FR2957538A1 - Systeme microfluidique de dielectrophorese - Google Patents
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Abstract
Système microfluidique de diélectrophorèse (1) comprenant au moins : - une installation d'alimentation (3) fournissant au milieu liquide chargé de particules, * un nombre N ≥ 2 de canaux microfluidiques à activité de diélectrophorèse Kn, équipés d'électrodes (Kn) tel que 1 ≤ n ≤ N, - des conduites (2, 2a, 2b) pour réaliser une liaison fluidique entre l'installation d'alimentation (3) et les canaux (Kn) pour relier les canaux (Kn) les uns entre les autres et pour évacuer le milieu et/ou les particules des canaux (Kn), et - des vannes (aij, bi) pour régler le sens de passage du milieu dans les conduites (2, 2a, 2b), Les canaux à activité de diélectrophorèse (K1-KN) sont installés et reliés par des conduites (2, 2a, 2b) pour que la commutation des vannes (aij, bi) elles puissent être branchées en parallèle ou en série. On commande les électrodes des différents canaux (K1-KN) indépendamment les unes des autres.
Description
1 Domaine de l'invention L'invention se rapporte à un système microfluidique de diélectrophorèse (système DEP) en particulier pour accumuler et/ou concentrer des particules polarisables diélectriques dans un milieu liquide. En particulier l'invention se rapporte à un système microfluidique de diélectrophorèse comprenant au moins : - une installation d'alimentation donnant au milieu liquide chargé de particules, * un nombre N > 2 de canaux microfluidiques à activité de diélectrophorèse K., équipés d'électrodes tel que 1 n N, - des conduites pour réaliser une liaison fluidique entre l'installation d'alimentation et les canaux pour relier les canaux les uns entre les autres et pour évacuer le milieu et/ou les particules des canaux, et - des vannes pour régler le sens de passage du milieu dans les conduites. L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un tel système et d'un tel procédé pour la mise en oeuvre d'une diélectrophorèse en particulier pour accumuler ou concentrer des particules polarisables contenues dans un milieu liquide.
Etat de la technique Un domaine d'application important de la diélectrophorèse est la concentration et la séparation de particules polarisables contenues dans une suspension. La manipulation des particules peut se faire dans un canal fluidique équipé d'électrodes et constituant une cellule passante. En appliquant une tension alternative aux électrodes on génère un champ électrique non homogène pour la diélectrophorèse. Le champ électrique non homogène induit un moment bipolaire dans les particules polarisables et ce champ coopère avec le champ appliqué. Les particules se déplacent sous l'effet du champ des forces de diélectrophorèse dans les zones à fort gradient de champ (diélectrophorèse positive, DEP positif) ou dans les champs faibles (diélectrophorèse négative). Les particules peuvent alors être accumulées le cas échéant dans une « cage de champ ». Pour concentrer les particules on a entre autres un procédé selon lequel les particules polarisables de manière positive sont retenues par une diélectrophorèse
2 positive (pDEP) pendant qu'en continu un nouveau volume d'échantillon traverse la cellule. A la coupure de la tension appliquée aux électrodes et ainsi à la coupure de la force de diélectrophorèse on pourra rincer les particules accumulées. Comme la portée du champ électrique est très courte, pour réaliser le principe de fonctionnement décrit ci-dessus il faut notamment des systèmes microfluidiques. Une structure caractéristique d'un tel système microfluidique se compose d'une puce microfluidique équipée d'une partie de canal ayant une activité de diélectrophorèse avec des électrodes, comme cellules passantes et comme canaux d'alimentation. Une telle structure est par exemple décrite dans les publications spécialisées suivantes : "Strategies for dielectrophoretic separation in laboratory-on-a-chip systems" (Hughes, M.P. Electrophoresis 202, 23, 2569) et "High-Throughoutput positive- Dielectrophoretic Microcon-centrator" (Gadish, N. ; Voldman, J. Anal.Chem. 2006, 78, 7870). Des informations se trouvent également dans la littérature citée dans ces documents. Un système de canaux microfluidiques peut être relié par des tuyaux souples à d'autres composants. L'alimentation en volumes d'échantillons pourra se faire à partir d'un réservoir par des pompes à projection ou des pompes péristaltiques. Le liquide en excédent est évacué dans le réservoir de déchets. De telles puces de diélectrophorèse (puces DEP) utilisées pour la séparation sélective de particules polarisables susceptibles d'être concentrées comme par exemple un polymère ou un produit biologique tel que des virus, des bactéries ou des cellules le cas échéant à partir de mélanges complexes de substances peuvent être séparées par exemple pour effectuer ensuite une analyse. Ces produits sont actuellement intéressants pour la recherche et le développement. Dans les applications de biotechnique on rencontre souvent la difficulté d'avoir à extraire les bactéries, virus ou cellules dans des volumes d'échantillons relativement importants. Pour faire passer des quantités importantes de liquide (mL) en un temps convenable dans le système microfluidique, il faut des sections de canaux relativement grandes et
3 ainsi il y a des volumes de canaux relativement importants. En conséquence, toutes les particules ne sont pas exposées au champ de forces de diélectrophorèse et la quantité de liquide nécessaire au rinçage final des particules du canal respectif est elle-même relativement importante ce qui limite la concentration de particules, que l'on peut atteindre ; en d'autres termes cela limite l'efficacité de la concentration par rapport à un canal à faible volume. Le document WO 97/07245 décrit un dispositif de mise en séquence de polynucléotides selon lequel une installation de répartition introduit les échantillons dans des canaux séparateurs fonctionnant en parallèle pour y être traités par exemple être séparés. Exposé et avantages de l'invention L'invention a pour objet un système microfluidique de diélectrophorèse comprenant au moins : - une installation d'alimentation fournissant au milieu liquide chargé de particules, * un nombre N > 2 de canaux microfluidiques à activité de diélectrophorèse K., équipés d'électrodes tel que 1 n N, - des conduites pour réaliser une liaison fluidique entre l'installation d'alimentation et les canaux pour relier les canaux les uns entre les autres et pour évacuer le milieu et/ou les particules des canaux, et - des vannes pour régler le sens de passage du milieu dans les conduites, ce système étant caractérisé en ce que les canaux à activité de diélectrophorèse sont installés et reliés par des conduites pour que par la commutation des vannes elles puissent être branchées en parallèle ou en série pour le sens de passage du milieu et les électrodes des différents canaux sont commandées indépendamment les unes des autres.
En d'autres termes les canaux à activité de diélectrophorèse du système selon l'invention pourront être branchés pour faire passer le milieu liquide à la fois suivant un branchement parallèle ou suivant un branchement en série. La commutation entre le branchement en parallèle et le branchement en série se fait selon l'invention par la commande de vannes.
4 Selon l'invention, le branchement en parallèle des canaux à activité de diélectrophorèse (pompage par diélectrophorèse) permet un débit élevé en volume d'échantillons c'est-à-dire de liquide contenant des particules polarisables. En phase d'accumulation on aura en plus une efficacité élevée d'accumulation des particules polarisables dans les canaux microfluidiques. Le possible branchement en série des canaux et la commande indépendante des électrodes et des champs de force de diélectrophorèse, séparés permet de libérer sélectivement les particules accumulées dans les différents canaux en coupant la tension appliquée aux électrodes et accumuler les particules dans un canal en aval dans lequel la force de diélectrophorèse est encore active. Les particules une nouvelle fois accumulées et concentrées de cette manière dans ce canal pourront alors être évacuées globalement. En d'autres termes, on réalise un effet de concentration supplémentaire au cours d'une autre phase de concentration. Les canaux à activité de diélectrophorèse selon l'invention sont des canaux microfluidiques équipés d'électrodes et dans lesquels, dans au moins une zone on applique une tension aux électrodes pour générer un champ de forces de diélectrophorèse. Les canaux à activité de diélectrophorèse sont en d'autres termes des cellules passantes ou des chambres traversées par un volume d'échantillons, par exemple une suspension ou une solution contenant des particules polarisables passant notamment en continu. Cela permet de manipuler les particules polarisables dans le volume d'échantillons qui passe, à l'aide du champ de forces de diélectrophorèse. Les électrodes générant le champ de forces de diélectrophorèse peuvent être selon l'invention, des électrodes interdigitées en particulier un système d'électrodes formé de deux électrodes en peigne ou doigts, qui sont imbriquées et s'interpénètrent notamment en alternance (électrode IDE). Les électrodes du système d'électrodes interdigitées peuvent avoir la forme de rubans parallèles droits et être installées de la sorte. De même selon l'invention il est possible d'utiliser une ou plusieurs électrodes en forme de peigne, le cas échéant une ou plusieurs électrodes en forme de peigne et/ou des électrodes interdigitées et utilisées avec une ou plusieurs électrodes plates combinées pour équiper un ou plusieurs canaux microfluidiques. L'expression « électrodes plates » désigne des électrodes ayant en particulier une surface plane continue ininterrompue. L'utilisation 5 d'une électrode plate peut être avantageuse car elle ne nécessite qu'un ajustage grossier par comparaison à un système d'électrodes en forme de peigne ou d'électrodes interdigitées ce qui simplifie l'assemblage de la cellule. En outre une électrode plate peut être combinée à des électrodes interdigitées pour améliorer le cas échéant l'efficacité de l'accumulation d'une cellule à passage. Les électrodes peuvent être réalisées de façon connue en technique planaire et être installées au fond d'un canal et/ou dans le couvercle. Les électrodes peuvent également être prévues sur le côté du ou des canaux c'est-à-dire sur les parois du canal. De manière avantageuse la sélection et le montage des électrodes se feront selon les nécessités des échantillons à traiter ce qui permet d'améliorer l'efficacité des cellules de passage et du système de diélectrophorèse selon l'invention. L'expression « couvercle » d'une cellule de passage c'est- à-dire de canaux à activité de diélectrophorèse désigne en particulier la surface d'un canal qui, en mode de fonctionnement, se trouve en partie supérieure selon l'orientation de la gravitation. L'expression « fond » des canaux désigne en particulier la surface qui en mode de fonctionnement se situe en bas notamment selon le sens de la gravité.
Les électrodes selon l'invention se commandent indépendamment les unes des autres, par exemple à l'aide d'une installation de commande externe et/ ou une installation de commande intégrée dans le système de diélectrophorèse. Les électrodes des différents canaux et ainsi les champs de forces de diélectrophorèse peuvent être appliqués et coupés séparément. On pourra appliquer aux électrodes des différents canaux en principe la même tension mais on peut également envisager des tensions différentes. En d'autres termes on pourra générer le même champ de forces de diélectrophorèse dans les différents canaux et y générer des champs de diélectrophorèse avec des intensités différentes. Selon l'invention, de manière avantageuse, au
6 moins dans un groupe de canaux microfluidiques K. avec l≤ n N et N 2, le champ de forces de diélectrophorèse sera le même. La référence « K1 » désigne par rapport au sens de passage du milieu liquide, le canal micro-fluidique traversé en premier lieu dans le montage en série à l'intérieur d'un tel groupe. La référence « KN » désigne selon le sens de passage du milieu, le canal microfluidique traversé en dernier lieu dans le montage en série d'un tel groupe de canaux. Selon l'invention un seul groupe de canaux est prévu dans le système microfluidique de diélectrophorèse qui présente chaque fois un même champ de forces de diélectrophorèse et « N » représente le nombre total de canaux à activité de diélectrophorèse. Le milieu liquide chargé de particules est par exemple une suspension de particules ou un liquide biologique tel que du sang ou de l'urine et notamment dans ce dernier cas avant d'effectuer le pompage par diélectrophorèse on pourra prévoir un traitement préalable, par exemple une désalinisation. Les particules selon l'invention sont notamment des microparticules polarisables ayant des dimensions comprises entre 0,1 µm jusqu'à 500 µm. En principe le système selon l'invention n'est pas limité à de telles dimensions, mais peut également s'appliquer à des particules plus grandes ou plus petites. Les particules peuvent être des particules de polymères ou de silicates et/ou des bioparticules telles que des cellules organiques, les cellules des bactéries et/ou des virus. Les particules de polymères de synthèse sont par exemple des microparticules de latex, polystyrène, polyméthyl-méthacrylate ou de résine de mélamine. Les particules de polymères de synthèse peuvent être par exemple des particules d'essai pour optimiser le système de diélectrophorèse. Le milieu liquide en particulier pour des applications de biotechnologie sera de l'eau ; pour des bioparticules telles que les bactéries des virus et/ou des cellules on utilisera des solutions tampon aqueuses sans toutefois être limité à de telles compositions. Le milieu liquide peut également être constitué par d'autres solvants tels que par exemple de l'éthanol ou du méthanol.
7 Selon un mode de réalisation de l'invention, les canaux à activité de diélectrophorèse K1 - KN peuvent être creux d'un élément microfluidique en particulier d'une puce microfluidique. Cette solution a l'avantage que les canaux peuvent être réalisés comme cellules de passage avec le cas échéant, des vannes pour leur alimentation ou leur évacuation, réalisées par le même procédé de fabrication. En variante, selon un autre développement du système microfluidique de diélectrophorèse selon l'invention les canaux à activité de diélectrophorèse peuvent être prévus sur des éléments microfluidiques différents. Les canaux peuvent également être reliés par des tuyaux souples constituant des conduites. Le cas échéant les vannes peuvent être des composants externes reliés au chemin du liquide. Les vannes du système de diélectrophorèse selon l'invention peuvent être par exemple des vannes pneumatiques commandées par une installation de commande externe et/ou intégrée dans le système. Les vannes peuvent être commandées séparément ou en groupe pour réaliser le montage en parallèle et/ou en série. L'ensemble des conduites constituées par les canaux microfluidiques et/ou par des tuyaux souples des canaux à activité de diélectrophorèse reliés entre eux ainsi que les vannes seront appelés systèmes de canaux selon l'invention. La cellule de passage microfluidique selon l'invention et/ou un système de canaux microfluidiques selon l'invention comprenant les canaux K1 - KN à activité de diélectrophorèse peuvent notamment être fabriqués selon l'invention par le procédé de micro technique. On peut utiliser un substrat en forme de plaque ou de film, par exemple un substrat en verre, un substrat en silicium, un substrat constitué par une plaque de circuit ou un substrat en polymère, en particulier un substrat de pyrex, un substrat de téflon, un substrat de polystyrène, un substrat d'un copolymère de cyclo-oléfine, un substrat de polyester ou un substrat PDMS ou encore un substrat structuré par injection ou gravure profonde ou impression en particulier impression à chaud, par exemple un substrat en verre structuré, un substrat de silicium ou un substrat de polymère notamment un substrat de pyrex,
8 un substrat de téflon, un substrat de polystyrène, un substrat d'un copolymère de cyclo-oléfine, un substrat de polyester ou un substrat PDMS. Ensuite on pourra par exemple en utilisant la technique des couches minces et/ou la lithographie, appliquer des électrodes. Ensuite le système résultant pourra être couvert d'un couvercle par exemple d'une plaque de verre ou d'une plaque de polymère ou d'un film de polymère notamment d'un film PDMS ou d'une plaque de polystyrène ou d'une plaque de pyrex ou encore d'une plaque de verre ou un film de polymère ou une plaque de polymère structurée par injection ou par gravure profonde ou par soufflage ou impression notamment impression à chaud. Les canaux microfluidiques a activite de diélectrophorèse peuvent avoir par exemple une longueur supérieure ou égale à 5 mm jusqu'à 100 mm en particulier une longueur ? 10 mm et 80 mm en particulier une longueur ? à 20 mm et 60 mm par exemple une longueur de 40 mm et/ou une largeur ? 50 µm jusqu'à 50 mm en particulier une largeur ? 1 mm jusqu'à 30 mm par exemple une largeur de 25 mm et/ou une hauteur ? à 20 µm et 2000 µm en particulier une hauteur ? à 100 µm et 200 µm par exemple une hauteur de 130 µm ou 150 µm. Le système de canaux selon l'invention du système de diélectrophorèse peut comporter une entrée et une sortie. L'entrée relie le système de canaux à une installation d'alimentation. Dans le mode de réalisation du système de diélectrophorèse selon l'invention, l'installation d'alimentation est notamment une pompe d'injection, une pompe péristaltique ou une micropompe. En variante, l'installation d'alimentation peut également être un réservoir d'alimentation en échantillons. Selon l'invention il est également possible de combiner le réservoir d'échantillons et la pompe respective choisie pour constituer une installation d'alimentation. La sortie est reliée de préférence à un réservoir de collecte d'échantillons et/ou un réservoir d'évacuation des déchets. Selon l'invention il est également possible de relier la sortie du système de canaux à une pompe qui peut faciliter l'aspiration pour rincer le milieu liquide et/ou les particules.
9 Le système microfluidique de diélectrophorèse selon l'invention permet avantageusement d'accumuler et de concentrer des particules synthétiques polarisables et/ou des bioparticules telles que les bactéries, les cellules ou les virus d'un liquide échantillon qui passe.
On pourra obtenir un rendement élevé en bioparticules accumulées et/ou un débit d'échantillons élevé par exemple plusieurs millilitres de liquide échantillons comme milieu contenant des particules en une période de 1 à 60 minutes par exemple 30 minutes et notamment dans une période de 5 à 15 minutes.
Selon un autre développement, un ou plusieurs canaux K1 - KN à activité microfluidique de diélectrophorèse comportent des microstructures. Les microstructures favorisent la mise en turbulence du milieu liquide qui passe. De façon avantageuse on intègre ainsi des microstructures mélangeuses dans un canal pour qu'une fraction plus importante des particules entraînées par le milieu liquide arrive dans la zone d'influence du champ de forces de diélectrophorèse. Les structures mélangeuses peuvent par exemple se présenter sous la forme de motifs en arrêtes de poisson, symétriques ou asymétriques sans toutefois être limitées à de tels motifs. De telles structures mélangeuses en arrêtes de poisson peuvent en outre induire d'autres inhomogénéités dans le champ de diélectrophorèse. Les deux effets décrits ci-dessus peuvent en outre participer à l'efficacité de l'accumulation et améliorer d'autant la concentration en particules. De plus une accumulation efficace des particules est également possible pour des débits plus élevés que dans les systèmes sans microstructures. En d'autres termes, par l'intégration d'une structure mélangeuse appropriée dans un ou plusieurs canaux notamment tous les canaux à activité de diélectrophorèse on peut également augmenter avantageusement le débit en volume d'échantillons.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les canaux micro-fluidiques équipés d'électrodes peuvent se répartir en au moins deux groupes Kn,A avec 1 n N et N ? 2 et Km,B avec 1 m M et M ? 2, qui se suivent dans le sens de passage du milieu liquide et les groupes des canaux K1,A jusqu'à KN,A et K1,B jusqu'à KM,s peuvent utiliser des tensions d'électrodes différentes par exemple avec des
l0 fréquences et/ou des amplitudes différentes. En d'autres termes, le système de diélectrophorèse selon l'invention peut comporter au moins deux groupes de canaux à activité de diélectrophorèse dans lesquels on génère des champs de forces de diélectrophorèse différents. Cela permet avantageusement, pendant une phase d'accumulation dans laquelle les cellules de passage fonctionnent en parallèle, de collecter des particules polarisables, différentes, simultanément chaque fois dans des « cages de champ » de diélectrophorèse par les canaux actifs appartenant aux deux groupes. Les références « K1,A » et « K1,B » désignent par référence au sens de passage du milieu liquide, le montage en série des canaux microfluidiques à activité de diélectrophorèse, le canal étant traversé en premier lieu dans chaque groupe. Des références « KN,A ou KM,B » selon le sens d'écoulement du milieu, dans le montage en série désignent le canal traversé en dernier lieu dans un tel groupe de canaux. Si le système de diélectrophorèse selon l'invention comporte par exemple deux groupes de canaux à activité de diélectrophorèse, et que ces groupes ont chaque fois le même champ de forces de diélectrophorèse, la somme N + M représente un nombre total de canaux à activité de diélectrophorèse. Le système de diélectrophorèse selon l'invention n'est toutefois pas limité seulement à deux groupes de canaux comme cela a été décrit ci-dessus. L'invention a également pour objet un procédé comprenant les phases suivantes : A) une phase d'accumulation avec les étapes suivantes : aa) branchement des vannes sur un montage en parallèle des canaux, ab) fourniture du milieu contenant les particules aux canaux, ac) accumulation des particules des canaux, en appliquant une tension alternative haute fréquence aux électrodes.
B) une phase de concentration comprenant les étapes suivantes : ba) branchement des vannes suivant un montage en série des canaux, bb) libération des particules accumulées par la coupure des électrodes des canaux,
11 bc) évacuation des particules dégagées dans et/ ou à travers les canaux suivants respectifs et, bd) collecte des particules dans le canal. C) rinçage de la totalité des particules hors du canal.
Pendant la phase d'accumulation A on peut appliquer aux électrodes, un champ alternatif à haute fréquence par exemple de 15V à 50V par exemple 30V sous une fréquence de 0,5 MHz -1,5 MHz et par exemple égale à 1 MHz pour générer un champ électrique non homogène. Une solution ou une suspension contenant des particules polarisables par exemple des bioparticules pourra passer dans les canaux à activité de diélectrophorèse, branchés en parallèle notamment par pompage. La nature et l'intensité du champ de forces de diélectrophorèse sera définie en fonction des particules que l'on veut accumuler. Le montage en parallèle des canaux permet selon l'invention non seulement une accumulation efficace des particules mais d'assurer un débit important de volume d'échantillons et un rendement élevé. Dans la phase de concentration B, par le montage en série, possible des canaux, et la commande indépendante des électrodes et ainsi des différents champs de forces de diélectrophorèse, les particules accumulées dans les différents canaux pourront être libérées sélectivement par la coupure sélective de la tension appliquée aux électrodes et les particules pourront être collectées dans un ou plusieurs canaux dans lesquels la force de diélectrophorèse est encore active. On pourra alors rincer globalement les particules une nouvelle fois accumulées et concentrées dans ce ou dans ces canaux. En d'autres termes selon l'invention, dans une phase B, séparée on aura un effet de concentration supplémentaire. Les particules concentrées dans le canal KN peuvent être alors évacuées globalement par rinçage dans l'étape C. De manière avantageuse, le rinçage final des particules du canal KN se fera avec un volume d'éluant relativement faible par comparaison avec le volume de la somme de tous les canaux à activité de diélectrophorèse. Cela augmente d'autant l'efficacité de la concentration. L'éluant utilisé pour rincer les particules du système de 35 canaux notamment dans le cas du montage en série, hors du canal KN
12 traversé en dernier lieu est par exemple le milieu liquide. Mais l'éluant peut également être différent du milieu liquide et on peut choisir de l'eau ou notamment pour les bioparticules telles que des bactéries, des virus et/ou des cellules, une solution tampon, aqueuse appropriée ou autre solvant convenant aux particules. Selon une variante de réalisation du procédé de l'invention, les étapes correspondant à la phase de concentration (bb), libération des particules accumulées dans le canal KN et (bc) transport des particules libérées dans le canal KN+1 respectivement en aval se font par la coupure successive des électrodes c'est-à-dire la coupure de la tension appliquée aux canaux K1... KN_1 en commençant notamment dans le cas d'un montage en série par le canal K1 traversé en premier lieu. Le cycle des coupures de la tension appliquée aux électrodes et de la libération des particules dans le canal Kn ainsi que le transport et l'accumulation des particules dans le canal Kn+1 respectivement suivant sont des opérations que l'on répète (N-1) fois. Selon l'invention, avant de rincer les particules dans la phase C ou après le rinçage du canal KN on peut également soumettre les particules à d'autres étapes de procédé ; dans le cas de cellules ou de bactéries il s'agit par exemple d'une phase de lyse et/ou d'une phase de dissolution notamment une phase de libération DNA/RNA. En d'autres termes le procédé selon l'invention peut comporter en outre une phase de lyse. Pendant la phase de lyse et/ou la phase de dissolution on applique aux électrodes d'un système d'électrodes interdigitées, une tension alternative basse fréquence, par exemple une tension ? 30V allant jusqu'à une tension 50V et une fréquence ? 1 KHz jusqu'à une fréquence <_ 20 KHz par exemple une fréquence de 10 KHz. Pendant la phase de lyse on arrête le pompage de la solution de la suspension chargée de bioparticules polarisées. La lyse peut également se faire de manière chimique notamment en utilisant des détergents par exemple du dodécylsulphate de sodium ou des sels chaotropiques par exemple guanidine-thiocyanate. Après la phase de lyse on pourra rincer le lysat et/ ou le réutiliser. Selon un autre développement du procédé de l'invention, 35 les canaux Kn microfluidiques, à activité de diélectrophorèse, équipés
13 d'électrodes, peuvent être répartis en groupes K., A avec 1 n N et N 2 et Km, s avec 1 m M et M ? 2, qui se suivent dans le sens de passage du liquide et reçoivent des tensions d'électrodes à des fréquences et/ou des amplitudes différentes. Cette subdivision en groupes permet avantageusement à l'intérieur d'une phase d'accumulation A, d'accumuler simultanément au moins deux types de particules différentes. De façon avantageuse on peut ainsi collecter simultanément différentes particules par exemple pour une analyse qui sera faite ensuite et dont l'accumulation nécessite par exemple des fréquences différentes. Selon une autre variante de réalisation du procédé selon lequel on utilise des groupes Kn,A et Km,B branchés l'un à la suite de l'autre dans le sens de passage du liquide pour concentrer les particules, on pourra collecter les particules chaque fois dans les canaux KN,A et et KM,s des groupes, canaux qui sont les derniers de chaque montage en série. Les canaux KN,A et et KM,s peuvent alors être rincés simultanément ou successivement dans une étape CA et CB. Quelle que soit la variante de rinçage choisie on pourra l'adapter avantageusement aux exigences particulières. Un rinçage simultané peut être par exemple intéressant si à la fin de la diélectrophorèse les particules sont analysées en commun et/ou subissent en commun un traitement. Mais si les particules doivent être ensuite analysées séparément et/ou être traitées séparément on pourra les rincer successivement par exemple dans des réservoirs différents de collecte d'échantillons. L'invention concerne également l'utilisation d'un système microfluidique de diélectrophorèse appliqué à l'analyse dans le domaine médical et/ ou microbiologique par exemple l'analyse médicale en particulier dans un système de puces-laboratoires microfluidiques intégrées, par exemple pour le traitement d'échantillons en particulier pour l'analyse DNA et/ou RNA ou encore l'analyse de protéines. Dessins Des systèmes microfluidique de diélectrophorèse seront décrits ci-après à titre d'exemple à l'aide des dessins annexés dans 35 lesquels :
14 - la figure 1 montre la structure schématique d'un système microfluidique de diélectrophorèse selon l'invention avec des canaux branchés en parallèle, - la figure 2 est une vue schématique d'un système microfluidique de diélectrophorèse selon l'invention correspondant à la figure 1 pour des canaux branchés en série. Description de modes de réalisation de l'invention La figure 1 montre un système de diélectrophorèse 1 selon l'invention comprenant des canaux K1-KN (N ? 2) microfluidiques de diélectrophorèse. Les canaux K1-KN sont respectivement équipés d'électrodes (non représentées) générant dans les canaux K1-KN au moins dans une zone de ceux-ci, un champ électrique non homogène. Le champ de forces de diélectrophorèse, ainsi généré, permet de retenir et d'accumuler les particules polarisées telles que les bactéries, les virus, les cellules ou aussi des particules de polymères chargeant le milieu liquide traversant le canal respectif. Les canaux K1-KN sont reliés par des conduites 2 et communiquent avec une installation d'alimentation 3 fournissant le milieu contenant les particules, par exemple une pompe d'injection ou une micro-pompe. Le chemin suivi par le milieu dans les conduites 2 se règle par les vannes a;i et b;. Pour ne pas compliquer le dessin, seules les vannes ail, a21 sont représentées dans les conduites 2a traversées par le milieu vers les canaux Ki, K2 ainsi que les vannes a12 et a22 dans les conduites 2b évacuant le milieu des canaux ainsi que les vannes b1, b2.
Les vannes a;i et b; peuvent être intégrées dans un système de canaux microfluidique ou être constitués par des composants externes reliés par des tuyaux constituant les conduites 2, 2a, 2b au chemin de passage du fluide. Les canaux K1-KN selon l'invention sont combinés pour que par la commutation des soupapes a;i et b;, on puisse fonctionner avec un sens de passage du milieu qui est celui d'un montage en parallèle ou d'un montage en série. Dans une première phase d'accumulation A représentée, les canaux K1-KN sont branchés en parallèle pour accumuler les particules. Dans le mode de réalisation présenté les vannes a;i sont les vannes a12 et a22 ouvertes alors que les vannes b; sont les vannes bi et b2 sont fermées. Les
15 canaux K1-KN peuvent ainsi être traversés simultanément par le milieu liquide chargé des particules, par exemple une suspension de particules. Dans chaque canal K1-KN on peut retenir et accumuler les particules chargeant le milieu. Cela permet avantageusement le passage d'un volume important d'échantillons et un débit global élevé à travers le système de diélectrophorèse selon l'invention. L'un ou plusieurs des canaux microfluidiques à activité de diélectrophorèse K1-KN peuvent comporter en outre des structures de mélange (non représentées). De façon avantageuse par l'intégration des structures de mélange dans un canal une fraction plus importante des particules entraînées par le milieu arrive dans la zone d'influence du champ de diélectrophorèse. Cela permet d'améliorer encore plus l'accumulation et la concentration des particules. La figure 2 montre de manière schématique le système microfluidique de diélectrophorèse 1 selon l'invention représenté à la figure 1 ; les canaux K1-KN sont branchés en série pour le passage du milieu pour une seconde phase de concentration B. Pour cela, les vannes a;i sont fermées alors que les vannes b; c'est-à-dire les vannes bl et b2 de l'exemple sont ouvertes. La tension appliquée aux électrodes et ainsi la force de diélectrophorèse agissant sur les particules peut alors être coupée de manière sélective dans les canaux K1-KN_1. Les particules accumulées dans les canaux K1-KN_1 peuvent être libérées par la coupure sélective de la force de diélectrophorèse et ainsi les particules en particulier celles traversant le dernier canal Ki ou le premier canal selon le sens de passage, dans lequel la force de diélectrophorèse n'est pas encore activée, pourront se concentrer. La coupure de la tension aux électrodes peut également se faire de manière successive c'est-à- dire en commandant par le premier canal Ki traversé par le milieu. Les particules sont ensuite transportées dans le canal K2 suivant, dans lequel la force de diélectrophorèse est encore activée. Les particules y seront retenues jusqu'à ce que la tension appliquée aux électrodes sera également coupée pour le canal K2. Ce cycle de coupure et de libération de la tension appliquée aux électrodes dans le canal KN ainsi que le transport dans le canal et l'accumulation de particules chaque fois dans le canal K1-KN+1 suivant sont des opérations qui seront répétée (N-1)
16 fois. Les particules concentrées dans le canal KN pourront alors être évacuées globalement. De façon avantageuse le rinçage final des particules pour les éliminer du canal KN se fera avec un volume d'éluant relativement faible. Cela se traduit par un effet de concentration supplémentaire. En résumé l'invention développe un système de diélectrophorèse permettant en particulier d'améliorer l'efficacité de la concentration de particules de synthèse notamment des polymères, des particules par exemple de latex ou de polystyrène ou encore des particules biologiques telles que des bactéries, des virus ou des cellules à partir d'un milieu liquide. La commutation des canaux à activité de diélectrophorèse selon l'invention permet une concentration supplémentaire des particules. En outre lors du rinçage final des particules il suffira d'un volume d'éluant réduit ce qui améliore le coefficient de concentration réalisable pour les particules vis-à-vis de celui des systèmes et procédés microfluidiques connus.20 NOMENCLATURE NOMENCLATURE DES ELEMENTS PRINCIPAUX 1 système de diélectrophorèse 2 conduite 2a, 2b conduite 3 installation d'alimentation a,i, b; vanne Ki-KN canaux15
Claims (2)
- REVENDICATIONS1 °) Système microfluidique de diélectrophorèse (1) comprenant au moins : - une installation d'alimentation (3) fournissant au milieu liquide chargé de particules, * un nombre N > 2 de canaux microfluidiques à activité de diélectrophorèse K., équipés d'électrodes (K.) tel que 1 n N, - des conduites (2, 2a, 2b) pour réaliser une liaison fluidique entre l'installation d'alimentation (3) et les canaux (K.) pour relier les canaux (K.) les uns entre les autres et pour évacuer le milieu et/ou les particules des canaux (K.), et - des vannes (ai, b;) pour régler le sens de passage du milieu dans les conduites (2, 2a, 2b), ce système étant caractérisé en ce que les canaux à activité de diélectrophorèse (K1-KN) sont installés et reliés par des conduites (2, 2a, 2b) pour que par la commutation des vannes (ai, b;) elles puissent être branchées en parallèle ou en série pour le sens de passage du milieu et les électrodes des différents canaux (K1-KN) sont commandées indépendamment les unes des autres. 2°) Système micro-fluidique de diélectrophorèse (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que les canaux à activité de diélectrophorèse (K1-KN) sont installés dans un élément microfluidique notamment une puce microfluidique ou les canaux à activité de diélectrophorèse (K1-KN) sont installés dans des éléments microfluidiques différents. 3°) Système microfluidique de diélectrophorèse (1) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'installation d'alimentation (3) est une pompe d'injection, une pompe péristaltique ou une micro-pompe.19 4°) Système microfluidique de diélectrophorèse (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu' un ou plusieurs canaux microfluidiques à activité de diélectrophorèse 5 (K1-KN) contiennent des structures mélangeuses. 5°) Système micro-fluidique de diélectrophorèse (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce que 10 les canaux (K1-KN) microfluidiques équipés d'électrodes sont réalisés comme au moins deux groupes (Kn,A avec 1<_ n N et N ?
- 2) et (Kms avec 1 m M avec M ? 2) branchés l'un après l'autre dans le sens de passage du milieu et les groupes (Kn,A et Km,$) fonctionnent avec des tensions d'électrodes 15 ayant des fréquences et/ou des amplitudes différentes. 6°) Procédé de diélectrophorèse notamment pour concentrer des particules dans un milieu liquide notamment à l'aide d'un système microfluidique de diélectrophorèse (1) l'une des revendications 1 à 5, 20 comprenant les phases suivantes : A) une phase d'accumulation avec les étapes suivantes : aa) branchement des vannes (%, b;) sur un montage en parallèle des canaux (K1-KN), ab) fourniture du milieu contenant les particules aux canaux (Ki- 25 KN), ac) accumulation des particules des canaux (K1-KN), en appliquant une tension alternative haute fréquence aux électrodes. B) une phase de concentration comprenant les étapes suivantes : ba) branchement des vannes (%, b;) suivant un montage en série 30 des canaux (Ki... KN), bb) libération des particules accumulées par la coupure des électrodes des canaux (K1-KN-1), bc) évacuation des particules dégagées dans et/ou à travers les canaux suivants respectifs ( Kn+1 - KN) et, 35 bd) collecte des particules dans le canal (KN), 20 C) rinçage de la totalité des particules hors du canal (KN). 7°) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'étape de concentration (bb) se poursuit par la libération des particules accumulées dans le canal (Kn) et (bc) consistant à transporter les particules libérées dans le canal (Kn+i) respectivement suivant par la coupure successive des électrodes dans les canaux (KI...Kn_i) notamment en commençant par le canal (K1) traversé au début. 8°) Procédé suivant l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que les canaux à activité de diélectrophorèse (Kn) équipé d'électrodes fonctionnent suivant au moins deux groupes successifs dans le sens de passage du fluide (Kn,A avec 1 n N et N ? 2) et (Km,B avec 1 m M avec M >_ 2), avec des tensions d'électrodes à des fréquences et/ou de amplitudes différentes. 9°) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la concentration des particules se fait respectivement dans les canaux (KN,A ou KN,B) des groupes traversés en dernier lieu et ces canaux (KN,A et KN,B) sont rincés simultanément ou successivement dans une étape (CA et CB). 10°) Utilisation d'un système microfluidique de diélectrophorèse selon l'une des revendications 1 à 5 dans un système de puces microfluidiques de laboratoire.30
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