FR2937244A1 - Implant de remplacement de tendon a base de collagene - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un implant destiné à remplacer ou renforcer un tissu conjonctif défectueux, tel qu'un tendon ou ligament, comprenant : - une matrice poreuse biorésorbable à base d'une éponge de collagène, - un tricot tridimensionnel poreux présentant une direction longitudinale, caractérisé en ce que : - ladite matrice poreuse remplit ledit tricot tridimensionnel et ledit tricot présente au moins une armure de tricotage apte à lui conférer un allongement à 50N dans ladite direction longitudinale strictement inférieur à 10%, mesuré selon la norme ISO 13934-1.

Description

La présente invention concerne un implant destiné à renforcer ou remplacer un tissu mou orthopédique défectueux ayant par exemple une fonction de liaison entre un os et un muscle ou entre deux os du corps humain, 5 comme par exemple les tendons ou encore les ligaments. De tels tissus, comme par exemple la coiffe du rotateur de l'articulation de l'épaule, sont régulièrement sollicités lors des mouvements de la vie quotidienne et ils doivent présenter de bonnes propriétés mécaniques de résistance. 10 Toutefois, lorsque ces tissus sont trop sollicités ou lorsqu'ils ont été victimes d'un traumatisme, ils peuvent se déchirer et il faut alors les réparer. II arrive cependant que les déchirures de tendons ou de ligaments soient trop importantes pour que les deux parties séparées du tendon ou du ligament puissent être réassemblées ensemble au moyen de sutures ou d'agrafes. Dans 15 un tel cas, il est nécessaire d'utiliser des greffes ou des implants pour pourvoir au défaut de tissu entre les deux parties séparées par la déchirure. Les autogreffes ou allogreffes sont couramment utilisées dans la mesure où elles présentent l'avantage d'offrir les propriétés mécaniques requises et qu'elles sont proches anatomiquement parlant des tissus à réparer. 20 Toutefois, la plupart du temps, les greffes ne supportent pas de façon satisfaisante la croissance des tendons et/ou ligaments nouvellement formés. Elles ne peuvent pas être remodelées de façon significative, à cause de leurs propriétés inhérentes à leur nature, notamment du fait de leur faible porosité, empêchant une infiltration précoce des cellules et une vascularisation 25 adéquate de la greffe, cette infiltration précoce et cette vascularisation étant pourtant nécessaires pour la régénération des tendons et ligaments défectueux. Des implants biosynthétiques ont été développés et proposés dans le but de pallier les inconvénients liés aux greffes. De tels implants sont par 30 exemple sous la forme de textiles biocompatibles implantés au niveau du défaut du tissu défectueux. Ainsi, le document US2003/0225355 décrit un implant à base d'une matrice de collagène biorésorbable pouvant emprisonner un textile. Le document EP 1 216 718 décrit un implant comprenant une éponge polymérique biorésorbable renforcée par un textile. Le document US 6, 35 262, 332 décrit un biomatériau comprenant une couche de collagène non humain et un textile. Toutefois, ces implants, qu'ils soient résorbables ou non, 2937244 2 ne permettent pas toujours une croissance cellulaire satisfaisante : en particulier, ils ne permettent pas une colonisation cellulaire homogène, contrôlée et progressive. II existe donc le besoin d'un implant pour le renforcement ou le remplacement de tissus mous orthopédiques, tels que les tendons ou les ligaments, présentant à la fois des propriétés mécaniques, et en particulier de résistance à l'allongement et à la rupture, suffisantes pour que ledit implant puisse assurer sa fonction de liaison très sollicitée entre deux éléments du corps et à la fois une porosité autorisant et favorisant une colonisation cellulaire à la fois homogène, contrôlée et progressive. En particulier, il subsiste le besoin d'un tel implant qui limiterait la présence de corps étranger à long terme dans l'organisme, tout en permettant une telle colonisation cellulaire contrôlée et progressive afin que la régénération du tissu défectueux intervienne durant le temps que l'implant est encore présent de façon significative au niveau du défaut à combler. La présente invention porte sur un implant destiné à remplacer ou renforcer un tissu mou orthopédique défectueux, tel qu'un tendon ou ligament, comprenant : - une matrice poreuse biorésorbable à base d'une éponge de 20 collagène, - un tricot tridimensionnel poreux présentant une direction longitudinale, caractérisé en ce que : - ladite matrice poreuse remplit ledit tricot tridimensionnel et ledit tricot présente au moins une armure de tricotage apte à lui conférer un 25 allongement à 50N dans ladite direction longitudinale strictement inférieur à 10%, mesuré selon la norme ISO 13934-1. Le fait que la matrice, poreuse, contienne le tricot, également poreux, permet de conférer à l'implant une porosité globale permettant une colonisation cellulaire optimale. Par ailleurs, l'implant selon l'invention présente 30 une résistance à l'allongement dans sa direction longitudinale telle qu'il peut assurer parfaitement sa fonction d'élément de liaison fiable, par exemple entre un os et un muscle ou entre deux os au niveau d'une articulation, comme l'articulation de l'épaule. En particulier, dans ladite direction longitudinale, le tricot présente une élasticité quasi nulle. Ainsi, lorsque l'implant est sollicité 35 dans cette direction, il répond immédiatement et les mouvements demandés à l'articulation sont assurés correctement et de façon fiable.

Selon la présente demande, on entend par implant un dispositif médical biocompatible implantable dans le corps humain ou animal. Selon la présente demande, l'expression tissus mous orthopédiques englobe les tendons et les ligaments.

L'implant selon l'invention comprend une matrice poreuse biorésorbable à base d'une éponge de collagène. Selon la présente demande, par le terme biorésorbable , on entend la caractéristique selon laquelle un matériau est biorésorbé ou dégradé par les tissus et fluides biologiques environnants et disparaît in vivo après une période de temps donnée pouvant varier, par exemple, de un jour à plusieurs mois, en fonction de divers facteurs tels que la nature chimique du matériau, son degré de réticulation, ses caractéristiques physiques dans l'implant telles que ses dimensions (eg. son épaisseur), sa densité, sa porosité . Dans la présente demande, par poreux , on entend la caractéristique selon laquelle une structure présente des pores, des trous, des alvéoles ou des vides, qui sont ouverts, qui peuvent être distribués de façon homogène ou non, et qui favorisent toute colonisation cellulaire. Dans le cas d'un tricot, comme il sera vu plus loin, ces pores, trous, alvéoles ou vides peuvent constituer des canaux débouchant de part et d'autre du tricot.

Selon la présente demande, on entend par éponge une structure poreuse comprenant des pores, obtenue en particulier par lyophilisation d'une solution ou d'une suspension d'un ou plusieurs composés. Selon la présente demande, on entend par collagène tout collagène connu d'origine porcine, bovine, ou humaine, par exemple du collagène natif, du collagène estérifié, par exemple méthylé, éthylé ou encore succinylé, ou un de ses dérivés, qui peut être chauffé ou non, oxydé ou non, ou encore qui peut être réticulé avec un autre composé. Selon la présente demande, on entend par collagène natif , un collagène qui n'a pas été modifié chimiquement, autrement que par un traitement possible avec de la pepsine en vue de digérer les peptides télomères. L'éponge de collagène de la présente invention est de préférence obtenue par lyophilisation d'une solution de collagène ou d'un mélange de collagènes.

L'implant selon l'invention comprend en outre un tricot tridimensionnel poreux présentant une direction longitudinale.

Selon la présente demande, on entend, par tricot tridimensionnel un ensemble ou un arrangement de fils monofilament ou multifilament biocompatibles, obtenu par tricotage et ayant une épaisseur significative, de préférence supérieure ou égale à 0,5 mm.

Par direction longitudinale , on entend selon la présente demande la direction confondue avec la plus grande dimension des trois dimensions du tricot tridimensionnel. Dans l'implant selon l'invention, la matrice remplit le tricot tridimensionnel, c'est-à-dire que le tricot tridimensionnel est totalement contenu au sein de la matrice poreuse. Le tricot tridimensionnel de l'implant selon l'invention présente une armure de tricotage apte à lui conférer un allongement à 50N dans ladite direction longitudinale strictement inférieur à 10%, mesuré selon la norme ISO 13934-1. Dans une forme de réalisation de l'invention, cet allongement va de 0,5 à 8%. Le tricot tridimensionnel de l'implant selon l'invention présente de préférence un allongement à 100N dans ladite direction longitudinale strictement inférieur à 20%, mesuré selon la norme ISO 13934-1. Dans une forme de réalisation de l'invention, cet allongement à 100N va de 1 à 15%. La configuration particulière de l'implant selon l'invention, à savoir la combinaison d'une matrice poreuse à base d'une éponge de collagène et d'un tricot tridimensionnel poreux emprisonné au sein de cette matrice et présentant par ailleurs une armure de tricotage lui conférant un allongement particulier dans sa direction longitudinale, permet à l'implant de favoriser d'une part une croissance cellulaire homogène, progressive et contrôlée et d'autre part d'assurer une résistance mécanique dans sa direction longitudinale excellente : ainsi, au fur et à mesure que certaines parties de l'implant, comme par exemple la matrice poreuse biorésorbable, se dégradent, la régénération cellulaire peut progressivement se développer aux endroits laissés vacants par cette biorésorption partielle pour peu à peu remplacer les parties résorbées de l'implant, l'implant par ailleurs continuant simultanément à jouer son rôle de renfort grâce aux parties de l'implant non encore biorésorbées ou destinées à demeurer de façon permanente au sein du corps du patient. Ainsi, de préférence, dans le cas du remplacement d'un tendon ou d'un ligament, on positionnera l'implant selon l'invention de telle sorte que la direction longitudinale de l'implant soit confondue avec la direction d'effort du tendon ou du ligament, c'est-à-dire la direction selon laquelle le tendon ou le ligament est sollicité. Dans une forme de réalisation de l'invention, l'armure de tricotage est une armure de type chaînette. Les armures de type chaînette sont bien connues de l'homme du métier. Une telle armure de type chaînette, présente dans la direction longitudinale du tricot tridimensionnel de l'implant selon l'invention, permet de conférer au tricot une très bonne résistance à l'allongement dans sa direction longitudinale. Ainsi, l'implant selon l'invention présente une faible élasticité dans sa direction longitudinale. Ainsi, lorsque l'implant est sollicité dans sa direction longitudinale, il répond immédiatement et l'articulation au sein de laquelle l'implant est implanté peut jouer correctement son rôle. Dans une forme de réalisation de l'invention, ledit tricot tridimensionnel comporte deux faces opposées, une face avant et une face arrière, reliées entre elles par une entretoise, au moins une desdites faces avant et arrière présentant au moins une armure de type chaînette. Dans la présente demande, on entend, par entretoise , la ou les nappes de fils qui relie(nt) les deux faces du tricot l'une à l'autre, constituant ainsi l'épaisseur du tricot.

Dans une forme de réalisation de l'invention, chacune des faces avant et arrière dudit tricot tridimensionnel présente au moins une armure de type chaînette. Une telle configuration permet d'obtenir un tricot tridimensionnel particulièrement peu élastique dans sa direction longitudinale. Dans une forme de réalisation de l'invention, le collagène est sous 25 la forme d'un mélange d'au moins un collagène à biorésorption rapide et d'au moins un collagène à biorésorption lente. Par collagène à biorésorption ou biodégradation in vivo lente , on entend un collagène apte à être totalement biorésorbé ou dégradé in vivo, c'est-à-dire au sein du corps humain, selon une durée adaptable et contrôlable 30 allant d'environ 3 mois à 12 mois. Par collagène à biorésorption ou biodégradation in vivo rapide , on entend un collagène apte à être totalement biorésorbé ou dégradé in vivo, c'est-à-dire au sein du corps humain, selon une durée adaptable et contrôlable allant d'environ 1 jour à 3 mois, de préférence de 1 semaine à 8 semaines. 35 Lorsque le collagène utilisé est réticulé, par exemple par un agent de réticulation, le degré de réticulation du collagène aura un effet sur la vitesse de résorption in vivo du collagène réticulé. En conséquence, un collagène réticulé peut être utilisé soit comme un collagène à biorésorption ou biodégradation in vivo lente , soit comme un collagène à biorésorption ou biodégradation in vivo rapide , en fonction de son degré de réticulation. En particulier, plus un collagène est réticulé, c'est-à-dire plus son degré de réticulation est élevé, plus sa biorésorption in vivo est lente. Dans une forme de réalisation de l'invention, le collagène à biorésorption in vivo lente est un collagène réticulé avec un agent de réticulation choisi parmi le glutaraldéhyde, l'hexaméthylènediisocyanate (HMDI), les glycidyl éthers bi- ou tri-fonctionnels, les carbodiimides, les acyl azides, la divinylsulfone et leurs mélanges, le degré de réticulation dudit collagène réticulé lui conférant un temps de biorésorption allant de 3 mois à 12 mois. Par exemple, ledit collagène à biorésorption in vivo lente est un collagène réticulé avec du glutaraldéhyde. Dans une autre forme de réalisation de l'invention, ledit collagène à biorésorption in vivo lente est un collagène réticulé avec de l'hexaméthylènediisocyanate (HMDI). Dans une forme de réalisation de l'invention, le collagène à biorésorption in vivo rapide est un collagène oxydé ou un collagène réticulé avec un agent de réticulation choisi parmi le glutaraldéhyde, les glycidyl éthers bi- ou tri-fonctionnels, les carbodiimides, les acyl azides, la divinylsulfone et leurs mélanges, le degré de réticulation dudit collagène réticulé lui conférant un temps de biorésorption allant de 1 jour à trois mois, par exemple de 1 à 8 semaines. Par exemple, ledit collagène à biorésorption in vivo rapide est un collagène oxydé.

Dans une telle forme de réalisation de l'invention, dans laquelle le le collagène est sous la forme d'un mélange d'au moins un collagène à biorésorption rapide et d'au moins un collagène à biorésorption lente, la matrice en éponge de collagène présente, une fois implantée, une cinétique de résorption à deux vitesses, avec une partie de sa structure qui se résorbe plus vite que l'autre partie. Une telle forme de réalisation permet ainsi de créer de façon progressive et contrôlée de nouveaux pores, interconnectés avec les pores déjà existants, que les cellules vont venir peu à peu coloniser au fur et à mesure de la dégradation de la partie en collagène à biorésorption rapide. La croissance cellulaire va ainsi se faire de façon progressive et homogène. Une telle forme de réalisation permet également d'augmenter l'interconnectivité de l'implant dans le temps et ainsi d'améliorer l'intégration tissulaire de l'implant.

Selon la présente demande, on entend par pores interconnectés des pores ouverts qui sont connectés les uns avec les autres et communiquent les uns avec les autres dans l'ensemble de l'implant, sans séparation, de telle sorte qu'une cellule qui est dans un pore peut passer d'un 5 pore à l'autre, dans l'ensemble de l'implant, et peut en théorie circuler à travers tous les pores dans tout l'implant. Par interconnectivité , on entend au sens de la présente demande l'aptitude de l'implant à autoriser toute cellule se trouvant dans un pore à circuler au sein de l'ensemble des autres pores de l'implant. Ainsi, dans 10 le cas d'une interconnectivité totale, tous les pores de l'implant sont accessibles à toute cellule provenant de l'organisme dans lequel l'implant est implanté. Dans une forme de réalisation de l'invention, ladite matrice définissant des premiers pores, et ledit tricot définissant des deuxièmes pores, 15 lesdits premiers et deuxièmes pores sont au moins partiellement interconnectés les uns avec les autres. Selon la présente demande, par l'expression pores au moins partiellement interconnectés , on entend que certains pores, par exemple de 0,1 à 80% de la totalité des pores, peuvent être fermés et ne pas communiquer 20 avec les pores adjacents. La nature ouverte ou fermée des pores peut être évaluée par exemple par microscopie électronique. Dans son état initial, avant implantation, l'implant selon l'invention peut être tel que l'ensemble de ses pores, c'est-à-dire les premiers et les seconds pores sont tous totalement interconnectés. Dans un autre mode de 25 réalisation de l'invention, l'implant peut être tel que dans son état initial, avant implantation, l'ensemble de ses pores, c'est-à-dire les premiers et les seconds pores sont partiellement interconnectés, c'est-à-dire que certains pores sont fermés à la communication avec les pores adjacents. Dans un tel cas, la dégradation progressive in vivo des différents éléments constituant l'implant, et 30 en particulier de l'éponge de collagène, autorise peu à peu l'ouverture des pores fermés initialement. L'ensemble des pores, les premiers et les seconds pores, deviennent, après dégradation partielle suffisante in vivo après implantation, totalement interconnectés. Dans un mode de réalisation de l'invention, ledit tricot comprend au 35 moins un matériau non résorbable et au moins un matériau biorésorbable.

Selon la présente demande, on entend par l'expression non biorésorbable la caractéristique selon laquelle un implant ou un matériau conserve ses propriétés mécaniques initiales après une période de deux ans durant laquelle il est placé au contact des tissus biologiques, par exemple au sein d'un organisme humain. Par exemple, le tricot comprend au moins 50%, en poids, par rapport au poids total du tricot, de matériau biorésorbable. Dans une telle forme de réalisation, la biorésorption de la partie biorésorbable du tricot participe également à la dégradation progressive des parties biorésorbables de l'implant selon l'invention et elle aide au contrôle et à l'homogénéité de la colonisation cellulaire. De plus, alors que le collagène formant l'éponge de la matrice et la partie biorésorbable du tricot se dégradent in vivo progressivement, par exemple l'une après l'autre, l'implant conserve une partie significative de sa résistance mécanique grâce à la partie non biorésorbable au tricot qui ne se dégrade pas. Dans une autre forme de réalisation de l'invention, ledit tricot est constitué de matériau biorésorbable, c'est-à-dire, est entièrement biorésorbable. Par exemple, le tricot peut alors comprendre au moins un matériau biorésorbable à biorésorption in vivo lente, de telle sorte que l'implant conserve sa résistance mécanique un certain temps du fait du matériau à biorésorption lente qui se dégrade plus lentement que le collagène ou le mélange de collagène formant l'éponge de la matrice de l'implant selon l'invention. Lorsque l'implant est totalement biorésorbé, le tissu organique nouvellement formé lors de la régénération cellulaire est suffisant pour prendre le relais de l'implant et assurer la fonction d'élément de liaison entre deux organes du corps humain. Dans une forme de réalisation de l'invention, l'implant comprend en outre un film biorésorbable sur au moins l'une de ses faces. Un tel film présente de préférence une surface lisse anti-adhérente et est particulièrement adapté à la fabrication d'un implant de renfort ou de remplacement de tissus mous orthopédiques, ayant en outre des propriétés anti-adhérentes. Par exemple, l'implant selon l'invention peut comprendre un film biorésorbable sur chacune de ses deux faces, de telle sorte que ladite matrice est prise en sandwich entre les deux films biorésorbables.

L'invention sera mieux comprise de la description qui suit, en référence au dessin annexé : les figures la et 1b représentent respectivement les armures de tricotage pour les faces avant et arrière d'un tricot tridimensionnel d'un implant selon l'invention, la figure 2 représente l'armure de tricotage de l'entretoise d'un 5 tricot tridimensionnel d'un implant selon l'invention, les figures 3a et 3b représentent respectivement les armures de tricotage pour les faces avant (figure la) et arrière (figure 1b) d'une autre forme de réalisation d'un tricot tridimensionnel d'un implant selon l'invention. L'implant selon l'invention comprend une matrice poreuse 10 biorésorbable à base d'une éponge de collagène définissant des premiers pores. Une telle éponge est obtenue de préférence par lyophilisation d'une suspension de collagène. L'éponge obtenue présente des pores, ou vides, alvéoles, trous, orifices, répartis de façon régulière ou non, et plus ou moins interconnectés, selon le processus de lyophilisation utilisé. De tels processus 15 de lyophilisation sont connus. II est connu de faire varier la température et la vitesse de congélation ainsi que les caractéristiques de la solution ou suspension de collagène à lyophiliser (pH, concentration ...) en fonction de la structure de l'éponge que l'on souhaite obtenir (voir US 4970298 ; Doillon et al, J Biomed Mater Res, 1986 ; Schoof, J Biomed Mater Res, 2001 ; O'Brien et al, 20 Biomaterials, 2004). De préférence, dans l'implant selon l'invention, les premiers pores, définis par ladite éponge, sont répartis de façon homogène au sein de la matrice. Ces premiers pores peuvent par exemple présenter un diamètre moyen allant de 50 à 500 pm. Ces premiers pores, définis au sein de l'éponge 25 prise seule, en l'absence du tricot de l'implant selon l'invention, peuvent être interconnectés entre eux ou pas. L'éponge de collagène de la matrice de l'implant selon l'invention est de préférence obtenue à partir d'un mélange d'au moins un collagène à biorésorption in vivo lente et au moins un collagène à biorésorption in vivo 30 rapide. Le collagène à biorésorption in vivo lente peut être choisi parmi tout collagène, pur ou dérivé, chauffé ou non, oxydé ou non présentant un temps de biorésorption ou de biodégradation se situant entre 3 et 12 mois. Par exemple, le collagène à biorésorption in vivo lente peut être un collagène réticulé avec 35 un agent de réticulation choisi parmi le glutaraldéhyde, l'hexaméthylènediisocyanate (HMDI), les glycidyl éthers bi- ou tri-fonctionnels, les carbodiimides, les acyl azides, la divinylsulfone et leurs mélanges, le degré de réticulation dudit collagène réticulé lui conférant un temps de biorésorption allant de 3 mois à 12 mois. Il peut être aussi obtenu par réticulation du collagène par des méthodes physiques comme la photooxydation. La réticulation du collagène par divers agents de réticulation a fait l'objet de nombreuses études et l'homme du métier sait quel degré de réticulation attribuer à un collagène pour que ce dernier présente une biorésorption lente selon la présente demande, c'est-à-dire allant de 3 à 12 mois. Dans une forme de réalisation de l'invention, on utilise comme collagène à biorésorption in vivo lente du collagène réticulé avec du glutaraldéhyde. Un tel collagène, présentant un degré de réticulation déterminé par l'homme du métier suffisamment élevé pour une biorésorption lente, peut par exemple être obtenu par incubation d'une solution de collagène neutralisée avec une solution de glutaraldéhyde, retrait d'excès de glutaraldéhyde et neutralisation pour obtenir un précipité de collagène réticulé avec du glutaraldéhyde. Dans une autre forme de réalisation de l'invention, on utilise comme collagène à biorésorption in vivo lente du collagène réticulé avec l'hexaméthylènediisocyanate (HMDI). Un tel collagène, présentant un degré de réticulation déterminé par l'homme du métier suffisamment élevé pour une biorésorption lente, peut par exemple être obtenu par incubation d'une suspension de collagène dans un solvant (par exemple du diméthylsulfoxyde (DMSO), de l'isopropanol, du propanol, ou de l'acétone), avec une solution de HMDI, retrait d'excès de HMDI et des sous-produits de HMDI, afin d'obtenir des fibres sèches de collagène réticulé avec du HMDI. Par exemple, un collagène réticulé avec du HMDI présentant le bon degré de réticulation pour une biorésorption lente selon la définition de la présente demande, peut être obtenu de la manière suivante : on mélange 50 g de collagène porcin sec avec 1 litre d'acétone. 1 g de HMDI est ensuite ajouté à la suspension de collagène.

Le mélange est laissé pour la nuit, sous agitation et à température ambiante (environ 20°C). Les fibres de collagène sont ensuite récupérées par filtration de la suspension à travers un treillis en nylon et sont lavées soigneusement avec de l'acétone sèche pour retirer le HMDI et les sous-produits du HMDI solubles dans l'acétone. Les fibres de collagène réticulé ainsi obtenues sont séchées en retirant les résidus d'acétone. Les fibres peuvent ensuite être éventuellement broyées.

Le collagène à biorésorption in vivo rapide peut être choisi parmi tout collagène, pur ou dérivé, chauffé ou non, oxydé ou non présentant un temps de biorésorption ou de biodégradation se situant entre un jour et 3 mois, de préférence entre un jour et 8 jours. Par exemple, le collagène à biorésorption in vivo rapide peut être un collagène oxydé ou un collagène réticulé avec un agent de réticulation choisi parmi le glutaraldéhyde, les glycidyl éthers bi- ou tri-fonctionnels, les carbodiimides, les acyl azides, la divinylsulfone, le collagène réticulé par irradiation UV, beta, gamma ou par traitement thermique et leurs mélanges, le degré de réticulation dudit collagène réticulé lui conférant un temps de biorésorption allant de 1 jour à 3 mois, par exemple de 1 semaine à 8 semaines. La réticulation du collagène par divers agents de réticulation a fait l'objet de nombreuses études et l'homme du métier sait quel degré de réticulation attribuer à un collagène pour que ce dernier présente une biorésorption lente selon la présente demande, c'est-à-dire allant de 1 jour à 3 mois, par exemple de 1 à 8 semaines. Dans une forme de réalisation de l'invention, on utilise comme collagène à biorésorption in vivo rapide du collagène oxydé, par exemple par l'acide périodique. Des exemples de préparation de collagène oxydé convenant à la présente invention sont décrits dans le brevet US 6, 596, 304 de la Demanderesse. Il est aussi possible de faire varier la vitesse de dégradation du collagène oxydé, en modifiant son degré d'oxydation. II est connu que le degré d'oxydation du collagène a une influence sur la vitesse de biorésorption du collagène oxydé. Ainsi, plus un collagène aura un degré d'oxydation faible, plus vite il se dégradera et donc se biorésorbera. Comme collagène à faible degré d'oxydation, on peut citer le collagène natif, oxydé par l'acide périodique à une concentration inférieure à 10-2 M, de préférence comprise entre 10-4M et 8 x 10-3 M, comme par exemple décrit dans le brevet français FR 2,601,371. Comme collagène à degré d'oxydation élevé, on peut citer le collagène natif, oxydé par l'acide périodique à une concentration supérieure à 10-2 M, de préférence comprise entre 10-4M et 8 x 10"3 M, comme par exemple décrit dans le brevet français FR 2,601,371 Le collagène utilisé pour le collagène à biorésorption in vivo rapide peut également être du collagène porcin de type I, extrait de derme de porc par solubilisation à pH acide ou par digestion à la pepsine et purifié par précipitations salines selon des techniques connues.

On utilise de préférence des fibres sèches de collagène, obtenues par précipitation d'une solution acide de collagène par addition de NaCl, puis lavages et séchage du précipité obtenu par des solutions aqueuses d'acétone de concentration croissante de 80 % à 100 %.

Alternativement, on peut utiliser des collagènes bovins ou humains de type I, II, III, IV ou V ou leur mélange en toutes proportions. Dans le cas des collagènes humains d'origine placentaire, ils peuvent être préparés par extraction à la pepsine selon le procédé décrit dans la demande EP-AO 214 035.

Les produits commercialisés par la société Inamed, sous les noms de VITROGEN ou ZYDERM , peuvent également convenir pour la présente invention. Dans une forme de réalisation de l'invention, le collagène formant ladite éponge est un mélange de collagène oxydé et de collagène réticulé avec du glutaraldéhyde, le collagène oxydé présentant un degré d'oxydation tel qu'il se biorésorbe rapidement, et le collagène réticulé présentant un degré de réticulation suffisamment élevé pour une biorésorption lente. Le collagène oxydé peut se dégrader in vivo et être biorésorbé en quelques semaines. Au contraire, ledit collagène réticulé avec du glutaraldhyde se biorésorbe en plusieurs mois. Ainsi, la dégradation du collagène oxydé crée au sein de la matrice en éponge de l'implant selon l'invention de nouveaux pores, interconnectés avec les pores du tricot et la croissance cellulaire peut se répartir de façon homogène, progressive et contrôlée, et peu à peu envahir l'espace laissé libre par la dégradation du collagène oxydé. Toutefois, durant la dégradation du collagène oxydé, l'implant conserve une résistance mécanique suffisante du fait de la présence à la fois du collagène réticulé avec du glutaraldéhyde qui lui se dégrade moins vite que le collagène oxydé, et du tricot tridimensionnel. L'évolution de l'interconnectivité de l'implant après son implantation in vivo et la croissance cellulaire associée dans l'implant peuvent être contrôlées par la nature et la vitesse de dégradation respectives du collagène à résorption lente et du collagène à résorption rapide. Par exemple, si l'on souhaite que l'interconnectivité augmente rapidement au sein de l'implant final une fois qu'il est implanté in vivo, on prévoira un collagène à biorésorption rapide se dégradant particulièrement vite, comme un collagène peu oxydé ou comme le collagène natif. Par collagène natif, on entend un collagène non modifié chimiquement, si ce n'est par un éventuel traitement par la pepsine, visant à éliminer les télomères, par suite, réduisant son immuno-génicité. Par collagène peu oxydé, on entend un collagène natif, oxydé par l'acide périodique à une concentration inférieure à 10"2 M, de préférence comprise entre 10-4M et 8 x 10-3 M, comme par exemple décrit dans le brevet français FR 2,601,371. Au contraire, si on souhaite une croissance cellulaire moins rapide, on pourra choisir un collagène à biorésorption rapide se dégradant moins vite comme un collagène à degré d'oxydation élevé ou comme le collagène réticulé par des agents de réticulation tels que les éthers diglycidiles, les carbodiimides, les acyl-azides, la divinylsulfone, le glutaraldéhyde à faible dose ou le collagène réticulé par des méthodes physiques (UV, irradiation beta, irradiation gamma, photo-oxydation). Pour obtenir ladite éponge, une suspension comprenant le collagène oxydé et le collagène réticulé avec du glutaraldéhyde est préparée. La suspension peut comprendre les deux collagènes en concentrations égales ou au contraire une majorité d'un des deux collagènes et une minorité de l'autre. Le rapport de concentration de l'un des deux types de collagène par rapport à l'autre est de préférence compris entre 1 et 5.

L'évolution de l'interconnectivité de l'implant après son implantation in vivo et la croissance cellulaire associée dans l'implant peuvent ainsi aussi être contrôlées par le rapport de concentrations entre le collagène à résorption lente et le collagène à résorption rapide. II est possible de faire varier les concentrations respectives du collagène à résorption lente et du collagène à résorption rapide dans la suspension de départ, et donc dans l'éponge obtenue après lyophilisation selon la façon dont on souhaite faire évoluer le degré d'interconnectivité dans l'implant final et partant la croissance cellulaire qui y est associée. Par exemple, si l'on souhaite que l'interconnectivité augmente rapidement au sein de l'implant final une fois qu'il est implanté in vivo, on prévoira une proportion de collagène à résorption rapide majoritaire dans l'éponge de la matrice de l'implant selon l'invention. Au fur et à mesure que ce collagène à résorption rapide se dégradera, par exemple en quelques jours, il laissera place à des vides qui augmenteront l'interconnectivité de l'implant et la croissance cellulaire pourra s'effectuer rapidement au sein des nombreux espaces laissés vacants par la dégradation du collagène à résorption rapide.

Au contraire, si on souhaite une croissance cellulaire moins rapide, on prévoira une proportion de collagène à résorption rapide minoritaire dans la suspension de départ pour fabriquer l'éponge de la matrice de l'implant selon l'invention.

Dans une autre forme de réalisation de l'invention, le collagène formant ladite éponge est un mélange de collagène oxydé et de collagène réticulé avec du HMDI, le collagène oxydé présentant un degré d'oxydation tel qu'il se biorésorbe rapidement, et le collagène réticulé présentant un degré de réticulation suffisamment élevé pour une biorésorption lente.

L'implant selon l'invention comprend également un tricot tridimensionnel poreux présentant une direction longitudinale, ledit tricot présentant au moins une armure de tricotage apte à lui conférer un allongement à 50N dans ladite direction longitudinale strictement inférieur à 10%, mesuré selon la norme ISO 13934-1.

Selon la présente demande, on entend, par tricot tridimensionnel un ensemble ou un arrangement de fils monofilament ou multifilament biocompatibles, obtenu par tricotage et ayant une épaisseur significative. Par exemple le tricot peut présenter une épaisseur supérieure ou égale à 0, 5 mm.

Dans une forme de réalisation de l'invention, le tricot tridimensionnel comprend une première et une deuxième faces, opposées et séparées l'une de l'autre par l'épaisseur du tricot. Les première et deuxième faces sont de préférence reliées entre elles par une entretoise. Par exemple, l'entretoise est constituée par une ou plusieurs nappe(s) de fils de liaison.

Chaque face peut être constituée par une ou plusieurs nappes de fils. Les fils constituant chacune des deux faces et l'entretoise peuvent être identiques ou différents. Une telle forme de réalisation du tricot de l'implant selon l'invention, avec des fils d'entretoise reliant une première face du tricot à une deuxième face du tricot, contribue à renforcer l'interconnectivité des pores, et en particulier des premiers pores, dans toute l'épaisseur de l'éponge de collagène, remplissant le tricot tridimensionnel. L'interconnectivité de ces pores peut être également contrôlée, dans une certaine mesure, par la densité des fils d'entretoise et leur distribution entre les deux faces du tricot tridimensionnel.

Le tricot de l'implant selon l'invention présente généralement une forme allongée, par exemple la forme d'un rectangle : la direction longitudinale du tricot de l'implant selon l'invention correspond à sa dimension la plus grande. En général, cette direction est perpendiculaire à l'épaisseur du tricot. De façon connue dans le domaine des textiles, les tricots présente une ou plusieurs armures de tricotage qui constituent le mode opératoire du tricotage ou encore le ou les chemins à suivre pour les fils entre les différentes aiguilles d'un métier à tricoter. Par exemple, dans un métier chaîne ou Rachel, les fils sont enfilés sur des barres à passettes qui ont des mouvements prédéterminés pour réaliser un tricotage particulier. Le tricot de l'implant selon l'invention présente au moins une 10 armure de tricotage lui conférant un allongement à 50N dans ladite direction longitudinale strictement inférieur à 10%, de préférence allant de 0,5% à 8%, mesuré selon la norme ISO 13934-1. Dans une forme de réalisation de l'invention, l'armure de tricotage confère en outre au tricot un allongement à 100N dans ladite direction 15 longitudinale strictement inférieur à 20%, de préférence allant de 1% à 15%, mesuré selon la norme ISO 13934-1. En particulier, l'implant selon l'invention est destiné à remplacer et/ou renforcer un tissu mou orthopédique tel qu'un ligament ou un tendon. II est particulièrement préféré que lors de l'implantation de l'implant, la direction 20 longitudinale du tricot tridimensionnelle soit alignée sur la direction longitudinale ou encore la direction d'effort du ligament ou du tendon à traiter. Ainsi, l'implant selon l'invention est particulièrement efficace pour répondre aux nombreuses sollicitations de l'articulation dans laquelle il est implanté en remplacement ou en renfort du tendon ou du ligament défectueux. 25 En particulier, le tricot tridimensionnel étant très peu élastique selon sa direction longitudinale, l'implant assure correctement sa fonction de tendon ou de ligament. Ainsi, dans un mode de réalisation du tricot de l'implant de l'invention, le tricot comporte au moins une armure de type chaînette disposée 30 dans le sens de sa direction longitudinale. Les armures de type chaînette sont bien connues de l'homme de l'art dans le domaine du textile et ne seront pas détaillées plus avant ici. Dans le cas où le tricot tridimensionnel de l'implant de l'invention comporte deux faces opposées, une face avant et une face arrière, reliées 35 entre elles par une entretoise, au moins une desdites faces avant et arrière présente au moins une armure de type chaînette. De préférence encore, chacune des deux faces comporte au moins une armure chaînette. L'armure d'une face du tricot de l'implant selon l'invention peut par exemple être définie par deux nappes de fils, chacune de ces deux nappes étant obtenue par exemple à partir d'une barre à passettes d'un métier chaîne ou Rachel, le barème suivi pour le tricotage des fils d'au moins une desdites nappes conduisant à une armure de type chaînette. Une telle configuration permet d'obtenir un tricot présentant à la fois une épaisseur favorable à la régénération du tissu et une très faible élasticité dans la direction longitudinale du tricot, et donc en particulier dans la direction d'effort de l'implant. Dans une forme de réalisation, le tricot tridimensionnel de l'implant selon l'invention présente une résistance en chaîne, autrement dit dans la direction longitudinale du tricot, allant de 300 à 1000 N, mesuré selon la norme ISO 13934-1. Dans une forme de réalisation, le tricot tridimensionnel de l'implant selon l'invention présente une résistance en trame, autrement dit dans la direction transversale du tricot, allant de 300 à 1000 N, mesuré selon la norme ISO 13934-1. Dans une forme de réalisation de l'implant de l'invention, ledit tricot 20 tridimensionnel de l'implant selon l'invention présente une porosité bidimensionnelle inférieure ou égale à 20%. Par porosité bidimensionnelle, on entend, au sens de la présente demande, une porosité calculée à partir d'images bidimensionnelles correspondant à des vues de dessus de l'implant selon l'invention, ces images 25 étant ensuite traitées par un logiciel qui les analyse comme par exemple le logiciel Image J. Dans une forme de réalisation de l'invention, le tricot tridimensionnel de l'implant selon l'invention présente une porosité tridimensionnelle supérieure ou égale à 80%. 30 Par porosité tridimensionnelle, on entend, au sens de la présente demande, une porosité mesurée de la façon suivante : on mesure les dimensions, à savoir longueur, largeur et épaisseur du tricot, pris seul ; par ailleurs, on connaît la densité des fils utilisés pour tricoter ce tricot. On pèse le tricot. Par une simple soustraction, on en déduit le volume occupé par les 35 espaces vides au sein du tricot. La porosité tridimensionnelle sur l'ensemble du tricot est déterminée comme étant le pourcentage de volume vide par rapport au volume total du tricot. Ainsi, de préférence, le tricot de l'implant selon l'invention présente à la fois une porosité bidimensionnelle inférieure ou égale à 20% et une porosité tridimensionnelle supérieure ou égale à 80%. La demanderesse a constaté de façon surprenante que la combinaison de ces valeurs de porosités, qui peuvent apparaître paradoxales, permet en particulier d'obtenir avec l'éponge formant la matrice de l'implant selon l'invention une interconnectivité optimale pour une meilleure croissance cellulaire. Ainsi, lors de la fabrication de l'implant selon l'invention, grâce à la forte porosité tridimensionnelle du tricot de l'implant selon l'invention, le collagène formant l'éponge de la matrice de l'implant a un accès direct au sein de la structure tridimensionnelle et donc des pores du tricot. Par ailleurs, la porosité tridimensionnelle du tricot de l'implant selon l'invention permet également de limiter le plus possible la masse de textile dans l'implant selon l'invention, et donc la masse de corps étranger lors de l'implantation. De plus, il est également avantageux que le tricot de l'implant selon l'invention présente une porosité bidimensionnelle relativement faible, de préférence inférieure ou égale à 20%, afin de conserver au tricot et donc à l'implant selon l'invention des propriétés mécaniques adéquates pour la fonction qu'il est appelé à exercer, à savoir renforcer une paroi déficiente, en particulier une résistance mécanique suffisante. La demanderesse a également constaté qu'une telle porosité dimensionnelle du tricot tridimensionnel contribue à former des pores interconnectés dans l'éponge de collagène et ce, dans toutes les dimensions de l'éponge. Ainsi, le degré d'interconnectivité des pores de l'éponge de collagène, à savoir des premiers pores, peut aussi être contrôlé, dans une certaine mesure, par la porosité bidimensionnelle du tricot tridimensionnel, qu'on peut faire varier entre 0 et 20 %. Le tricot tridimensionnel de l'implant selon l'invention est réalisé à base de fils, monofilaments ou multifilaments, biocompatibles. Le tricot tridimensionnel de l'implant selon l'invention peut comprendre des fils en matériau biorésorbable, des fils en matériau non biorésorbables ou encore un mélange de fils en matériau biorésorbable et de fils en matériau non biorésorbables.

Dans une forme de réalisation de l'invention, ledit tricot comprend au moins un matériau non biorésorbable et au moins un matériau biorésorbable. Dans une forme de réalisation de l'implant de l'invention, ledit matériau biorésorbable est choisi dans le groupe comprenant l'acide polylactique (PLA), l'acide polyglycolique (PGA), la cellulose oxydée, la polycaprolactone (PCL), la polydioxanone (PDO), le trimethylene carbonate (TMC), le polyvinyl alcool (PVA), les polyhydroxyalkanoates (PHA), les polyamides, les polyéthers, les polysaccharides, leurs copolymères et leurs mélanges. Les polysaccharides peuvent être choisis parmi l'acide hyaluronique, l'acide alginique, l'acide polyglucuronique, le chitosan, les dérivés solubles de la cellulose, les sels et les dérivés de ces composés, et leurs mélanges. Dans une forme de réalisation de l'implant de l'invention, ledit matériau non biorésorbable est choisi dans le groupe comprenant les polyesters, les polyoléfines, leurs copolymères et leurs mélanges. Comme matériau non biorésorbable, on peut également utiliser de la cellulose non biorésorbable. Par exemple, les fils constituant l'entretoise peuvent être en matériau non biorésorbable. Dans une forme de réalisation, les fils constituant les faces opposées du tricot sont un mélange de fils biorésorbables et de fils non biorésorbables. Dans une autre forme de réalisation de l'invention, le tricot de l'implant de l'invention est constitué de matériau biorésorbable, autrement dit 25 ledit tricot est entièrement biorésorbable. De préférence, dans une telle forme de réalisation, le ou les matériaux biorésorbables constituant les fils du tricot de l'implant selon l'invention présentent un temps de résorption ou dégradation in vivo allant d'environ 3 mois à 2 ans. Les fils constituant le tricot peuvent être sous la 30 forme d'un mélange de fils ayant des vitesses de biorésorption différentes : ainsi, certains fils se résorbent plus vite que d'autres. En effet, dans le cas où l'implant est totalement biorésorbable, il est préférable que le tricot de l'implant selon l'invention soit le dernier élément de l'implant à se résorber complètement et à disparaître pour laisser place uniquement au tissu régénéré. 35 En effet, le tricot de l'implant selon l'invention apporte de la rigidité et une partie de la résistance mécanique nécessaire à l'implant pour jouer son rôle de renfort. Par exemple, comme fils présentant une vitesse de biorésorption rapide, on peut citer les fils en cellulose oxydée : ces fils peuvent être obtenus selon toute méthode connu de l'homme du métier pour oxyder la cellulose. De préférence, la cellulose oxydée est choisie parmi les celluloses oxydée dans lesquelles l'alcool primaire en C6 est partiellement ou totalement oxydé en acide carboxylique, par exemple pour donner de l'acide polyglucuronique, la cellulose oxydée par de l'acide périodique pour donner des polyaldéhydes, la cellulose de type viscose , obtenue d'une pâte de cellulose qui a été solubilisée puis régénérée et oxydée, et leurs mélanges. Dans une forme de réalisation de l'invention, les première et deuxième faces du tricot sont identiques. Par exemple, chaque face est constituée par deux nappes de fils.

De préférence, les fils constituant les deux faces du tricot sont en fils multifilaments d'acide polylactique. De tels fils se résorbent complètement in vivo en l'espace de 6 mois à 2 ans. Dans une forme de réalisation de l'invention, les fils constituant l'entretoise sont des fils monofilaments. Une telle forme de réalisation permet de conférer au tricot une meilleure résistance mécanique et une meilleure tenue au thermofixage dans le cas où le tricot est thermofixé après la phase de tricotage. De préférence, l'entretoise est réalisée en fils monofilaments d'acide polylactique. Dans une forme de réalisation, au moins une partie des fils constituant le tricot tridimensionnel sont recouverts d'un revêtement biorésorbable. Le revêtement biorésorbable peut être choisi parmi le collagène oxydé, le collagène réticulé avec du glutaraldéhyde, les éthers glycidiles bi- ou tri-fonctionnels, les carbodiimides, les acyl-azides, la divinylsulfone, le collagène réticulé par irradiation UV, beta, gamma ou par traitement thermique et leurs mélanges. L'ensemble des fils constituant ledit tricot peut être recouvert par un tel revêtement. Par exemple, le revêtement est en collagène. En particulier, on peut utiliser pour un tel revêtement un collagène choisi dans le groupe comprenant le collagène oxydé, le collagène réticulé avec du glutaraldéhyde et leurs mélanges.

Dans une forme de réalisation, les fils du tricot sont recouverts, au moins en partie, en enduisant le tricot dans une solution ou suspension de collagène, en un temps ou en plusieurs temps. Un temps d'enduction comprend l'enduction proprement dite du tricot par le collagène et le séchage du tricot. Le collagène déposé sur les fils peut être réticulé par le glutaraldéhyde après chaque application et ce, autant de fois que le nombre total de cycles d'enduction. De préférence, les fils sont recouverts, en procédant à deux à trois cycles successifs d'enduction. Dans une autre forme de réalisation, le revêtement biorésorbable peut être choisi parmi des polysaccharides incluant l'acide hyaluronique, l'acide alginique, l'acide polyglucuronique, le chitosan, l'amidon, les dérivés de cellulose solubles et leurs mélanges. Dans une autre forme de réalisation, avant son enduction par le revêtement biorésorbable décrit ci-dessus, le tricot selon l'invention peut être soumis à un traitement de surface pour le rendre plus hydrophile et pour ainsi favoriser le dépôt du collagène et/ou des polysaccharides mentionnés ci- dessus sur le tricot. Le traitement de surface peut se faire suivant tout procédé connu de l'homme de l'art. Un tel revêtement des fils permet en particulier d'éliminer toute anfractuosité potentielle au sein du tricot de l'implant selon l'invention, par exemple au niveau des croisements de fils, anfractuosités susceptibles de créer des sites de développement de bactéries ou de cellules inflammatoires. Un tel implant permet ainsi de réduire les risques d'inflammation et de sepsie, le revêtement biorésorbable rendant la surface accessible du tricot complètement lisse et empêchant ainsi l'installation de bactéries et/ou germes et/ou cellules inflammatoires indésirables. Pour réaliser l'implant selon l'invention, on procède au préalable au tricotage du tricot tel que décrit ci-dessus sur un métier à tricoter. Un tricot tridimensionnel peut être obtenu sur un métier double fonture de type chaîne ou Rachel en utilisant par exemple 5 ou 6 barres à passettes. De préférence on thermofixe ce tricot, par exemple par passage au four de 100 à 250 °C, pendant 30 s à 5 minutes, suivant la nature chimique des fils utilisés. On découpe ensuite le tricot aux dimensions voulues pour l'implant, de préférence selon une forme allongée, en gardant à l'esprit de disposer la direction longitudinale du tricot selon la direction destinée à être la direction d'effort de l'implant, c'est-à-dire la direction principale selon laquelle il sera sollicité. Le thermofixage peut aussi être effectué après découpage du tricot.

Puis une suspension comprenant le collagène destiné à former l'éponge de la matrice est préparée. Par exemple, cette suspension comprend un mélange de collagène à résorption rapide et de collagène à résorption lente. La suspension de collagène est ensuite versée sur le tricot tridimensionnel de manière à le recouvrir entièrement. On procède alors à la lyophilisation de l'ensemble, par exemple selon la méthode suivante : la congélation est effectuée le plus rapidement possible, en faisant passer la température du produit de 8 °C à -45 °C, généralement, en moins de 2 heures. La dessiccation primaire est initiée à -45 °C, à une pression de 0,1 à 0,5 mbar. Pendant cette étape, la température est augmentée progressivement, par des pentes et paliers successifs, jusqu'à +30 °C. La lyophilisation se termine généralement par la dessiccation secondaire, à +30 °C, pendant 1 à 24 heures. De préférence, le vide, en fin de dessiccation secondaire, est compris entre 0,005 et 0,2 mbar. La durée totale de la lyophilisation est de 18 à 72 heures.

La lyophilisation permet d'obtenir un implant dont tous les pores, à savoir les premiers pores, formés avec l'éponge, et les seconds pores, à savoir ceux du tricot tridimensionnel présents préalablement à la lyophilisation, sont au moins partiellement interconnectés. L'implant selon l'invention peut également être recouvert sur au moins l'une de ses faces par un film biorésorbable. Ce film est de préférence lisse en surface et est utile pour la prévention des adhérences post-chirurgicales. Un tel film peut être un film de collagène. Dans une forme de réalisation de l'invention, un tel film comprend du collagène oxydé, du 25 polyéthylène glycol et du glycérol. Ce film biorésorbable peut être appliqué sur une face de l'implant selon l'invention de la manière suivante : une solution, par exemple de collagène oxydé, polyéthylène glycol et glycérol, est préparée puis étalée pour former une fine couche sur un support plat hydrophobe, par exemple sur un 30 support de polyvinylchlorure ou de polystyrène. La face de l'implant à recouvrir peut ensuite être appliquée délicatement sur le gel de collagène. Après exposition à température ambiante et évaporation, on obtient un film qui recouvre une face de l'implant. Il est également possible de recouvrir les deux faces de l'implant avec un tel film, de telle sorte que la matrice de l'implant est 35 prise en sandwich entre les deux films biorésorbables. De préférence, ce film se résorbe in vivo rapidement, par exemple en moins de 8 jours.

L'implant selon l'invention peut en outre comprendre un ou plusieurs composés actifs pour améliorer la réparation de parois et de tissus, notamment choisi(s) parmi les agents antiseptiques, les agents anti-inflammatoires, les facteurs de croissance, des polysccharides tels que les fucanes, des protéines de la matrice extracellulaire telles que la fibronectine, la laminine, l'élastine, des glycosaminoglycanes, des protéoglycanes et leurs mélanges. Les exemples qui suivent illustrent l'invention.

EXEMPLES :

EXEMPLE 1, : préparation d'un tricot pour l'implant selon l'invention

On réalise un tricot tridimensionnel sur un métier Rachel à double barre à aiguilles, avec 5 barres à passettes BI, B2, B3, B5 et B6. Chacune des faces du tricot, à savoir la première face et la deuxième face, est réalisée avec deux barres à passettes, BI et B2 pour la première face, B5 et B6 pour la deuxième face. En référence à la figure la, la barre BI est enfilée par les fils représentés en traits épais et la barre B2 est enfilée par les fils en traits fins. En référence à la figure lb, la barre B5 est enfilée par les fils représentés en traits fins et la barre B6 est enfilée par les fils en traits épais. La première face est réalisée avec les barres B1 et B2, et la deuxième face, opposée, est réalisée avec les barres B5 et B6, chaque barre étant enfilée un plein-un vide, avec les barèmes respectifs suivants, correspondant à un système de description des armures de tricotages habituel et compréhensible par l'homme du métier :

Barre BI : 1-0-3-3/5-5-4-4/4-4-5-5/5-5-3-3//. Barre B2 : 1-0-0-0/0-1-1-1//. Barre B5 : 1-1-1-0/0-0-0-1//. Barre B6 : 3-3-0-1/3-3-5-4/4-4-4-4/5-5-5-4//. L'armure correspondant aux barres B1 et B2 est reproduite en figure la. L'armure correspondant aux barres B5 et B6 est reproduite en figure 1 b. De telles armures conduisent à des faces poreuses. Par ailleurs, la barre 35 B2 et la barre B5 réalisent chacune une armure chaînette.30 Les barres B1-B2 et B5-B6 réalisant les première et deuxième faces du tricot sont enfilées en fils PET (polyéthylène téréphtalate) multifilaments, 1 Plein 1 Vide.

En référence à la figure 2, l'entretoise est réalisée à l'aide de la barre B3 enfilée en fils PET multifilaments, 1 Plein 1 Vide, selon le barème suivant :

Barre B3 : 0-1-0-1/0000//. L'armure de la barre B3 conduit à une entretoise poreuse.

Sur les figures la, lb et 2, la flèche AA' indique la direction longitudinale du tricot, aussi appelée direction chaîne pour les mesures des 15 propriétés mécaniques dans le présent exemple, et la flèche BB' indique la direction transversale du tricot, aussi appelée direction trame pour les mesures des propriétés mécaniques dans le présent exemple.

Le tricot est désensimé au méthanol-éther. 20 Le tricot est ensuite thermofixé par passage au four à environ 200 °C pendant 1 à 5 min.

Un tel tricot présente les propriétés suivantes mesurées comme indiqué dans la présente demande : 25 - Porosité tridimensionnelle : 92% - Porosité bidimensionnelle : 18 %

Le tricot selon le présent exemple présente en outre les propriétés 30 mécaniques suivantes : Propriété Tricot EXEMPLE 1 Rés Ch en N écart type 611 19 Rés Tr en N écart type 483 58 Al M Ch en % écart type 39,6 2,510 Al M Tr en % écart type 64,4 6,6 Al Ch 50N en % écart type 1,9 0,04 AI Tr 50N en % écart type 11,7 0,5 Al Ch 100N en % écart type 3,8 0,08 Al Tr 100N en % écart type 22,8 0,3 Rés Ch : Résistance en chaîne (en N) ; Rés Tr : Résistance en trame (en N) ; calculées selon la norme ISO 13934-1 AI M Ch : Allongement maximal en chaîne (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1; AI M Tr : Allongement maximal en trame (en %) ; calculé selon la norme ISO 13934-1 AI Ch 50 N : Allongement à 50 N en chaîne (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1 Al Tr 50 N : Allongement à 50 N en trame (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1 Al Ch 100 N : Allongement à 100 N en chaîne (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1 AI Tr 100 N : Allongement à 100 N en trame (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1 Ainsi, le tricot du présent exemple selon l'invention présente un allongement en chaîne, c'est-à-dire dans sa direction longitudinale, à 50N d'environ 1,9% et à 100N d'environ 3,8%. Un tel tricot est particulièrement peu élastique dans sa direction longitudinale. EXEMPLE 2 : préparation d'un tricot pour l'implant selon l'invention

On réalise un tricot tridimensionnel sur un métier Rachel à double barre à aiguilles, avec 5 barres à passettes BI, B2, B3, B5 et B6. Chacune des 20 faces du tricot, à savoir la première face et la deuxième face, est réalisée avec deux barres à passettes, BI et B2 pour la première face, B5 et B6 pour la deuxième face. En référence à la figure 3a, la barre B1 est enfilée par les fils représentés en traits épais et la barre B2 est enfilée par les fils en traits fins. En référence à la figure 3b, la barre B5 est enfilée par les fils représentés en traits 25 fins et la barre B6 est enfilée par les fils en traits épais. La première face est réalisée avec les barres B1 et B2, et la deuxième face, opposée, est réalisée avec les barres B5 et B6, chaque barre étant enfilée un plein-un vide, avec les barèmes respectifs suivants, correspondant à un système de description des armures de tricotages habituel et compréhensible par l'homme du métier : 30 Barre B1 : 1-0-3-3/5-5-4-414-4-5-5/5-5-3-3//. Barre B2 : 1-0-0-0/0-1-1-1//. Barre B5 : 1-1-1-0/0-0-0-1//. Barre B6 : 3-3-1-0/3-3-5-5/4-4-4-4/5-5-5-5//.15 L'armure correspondant aux barres BI et B2 est reproduite en figure 3a. L'armure correspondant aux barres B5 et B6 est reproduite en figure 3b. De telles armures conduisent à des faces poreuses. Par ailleurs, la barre B2 et la barre B5 réalisent chacune une armure chaînette. Les barres B1-B2 et B5-B6 réalisant les première et deuxième faces du tricot sont enfilées en fils PET multifilaments 1 Plein 1 Vide.

En référence à la figure 2, l'entretoise est réalisée à l'aide de la 10 barre B3, comme à l'EXEMPLE 1 ci-dessus, enfilée en fils PET multifilaments 1 Plein 1 Vide, selon le barème suivant :

Barre B3 : 0-1-0-1/0-0-0-0//.

15 L'armure de la barre B3 conduit à une entretoise poreuse.

Sur les figures 2, 3a et 3b, la flèche AA' indique la direction longitudinale du tricot, aussi appelée direction chaîne pour les mesures des propriétés mécaniques dans le présent exemple, et la flèche BB' indique la 20 direction transversale du tricot, aussi appelée direction trame pour les mesures des propriétés mécaniques dans le présent exemple.

Le tricot est désensimé au méthanol-éther. Le tricot est ensuite thermofixé par passage au four à environ 200 25 °C pendant 1 à 5 min.

Un tel tricot présente les propriétés suivantes mesurées comme indiqué dans la présente demande : - Porosité tridimensionnelle : 83% 30 - Porosité bidimensionnelle : 7 0/0

Ce tricot présente les propriétés mécaniques suivantes : Propriété Tricot EXEMPLE 2 Rés Ch en N écart type 526 14 Rés Tr en N écart type 563 29 Al M Ch en % écart type 52,1 1,9 Al M Tr en % écart type 33,1 2,4 AI Ch 50N en % écart type 6,3 0,7 AI Tr 50N en % écart type 8,5 0,6 AI Ch 100N en % écart type 12,6 0,8 Al Tr 100N en % écart type 13,4 0,6 Rés Ch : Résistance en chaîne (en N) ; Rés Tr : Résistance en trame (en N) ; calculées selon la norme ISO 13934-1 Al M Ch : Allongement maximal en chaîne (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1; Al M Tr : Allongement maximal en trame (en %) ; calculé selon la norme ISO 13934-1 AI Ch 50 N : Allongement à 50 N en chaîne (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1 AI Tr 50 N : Allongement à 50 N en trame (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1 AI Ch 100 N : Allongement à 100 N en chaîne (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1 Al Tr 100 N : Allongement à 100 N en trame (en %) calculé selon la norme ISO 13934-1 Ainsi, le tricot du présent exemple selon l'invention présente un allongement en chaîne, c'est-à-dire dans sa direction longitudinale, à 50N d'environ 6,3% et à 100N d'environ 12,6%. Un tel tricot est particulièrement peu élastique dans sa direction longitudinale. EXEMPLE 3 :

1°) Enduction d'un tricot selon l'invention

20 Un tricot selon l'invention du type de celui obtenu à l'EXEMPLE 1 pourrait être enduit dans une solution de collagène porcin à 0,8 m/v %, en suivant le mode opératoire suivant : On trempe le tricot dans la solution, en l'essorant et en le laissant sécher sous flux laminaire. Ce cycle d'opérations est répété jusqu'à deux fois 25 pour obtenir le recouvrement des fils. Le collagène utilisé est du collagène porcin de type I, extrait de derme de porc par solubilisation à pH acide ou par digestion à la pepsine et purifié par précipitations salines selon des techniques connues. On utilise de préférence des fibres sèches de collagène, obtenues 30 par précipitation d'une solution acide de collagène par addition de NaCl, puis lavages et séchage du précipité obtenu par des solutions aqueuses d'acétone de concentration croissante de 80 % à 100 %.15 A la fin de l'enduction, le collagène déposé sur le tricot est réticulé par le glutaraldéhyde à 0,5 % m/v (solution aqueuse de glutaraldéhyde à 25 %, m/v, vendue par la société Fluka), à pH neutre (pH compris entre 6,5 et 7,5), pendant 2 heures, puis est réduit par le borohydrure de sodium. Les réactifs utilisés sont éliminés en lavant le tricot par plusieurs bains d'eau. La réticulation du collagène déposé sur le tricot peut se faire alternativement à l'issue de chaque cycle d'enduction.

2°) Préparation d'un implant selon l'invention : Un implant selon l'invention pourrait être préparé selon les modes opératoires décrits ci-dessous :

a) Préparation du collagène réticulé avec le glutaraldéhyde 15 On solubilise du collagène porcin dans l'eau à une concentration finale de 1%, m/v. Le collagène utilisé est du collagène porcin de type I, extrait de derme de porc par solubilisation à pH acide ou par digestion à la pepsine et 20 purifié par précipitations salines selon des techniques connues. On utilise de préférence des fibres sèches de collagène, obtenues par précipitation d'une solution acide de collagène par addition de NaCl, puis lavages et séchage du précipité obtenu par des solutions aqueuses d'acétone de concentration croissante de 80 % à 100 %. 25 La solution de collagène à 1% m/v est ensuite neutralisée par ajout de phosphate de sodium à une concentration finale de 20 mM. Le pH final de la suspension est entre 6,5 et 7,5. Du glutaraldéhyde (solution aqueuse de glutaraldéhyde à 25 %, m/v, vendue par la société Fluka) est ensuite ajouté à la suspension à une 30 concentration finale de 0,5%, m/v. Après deux heures à température ambiante, des fibres de collagène sont recueillies par filtration de la suspension sur un treillis en nylon. Ces fibres sont ensuite traitées avec du borohydrure de sodium pendant au moins deux heures jusqu'à disparition complète de la coloration jaune des fibres. Les fibres blanches ainsi obtenues sont lavées et 35 neutralisées à pH 6,5-7,5, séchées par retrait de l'eau par l'acétone. Les résidus d'acétone sont ensuite évaporés.10 b) Préparation du collagène oxydé

Une solution de collagène porcin à 3% m/v est oxydée par de 5 l'acide périodique à une concentration finale de 8 mM, à température ambiante selon l'exemple 4 de US 6, 596, 304.

c) Préparation de l'implant :

10 Une suspension de collagène est préparée en mélangeant le collagène réticulé avec du glutaraldéhyde et le collagène oxydé obtenus aux points a) et b) ci-dessus dans les concentrations suivantes :

- 0,5 à 1,5 %, m/v de collagène réticulé avec du glutaraldéhyde, 15 - 0,2 à 1 %, m/v de collagène oxydé

La suspension de collagène ainsi obtenue est ensuite versée sur le tricot tridimensionnel du point 1') ci-dessus afin de le recouvrir entièrement et l'ensemble est lyophilisé selon la méthode suivante : la congélation est 20 effectuée le plus rapidement possible, en faisant passer la température du produit de 8 °C à -45 °C, généralement en moins de 2 heures. La dessiccation primaire est initiée à -45 °C, à une pression de 0,1 à 0,5 mbar. Pendant cette étape, la température est augmentée progressivement, par des pentes et paliers successifs, jusqu'à +30 °C. La lyophilisation se termine par la 25 dessiccation secondaire, à +30 °C, pendant 1 à 24 heures. De préférence, le vide, en fin de dessiccation secondaire, est compris entre 0,005 et 0,2 mbar. La durée totale de la lyophilisation est de 18 à 72 heures.

On peut ainsi obtenir un implant dont tous les pores, à savoir ceux 30 formés avec l'éponge et ceux du tricot tridimensionnel, sont au moins partiellement interconnectés.

3°) Application d'un film sur une face de l'implant : 29 2937244 On pourrait également appliquer un film sur une face de l'implant obtenu au point 2°) ci-dessus en le recouvrant d'un film de collagène oxydé comme décrit dans l'exemple 2 de US 6, 391, 939. Le mode opératoire que l'on peut utiliser est le suivant : On ajoute à une solution de collagène oxydé (obtenu par oxydation de collagène porcin) à 3%, m/v une solution stérile concentrée de PEG 4000 (polyéthylène glycol ayant un poids moléculaire de 4000 D, par exemple vendu par la société Fluka sous la dénomination commerciale PEG 4000) et du glycérol afin d'obtenir une composition finale ayant une concentration en PEG 4000 de 10/0 m/v et une concentration en glycérol de 0,6% m/v. Le pH de la solution est ajusté à 7,0 par ajout d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. Le volume de la solution est ensuite ajusté avec de l'eau stérile afin d'obtenir des concentrations finales de collagène, de PEG 4000 et de glycérol respectivement de 2,7%, m/v, 0,9%, m/v et 0,54%, m/v. La solution est ensuite étalée pour former une fine couche de densité 0,133 g/cm2 sur un support plat hydrophobe de type polyvinylchlorure ou polystyrène. La surface est ensuite exposée à un courant d'air stérile à température ambiante pendant un peu moins d'une heure. L'implant obtenu au point 2°) ci-dessus est ensuite appliqué délicatement sur la couche gélifiée de collagène oxydé ci-dessus. Le tout est exposé à un courant d'air stérile à température ambiante jusqu'à évaporation complète en à peu près 18 heures. On peut ainsi obtenir un implant particulièrement adapté à la réparation de tissus mous orthopédiques.

EXEMPLE 4 :

On pourrait également préparer un implant selon l'invention à partir d'un tricot tridimensionnel convenant à la présente invention revêtu d'un 30 revêtement de collagène réticulé avec du glutaraldéhyde du type de celui décrit à l'EXEMPLE 3, 1 °) ci-dessus, en utilisant les modes opératoires suivants :

1 °) Préparation de l'implant :

35 a) Préparation de collagène réticulé avec du HMDI : On mélange 50 g de collagène porcin sec avec 1 litre d'acétone. 1 g de HMDI est ensuite ajouté à la suspension de collagène. Le mélange est laissé pour la nuit, sous agitation et à température ambiante (environ 20°C). Les fibres de collagène sont ensuite récupérées par filtration de la suspension à travers un treillis en nylon et sont lavées soigneusement avec de l'acétone sèche pour retirer le HMDI et les sous-produits du HMDI solubles dans l'acétone. Les fibres de collagène réticulé ainsi obtenues sont séchées en retirant les résidus d'acétone. Les fibres peuvent ensuite être éventuellement broyées. b) Préparation de collagène oxydé :

Le collagène oxydé est préparé comme dans l'EXEMPLE 3, 2°)b) ci-dessus. c) Préparation de l'implant :

Une suspension de collagène est préparée en mélangeant le collagène réticulé avec du HMDI et le collagène oxydé obtenus aux points a) et 20 b) ci-dessus dans les concentrations suivantes :

- 0,5 à 1,5 %, m/v de collagène réticulé avec du HMDI, - 0,2 à 1 %, m/v de collagène oxydé

25 La suspension de collagène ainsi obtenue est ensuite versée sur le tricot tridimensionnel ci-dessus de façon à le recouvrir entièrement et l'ensemble est lyophilisé comme décrit à l'EXEMPLE 3.

2°) Application d'un film sur chaque face de l'implant : Une première face de l'implant obtenu au point 2°) ci-dessus est recouvert par un film de collagène oxydé comme décrit à l'EXEMPLE 3 ci-dessus. Puis un second film de collagène oxydé est appliqué sur l'autre 35 face de l'implant : une solution de collagène oxydé est étalée pour former une fine couche de densité 0,133 g/cm2 sur un support plat hydrophobe de type 30 polyvinylchlorure ou polystyrène. La deuxième face (non recouverte) de l'implant est appliqué doucement sur la couche gélifiée de collagène oxydé. Le tout est ensuite exposé à un courant d'air stérile à température ambiante pendant un peu moins d'une heure.

On obtient ainsi un implant capable, dans un site d'implantation infecté, de juguler le phénomène infectieux, le temps que les deux films se dégradent et soient biorésorbés, jusqu'à ce que des cellules saines soient présentes. 3°) Réticulation additionnelle de l'implant :

L'implant obtenu au point 2°) précédent peut être traité avec une solution de HMDI à 0,1% m/v dans l'isopropanol. L'implant est traité dans une 15 telle solution pendant 20 heures. Il est ensuite lavé plusieurs fois avec de l'isopropanol. Le solvant est éliminé par évaporation.

Un tel traitement conduit à une réticulation de l'ensemble de l'implant. On peut ainsi si on le désire augmenter le temps nécessaire à la 20 biorésorption de l'ensemble de l'implant.

EXEMPLE 5 :

II serait également possible d'enduire les tricots des EXEMPLES 1 25 et 2 de chitosan en une étape selon le mode opératoire suivant : chaque tricot est enduit dans une solution de chitosane à 1 % (degré d'acétylation : 2,5 % ; chitosan de haut poids moléculaire, extrait de chitosane, Mahtani Chitosan Pvt Ltd), en pulvérisant ladite solution de chitosane sur le tricot, jusqu'à mouiller complètement le tricot. Chaque tricot est ensuite séché à +50 °C. Ce cycle 30 d'opérations est répété jusqu'à quatre fois pour obtenir le recouvrement des fils. 10

Claims (18)

1. REVENDICATIONS1. Implant destiné à remplacer ou renforcer un tissu mou 5 orthopédique défectueux, tel qu'un tendon ou ligament, comprenant : - une matrice poreuse biorésorbable à base d'une éponge de collagène, - un tricot tridimensionnel poreux présentant une direction longitudinale, caractérisé en ce que : 10 - ladite matrice poreuse remplit ledit tricot tridimensionnel et ledit tricot présente au moins une armure de tricotage apte à lui conférer un allongement à 50N dans ladite direction longitudinale strictement inférieur à 10%, mesuré selon la norme ISO 13934-1.
2. 2. Implant selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit 15 allongement à 50N dans ladite direction longitudinale va de 0,5 à 8%.
3. 3. Implant selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite armure de tricotage est une armure de type chaînette.
4. 4. Implant selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, ledit tricot tridimensionnel comportant deux faces opposées, une face 20 avant et une face arrière, reliées entre elles par une entretoise, au moins une desdites faces avant et arrière présente au moins une armure de type chaînette.
5. 5. Implant selon la revendication 4, caractérisé en ce que chacune des faces avant et arrière dudit tricot tridimensionnel présente au moins une 25 armure de type chaînette.
6. 6. Implant selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit collagène est un mélange d'au moins un collagène à biorésorption in vivo lente et au moins un collagène à biorésorption in vivo rapide.
7. 7. Implant selon la revendication 6, caractérisé en que le collagène 30 à biorésorption in vivo lente est un collagène réticulé avec un agent de réticulation choisi parmi le glutaraldéhyde, l'hexaméthylènediisocyanate (HMDI), les glycidyl éthers bi- ou tri-fonctionnels, les carbodiimides, les acyl azides, la divinylsulfone et leurs mélanges, le degré de réticulation dudit collagène réticulé lui conférant un temps de biorésorption allant de 3 mois à 12 35 mois.
8. 8. Implant selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit collagène à biorésorption in vivo lente est un collagène réticulé avec du glutaraldéhyde.
9. 9. Implant selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit 5 collagène à biorésorption in vivo lente est un collagène réticulé avec de l'hexaméthylènediisocyanate (HMDI).
10. 10. Implant selon l'une des revendication 6 à 9, caractérisé en ce que le collagène à biorésorption in vivo rapide est un collagène oxydé ou un collagène réticulé avec un agent de réticulation choisi parmi le glutaraldéhyde, 10 les glycidyl éthers bi- ou tri-fonctionnels, les carbodiimides, les acyl azides, la divinylsulfone et leurs mélanges, le degré de réticulation dudit collagène réticulé lui conférant un temps de biorésorption allant de 1 jour à 3 mois, de préférence allant de 1 à 8 semaines.
11. 11. Implant selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit 15 collagène à biorésorption in vivo rapide est un collagène oxydé.
12. 12. Implant selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que, ladite matrice définissant des premiers pores, et ledit tricot définissant des deuxièmes pores, lesdits premiers et deuxièmes pores sont au moins partiellement interconnectés les uns avec les autres. 20
13. 13. Implant selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que ledit tricot comprend au moins un matériau non biorésorbable et au moins un matériau biorésorbable.
14. 14. Implant selon la revendication 13, caractérisé en ce que le tricot comprend au moins 50%, en poids, par rapport au poids total du tricot, de 25 matériau biorésorbable.
15. 15. Implant selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que ledit tricot est constitué de matériau biorésorbable.
16. 16. Implant selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il comprend en outre un film biorésorbable sur au moins l'une de ses faces. 30
17. 17. Implant selon la revendication 16, caractérisé en ce que qu'il comprend un film biorésorbable sur chacune de ses deux faces, de telle sorte que ladite matrice est prise en sandwich entre les deux films biorésorbables.
18. 18. Implant selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit tricot tridimensionnel présente un 35 allongement à 100N dans ladite direction longitudinale strictement inférieur à 20%, de préférence allant de 1 à 15%, mesuré selon la norme ISO 13934-1.