement des glandes de Meibomius. Ces signes ou symptômes surviennent avant, pendant ou après l'apparition des signes cutanés. La rosacée oculaire est le plus souvent diagnostiquée lorsque d'autres symptômes cutanés sont présents. Toutefois, les signes cutanés ne sont pas nécessaires au diagnostic, et des études suggèrent que les signes et les symptômes oculaires puissent se produire, dans 20% des cas, avant les manifestations cutanées. Variante qranulomateuse : Il existe également une variante granulomateuse de la rosacée qui se caractérise par des papules ou nodules indurés jaunes, bruns ou rouges, ainsi que des lésions monomorphes à l'endroit des papules. D'autres signes de la rosacée peuvent également être présents. Bien entendu, les manifestations pathologiques de la rosacée varient en fonction du sous-type de la maladie. On notera cependant que les patients peuvent avoir des caractéristiques de plusieurs sous-types différents, en même temps. On notera en outre que la maladie n'évolue pas forcément d'un sous-type au sous-type supérieur (Wilkin et al., 2002, J. AM. Acad. Dermatol. Vol. 46, pages 584-587). Classiquement, la rosacée est traitée oralement ou topiquement par des antibiotiques tels que les tétracyclines, l'érythromycine, la clindamycine, mais aussi par la vitamine A, l'acide salicylique, l'acide azélaique, le sulfacetamide de soufre, des agents antifongiques, des stéroïdes, le métronidazole ou par l'isotrétinoïne dans les formes sévères ; ou par des anti-infectieux ou encore par l'acide azélaïque, ou par des agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-1. Fourth subtype - Ocular rosacea (sub type IV): The diagnosis of rosacea should be considered when a patient's eyes have one or more of the following signs and symptoms: conjunctival injection, excessive tearing, body sensation foreign, burning, dryness, pruritus, photophobia, blurred vision, telangiectasia of the conjunctiva or margins of the eyelids, periocular erythema, blepharitis, conjunctivitis, dysfunction of the Meibomian glands. These signs or symptoms occur before, during or after the appearance of the cutaneous signs. Ocular rosacea is most often diagnosed when other skin symptoms are present. However, skin signs are not necessary for diagnosis, and studies suggest that ocular signs and symptoms may occur in 20% of cases before skin manifestations. Qranulomatous variant: There is also a granulomatous variant of rosacea characterized by yellow, brown or red papules or nodules, as well as monomorphic lesions on papules. Other signs of rosacea may also be present. Of course, the pathological manifestations of rosacea vary depending on the subtype of the disease. It should be noted, however, that patients may have characteristics of several different subtypes at the same time. It should further be noted that the disease does not necessarily evolve from a subtype to the higher subtype (Wilkin et al., 2002, J.A. Acad Dermatol, Vol 46, pp. 584-587). Conventionally, rosacea is treated orally or topically with antibiotics such as tetracyclines, erythromycin, clindamycin, but also with vitamin A, salicylic acid, azelaic acid, sulfur sulfacetamide, antifungal agents, steroids, metronidazole or isotretinoin in severe forms; or by anti-infectives or by azelaic acid, or by alpha-1 adrenergic receptor agonists.
On connaît également le traitement de la rosacée avec de l'ivermectine, qui cible le parasite Demodex folliculorum présent sur la peau des patients (US 5,952,372). Toutefois, un tel traitement, lorsqu'il est utilisé de manière prolongée, présente des phénomènes d'irritation et d'intolérance. De plus, ce traitement est uniquement suppressif et non curatif, en agissant notamment sur les poussées pustuleuses développées lors du sous-type inflammatoire 3. On connaît également le traitement de la rosacée par certains dérivés du 2,5-dihydroxybenzène (WO 2008/020028) ainsi que par le dobésilate et ses sels (US 2007/0149618 et CUEVAS P et al.: "Therapeutic response of rosacea to dobesilate", European Journal of Medical Research, 18 Oct. 2005). Les traitements précités présentent toutefois des effets secondaires désagréables pour le patient tels que des irritations ou des phénomènes d'intolérance. De plus, aucun des traitements existants ne permet de traiter et/ou prévenir efficacement l'ensemble des symptômes associés à la rosacée. Also known is the treatment of rosacea with ivermectin, which targets the parasite Demodex folliculorum present on the skin of patients (US 5,952,372). However, such treatment, when used for a long time, exhibits irritation and intolerance phenomena. In addition, this treatment is only suppressive and non-curative, in particular by acting on pustular outbreaks developed during the inflammatory subtype 3. The treatment of rosacea with certain 2,5-dihydroxybenzene derivatives is also known (WO 2008/020028 and dobesilate and its salts (US 2007/0149618 and CUEVAS P et al .: "Therapeutic response of rosacea to dobesilate", European Journal of Medical Research, Oct. 18, 2005). The aforementioned treatments, however, have unpleasant side effects for the patient such as irritations or intolerance phenomena. In addition, none of the existing treatments can effectively treat and / or prevent all the symptoms associated with rosacea.
Considérant la nature chronique de la rosacée, un traitement idéal nécessite un usage qui peut être prolongé et ceci d'une manière sûre et efficace. Compte tenu de ce qui précède, il existe donc un besoin de réaliser un traitement qui présente une efficacité améliorée dans le traitement de la rosacée et qui ne présente pas les effets secondaires observés dans l'art antérieur ou, du moins, des effets secondaires limités par rapport aux effets secondaires induits par les traitements de l'art antérieur. En outre, il apparait opportun de trouver un traitement qui agisse au niveau des mécanismes d'actions impliqués dans la pathogénèse de la rosacée. L'histamine est un médiateur chimique synthétisé par les granulocytes basophiles. Considering the chronic nature of rosacea, an ideal treatment requires a use that can be prolonged and this in a safe and effective manner. In view of the foregoing, there is therefore a need for a treatment which has improved efficacy in the treatment of rosacea and which does not exhibit the side effects seen in the prior art or, at least, limited side effects compared to the side effects induced by the treatments of the prior art. In addition, it appears appropriate to find a treatment that acts on the mechanisms of actions involved in the pathogenesis of rosacea. Histamine is a chemical mediator synthesized by basophilic granulocytes.
Elle est stockée dans les cellules et libérée dans des circonstances telles que les réactions d'hypersensibilité. L'histamine provoque notamment une sécrétion de suc gastrique et d'acide chlorhydrique, un relâchement des petites artères, une contraction des bronches et des muscles de l'intestin, une accélération cardiaque, un relâchement des contractions de l'utérus. Les actions de l'histamine sont médiées par les récepteurs à l'histamine HRH-1, HRH-2, HRH-3 et HRH-4. (P. Devillier, Histamine, récepteurs de l'histamine et anti-histaminiques : données récentes , Revue Française d'Allergologie et d'Immunologie Clinique, Volume 44, Issue 1, January 2004, Pages 45-50). Plus particulièrement, le récepteur à l'histamine H2 (pouvant par ailleurs être indifféremment dénommés dans le présent texte "récepteurs à l'histamine de type 2", "récepteurs à l'histamine de type H2", "récepteurs HRH-2", "récepteur HRH-2" ou encore "HRH-2"), appartient à la famille des récepteurs couplés à la protéine G rhodopsine-like. Ses fonctions connues sont d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique, la perméabilité vasculaire, l'hypotension et la céphalée. Le récepteur HRH-2 est également impliqué dans l'augmentation de la tachycardie, de la production de mucus, de l'action chronotrope (atrium), de la relaxation du muscle lisse bronchique, de l'action ionotropique (ventricule) et de la sécrétion de glycoprotéines. Les modulateurs des récepteurs HRH-2 sont à ce jour connus principalement pour traiter les désordres gastro-intestinaux, les ulcères du duodénum, l'oesophagite, le reflux gastro-oesophagien, l'hypersécrétion gastrique, l'ulcère gastrique et l'indigestion. Des antagonistes spécifiques des récepteurs HRH-2, tels que la burimamide, ont été proposés comme candidats pour le traitement du psoriasis, de l'eczéma et du prurit (US 4,228,176). It is stored in cells and released under circumstances such as hypersensitivity reactions. Histamine causes a secretion of gastric juice and hydrochloric acid, a relaxation of the small arteries, a contraction of the bronchi and muscles of the intestine, a cardiac acceleration, a relaxation of the contractions of the uterus. The actions of histamine are mediated by histamine receptors HRH-1, HRH-2, HRH-3 and HRH-4. (Devillier P., histamine, histamine receptors and antihistamines: recent data, French Review of Allergology and Clinical Immunology, Volume 44, Issue 1, January 2004, Pages 45-50). More particularly, the histamine H2 receptor (which can also be referred to alternatively as "type 2 histamine receptors", "histamine type H2 receptors", "HRH-2 receptors", "HRH-2 receptor" or "HRH-2"), belongs to the family of Rhodopsin-like protein G-coupled receptors. Its known functions are to increase gastric acid secretion, vascular permeability, hypotension and headache. The HRH-2 receptor is also involved in increased tachycardia, mucus production, chronotropic action (atrium), bronchial smooth muscle relaxation, ionotropic action (ventricle), and secretion of glycoproteins. HRH-2 receptor modulators are currently known primarily for the treatment of gastrointestinal disorders, duodenal ulcers, esophagitis, gastroesophageal reflux, gastric hypersecretion, gastric ulcer and indigestion. Specific HRH-2 receptor antagonists, such as burimamide, have been proposed as candidates for the treatment of psoriasis, eczema and pruritus (US 4,228,176).
De manière surprenante, la Demanderesse a démontré (voir infra exemple 1), dans les cellules d'une peau présentant les symptômes de la rosacée, une présence accrue de récepteur HRH-2 dans lesdites cellules, identifiée par une augmentation de la quantité d'ARNm (ARNm) codant le récepteur de HRH-2. La Demanderesse a également démontré que l'apparition de la rosacée peut être corrélée à une dérégulation de l'expression du gène codant pour le récepteur HRH-2. Les travaux de la demanderesse décrits dans la présente demande montre qu'une surexpression de l'expression dudit gène, à tout le moins dans les cellules de peau présentant les symptômes de la rosacée, conduit à une surproduction dudit récepteur dans lesdites cellules ce qui semble conduire à l'apparition de la pathologie. La Demanderesse en a donc conclut que la rosacée peut être traitée si l'on peut intervenir sur la quantité de récepteur HRH-2 présents dans les cellules de la peau ou si on peut limiter l'activité desdits récepteurs. En conséquence de quoi la Demanderesse propose un traitement nouveau de la rosacée par modulation de l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou par modulation de l'activité dudit récepteur HRH-2. Selon l'invention, le terme "traitement de la rosacée" inclut le traitement et/ou la prévention d'un ou de plusieurs des sous-types de la rosacée décrits ci-dessus. Surprisingly, the Applicant has demonstrated (see infra example 1), in the cells of a skin presenting the symptoms of rosacea, an increased presence of HRH-2 receptor in said cells, identified by an increase in the amount of MRNA (mRNA) encoding the HRH-2 receptor. The Applicant has also demonstrated that the appearance of rosacea can be correlated with a deregulation of the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor. The work of the applicant described in the present application shows that overexpression of the expression of said gene, at least in the skin cells exhibiting the symptoms of rosacea, leads to an overproduction of said receptor in said cells which seems lead to the appearance of pathology. The Applicant has therefore concluded that rosacea can be treated if one can intervene on the amount of HRH-2 receptor present in the cells of the skin or if the activity of said receptors can be limited. Consequently, the Applicant proposes a novel treatment of rosacea by modulating the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor or by modulating the activity of said HRH-2 receptor. According to the invention, the term "treatment of rosacea" includes the treatment and / or prevention of one or more of the rosacea subtypes described above.
Par modulation de l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 la Demanderesse entend la régulation de l'expression du gène par régulation de sa transcription mais également de sa traduction. Par régulation de la transcription dudit gène la Demanderesse entend tout moyen permettant de limiter la production d'ARN messager (ARNm) codant le récepteur HRH-2, comme par exemple tout moyen interférant sur les protéines et autres effecteurs de la transcription mais également tout moyen physique intervenant directement sur le gène codant le récepteur HRH-2 comme par exemple un ARN antisens ou un ARNi. By modulating the expression of the gene coding for the HRH-2 receptor the Applicant intends to regulate the expression of the gene by regulating its transcription but also its translation. By regulating the transcription of said gene the Applicant intends any means of limiting the production of messenger RNA (mRNA) encoding the HRH-2 receptor, such as any means interfering with proteins and other effectors of transcription but also any means physical intervening directly on the gene encoding the HRH-2 receptor such as antisense RNA or RNAi.
Par régulation de la traduction la Demanderesse entend la limitation de la traduction des ARNm codant le récepteur HRH-2 par quelque moyen que ce soit comme par exemple une interaction physique directe avec les ARNm codant le récepteur HRH-N, comme par exemple un ARN antisens ou un ARNi, ou encore par tout moyen interférant sur les protéines et autres effecteurs de la traduction des ARNm en protéine. Par modulation de l'activité dudit récepteur HRH-2, la Demanderesse entend tout moyen limitant l'activité dudit récepteur comme par exemple l'utilisation de composé limitant l'activité dudit récepteur que l'on nommera par facilité dans le présent texte "antagoniste du récepteur HRH-2"). By translation regulation, the Applicant understands the limitation of the translation of the mRNAs encoding the HRH-2 receptor by any means, such as, for example, a direct physical interaction with the mRNAs encoding the HRH-N receptor, for example an antisense RNA. or RNAi, or by any means interfering with proteins and other effectors of the translation of mRNAs into protein. By modulating the activity of said HRH-2 receptor, the Applicant intends any means limiting the activity of said receptor such as, for example, the use of a compound limiting the activity of said receptor which will be named for ease in the present text "antagonist HRH-2 receptor).
Compte tenu de ce qui précède, l'invention a pour objet premier un moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 pour son utilisation comme médicament dans le traitement de la rosacée. Selon un premier mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son utilisation comme médicament dans le traitement de la rosacée érythématotélangiectasique (sous-type I). Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son application comme médicament dans le traitement de la rosacée papulopustuleuse (sous-type Il). Selon un troisième mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son application comme médicament dans le traitement de la rosacée phymateuse (sous-type III). Selon un quatrième mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son application comme médicament dans le traitement de la rosacée oculaire (sous type IV). Selon un cinquième mode de réalisation de l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être utilisé pour son application comme médicament dans le traitement la variante granulomateuse de la rosacée. Selon l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 selon l'invention peut être tout moyen permettant de limiter la production d'ARN messager (ARNm) codant le récepteur HRH-2, ou encore tout moyen limitant la traduction des ARNm codant le récepteur HRH-2, par exemple par une interaction physique directe avec les ARNm codant le récepteur HRH-N, par exemple un ARN antisens ou un ARNi, ou encore tout moyen interférant sur les protéines et autres effecteurs de la traduction des ARNm en protéine. Selon encore l'invention, le moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être tout moyen limitant l'activité dudit récepteur comme par exemple un composé chimique limitant l'activité dudit récepteur ("antagoniste du récepteur HRH-2"). A cet égard on peut citer la burimamide, la chlorpheniramine, la chlorpromazine, la cimétidine, l'epinastine, la famotidine, l'impentamine, l'iodoaminopotentidine, la lafutidine, la mefentidine, la mepyramine, la metiamide, la nizatidine, la promethazine, la ranitidine, la roxatidine, la temelastine, la thioperamide, la tiotidine, la tripelenamine, la zolantidine et leurs sels ou dérivés, pris seuls ou en mélange. De préférence, les antagonistes des récepteurs HRH-2 peuvent être choisis parmi la cimétidine, la famotidine, la nizatidine, la ranitidine, la roxatidine et leurs sels ou dérivés, pris seuls ou en mélange. In view of the above, the subject of the invention is primarily a means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor or a means limiting the activity of said HRH-2 receptor for its use as a medicament in the treatment of rosacea. According to a first embodiment of the invention, the means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor or a means limiting the activity of said HRH-2 receptor can be used for its use as a medicament in the treatment of the Erythematotelangiectatic rosacea (subtype I). According to a second embodiment of the invention, the means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor or a means limiting the activity of said HRH-2 receptor can be used for its application as a medicament in the treatment of the papulopustular rosacea (subtype II). According to a third embodiment of the invention, the means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor or a means limiting the activity of said HRH-2 receptor can be used for its application as a medicament in the treatment of the phymatous rosacea (subtype III). According to a fourth embodiment of the invention, the means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor or a means limiting the activity of said HRH-2 receptor can be used for its application as a medicament in the treatment of the ocular rosacea (under type IV). According to a fifth embodiment of the invention, the means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor or a means limiting the activity of said HRH-2 receptor can be used for its application as a medicament in the treatment of the variant granulomatous rosacea. According to the invention, the means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor according to the invention may be any means making it possible to limit the production of messenger RNA (mRNA) encoding the HRH-2 receptor, or any other means limiting the translation of the mRNAs encoding the HRH-2 receptor, for example by a direct physical interaction with the mRNAs encoding the HRH-N receptor, for example an antisense RNA or RNAi, or any means interfering with the proteins and other effectors of the translation of mRNAs into protein. According to the invention, the means limiting the activity of said HRH-2 receptor may be any means limiting the activity of said receptor such as, for example, a chemical compound limiting the activity of said receptor ("HRH-2 receptor antagonist"). In this regard, mention may be made of burimamide, chlorpheniramine, chlorpromazine, cimetidine, epinastine, famotidine, impentamine, iodoaminopotentidine, lafutidine, mefentidine, mepyramine, metiamide, nizatidine and promethazine. ranitidine, roxatidine, temelastine, thioperamide, tiotidine, tripelenamine, zolantidine and their salts or derivatives, alone or as a mixture. Preferably, the HRH-2 receptor antagonists may be chosen from cimetidine, famotidine, nizatidine, ranitidine, roxatidine and their salts or derivatives, taken alone or as a mixture.
Le terme « dérivés » désigne les composés qui diffèrent d'un modulateur tel que défini ci-dessus par substitution, addition ou suppression d'un ou de plusieurs groupes chimiques. Avantageusement selon l'invention, les antagonistes des récepteurs HRH-2 peuvent être des antagonistes spécifiques. The term "derivatives" refers to compounds that differ from a modulator as defined above by substitution, addition or deletion of one or more chemical groups. Advantageously according to the invention, the HRH-2 receptor antagonists may be specific antagonists.
Selon l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 peut être utilisé en une quantité comprise entre 0,001 et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence entre 0,01 et 5% en poids et, en particulier 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%. According to the invention, the means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor may be used in an amount of between 0.001 and 10% by weight, relative to the total weight of the composition comprising it, preferably between 0, 01 and 5% by weight and in particular 0.75%, 1%, 1.5% or 2%.
Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que, lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieures et inférieures dudit intervalle. L'invention a pour deuxième objet une composition pharmaceutique pouvant comprendre dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2, par exemple tels que ceux précédemment décrits. Par composition pharmaceutique, on entend selon l'invention une composition pouvant être administrée par voie topique, entérale ou orale, parentérale ou oculaire. Parmi ces voies d'administration, la voie topique et la voie orale pourront être préférées. Selon l'invention, par milieu physiologiquement acceptable, on désigne un milieu non toxique De façon préférée, lorsque l'application s'effectue par voie topique, on entend par milieu physiologiquement acceptable un milieu non toxique compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. Le milieu physiologiquement acceptable est généralement adapté à la nature de la peau sur laquelle doit être appliquée la composition ainsi qu'à la forme sous laquelle la composition est destinée à être conditionnée, notamment fluide ou non fluide à la température ambiante et sous pression atmosphérique. Throughout this text, unless otherwise specified, it is understood that when concentration ranges are given, they include the upper and lower limits of said range. The second subject of the invention is a pharmaceutical composition that can comprise, in a physiologically acceptable medium, at least one means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor and / or a means limiting the activity of said HRH-2 receptor, for example such as those previously described. By pharmaceutical composition is meant according to the invention a composition that can be administered topically, enterally or orally, parenterally or ocularly. Among these routes of administration, the topical route and the oral route may be preferred. According to the invention, the term "physiologically acceptable medium" denotes a non-toxic medium. Preferably, when the application is carried out topically, the term "physiologically acceptable medium" means a non-toxic medium compatible with the skin, the mucous membranes and / or or the integuments. The physiologically acceptable medium is generally adapted to the nature of the skin on which the composition is to be applied and to the form in which the composition is intended to be packaged, in particular fluid or non-fluid at ambient temperature and at atmospheric pressure.
Selon l'invention, les compositions de la présente invention destinées à une utilisation par la voie topique pourront se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de solutions, de lotions, de gels, d'émulsions de consistance liquide ou semiliquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, pommade ou encore de microémulsions, de microcapsules, de microparticules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique. According to the invention, the compositions of the present invention intended for use by the topical route may be in any of the galenical forms normally used for topical application, especially in the form of solutions, lotions, gels, liquid or semiliquid consistency of the milk type, obtained by dispersion of a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or conversely (W / O), or suspensions or emulsions of soft, semi-liquid or solid consistency of the cream type , ointment or microemulsions, microcapsules, microparticles or vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type.
Avantageusement, la composition peut se présenter sous la forme d'une pommade, une crème, une lotion ou un gel. De même, les compositions de la présente invention destinées à être ingérées (voie orale) pourront se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une utilisation par la voie orale, notamment sous forme solide tels les poudres, les gélules ou capsules dures, les comprimés, les capsules molles, les granulés, ou sous forme liquide tels les sirops, les liquides pour admisnistration orale, les ampoules buvables. Avantageusement, la composition selon l'invention est destiné à la voie orale et se présente sous forme de comprimés, de capsules ou de gélules. Quelque soit la forme envisagée pour les compositions selon l'invention, elles pourront être préparées selon les méthodes habituellement utilisées en pharmacie. Selon un mode de réalisation de l'invention, la composition peut être destinée à traiter le premier sous-type de rosacée, c'est-à-dire la rosacée érythématotélangiectasique. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est destinée à traiter le deuxième sous-type de rosacée, c'est-à-dire la rosacée papulopustuleuse. Selon encore un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est destinée à traiter le troisième sous-type de rosacée, c'est-à-dire la rosacée phymateuse. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est destinée à traiter le quatrième sous-type de rosacée, c'est-à-dire la rosacée oculaire. Selon enfin un autre mode de réalisation de l'invention, la composition est destinée à traiter la variante granulomateuse de la rosacée. Dans les compositions selon l'invention, le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou le moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 peut être présent à une concentration comprise entre 0,001 et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition le comprenant, de préférence entre 0,01 et 5% en poids et, en particulier 0,75%, 1%, 1,5% ou 2%. Lorsqu'une composition comprend plusieurs de ces composés, leur concentration totale pourra être comprise dans les quantités précitées. Les compositions de l'invention peuvent en outre comprendre un véhicule pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec des cellules humaines, sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaire, ou proportionné à un rapport avantage/risque raisonnable. Les compositions de l'invention peuvent comprendre, en outre, au moins un autre agent thérapeutique susceptible d'augmenter l'efficacité du traitement. .Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également comprendre en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint d'une rosacée tel que défini ci-dessus sous réserve que ledit ingrédient soit compatible le moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 et/ou le moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2, tels que définis ci-dessus. On peut citer notamment des séquestrants, des antioxydants, des filtres solaires, des conservateurs, par exemple la DL-alpha-tocophérol, des charges, des électrolytes, des humectants, des colorants, de bases ou d'acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que l'allantoïne, des agents propénétrants, des gélifiants ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'Homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées. Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0 à 90% en poids par rapport au poids total de la composition. L'invention a pour troisième objet une méthode in vitro de diagnostic d'une rosacée chez un sujet susceptible d'en être atteint, comprenant - dans une première étape l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique préalablement prélevé d'un sujet atteint de rosacée, - dans une deuxième étape la comparaison dudit taux d'expression ou dudit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la première étape par rapport au même taux mesuré chez un sujet sain. - dans une troisième étape l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez le sujet susceptible d'être atteint de rosacée, - dans une quatrième étape la comparaison dudit taux d'expression ou dudit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la troisième étape par rapport au même taux mesuré dans la première étape et chez un sujet sain. Advantageously, the composition may be in the form of an ointment, a cream, a lotion or a gel. Similarly, the compositions of the present invention intended to be ingested (orally) may be in any galenical form normally used for oral use, especially in solid form such as powders, capsules or hard capsules, tablets, soft capsules, granules, or in liquid form such as syrups, liquids for oral administration, drinkable ampoules. Advantageously, the composition according to the invention is intended for the oral route and is in the form of tablets, capsules or capsules. Whatever the form envisaged for the compositions according to the invention, they may be prepared according to the methods usually used in pharmacy. According to one embodiment of the invention, the composition may be intended to treat the first subtype of rosacea, that is to say erythematotelangiectatic rosacea. According to another embodiment of the invention, the composition is intended to treat the second subtype of rosacea, that is to say papulopustular rosacea. According to yet another embodiment of the invention, the composition is intended to treat the third subtype of rosacea, that is to say the phymatous rosacea. According to another embodiment of the invention, the composition is intended to treat the fourth subtype of rosacea, that is to say the ocular rosacea. Finally, according to another embodiment of the invention, the composition is intended to treat the granulomatous variant of rosacea. In the compositions according to the invention, the means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor and / or the means limiting the activity of said HRH-2 receptor may be present at a concentration of between 0.001 and 10% by weight. , relative to the total weight of the composition comprising it, preferably between 0.01 and 5% by weight and, in particular 0.75%, 1%, 1.5% or 2%. When a composition comprises more than one of these compounds, their total concentration may be in the amounts mentioned above. The compositions of the invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, i.e., a vehicle adapted for use in contact with human cells, without toxicity, irritation, undue allergic response and the like, or proportionate to a reasonable benefit / risk ratio. The compositions of the invention may further comprise at least one other therapeutic agent capable of increasing the effectiveness of the treatment. The pharmaceutical compositions according to the invention may also comprise at least one other therapeutically active ingredient, for simultaneous, separate or spreading use over time, in particular during a treatment in a subject suffering from rosacea as defined. above provided that said ingredient is compatible the means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor and / or the means limiting the activity of said HRH-2 receptor, as defined above. Mention may in particular be made of sequestering agents, antioxidants, sunscreens, preservatives, for example DL-alpha-tocopherol, conventional or inorganic or organic fillers, electrolytes, humectants, dyes, bases or acids. perfumes, essential oils, cosmetic active ingredients, moisturizers, vitamins, essential fatty acids, sphingolipids, self-tanning compounds such as DHA, soothing and protective agents for the skin such as allantoin, propenetrating agents , gelling agents or a mixture thereof. Of course, those skilled in the art will take care to choose this or these optional additional compounds, and / or their amount, such that the advantageous properties of the composition according to the invention are not, or not substantially impaired. These additives may be present in the composition in a proportion of 0 to 90% by weight relative to the total weight of the composition. The third subject of the invention is an in vitro method for diagnosing rosacea in a subject likely to be affected, comprising - in a first step the evaluation of the level of expression or the level of activity of HRH receptors -2, in a biological sample previously taken from a subject with rosacea, - in a second step the comparison of said level of expression or said level of activity of the HRH-2 receptors, measured in the first step relative to the same measured rate in a healthy subject. in a third step, the evaluation of the level of expression or the level of activity of the HRH-2 receptors, in a biological sample previously taken from the subject likely to be afflicted with rosacea, in a fourth step the comparison of said expression level or HRH-2 receptor activity rate, measured in the third step with respect to the same level measured in the first step and in a healthy subject.
L'Homme du métier n'aura aucun mal à déterminer la susceptibilité de la présence de la rosacée chez ledit patient dans la mesure où par exemple si le troisième échantillon présente un taux d'expression ou un taux d'activité des récepteurs HRH-2 supérieur à celui mesuré à la seconde étape et se rapprochant de celui mesurée à la première étape. Il pourra être conclut que le patient semble atteint de rosacée. Selon l'invention, toute méthode bien connue de l'Homme du métier permettant l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, peut être utilisée dans la méthode in vitro de diagnostic selon l'invention. A cet égard on peut citer, pour l'évaluation du taux d'expression du récepteur HRH-2, la quantification des polynucléotides correspondants au récepteur à l'histamine H2, par exemple par hybridation avec une sonde détectable ou rendue détectable et mesure de la quantité de sonde fixée, ou encore par l'utilisation d'une méthode d'amplification sélectionnée parmi les méthodes de Réaction de Polymérisation en Chaîne (Polymerase Chain Reaction, PCR), simple, compétitive, en temps réel, ou encore par la méthode d'amplification du signal bADN (branched DNA-based signal amplification assays), ou encore par la technologie d'amplification isotherme de l'acide nucléique (nucleic acid sequence based amplification assays, NASBA ou TMA). Il est également possible d'envisager la quantification des polypeptides correspondant au récepteur HRH-2, par exemple par utilisation d'un composé capable de se lier audit récepteur ou à un fragment de celui-ci. Ledit composé peut être un anticorps ou un fragment d'anticorps qui se lie spécifiquement audit récepteur ou à un fragment dudit récepteur ou encore un marqueur moléculaire (Ligand) spécifique du récepteur HRH-2. L'Homme du métier n'aura aucun mal a trouver dans l'art antérieur de nombreux ouvrages et articles décrivant ces techniques et lui permettant de les mettre en oeuvre sans difficulté. Those skilled in the art will have no difficulty in determining the susceptibility of the presence of rosacea in said patient since, for example, if the third sample has a level of expression or a level of HRH-2 receptor activity. higher than that measured in the second step and approaching that measured in the first step. It may be concluded that the patient appears to have rosacea. According to the invention, any method well known to those skilled in the art for evaluating the level of expression or the level of activity of HRH-2 receptors, may be used in the in vitro diagnostic method according to the invention. . In this respect, for the evaluation of the level of expression of the HRH-2 receptor, mention may be made of the quantification of the polynucleotides corresponding to the histamine H2 receptor, for example by hybridization with a detectable or made detectable probe and measurement of the amount of probe fixed, or by the use of an amplification method selected from simple, competitive, real-time polymerase chain reaction reaction (PCR), or by the method of amplification of the branched DNA-based signal amplification assay (DNA-based signal), or else by the nucleic acid amplification assay (NASBA or TMA) amplification technology. It is also possible to envisage the quantification of the polypeptides corresponding to the HRH-2 receptor, for example by using a compound capable of binding to said receptor or to a fragment thereof. Said compound may be an antibody or an antibody fragment that specifically binds to said receptor or a fragment of said receptor or a molecular marker (Ligand) specific for the HRH-2 receptor. The skilled person will have no difficulty in finding in the prior art many books and articles describing these techniques and allowing it to implement without difficulty.
Selon l'invention, la seconde étape et la quatrième étape de la méthode in vitro de diagnostic selon l'invention peut être réalisée par comparaison des résultats obtenus à la première étape avec des résultats d'évaluations du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain, pratiquées dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez le patient atteint de rosacée,ou susceptible d'être atteints, que les évaluations chez le sujet sain soit pratiquées concomitamment avec celles pratiquées sur l'échantillon de patient atteint ou qu'elles aient été pratiquées par ailleurs pour constituer une base de données de l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain. L'invention a pour quatrième objet une méthode in vitro de suivi de l'évolution d'une rosacée chez un sujet atteint de rosacée comprenant - dans une première étape à un temps donné t1 l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez ledit sujet atteint de rosacée, - dans une deuxième étape à un temps donné t2, postérieur au temps t1 de la première étape, l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un second échantillon biologique préalablement prélevé chez ledit sujet atteint de rosacée, - dans une troisième étape la comparaison dudit taux d'expression ou dudit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la première étape par rapport au même taux mesuré à la deuxième étape. L'Homme du métier n'aura aucun mal à déterminer l'évolution de la rosacée chez ledit patient dans la mesure où par exemple si le second échantillon présente un taux d'expression ou un taux d'activité des récepteurs HRH-2 inférieur à celui mesuré à la première étape, il pourra être conclut que la rosacée est en voie de régression. A l'inverse si le second échantillon présente un taux d'expression ou un taux d'activité des récepteurs HRH-2 supérieur à celui mesuré à la première étape, il pourra être conclut que la rosacée est en voie de progression.. Toute méthode bien connue de l'Homme du métier permettant l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, peut être utilisée dans la méthode in vitro de diagnostic ou de suivi de l'évolution de la rosacée selon l'invention. A cet égard on peut citer pour l'évaluation du taux d'expression du récepteur HRH-2 la quantification des polynucléotides correspondants au récepteur à l'histamine H2, par exemple par hybridation avec une sonde détectable ou rendue détectable et mesure de la quantité de sonde fixée, ou encore par l'utilisation d'une méthode d'amplification sélectionnée parmi les méthodes de Réaction de Polymérisation en Chaîne (Polymerase Chain Reaction, PCR), simple, compétitive, en temps réel, ou encore par la méthode d'amplification du signal bADN (branched DNA-based signal amplification assays), ou encore par la technologie d'amplification isotherme de l'acide nucléique (nucleic acid sequence based amplification assays, NASBA ou TMA). Il est également possible d'envisager la quantification des polypeptides correspondant au récepteur HRH-2, par exemple par utilisation d'un composé capable de se lier audit récepteur ou à un fragment de celui-ci. Ledit composé peut être un anticorps ou un fragment d'anticorps qui se lie spécifiquement audit récepteur ou à un fragment dudit récepteur ou encore un marqueur moléculaire (Ligand) spécifique du récepteur HRH-2. L'Homme du métier n'aura aucun mal a trouver dans l'art antérieur de nombreux ouvrages et articles décrivant ces techniques et lui permettant de les mettre en oeuvre sans difficulté. According to the invention, the second step and the fourth step of the in vitro diagnostic method according to the invention can be carried out by comparing the results obtained in the first step with results of evaluations of the expression rate or the rate of activity of HRH-2 receptors in a healthy subject, practiced under the same conditions as those used for the evaluation of HRH-2 expression level or activity level in the patient with rosacea, or susceptible to to be achieved, that the assessments in the healthy subject be carried out concomitantly with those performed on the patient sample reached or that they were performed elsewhere to constitute a database of the evaluation of the rate of expression or rate of HRH-2 receptor activity in a healthy subject. The fourth subject of the invention is an in vitro method for monitoring the evolution of a rosacea in a subject suffering from rosacea, comprising - in a first step at a given time t1 the evaluation of the expression rate or the rate of HRH-2 receptor activity, in a biological sample previously taken from said subject with rosacea, - in a second step at a given time t2, after the time t1 of the first step, the evaluation of the level of expression or the level of activity of the HRH-2 receptors, in a second biological sample previously taken from said subject with rosacea; in a third step, the comparison of said level of expression or said level of HRH-2 receptor activity, measured in the first step compared to the same rate measured in the second step. Those skilled in the art will have no difficulty in determining the evolution of rosacea in said patient, since, for example, if the second sample has a level of expression or a level of HRH-2 receptor activity below the one measured in the first step, it can be concluded that rosacea is in regression. Conversely, if the second sample has an expression level or a level of HRH-2 receptor activity greater than that measured in the first step, it can be concluded that rosacea is in progress. well known to those skilled in the art for the evaluation of the level of expression or the level of activity of HRH-2 receptors, may be used in the in vitro method for diagnosing or monitoring the evolution of rosacea according to the invention. In this regard, the expression of the HRH-2 receptor can be quantified by the polynucleotides corresponding to the histamine H2 receptor, for example by hybridization with a detectable or detectable probe and measuring the amount of fixed probe, or by the use of an amplification method selected from simple, competitive, real-time polymerization chain reaction (Polymerase Chain Reaction (PCR)) methods or by the amplification method branched DNA-based signal amplification assays (DNA-based signal amplification assays), or nucleic acid amplification based amplification assays (NASBA or TMA). It is also possible to envisage the quantification of the polypeptides corresponding to the HRH-2 receptor, for example by using a compound capable of binding to said receptor or to a fragment thereof. Said compound may be an antibody or an antibody fragment that specifically binds to said receptor or a fragment of said receptor or a molecular marker (Ligand) specific for the HRH-2 receptor. The skilled person will have no difficulty in finding in the prior art many books and articles describing these techniques and allowing it to implement without difficulty.
Selon l'invention, la troisième étape de la méthode in vitro de suivi de l'évolution d'une rosacée selon l'invention peut être réalisée par comparaison des résultats obtenus à la première étape avec les résultats d'évaluations du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain, pratiquées dans les mêmes conditions que celles utilisées pour l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez le patient atteint de rosacée, que les évaluations chez le sujet sain soit pratiquées concomitamment avec celles pratiquées sur l'échantillon de patient atteint ou qu'elles aient été pratiquées par ailleurs pour constituer une base de données de l'évaluation du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain. According to the invention, the third step of the in vitro method for monitoring the evolution of a rosacea according to the invention can be carried out by comparing the results obtained in the first step with the results of evaluations of the level of expression. or HRH-2 receptor activity levels in a healthy subject, performed under the same conditions as those used to evaluate HRH-2 receptor expression or activity levels in patients with rosacea , that the assessments in the healthy subject be performed concomitantly with those performed on the patient sample reached or that they were performed elsewhere to constitute a database of the evaluation of the expression rate or the rate of HRH-2 receptor activity in a healthy subject.
Un cinquième objet de l'invention est un kit de diagnostic ou de suivi de l'évolution d'une rosacée, comprenant au moins un moyen de mesurer l'expression ou l'activité des récepteurs HRH-2 dans les cellules de la peau d'un sujet atteint. Selon l'invention ledit kit peut en outre comprendre tous les éléments nécessaire à la mise en oeuvre de la méthode in vitro de diagnostic ou de suivi de l'évolution de la rosacée selon l'invention. En particulier ledit kit peut comprendre une table de référence de la valeur du taux d'expression ou d'activité des récepteurs HRH-2 chez un sujet sain. L'invention a aussi pour objet une méthode d'identification d'un modulateur du récepteur HRH-2 dans laquelle - dans une première étape à un temps donné t1 on évalue le taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans un échantillon biologique préalablement prélevé chez un sujet atteint de rosacée, - dans une deuxième étape on met en contact un composé susceptible d'être modulateur du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 avec l'échantillon biologique préalablement prélevé chez un sujet atteint de rosacée utilisé à la première étape, pendant un temps t suffisant pour que ledit composé agisse sur ledit récepteur, - dans une troisième étape on évalue du taux d'expression ou le taux d'activité des récepteurs HRH-2, dans l'échantillon biologique mis en contact avec ledit composé susceptible d'être modulateur du taux d'expression ou du taux d'activité des récepteurs HRH-2 à l'étape 2, - dans une quatrième étape on compare ledit taux d'expression ou ledit taux d'activité des récepteurs HRH-2, mesuré dans la troisième étape par rapport au même taux mesuré à la première étape. L'invention a enfin pour objet un kit pour la mise en oeuvre de la méthode d'identification d'un modulateur du récepteur HRH-2 selon l'invention comprenant éventuellement outre les éléments nécessaires à la réalisation des mesures envisagées selon la méthode un échantillon biologique reproduisant des cellules de peau de sujet atteint de rosacée, par exemple une culture de cellules de patient atteint de rosacée. La figure 1 annexée présente l'expression de l'ARNm du récepteur HRH-2 dans la peau des patients atteints de rosacée de sous-type I (érythématotélangiectasique) (A), de sous-type Il (papulopustulaire) (A) et de sous-type III (phymateux) (A) versus des volontaires en bonne santé (A). Les résultats ont été exprimés en nombre de Ct (le cycle thresold number = nombre de cycles de PCR nécessaire pour obtenir un signal de fluorescence significatif et quantifiable) pour chaque gène. A fifth object of the invention is a kit for the diagnosis or monitoring of the evolution of a rosacea, comprising at least one means of measuring the expression or the activity of HRH-2 receptors in skin cells. an affected subject. According to the invention, said kit may further comprise all the elements necessary for the implementation of the in vitro method for diagnosing or monitoring the evolution of rosacea according to the invention. In particular, said kit may comprise a reference table of the value of the expression level or activity of the HRH-2 receptors in a healthy subject. The invention also relates to a method for identifying a modulator of the HRH-2 receptor in which - in a first step at a given time t1 the rate of expression or the level of activity of the HRH-receptors is evaluated. 2, in a biological sample previously taken from a subject suffering from rosacea; in a second step, a compound capable of modulating the level of expression or the level of activity of the HRH-2 receptors is contacted with the biological sample previously taken from a subject with rosacea used in the first step, for a time t sufficient for said compound to act on said receptor; in a third step, the level of expression or the level of receptor activity is evaluated. HRH-2, in the biological sample brought into contact with said compound capable of modulating the level of expression or the level of activity of the HRH-2 receptors in step 2, in a fourth said expression level or said level of HRH-2 receptor activity, measured in the third step, is compared with the same rate measured in the first step. Finally, a subject of the invention is a kit for implementing the method for identifying a modulator of the HRH-2 receptor according to the invention possibly comprising, in addition to the elements necessary for carrying out the measurements envisaged according to the method a sample biological reproducing skin cells of rosacea sufferer, for example a patient cell culture with rosacea. The appended FIG. 1 shows the expression of HRH-2 receptor mRNA in the skin of patients with rosacea of subtype I (erythematotelangiectatic) (A), subtype II (papulopustular) (A) and subtype III (phymatous) (A) versus healthy volunteers (A). The results were expressed in Ct number (the thresold number cycle = number of PCR cycles required to obtain a significant and quantifiable fluorescence signal) for each gene.
Pour chaque groupe (en bonne santé, sous-type de rosacée I, Il et III), un Ct moyen a été calculé (moyenne arithmétique +1- écart-type). Pour l'interprétation des résultats, la règle est la suivante : le nombre moyen de Ct est inversement corrélé avec l'abondance d'ARNm pour chaque gène. For each group (healthy, subtype of rosacea I, II and III), an average Ct was calculated (arithmetic mean + 1 standard deviation). For the interpretation of the results, the rule is as follows: the average number of Ct is inversely correlated with the abundance of mRNA for each gene.
Un Ct moyen présentant une valeur faible est le reflet d'un gène fortement exprimé. Inversement, un Ct moyen présentant une valeur élevée indique que le gène est faiblement exprimé. Au delà d'une valeur de 35 pour le Ct moyen, on considère que l'ARNm correspondant au gène étudié est absent de l'échantillon. Un Ct moyen compris entre 25 et 35 indique une expression forte à modérée. Enfin un Ct moyen inférieure à 25 indique une très forte expression de l'ARNm correspondant au gène étudié. Après la normalisation avec des gènes de ménage (la glyceraldehyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), l'actine beta (ACTE) et l'hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1 (HPRT1), le calcul de l'expression relative de chaque gène pour les trois sous-types de rosacée versus les volontaires sains a été exécuté (induction relative moyenne - voir les tables 1 et 2). D'autres intérêts et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture des exemples illustratifs mais non limitatifs de l'invention qui suivent. EXEMPLE 1 : Expression et modulation des différents récepteurs à l'histamine (HRH-1, 2, 3 et 4) dans la peau des patients atteints de rosacée de sous-type I (érythématotélangiectasique), de sous-type II (papulopustulaire) et de sous-type III (phymateux) versus des volontaires en bonne santé. La peau de patients en bonne santé a été obtenue après chirurgie plastique (n=6 ; visage). Des biopsies de 4 mm ont été réalisées sur des patients atteints de rosacée présentant le sous-type I (n=11, Il (n=11) et III (n=6) (la description clinique de chaque sous-type a été effectuée selon la classification de Wilkin et aI, 2002, J. AM. Acad. Dermatol. Vol. 46, pages 584-587) en utilisant la technique du « biopunch », en accord avec les bonnes pratiques cliniques. La permission a été donnée par les comités éthiques selon les normes éthiques de la déclaration d'Helsinki. L'ARN messager issu des différents échantillons a été préparé en utilisant le RNeasy protect MicrokitTM de QiagenTM, selon le procédé du fabricant. La qualité d'ARNm a été évaluée en utilisant le NanoKit Agilent RNA 6000 selon les instructions du fabricant. A low average Ct is a reflection of a highly expressed gene. Conversely, a medium Ct with a high value indicates that the gene is weakly expressed. Beyond a value of 35 for the average Ct, it is considered that the mRNA corresponding to the studied gene is absent from the sample. An average Ct between 25 and 35 indicates a strong to moderate expression. Finally, an average Ct of less than 25 indicates a very strong expression of the mRNA corresponding to the gene studied. After normalization with housekeeping genes (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), actin beta (ACTE) and hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1 (HPRT1), the calculation of the relative expression of each gene for the three rosacea subtypes versus healthy volunteers was performed (mean relative induction - see Tables 1 and 2.) Other interests and advantages of the invention will be better understood from the illustrative but non-limiting examples of the invention. EXAMPLE 1: Expression and modulation of the different histamine receptors (HRH-1, 2, 3 and 4) in the skin of patients with rosacea of subtype I (erythematotelangiectatic), subtype II (papulopustular) and subtype III (phymatous) versus healthy volunteers The skin of healthy patients was obtained after plastic surgery (n = 6, face), 4 mm biopsies were performed on patients with rosacea with subtype I (n = 11, II (n = 11) and III (n = 6) (clinical description of each subtype was performed according to Wilkin et al., 2002, J. AM . Acad. Dermatol. Flight. 46, pages 584-587) using the technique of "biopunch", in accordance with good clinical practice. Permission was given by ethical committees according to the ethical standards of the Declaration of Helsinki. The messenger RNA from the different samples was prepared using QiagenTM's RNeasy protect MicrokitTM, according to the manufacturer's method. The quality of mRNA was evaluated using the Agilent NanoKit RNA 6000 according to the manufacturer's instructions.
L'expression de l'ARNm de HRH-1 (récepteur à l'histamine de type 1), de HRH-2 (récepteur à l'histamine de type 2), HRH-3 (récepteur à l'histamine de type 3), HRH-4 (le récepteur à l'histamine de type 4) a été évaluée en utilisant la technologie de PCR semi-quantitative (qRT-PCR - Taqman Low Density Arrays). Expression of HRH-1 (histamine type 1 receptor), HRH-2 (histamine receptor 2), HRH-3 (histamine receptor 3) mRNA HRH-4 (the type 4 histamine receptor) was evaluated using semi-quantitative PCR technology (qRT-PCR - Taqman Low Density Arrays).
Des analyses de PCR ont été effectuées à l'aide de l'appareil Cycler 7900 HT (Applied Biosystem)). Les conditions de PCR étaient les suivantes : 40 cycles, émulation 7900. Les résultats présentés dans la table 1 démontrent que le récepteur à l'histamine HRH-1 est absent ou faiblement exprimé sur la peau des volontaires sains (Ct moyen supérieur à 35 cycles de PCR) et est légèrement induit dans la peau des patients présentant les sous-types I, Il et III de rosacée. Le même profil est trouvé pour les récepteurs à l'histamine HRH-3 et HRH-4 récepteurs. A contrario, HRH-2 est exprimé sur la peau des volontaires sains (Ct moyen en-dessous des 35 cycles de PCR) et est nettement surexprimé dans la peau des patients présentant les sous-types I, Il et III de rosacée. L'augmentation de la quantité d'ARNm de HRH-2 est présenté en facteur d'induction dans la table 2. Dans le sous-type I, on trouve 2,69 fois plus d'ARN messager de HRH-2 que chez le volontaire sain. Cette augmentation est encore accentuée dans les sous-types Il et III de patients atteints de rosacée versus les volontaires sains (respectivement d'un facteur 4,13 et 17,07). Ces résultats prouvent que l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 est augmentée dans la rosacée et (accentuent) semble souligner l'importance de cette protéine en physiopathologie de rosacée. Par conséquent, inhiber spécifiquement les réponses médiées par l'histamine HRH-2 en utilisant des inhibiteurs spécifiques est une approche nouvelle et originale pour le traitement de l'inflammation, de l'érythème, de l'oedème et des troubles vasculaires (érythème transitoire paroxystique ou "flush") qui sont les symptômes principaux dans la rosacée. Table 1 : Volontaires sains Rosacée de Rosacée de Rosacée de Sous-type I Sous-type Il Sous-type III Nom Ct Ecart- Ct Ecart- Ct Ecart- Ct Ecart- du moyen type moyen type moyen type moyen type gène (n=6) (Ct) (n=11) (Ct) (n=11) (Ct) (n=6) (Ct) HRH-1 35,63 1,44 34,72 0,77 34,59 1,11 30,60 14,57 HRH-2 33,33 0,82 31,63 0,94 29,47 1,42 26,15 12,23 HRH-2 38,19 2,74 34,20 0,82 34,37 2,40 29,44 13,52 HRH-4 36,63 1,77 37,65 2,45 36,91 2,44 31,52 14,51 Table 2 : Volontaires Rosacée Rosacée Rosacée sains de Sous- de Sous- de Sous- type I type Il type III Induction relative 1,00 2,69 4,13 17,07 moyenne de l'expression de l'ARNm du Recepteur HRH-2 (gène HRH-2) EXEMPLE 2 : : Effet d'un moyen limitant l'expression du gène codant le récepteur HRH-2 ou d'un moyen limitant l'activité dudit récepteur HRH-2 chez des patients présentant une rosacée de sous-type I. L'étude consiste à mesurer l'efficacité d'un traitement oral d'un modulateur des récepteur HRH-2 chez des patients hommes et femmes agés de 18 à 65 ans, et souffrant d'une rosacée telangiectasique modérée à sévère après un traitement de 8 semaines. Les différents paramètres mesurés sont des paramètres cliniques, tels l'érythème, les télangiectasies, l'oedème, les rougeurs, le compte des lésions inflammatoires . PCR assays were performed using Cycler 7900 HT (Applied Biosystem). The PCR conditions were as follows: 40 cycles, 7900 emulation. The results presented in Table 1 demonstrate that the HRH-1 histamine receptor is absent or weakly expressed on the skin of healthy volunteers (mean Ct greater than 35 cycles). PCR) and is mildly induced in the skin of patients with rosacea subtypes I, II and III. The same profile is found for histamine receptors HRH-3 and HRH-4 receptors. In contrast, HRH-2 is expressed on the skin of healthy volunteers (mean Ct below 35 cycles of PCR) and is markedly overexpressed in the skin of patients with rosacea subtypes I, II and III. The increase in the amount of HRH-2 mRNA is presented in induction factor in Table 2. In subtype I, there is 2.69 times more HRH-2 messenger RNA than in the healthy volunteer. This increase is further accentuated in subtypes II and III of patients with rosacea versus healthy volunteers (respectively by a factor of 4.13 and 17.07). These results prove that the expression of the gene coding for the HRH-2 receptor is increased in rosacea and (accentuate) seems to underline the importance of this protein in the pathophysiology of rosacea. Therefore, specifically inhibiting histamine HRH-2 mediated responses using specific inhibitors is a novel and novel approach for the treatment of inflammation, erythema, edema, and vascular disorders (transient erythema paroxysmal or "flush") which are the main symptoms in rosacea. Table 1: Healthy volunteers Rosacea of Rosaceae of Rosacea of Subtype I Subtype II Subtype III Name Ct Deviation Ct Deviation Ct Deviation Ct Deviation of mean type mean type mean type mean type gene (n = 6 ) (Ct) (n = 11) (Ct) (n = 11) (Ct) (n = 6) (Ct) HRH-1 35.63 1.44 34.72 0.77 34.59 1.11 , 60 14.57 HRH-2 33.33 0.82 31.63 0.94 29.47 1.42 26.15 12.23 HRH-2 38.19 2.74 34.20 0.82 34.37 2.40 29.44 13.52 HRH-4 36.63 1.77 37.65 2.45 36.91 2.44 31.52 14.51 Table 2: Volunteers Rosacea Rosacea Healthy Rosaceae of Sub- Subtype I type II type III Relative induction 1.00 2.69 4.13 17.07 average of HRH-2 Receptor mRNA expression (HRH-2 gene) EXAMPLE 2: Effect of means limiting the expression of the gene encoding the HRH-2 receptor or a means limiting the activity of said HRH-2 receptor in patients with subtype I rosacea. The study consists in measuring the efficacy of oral treatment of an HRH-2 receptor modulator in male patients and aged between 18 and 65 years, and suffering from moderate to severe telangiectatic rosacea after 8 weeks of treatment. The different parameters measured are clinical parameters, such as erythema, telangiectases, edema, redness, inflammatory lesions.
EXEMPLE 3 : Composition selon l'invention pour administration sous forme orale Comprimé Le comprimé selon l'invention est composée de : cellulose microcrystalline, povidone, pregelatinised starch, talc, stearate de magnesium (Ph.Eur.), hypromellose, macrogol 6000, dioxide de titane et contient, en tant que principe actif , un modulateur des récepteur HRH-2.25 EXAMPLE 3 Composition according to the invention for administration in oral form Tablet The tablet according to the invention is composed of: microcrystalline cellulose, povidone, pregelatinised starch, talc, magnesium stearate (Ph.Eur.), Hypromellose, macrogol 6000, dioxide of titanium and contains, as active ingredient, a HRH-2.25 receptor modulator
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