FR2956289A1 - Formulation liquide avec gaz dissous utilisable pour conserver de la matiere biologique - Google Patents
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Abstract
Formulation liquide comprenant une solution liquide et au moins un gaz choisi parmi le xénon, l'argon, l'hydrogène, le H2S, l'hélium, le krypton, le néon, le radon ou le CO, ledit gaz étant dissous dans ladite solution liquide, pour son utilisation comme solution de conservation pour conserver une matière biologique, en particulier des cellules, des tissus et des organes biologiques, en particulier un organe choisi parmi le cœur, le rein, le foie, le pancréas et l'intestin. De préférence, le gaz est de l'argon.
Description
La présente invention concerne une formulation liquide qui contient un ou plusieurs gaz dissous, plus particulièrement de l'argon, pour la conservation de matières biologiques, comme des organes, des tissus ou des cellules, en particulier des matières biologiques pour une transplantation, et un procédé de conservation desdites matières biologiques en utilisant une solution froide, saturée d'un ou de gaz, et entreposée dans une enceinte sous une atmosphère gazeuse qui comprend le ou les même(s) gaz. La conservation notamment à des fins de transplantation d'un organe est souvent limitée par des lésions causées par une reperfusion ischémique dans lesdits organes. Dans des conditions ischémiques, l'adénosine triphosphate (ATP) est épuisée et le manque d'oxygène résultant convertit le métabolisme aérobie en un métabolisme anaérobie. Les évènements postérieurs peuvent être une acidose intracellulaire, un oedème cellulaire, les cascades enzymatiques d'une inflammation et l'apoptose. Lors de la reperfusion d'un organe, d'un tissu ou d'une cellule ischémique, c.-à-d. après une greffe, des espèces réactives de l'oxygène, de l'oxyde nitrique (NO) et des cytokines pro-inflammatoires sont libérés de façon concomitante avec l'expression des molécules d'adhérence. Ceci amène d'abord à la mobilisation et à l'emprisonnement des leucocytes dans la l'organe greffé et, ultérieurement, à certaines dysfonctions des organes greffés comme l'enseigne S. Reddy et al., « Liver transplantation from non-heart-beating donors: current status and future prospects » Liver Transpl 2004 ; 10 (10):1223-32.
Une conservation à froid à environ 4 °C des organes ou des tissus ralentit le métabolisme et limite les effets d'une ischémie, même si une activité métabolique considérable existe tout de même à seulement environ 1 °C tel que l'enseigne P. A. Clavien et al., « Preservation and reperfusion injuries in liver allografts. An overview and synthesis of current studies. » Transplantation 1992 ; 53 (5):957-78.
L'ajout de solutions de conservation telles que la solution de l'Université du Wisconsin empêche les cellules de gonfler pendant un stockage ischémique à froid. Ces solutions augmentent la capacité antioxydante des organes (glutathion) et stimulent la génération de phosphate à haute énergie (adénosine) lors de la reperfusion. Bien que ce procédé de conservation d'organes soit efficace, certains organes, par ex., 5 à 15 % des foies et 20 à 30 % des reins, ne fonctionnent pas bien lors de la transplantation comme le décrit J. H. Southard et al., « Organ preservation. » Ann. Rev. Med., 1995 ; 46:235-47. Ainsi, un stockage statique à froid dans des solutions existantes est inadéquat pour assurer la fonction d'un organe après une transplantation, en particulier à partir de donneurs dont le coeur ne bat pas.
En outre, dans des systèmes de perfusion par machine, l'organe est rattaché à une pompe par l'artère, ce qui pompe continuellement une solution de conservation à froid à travers l'organe. La solution procure des nutriments et parfois de l'oxygène, retire les métabolites toxiques et réduit l'accumulation d'acide lactique. Ces systèmes peuvent également avoir la capacité de surveiller le débit, la pression et la résistance interne de l'organe et d'évaluer sa viabilité comme l'explique M. L. Henry, «Pulsatile preservation in renal transplantation» ; Transplant. Proc. 1997 ; 29 (8):3575-6. Une question cruciale relativement à l'application d'une perfusion hypothermique par machine dans la conservation du foie est l'équilibre essentiel entre la pression de perfusion et l'occurrence d'une lésion endothéliale comme l'enseigne N. A. van der PA `t Hart et al. ; « Hypothermic machine perfusion of the liver and the critical balance between perfusion pressures and endothelial injury. » Transplant Proc 2005 ; 37 (1):332-4. En outre, une perfusion hypothermique par machine nécessite une surveillance et une correction continues des compositions chimiques ainsi que de la pression et du débit afin d'être optimale. Ainsi, le procédé requiert beaucoup de temps et de main-d'oeuvre et, par conséquent, est coûteux. En règle générale, une perfusion d'organe nécessite une expertise considérable et les résultats peuvent être très différents d'un perfusionniste à l'autre. Un autre problème avec la conservation d'organes que l'on observe avec les solutions actuelles de perfusion du rein est l'oxydation rapide du glutathion qui est un composant clé des solutions actuelles de perfusion du rein qui sert d'antioxydant, ce qui se traduit par une réduction de l'élimination par oxydation des radicaux libres. Ceci nuira à la qualité de la conservation de l'organe et mènera à de faibles résultats après la transplantation. Il a déjà été proposé d'utiliser des atmosphères hyperbares pour la conservation des organes. Plus précisément, des gaz à pression élevée ont été appliqués pour augmenter la concentration de saturation de l'oxygène en solution. Toutefois, en raison de la complexité de l'appareillage requis et du potentiel de dommage à l'organe pendant la compression ou l'expansion des gaz comme la chambre hyperbare est remplie et rouverte plus tard, cette solution n'est pas considérée comme satisfaisante.
Par conséquent, le problème à résoudre est de proposer un procédé efficace de conservation des organes, en particulier les organes qui seront transplantés plus tard. La solution de la présente invention est une formulation liquide comprenant une solution liquide et au moins un gaz choisi parmi le xénon, l'argon, l'hydrogène, le H2S, l'hélium, le krypton, le néon, le radon ou le CO, ledit gaz étant dissous dans ladite solution liquide, pour utilisation comme solution de conservation pour conserver une matière biologique. Selon le cas, le procédé de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - le gaz est l'argon. - ladite matière biologique est choisie parmi des cellules, des tissus et des organes biologiques. - ladite matière biologique est un matériau humain. - ladite matière biologique est un organe choisi parmi le coeur, le rein, le foie, le pancréas et l'intestin. - ladite matière biologique est un tissu ou des cellules biologiques choisi(es) parmi des os, la moelle osseuse, des tendons, la cornée, les valvules cardiaques, les veines, les bras, les cellules souches et la peau. - ladite solution liquide comprend de l'eau et au moins une autre substance choisie parmi des tampons, des substances colloïdales, des agents d'imperméabilité, des tampons, des électrolytes, des éliminateurs de ROS (espèces réactives de l'oxygène) et des additifs. - elle comprend une concentration de gaz dissous de 0,1 x 10-4 à 4 x 10-4, de préférence de 0,3 x 10-4 â 0,5 x 10-4. - ladite matière biologique est un organe humain à transplanter. L'invention concerne aussi un procédé pour conserver une matière biologique, dans lequel la matière biologique à conserver est mise en contact avec une formulation liquide saturée d'un ou de plusieurs gaz selon l'invention. Selon le cas, le procédé de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : - la formulation liquide se situe à une température entre 2 °C et 37 °C, de préférence inférieure à 15 °C, plus préférablement inférieure à 10 °c.
- ladite matière biologique est choisie parmi le coeur, le rein, le foie, le pancréas et l'intestin. - la matière biologique est placée dans un contenant et qu'elle est au moins 30 partiellement immergée dans la formulation liquide. - le contenant comprend la formulation liquide, la matière biologique à conserver et une atmosphère gazeuse, ladite atmosphère gazeuse comprenant le ou les gaz dissous dans la formulation liquide. - le gaz est l'argon. 35 En d'autres termes, la présente invention propose de dissoudre des gaz ou des mélanges de gaz protecteurs dans une solution de conservation à froid des organes pour obtenir une formulation liquide saturée en gaz qui peut être utilisée pour améliorer la survie des matières biologiques, comme des organes, des tissus et des cellules, pendant la conservation et après la transplantation desdites matières biologiques.
Selon l'invention, les gaz qui peuvent être utilisés sont choisis parmi le xénon, l'argon, l'hydrogène, le H2S, l'hélium, le krypton, le néon, le radon et le CO puisque ces gaz ont des effets cytoprotecteurs. De préférence, le gaz à dissoudre dans la formulation liquide est l'argon. Des plages de concentration pour l'argon et le xénon dans des solutions de conservation d'organes selon la présente invention sont données dans le tableau 1. TABLEAU 1 Concentration en Minimale Maximale Plage préférée solution liquide (*) (à 1 atm) (à 1 atm) (à 1 atm) Argon 0,1x104 4x104 0,3x104a0,5xi0' Xénon 0,3 x 10-4 1,4 x 10 3 1,2 x 10 4 â 1,6 x 10-4 (*) : exprimée en fraction molaire (= les moles de gaz divisées par les moles totales de toutes les substances, y compris l'eau, dans la solution liquide). Lors de l'utilisation d'une formulation liquide selon la présente invention pour conserver des matières biologiques, leur survie et leur viabilité après transplantation sont accrues grâce à une réduction des espèces réactives de l'oxygène (ROS) qui endommagent l'organe (coeur, rein, foie, pancréas et intestin), les tissus (os, moelle osseuse, tendons, cornée, valvules cardiaques, veines, bras, cellules souches et peau) ou les cellules individuelles prélevés.
De plus, les gaz améliorent également la tolérance à l'hypoxie des matières biologiques pendant la période ischémique. La formulation liquide saturée en gaz, comme l'argon, peut être placée dans un contenant et la matière biologique à conserver est immergée dans ladite formulation liquide de façon à ce qu'elle soit protégée par l'action du fluide et des molécules de gaz contenues dans celui-ci. De préférence, la température de la formulation est maintenue entre 2 et 10 °C, de préférence d'environ 3 à 6 °C. Le contenant peut être entreposé dans une unité de réfrigération. Selon la présente invention, le gaz doit être dissous dans une solution liquide qui comprend de l'eau et d'autres substances, comme des substances colloïdales, par exemple du HES ou du PEG-35 ; des agents d'imperméabilité, par exemple du citrate, du glucose, de l'histidine, du lactobionate, du mannitol, du raffinose, du saccharose ; des tampons, par exemple du KH2PO4 ; des électrolytes, par exemple du Na, du K, du Cl ; des éliminateurs de ROS, par exemple du glutathion ; des additifs, par exemple de l'adénosine. En fait, beaucoup de solutions liquides appropriées pour conserver les organes sont disponibles sur le marché. Par exemple, certains exemples de solutions de conservation des organes dans lesquelles un gaz peut être dissous pour préparer une formulation liquide conformément à la présente invention, ainsi que leurs compositions, sont donnés dans le tableau 2 (Maathuis et al. « Perspectives in organ preservation. » Transplantation 2007 ; 83: 1289-1298).
TABLEAU 2 EC HOC PBS UW HTK CEL IGL-1 Colloïdes (g/1) HES 50 PEG -35 1 Agents d'imperméabilité (mM) Citrate 80 Glucose 195 Histidine 198 30 Lactobionate 100 80 100 Mannitol 185 38 60 Raffinose 30 30 Saccharose 140 Tampons (mM) Citrate 80 Histidine 198 30 K2HPO4 15 KH2PO4 43 25 25 NaHCO3 10 NaH2PO4 13 Na2HPO4 56 Électrolytes (mM) Calcium 0,0015 0,25 0,5 Chlorure 15 20 32 42 Magnésium 4 13 Sulfate de magnésium 40 5 5 Potassium 115 79 120 9 15 25 Sodium 10 84 125 25 15 100 120 Éliminateurs de ROS (mM) Allopurinol 1 1 Glutathion 3 3 3 Mannitol 185 38 60 Tryptophane 2 Additifs (mM) Adénosine 5 5 Acide glutamique 20 Cétoglutarate 1 Légende : EC : EuroCollins ; HOC : solution hypertonique de citrate /Marshalls ; PBS : saccharose tamponné au phosphate ; UW : solution d'entreposage à froid de l'Université du Wisconsin ; CEL : Celsior ; HTK : histidine-tryptophane-cétoglutarate ; IGL-1 : Institut George Lopez ; HES : amidon d'hydroxyéthyle ; PEG-35 : polyéthylèneglycol avec un poids moléculaire moyen de 35 kDa ; ROS : espèces réactives de l'oxygène. Pour démontrer l'efficacité d'une formulation liquide conformément à la présente invention, des études comparatives ont été réalisées et les résultats obtenus sont donnés dans les exemples suivants et sont illustrés dans les figures, parmi lesquelles : - Les figures 1A et 1B représentent des courbes de clairance de la créatinine comparées à la valeur préopératoire au jour 14 après la transplantation (Fig. 1A) et l'évolution post-opératoire aux jours 7 et 14 (Fig. 1B), - Les figures 2A et 2B représentent des courbes de l'albumine urinaire comparées à la valeur préopératoire au jour 14 après la transplantation (Fig. 2A) et l'évolution post-opératoire 15 aux jours 7 et 14 (Fig. 2B), - Les figures 3A à 3D montrent des observations histologiques de la coupe transversale de reins de rats au jour 14 après la transplantation, et - Les figures 4A à 4E montrent des résultats immuno-histochimiques de reins de rats au jour 14 après la transplantation. 20 Conformément à la présente invention, de l'argon gazeux a été dissous dans une solution liquide de conservation des organes offerte sur le marché, c.-à-d., la solution CELSIOR dont la composition est donnée dans le tableau 1, pour obtenir une formulation liquide conformément à la présente invention. À des fins de comparaison, d'autres gaz, c.-à-d., le xénon, l'air et l'azote, ont été 25 dissous dans le même type de solution liquide. La formulation liquide comprenant la solution avec le gaz dissous a toujours été entreposée et maintenue à une température égale ou inférieure à environ 10 °C. Pour évaluer les propriétés de conservation d'une greffe rénale de l'argon ou d'autres gaz, des reins de rats ont été prélevés et entreposés dans une solution liquide saturée en gaz 30 selon la présente invention.
Après six heures de conservation des organes à une température de 4 °C et à la pression atmosphérique, les reins de rats sont transplantés et la durée de survie, la fonction rénale et l'étude de lésions d'une reperfusion-ischémie est réalisée à l'aide d'analyses biochimiques et histologiques.
Aux jours 0 (pré-transplantation), 7 et 14 (après la transplantation), des analyses biochimiques, c.-à-d., la clairance de la créatinine et l'albumine urinaire, sont réalisées de la manière décrite par M. Yin et al., dans « Carolina rinse solution minimizes kidney injury and improves graft function and survival after prolonged cold ischemia. » Transplantation 2002 ; 73:1410-1420).
Au jour 14 après la transplantation, les reins sont prélevés, pesés et coupés en blocs. Les reins sont ensuite fixés par une infusion de 4 % de formaldéhyde tamponnée pendant 24 h et ils sont incorporés dans de la paraffine. Des coupes de cinq micromètres sont obtenues à partir des blocs et colorées à l'hématoxyline-éosine-safran afin de les examiner par microscopie optique. Des immunodétections ont été réalisées sur des sections de cryostat en série de 5 µm d'épaisseur en utilisant certains anticorps spécifiques, c.-à-d., l'anti-caspase-3 active et l'anti CD10. On utilise les reins d'un rat normal comme témoin. Après avoir été rincées, les sections sont incubées pendant 30 minutes avec des anticorps secondaires biotinylés et elles sont ensuite visualisées en utilisant de l'avidine-biotine peroxydase.
La clairance de la créatinine est un paramètre utilisé pour évaluer la fonction rénale. Une clairance élevée correspond à une bonne fonction rénale, alors que la présence d'albumine dans l'urine (albumine urinaire) indique une lésion rénale puisque, normalement, il n'y a aucune albumine dans l'urine lorsque le rein est normal. D'ailleurs, comme le montre la figure lA qui représente la clairance de la créatinine (exprimée sous forme de pourcentage de clairance au jour 14 comparativement à la valeur pré-implantation) pour les quatre groupes expérimentaux et la figure 1B qui représente l'évolution en fonction du temps de la clairance de la créatinine, c.-à-d., au jour 0 (valeur préopératoire), au jour 7 et au jour 14 après la transplantation. L'argon présente les meilleurs résultats sur le maintien de la clairance de la créatinine comparativement aux effets obtenus avec les autres gaz.
De façon similaire, la figure 2A montre le taux d'albumine dans l'urine au jour 14 après la transplantation pour les quatre groupes expérimentaux, alors que la figure 2B montre l'évolution du taux d'albumine dans l'urine au jour 0 (valeur préopératoire), au jour 7 et au jour 14 après la transplantation. Ici encore, l'utilisation d'argon dissous dans une solution liquide conformément à la présente invention pour la conservation des reins avant une transplantation donne les meilleurs résultats comparés à l'utilisation des autres gaz qui ont été testés. En effet, avec l'argon, le taux d'albumine dans l'urine des rats, après la transplantation d'un rein, est très inférieur aux taux d'albumine (albumine urinaire) obtenus avec les autres reins transplantés qui ont été en contact avec des solutions liquides saturées en xénon, en air ou en azote.
Dans les deux cas (figures 2 et 3), le xénon montre un effet positif, c.-à-d., supérieur à ce que ce qui a été obtenu avec les témoins, mais qui est inférieur à celui obtenu avec l'argon, qui est indéniablement le gaz le plus efficace qui ait été testé. En outre, après les observations histologiques et immuno-histochimiques, il a été démontré que, lorsque l'on conserve les reins dans une formulation liquide saturée d'argon conformément à la présente invention, l'intégrité architecturale du rein est préservée sans modification glomérulaire évidente comme le montrent les figures 3A à 3D et 4A à 4E. D'ailleurs, comme elles sont représentées dans les figures 3A à 3D, des observations histologiques des coupes histologiques transversales du rein du rat (Tub désigne le tubule rénal ; Glom désigne le glomérule rénal) 14 jours après la transplantation montrent que : - dans le groupe air, les reins présentent une nécrose sous-confluente (figure 3B) et une nécrose tubulaire aiguë (figure 3C) lorsque comparés à la figure 3A qui représente une coupe d'un rein normal (groupe témoin), - dans le groupe argon (figure 3D), les reins ont une morphologie normale intacte comme dans le groupe témoin, sans aucune altération ni nécrose.
En outre, les figures 4A à 4E sont des reproductions d'une immuno-histochimie, c.-à-d., des coupes histologiques de reins de rats, 14 jours après la transplantation, obtenues pour les différents groupes de rats, démontrant que : - dans le groupe air (figure 4A), les reins présentent une nécrose tubulaire aiguë avec une perte complète des expressions tubulaires et glomérulaires du CD10. - dans le groupe azote (figure 4B), les reins présentent une expression significative de la caspase-3 active. La caspase-3 active est un marqueur de l'apoptose (mort cellulaire programmée). Une expression élevée de la caspase-3 active correspond à une apoptose induite, menant à la mort cellulaire et ainsi à un rein lésé. - dans le groupe xénon (figure 4C), l'expression de la caspase-3 active a été perdue en raison d'une grave nécrose tubulaire aiguë. - dans le groupe argon, des pertes discrètes et focales de l'expression du CD 10 (figure 4D) et de la caspase-3 active (figure 4E). Le CD10 est une protéine dans la bordure en brosse du tubule proximal du rein. Une faible expression du CD10 correspond à un rein endommagé. Les données obtenues montrent les effets très positifs et avantageux de l'argon sur la conservation d'une greffe rénale comparativement aux autres groupes expérimentaux, c.-à-d., les données obtenues avec l'azote, l'air et le xénon. Certains bons effets existent également avec le xénon, mais ils sont très inférieurs à ceux obtenus avec l'argon. Par conséquent, une formulation liquide comprenant une solution liquide, comme la solution d'entreposage à froid de l'Université du Wisconsin (UW) ou la solution Celsior (CEL), et de l'argon dissous dans celle-ci, peut être utilisée avec succès pour préserver et conserver des matières biologiques, comme des organes ou d'autres tissus qui doivent être transplantés ou greffés chez un animal, de préférence un mammifère, en particulier un être humain.
Claims (15)
- Revendications1. Formulation liquide comprenant une solution liquide et au moins un gaz choisi parmi le xénon, l'argon, l'hydrogène, le H2S, l'hélium, le krypton, le néon, le radon ou le CO, ledit gaz étant dissous dans ladite solution liquide, pour utilisation comme solution de conservation pour conserver une matière biologique.
- 2. Formulation liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce que le gaz est l'argon.
- 3. Formulation liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite matière biologique est choisie parmi des cellules, des tissus et des organes biologiques.
- 4. Formulation liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite 15 matière biologique est un matériau humain.
- 5. Formulation liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite matière biologique est un organe choisi parmi le coeur, le rein, le foie, le pancréas et l'intestin. 20
- 6. Formulation liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite matière biologique est un tissu ou des cellules biologiques choisi(es) parmi des os, la moelle osseuse, des tendons, la cornée, les valvules cardiaques, les veines, les bras, les cellules souches et la peau. 25
- 7. Formulation liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite solution liquide comprend de l'eau et au moins une autre substance choisie parmi des tampons, des substances colloïdales, des agents d'imperméabilité, des tampons, des électrolytes, des éliminateurs de ROS (espèces réactives de l'oxygène) et des additifs. 30
- 8. Formulation liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend une concentration de gaz dissous de 0,1 x 104 à 4 x 10-4, de préférence de 0,3 x 10-4 à 0,5 x i0'.
- 9. Formulation liquide selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite 35 matière biologique est un organe humain à transplanter.10
- 10. Procédé pour conserver une matière biologique, dans lequel la matière biologique à conserver est mise en contact avec une formulation liquide saturée d'un ou de plusieurs gaz selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
- 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la formulation liquide se situe à une température entre 2 °C et 37 °C, de préférence inférieure à 15 °C, plus préférablement inférieure à 10 °c. 10
- 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ladite matière biologique est choisie parmi le coeur, le rein, le foie, le pancréas et l'intestin.
- 13. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la matière biologique est placée dans un contenant et qu'elle est au moins partiellement immergée dans la 15 formulation liquide.
- 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le contenant comprend la formulation liquide, la matière biologique à conserver et une atmosphère gazeuse, ladite atmosphère gazeuse comprenant le ou les gaz dissous dans la formulation liquide. 20
- 15. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le gaz est l'argon.
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