FR2903407A1 - Nouvelles nitrones portant une charge positive utilisables pour le piegeage de radicaux libres et notamment le radical superoxyde - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne de nouvelles nitrones portant une charge positive utilisables pour le piégeage de radicaux libres et notamment le radical superoxyde, de formule générale :
Description
1 Nouvelles nitrones portant une charge positive utilisables pour le
piégeage de radicaux libres et notamment le radical superoxyde La présente invention concerne des molécules, en particulier de nouvelles nitrones 5 portant une charge positive, pour le piégeage de radicaux libres, et plus particulièrement pour le piégeage du radical anion superoxyde ainsi que leur procédé de préparation. Sous l'action de nombreux processus intracellulaires, l'oxygène véhiculé dans l'organisme par la respiration peut être réduit en diverses espèces oxygénées réactives, 10 des prooxydants du type du radical superoxyde (02'-), du radical hydroxyle (HO') et du radical perhydroxyle (HOO'). En situation normale, ces espèces sont éliminées par réaction avec des substances antioxydantes enzymatiques ou non telles que la catalase, la superoxyde dismutase, la glutathion peroxydase, le glutathion, la vitamine E ou l'ascorbate, la concentration en espèces oxygénées réactives restant ainsi faibles dans 15 les milieux biologiques. Cependant, il peut survenir une rupture de l'équilibre entre les prooxydants et les antioxydants, conduisant à une situation de stress oxydatif. Ces prooxydants très instables et en surnombre peuvent alors réagir sans sélectivité avec un grand nombre de 20 composés présents dans le milieu cellulaire tels que les amino-acides, les protéines, les carbohydrates, les bases de l'ADN ainsi que les acides organiques, en particulier les lipides qui sont des acides gras insaturés. Il peut alors en résulter l'inactivation de nombreuses enzymes ainsi que des modification au niveau de la perméabilité et de la fluidité des membranes cellulaires.
25 Ainsi les radicaux libres, notamment le radical anion superoxyde, sont impliqués dans de nombreuses situations physiologiques et pathologiques chez l'animal et l'être humain tels que l'ischémie coronarienne, l'artériosclérose, l'infarctus, des maladies neurodégénératives, de nombreux processus inflammatoires, infectieux ou de 30 vieillissement. Très souvent, le radical superoxyde est le radical primaire dans le processus radicalaire en chaîne dans l'organisme. Sa détection, sa quantification et la détermination de son site de production sont, par conséquent, des éléments importants pour le développement de traitements thérapeutiques.
2903407 2 Il est donc important de pouvoir proposer des molécules servant de pièges à radicaux libres efficaces, c'est-à-dire qui présentent une réactivité suffisamment importante pour entrer en compétition avec les autres constituants cellulaires, notamment avec le radical superoxyde. Les radicaux oxygénés sont des espèces à très courte durée de vie. Ils ne peuvent être isolés et détectés directement. Une des stratégies employées actuellement pour étudier ces radicaux est d'associer la technique de piégeage radicalaire à la résonance paramagnétique électronique (RPE). Le principe de ce piégeage radicalaire est de piéger le radical sur une molécule diamagnétique pour donner une espèce paramagnétique persistante et détectable par RPE. Le piège doit être stable et non toxique dans les conditions de l'expérience, il doit interagir sélectivement avec les radicaux libres visés et les valeurs de vitesse de piégeage doivent être élevées. Les adduits radicalaires qui résultent du piégeage doivent être suffisamment persistants pour être observés par RPE et doivent posséder des paramètres RPE caractéristiques du radical piégé. Les molécules présentant au mieux ces propriétés et qui sont donc les plus couramment employées appartiennent à deux familles de composés : • les composés nitroso R1N=0 1 • les nitrones, ROCH=N-R2 o- Avec ces deux familles de molécules, la capture d'un radical libre conduit à un adduit de type nitroxyde qui, dans la grande majorité des cas, est persistant et observable par RPE. Cependant, les composés nitroso présentent des inconvénients intrinsèques importants qui limitent leurs utilisations dans les milieux aqueux. Ils sont toxiques, peu solubles dans l'eau et présentent une faible stabilité thermique ou photochimique. De plus le piégeage de radicaux oxygénés par les dérivés nitroso conduit à des adduits très peu persistants conduisant rapidement à des produits de réarrangement. En conséquence, les spectres RPE obtenus lors d'une expérience de piégeage radicalaire en 2903407 3 présence d'un dérivé nitroso correspondent souvent à la superposition des signaux de plusieurs nitroxydes et sont difficiles à interpréter. Les molécules pièges les plus couramment utilisées pour piéger les radicaux issus de 5 l'oxygène sont les nitrones PBN (a-phényl-N-tert-butyl nitrone) et DMPO (5,5-diméthyl-1-pyrrol ine-N-oxyde). DMPO CH + N O' PBN Des travaux récents ont démontré que la PBN et certains de ses dérivés ont un effet protecteur vis-à-vis de la mort neuronale consécutive à une ischémie-reperfusion au 10 niveau cérébral. Cet effet thérapeutique protecteur est attribué à une bonne pénétration cellulaire de la PBN qui peut ainsi entrer en compétition avec les autres constituants cellulaires pour réagir avec les radicaux oxygénés. Malheureusement la PBN ne constitue pas un piège intéressant pour la technique de piégeage radicalaire, à cause de la très faible persistance de ses adduits oxygénés et de leurs paramètres RPE peu 15 caractéristiques. Bien que sa distribution intracellulaire soit moins importante que pour la PBN, la DMPO est plus performante dans ce domaine car elle forme avec les radicaux centrés sur l'oxygène des adduits plus persistants, plus facile à détecter et à caractériser. Toutefois, l'utilisation de la DMPO pour détecter et caractériser les radicaux centrés sur l'oxygène présente aussi de sérieuses limites. Par exemple, l'adduit 20 DMPO-00H obtenu avec le radical superoxyde présente à pH physiologique un temps de demie-vie qui n'est que de 60 s. D'autre part l'adduit DMPO-00H se dégrade pour partie en adduit DMPO-OH, entraînant ainsi des difficultés dans l'analyse des mécanismes impliqués dans la formation des radicaux piégés.
25 On connaît également d'autres composés comme 1' a-(4-pyridil-l-oxide-N-tertbutyl nitrone (POBN), le 2-méthyl-2-nitrosopropane (MNP). 2903407 ti 4 On connaît également par le brevet EP 0 660 841, des nitrones cycliques comportant notamment un composé phosphoré tels que la 2-diéthylphosphono-2-méthylpyrroline-N-oxyde (DEPMO) conduisant à des adduits de piégeage comparativement plus stables que ceux obtenus avec les dérivés nitrones déjà connus. Cependant, compte-tenu de la stabilité des adduits obtenus avec de tels composés, il existe toujours un besoin de proposer des molécules présentant des performances supérieures à ces composés déjà existants, en particulier qui présentent une stabilité des adduits obtenus encore améliorée.
10 En particulier, le radical superoxyde présente une durée de vie très courte dans les milieux biologiques, ce qui implique que les vitesses de piégeage des molécules existantes sont trop faibles pour permettre sa détection. Aussi, l'un des buts de l'invention est de proposer une molécule piège pour radicaux libres et en particulier 15 pour le radical superoxyde qui présente une vitesse de piégeage améliorée, notamment vis-à-vis du radical superoxyde et une stabilité plus grande de l'adduit formé avec ledit radical superoxyde. A cet effet, l'invention a pour objet des composés dérivés des nitrones cycliques de 20 formule générale dans laquelle R1 représente un phényle, un (C6-C18) aryle ou bien un (C1-C18) alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, un groupe (C6-25 C18) aryle, un groupe (C1-C18) alkyle, ou un radical Z1 de formule X RùY\ Il ~PùAi RùY Z1 5 2903407 5 dans laquelle Al est une simple liaison, un groupe méthylène, ou un groupe oxyméthylène (où l'atome d'oxygène est lié à l'atome de phosphore du radical Z1), X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C18)alkyle ou un groupe (C6-C18) aryle 5 ou bien Y représente un groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, ou un radical Z3 de formule O I I RùOùC 10 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C18)alkyle ou (C6-C18) aryle R3 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, (C6-C18) aryle ou (C1-C18) alkyle, 15 R4 représente un radical de formule O Il Xù A2- C ù A2 -Xù Z dans laquelle X est un (C1ù C18) alkyle ou (C6 - C18) aryle, 20 A2 est un atome d'oxygène, d'azote ou de carbone et Z est un groupe chargé positivement tel qu'un triarylphosphonium ùP+(Ar)3, Ar étant un groupe (C6-C18) aryle , le guanidinium NH-C(=NH)NH3+, l'ammonium ùN+(R)3, le sulfonium S+(R)2 , dans lesquels R est un groupement choisi parmi les groupements (C1-C18) alkyle, (C6-C18) aryle, substitués ou non, saturés ou non, pouvant contenir au moins un atome 25 d'oxygène, d'azote et de soufre, R6 un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, (C6-C18) aryle, (C1-C18) alkyle, ou un radical Z2 de formule RùY X \Il iPùA2ùRùY 30 dans laquelle A2 est une simple liaison, un groupe méthylène, ou un groupe oxyméthylène (où l'atome d'oxygène est lié à l'atome de phosphore du radical Z2), X Z3 2903407 6 représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C18) alkyle ou un (C6-C18) aryle ou bien Y représente un groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, et 5 R7 représente un atome d'hydrogène, de deutérium ou un groupe méthyle. De manière très avantageuse, on a observé que les molécules selon l'invention possèdent des performances supérieures pour le piégeage des radicaux libres et en particulier du radical superoxyde du fait d'une grande durée de vie des adduits obtenus 10 et d'une vitesse de piégeage notamment du radical superoxyde supérieure à celles des molécules existantes comme la DMPO et la DEPMPO, en particulier grâce à la présence de la charge positive sur la molécule selon l'invention qui attire au moyen d'interactions électrostatiques les radicaux à piéger, comportant une charge négative, jusqu'à la fonction nitrone.
15 De préférence, les composés selon l'invention répondent à la formule générale suivante : 20 dans laquelle X est un (C1 ù C18) alkyle ou (C6 - C18) aryle, A2 est un atome d'oxygène, d'azote ou de carbone et Z est un groupe chargé positivement tel que le triarylphosphonium ûP+(Ar)3, le guanidinium ûNHC(=NH)NH3+ , l'ammonium ûN+(R)3, le sulfonium -S+(R)2 dans lesquels R est un groupement choisi parmi les groupements (C1-C18) alkyle, (C6-C18) aryle, substitués ou 25 non, saturés ou non, pouvant contenir au moins un atome d'oxygène, d'azote et de soufre. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le composé est le composé Mito-DEPMPO de formule : 0 Il XùA2- C ùA2 -XùZ 30 2903407 7 Br De manière très avantageuse, avec une telle molécule selon l'invention, on multiplie par 3 la vitesse de piégeage du radical superoxyde. De plus, le temps de demi-vie de 5 l'adduit de piégeage obtenu avec cette molécule et le superoxyde est multiplié par 2,5. La présente invention a également pour objet des composés précurseurs notamment des composés de piégeage selon l'invention, de formule suivante : dans laquelle RI représente un phényle, un (C6-C18) aryle ou bien un (C1-C18) alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, (C6-C18) aryle, (C1-C18) alkyle, ou un radical Z1 de formule RùY X \ II /PùA1 15 RùY dans laquelle AI est une simple liaison, un groupe méthylène, ou un groupe oxyméthylène (où l'atome d'oxygène est lié à l'atome de phosphore du radical Z1), X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène et R 20 représente un atome d'hydrogène, un (C1-C18) alkyle ou un (C6-C18) aryle ou bien Y représente un groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, R3 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, (C6-C18) aryle ou (C1-C18) alkyle, 10 2903407 R4 représente un radical de formule : 0 O O R6 un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, (C6-C18) aryle, (C1-C18) 5 alkyle, ou un radical Z2 de formule RùY X \Il iPùA2 RùY dans laquelle A2 est une simple liaison, un groupe méthylène, ou un groupe 10 oxyméthylène (où l'atome d'oxygène est lié à l'atome de phosphore du radical Z2), X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C18)alkyle ou un (C6-C18) aryle ou bien Y représente un groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, et 15 R7 représente un atome d'hydrogène, de deutérium ou un groupe méthyle. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le composé précurseur est : 8 O O Il OûCûOûN 20 Une telle molécule piège à radicaux libres porte un groupement libérable activé qui permet la préparation de nouvelles molécules pièges par fonctionnalisation avec des ligands apportant des propriétés pertinentes et conduisant ainsi à la préparation de pièges bifonctionnels possédant des performances supérieures pour le piégeage tel que 25 lors de l'introduction d'un groupe cationique.
5 2903407 9 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation du composé piège de radicaux libres préféré selon l'invention comprenant la synthèse de la 4HMDEPMPO selon la voie de synthèse suivante : PBu3 Cyclohexane / CH2Cl2 20 C P(0)(OEt)2 Zn / NH4CI DIBAL-H CH2Cl2 -78 C + H20 / EtOH 1N , O HO 20 C Puis la carbonatation de la nitrone 5-diéthoxyphosphoryl-5-méthyl-4- hydroxyméthyl-1-10 pyrroline N-oxyde (4HMDEPMPO) ainsi obtenue en solution dans de l'acétonitrile avec du carbonate de succinimide et de triéthylamine. P(0)(OEt)2 Et3N CH3CN + La nitrone ainsi formée est ensuite mise à réagir avec 1 équivalent de bromure de (2-15 aminoéthyl) triphénylphosphonium en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane pour conduire au composé Mito-DEPMPO.
2903407 10 On décrira maintenant les exemples suivants de préparation qui illustrent l'invention à 5 titre non limitatif. Exemple de synthèse de la 4-(1-diéthoxyphosphoryl-l-nitroéthyl)-tétrahydrofuran-2one (EtO)2(0)P NO2 2,16 g de tributylphosphane (0,01 mol) sont additionnés goutte à goutte à un mélange de 10 nitrophosphonate (12,58 g, 0,059 mol) et de furanone (5 g, 0,059 mol) dans 70 ml de cyclohexane. Du chlorure de méthylène (7 ml) est ajouté pour solubiliser parfaitement le mélange réactionnel qui est agité pendant 24 h à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur silicagel avec pour éluant un mélange Et2O / Pentane (9 / 1). La nitrofuranone, en 15 mélange diastéréoisomérique (55 / 45) est obtenue sous forme d'une huile jaune pâle (14,01 g, 0,047 mol) avec un rendement de 80 %. dp (121,49 MHz; CDC13; H3PO4) 13,70 (55 %), 13,79 (45%). Remarque : les 2 diastéréoisomères ont des signaux superposés ou non attribuables en RMN I H. 20 dH (300,13 MHz; CDC13; Me4Si) 4,54-4, 05 (2x6H, m, CH2O, CH9OP), 3,78-3,56 (2x1H, m, C'vCf, 2,82-2,35 (2x2H, m, CH2C(0)O), 1,77 &1,75 (2x3H, 2 d, JHP = 14,4, CH3C''), 1,38- 1,25 (2x6H, m, JHH = 7,0, CH3CH2O). dC (75,47 MHz; CDC13; Me4Si) multiplicité des carbones, forme du signal (attribution) d (en ppm) du diastéréoisomère de d31P = 13,70 ppm d (en ppm) du diastéréoisomère de d31P = 13,79 ppm 2903407 11 2x 1 C, s, (CO) 174,48 174,63 2x 1C, d, CI 'NO2 90,09 (Jcp = 147,1) 90,42 (Jcp = 148,2) 2x2C, d, CH2OC(0) 68,27 (Jcp = 2,8) 68,14 (Jcp = 9,3) 2x 1C, d, 2CH2OP 64,80 (Jcp = 7,7) 65,05 (Jcp = 7,2) 2x 1C, d, CHCIV 40,20 39,75 2x 1C, s, CH2CO 29,85 (Jcp = 7,7) 30,19 (Jcp = 3,3) 2x 1C, d, CH3CIV 16,37 (Jcp = 9,4) 16,36 (Jcp = 7,7) 2x2C, d, CH3CH2O 16,25 (Jcp = 5,2) 16,28 (Jcp = 5,2) Analyse élémentaire pour CtoHI8NO~P (PM = 295,23) : Calculée : C, 40,68; H, 6,15; N, 4,74 %. Trouvée : C, 40,67; H, 6,07; N, 4,61 %. Exemple de synthèse du 2-hydroxy-4-(1-diéthoxyphosphoryl-l-nitroéthyl)-tétrahydrofurane (EtO)2(0)P NO2 OH O 10 A une solution de 1,3 g (4,4 mmol) de 4-(1-diéthoxyphosphoryl-l-nitroéthyl)-tétrahydrofuran-2-one dans 35 ml de CH2C12 à -78 C sont additionnés goutte à goutte 11,45 ml d'une solution de DIBAL-H 1M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h puis le mélange est hydrolysé. Le mélange est filtré rapidement sur silicagel puis séché sur Na2SO4. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit 15 brut (1,4 g) est purifié par chromatographie flash sur silicagel avec pour éluant le mélange CH2C12 / Et2O. Les 4 diastéréoisomères de l'hémiacétal sont obtenus en mélange (650 mg, 2,19 mmol) sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 50 %. 20 dp(121,49 MHz; CDC13; H3PO4) 15,15 (50 %), 15,28 (25 %), 15,48 (25%). Remarque : les 4 diastéréoisomères ont des signaux superposés ou non attribuables en RMN IH. 5 2903407 12 dH (300,13 MHz; CDC13; Me4Si) 5,51 (4xlH, t, JHH = 5,3, CHOH), 4,31-3,97 (4x6H, m, CH2OP, CH2OCHOH), 3,94-3,56 (4xlH, m, CHCIV), 2,43-1,86 (4x2H, m, CH2CHOH), 1,83 & 1,79 & 1,73 & 1,69 (4x3H, 4 d, JHP = 14,4 & 14,8 & 14,8 & 14,5 respectivement, CH3CIv), 1,38-1,27 (4x6H, m, CH3CH2OP). 5 de (75,47 MHz; CDC13; Me4Si) 98,51 & 98,29 & 97,73 & 97,63 (4x 1C, 4 s, CHOH), 91,44 & 91,21 & 90,92 & 90,48 (4x1C, 4 d, Jcp = 149,3 & 148,7 & 150,3 & 148,2 respectivement CIVNO2 ), 66,98 & 66,95 & 65,85 (3x 1C, 3 d, Jcp = 10,4 & 2,0 & 10,4 respectivement, CH2OCH), 66,64 (lx 1C, 1 s, CH2OCH), 64,69 & 64,54 & 64,48 & 64,31 (4x2C, 4 d, Jcp = 7,2 & 7,2 & 6,6 & 7,6 respectivement, CH2OP), 43,11 & 42,99 & 10 42,36 & 42,07 (4x l C, 4 s, CHCIV), 35,57 & 35,54 & 34,97 & 34,81 (4x 1 C, 4 d, Jcp = 4,4 & 4,9 & 9,3 & 9,9 respectivement, CH2CHOH), 16,48 & 15,82 (2xlC, 2 d, Jcp = 1,1, CH3CI'), 15,21 & 15,08 (2x1C, 2 s, CH3CIV)16,22 & 16,14 (4x2C, 4 d, Jcp = 5,5, CH3CH2OP).
15 Analyse élémentaire pour CIOH2ON07P (297,24) Calculée : C, 40,41; H, 6,78; N, 4, 71 %. Trouvée : C, 40,42; H, 6,65; N, 4,49 %. Exemple de synthèse de la 5-diéthoxyphosphoryl-5-méthyl-4-hydroxyméthyl-l-20 pyrroline N-oxyde ou 4HMDEPMPO : ti N -OI 4HMDEPMPOc Hv-~+ N OI 4HMDEPMPOt A une solution de 3,8 g (0,0128 mol) d'hémiacétal 28 dans un mélange THF / H2O (1 / 25 1) sont additionnés du NH4C1 (1,71 g, 0,032 mol), puis du zinc en poudre fine (2,09 g, 0,032 mol) est ajouté. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 6 h à température ambiante. Le précipité de ZnC12 est ensuite éliminé par filtration et rincé par du CH2C12 (3 x 40 ml). Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite et le 2903407 13 résidu est dissous dans 40 ml de CH2C12. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner 3 g d'une huile jaune. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur silicagel avec pour éluant le mélange CH2C12 / EtOH (80 / 20) pour donner 3 fractions avec un 5 rendement de 64 %. Sur les 3 fractions obtenues l'une, un solide rouge hygroscopique (1,22 g, 0,006 mol, 38 % de rdt.) correspondait à la 4HMDEPMPOc (4S, 5R ou 4R, 5S). Une autre, une huile rouge (630 mg, 0,0024, 19 % de rdt.) était composée uniquement de la 4HMDEPMPOt (4R, 5R ou 4S, 5S). La stéréochimie des deux nitrones a été confirmée par RMN NOESY.
10 Caractéristiques spectrales de la (4S*, 5R*)-4HMDEPMPOc : dp(121,49 MHz; CDC13; 1-13PO4) 20,85. dH (300,13 MHz; CDC13; Me4Si) 6,92 (1H, q, JHH = JHP = 2,7, HC=N), 4,39-4,14 (4H, m, CH3CH2OP), 3,90 (2H, d, JHH = 6,1, CH2OH), 2,78-2,39 (4H, m, CHCH2OH, 15 CH,C=NO, OH), 1,76 (3H, d, JHp = 14,5, CH3CwNO), 1,38 (3H, t, JHH = 7,0, CH3CH2OP), 1,34 (3H, t, JHH = 7,0, CH3CH2OP). dC (75,47 MHz; CDC13; Me4Si) 134,52 (1C, d, Jcp = 8,8, HC=N), 76,93 (1Cw, d, Jcp = 149,8, CH3Cw), 63,86 (1C, d, Jcp = 7,1, CH30H2OP), 63,81 (1C, d, Jcp = 7,7, CH3CH2OP), 62,23 (1C, d, Jcp = 5,0, CH2OH), 49,32 (1C, d, Jcp = 2,8, CH2C=), 29,16 20 (1C, s, CHCH2OH), 21,31 ( 1C, d, Jcp = 1,6, CH3Cw), 16, 40 (1C, d, Jcp = 5,5, CH3CH2OP),16,25 (1C, d, Jcp = 6,0 CH3CH2OP). Pf.
48 C (décomposition). Caractéristiques spectrales de la (4R*, 5R*)-4HMDEPMPOt : 25 dp (121,49 MHz; CDC13; H3PO4) 22,0. dH (300,13 MHz; CDC13; Me4Si) 6,85 (H,,, q, JHH =JHP = 2,5, HC=N), 4,40-4,11 (4H, m, CH3CH2O), 3,82 (Ha, ABd, JHaHb = 11,0 & JHaHc = 7,0, CH2OH), 3,66 (Hb, ABd, JHbHa = 11,0 & JHbHc = 5,9, CH2OH), 3,25-3,05 (Ha, m, CHCH2OH), 2,87 (Hd, ABdt, JHdHe = 18,3 & JHdHc = 6,6 & JHdHv = JHdP = 2,5, CHC=NO), 2,48 (1H & He, ABtd, JHeHd = 18,3, 30 JHeHc = 6,6, JHeP = 6,6, JHeHv = 2,5, CHC=NO, OH), 1,67 (3H, d, JHp = 16,0, CH3CNNO), 1,34 (3H, t, JHH = 6,9, CH3CH2OP), 1,33 (3H, t, JHH = 6,9, CH3CH2OP). dC (75,47 MHz; CDC13; Me4Si) 134,87 (1 C, d, Jcp = 8,8, HC=N), 76,74 (1 Cw, d, Jcp = 158,1, CH3Cw), 64,08 (1C, d, Jcp = 6,6, CH3CH?OP), 63,25 (1C, d, Jcp = 7,3, CH2OH), 2903407 14 61,26 (1C, d, Jcp = 6,6, CH ,OP), 40,85 (1C, s, CHCH2OH), 30,14 (1C, d, Jcp = 4,8, CH?C=N) 16,24 (2C, d, Jcp = 5,9 CH3CH2OP), 14,01 (1C, s, CH3Cn), Analyse élémentaire pour C10H2ON07P + 1 / 2 de H2O (274,25) des deux 5 diastéréoisomères. Calculée : C, 43,80; H, 7,72; N, 5,11 %. Trouvée : C, 44,06; H, 7,60; N, 5,33 %. ESI-MS/MS (20 eV) m/z : 266,3 (79) (M+ + H), 248 (12), 234 (24), 220 (5), 190 (3), 162 (6), 155 (9), 127 (75), 112 (24), 94 (100).
10 Exemple de synthèse du (4R*, 5S*)-5-diéthoxyphosphoryl-4-(succinimidyloxycarbonyloxyméthyl) -5-méthyl-1-pyrroline-N-oxyde : O 15 A une solution de 0,234 g de carbonate de disuccinimide (0,91mmo1) dans de l'acétonitrile (5 ml) sont additionnés 0,1 ml de triéthylamine (0,76 mmol) et 0,202 g de nitrone (0,76 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant 16 h. Il est concentré ensuite sous pression réduite. Il est dissout dans du dichlorométhane puis lavé par une solution saturée en NaHCO3 jusqu'à pH = 8 puis par une solution saturée 20 en NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et le solvant est évaporé pour donner 220 mg d'une huile jaune. Le produit brut est purifié par chromatographie flash sur silicagel avec pour éluant le mélange CH2C12 / EtOH (90 / 10) pour donner la 4SCMDEPMPOc (170 mg, 0,419 mmol) sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 55 %.
25 Caractéristiques spectrales de la nitrone (4S*, 5R*) : dp (81,01 MHz; CDCl3; H3PO4) 18,0. 2903407 15 dH (200,13 MHz; CDC13; Me4Si) 6,97 (Hr,, q, JHH = J11p = 2,9, HC=N), 4,76 (1H, ABd, JHAHB = 10,8 & JHAH = 5,9, CH2OCO), 4,57 (1H, ABd, JHBHA = 10,8 & JHBH = 7,8, CH2000), 4,36-4,08 (4H, m, CH3CH2O), 2,83 (4H, s, CH2CO), 2,8-2,57 (3H, m, CHCH2O, CH2C=NO), 1,71 (3H, d, JHp = 13,9, CH3CIVNO), 1,31 (3H, t, JHH = 7,0, 5 CH3CH2OP), 1,33 (3H, t, JHH = 7,0, CH3CH2OP). de (50,32 MHz; CDC13; Me4Si) 168,44 (2C, s, CON), 151,10 (1C, s, COO), 133,73 (1C, d, Jcp = 7,7, HC=N), 75,86 (1C", d, Jcp = 148,7, CH3C"V), 70,00 (1C, d, Jcp = 3,0, CH2O00), 64,51 (1C, d, Jcp = 6,5, CH2OP), 62,80 (1C, d, Jcp = 7,2, CH2OP), 45,45 (1C, d, Jcp = 2,3, CHCH2O), 29,68 (1C, d, Jcp = 0,8, CH2C=N), 25,28 (2C, s, CH2CO), 10 20,1 (1C, s, CH3Cn'), 16,13 (2C, d, Jcp = 5,7, CH3CH2OP). Ni 81,4 C, décomposition. Masse exacte pour C15H23N209P, [CI5H23N209P + Na]+. Calculée : 429,1039. Trouvée : 429,1062.
15 Exemple de synthèse de la molécule piège selon l'invention. A un mélange de 4-NHSDEPMPO (0.5 g, 1.23 mmol) et de bromure de (2-aminoéthyl) triphénylphosphonium (0.48 g, 1.24 mmol) en solution dans CH2C12 (30 ml) est ajouté a 20 température ambiante de la triéthylamine (0.23 mL, 1.61 mmol). Le mélange est agité pendant 2 heures, puis est lavé avec 15 ml d'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et le solvant est éliminé sous pression réduite. Le produit est purifié sur colonne de silice (CH2C12/EtOH 70:30) pour donner un solide blanc (0.57 g, 69%), correspondant à 4-MitoDEPMPO.
25 31P NMR (121.49 MHz) d 20.13, 21.52.
1 H NMR (300.13 MHz) d 7.89 (1H, t, J = 6.1), 7.76-7.60 (15H, m), 6.88 (1H, q, J = 2.4), 4.34-4.01 (6H, m), 3.92-3.76 (2H, m), 3.64-3.52 (2H, m), 2.65-2.45 (3H, m), 1.60 (3H, d, J= 14.1), 1. 28 (3H, t, J= 7.0), 1.24 (3H, t, J = 6.9).
13C NMR (75.47 MHz) d 156.4 (1 C", s), 135.1 (3C, d, J = 2.9), 134.8 (1C, 30 d, J = 8.0), 133.5 (6C, d, J = 10.3), 130.4 (6C, d, J = 13.2), 122.7 (3C, d, J = 86.1), 75.8 (1C, d, J= 149.2), 64.1 (2C, d, J= 6.3), 62.5 (1C, d, J= 7.5), 46.3 (1C, d, J= 2.3), 35.0 (1C, s), 30.5 (1C, s), 23.0 (1C, d, J= 48.7), 20.1 (1C, s), 16.3 (1C, d, J= 5.7), 16.2 (1C, d, J = 5.7). ESI-MS/MS (60 eV) m/z 597.0 [M + H]+ (100), 378.3 (20.1), 350.0 (9.3), 332.2 (22.6), 306.3 (1.0), 288.9 (7.9), 277.2 (0.6), 275.3 (0.4), 262.9 (0.4), 262.0 (0.6), 2903407 16 248.0 (0.6), 220.0 (2.5), 174.0 (2.7), 155.7 (0.6), 115.9 (0.2), 110.2 (0.4), 107.9 (0.2), 94.0 (0.7), 88.0 (0.7). HRMS calculé pour [C31H39N2O6P2f, Br"; [C31H39N2O6P2]+ 597.2253, trouvé: 597.2283. On décrira maintenant l'invention plus en détails à l'aide des figures suivantes dans lesquelles : La figure 1 représente les courbes de décroissance obtenues pour des adduits obtenus 10 avec une molécule selon l'invention et une molécule de l'état de la technique (DEPMPO) ; La figure 2 représente les courbes de décroissance obtenues pour des adduits obtenus avec une molécule selon l'invention et une molécule de l'état de la 15 technique (DEPMPO) ; La figure 3 représente des spectres obtenus lors du piégeage de divers radicaux libres avec une molécule de l'état de la technique (DEPMPO) ; 20 La figure 4 représente des spectres obtenus lors du piégeage de divers radicaux libres avec du 4HMDEPMPO ; La figure 5 représente des spectres obtenus lors du piégeage des radicaux libres superoxyde et hydroxyle avec du 4HMDEPMPO ; La figure 6 représente des spectres obtenus lors du piégeage de divers radicaux libres avec du 4SCMDEPMPO ; La figure 7 représente des spectres obtenus lors du piégeage de divers radicaux libres 30 avec du 4SCMDEPMPO.
5 25 2903407 17 Comme cela est visible à la figure 1, la courbe de décroissance pour les adduits Mito-DEPMPO/OOH générés par le système enzymatique hypoxanthine / xanthine oxydase à pH 7 montre que la durée de demi-vie de ces adduits est bien meilleure que celle des adduits DEPMPO/OOH générés par le système enzymatique hypoxanthine / xanthine 5 oxydase à pH 7. De même, figure 2, la courbe de décroissance pour les adduits Mito-DEPMPO/OH générés par le système enzymatique hypoxanthine / xanthine oxydase suivi de l'addition de SOD et de glutathion et de glutathion peroxydase à pH 7 montre que la durée de 10 demi-vie de ces adduits est bien meilleure que celle des adduits DEPMPO/OH . A la figure 3 sont représentés des spectres obtenus par résonance paramagnétique électronique (RPE) lors du piégeage de divers radicaux libres par la mito-DEPMPO ainsi : (a) Signal obtenu (Mito-DEPMPO/OOH) après 10 min. d'incubation d'un mélange contenant hypoxanthine (HX) (0.4 mM), xanthine oxydase (XO) (0.04 U mL"1), DTPA (1 mM) et Mito-DEPMPO (20 mM) dans un tampon phosphate (0.1 M, pH 7.3). 20 (b) comme dans (a) mais après 60 min. (c) Signal obtenu après 2 min. incubation d'un mélange contenant le système KO2/18-c-6 éther couronne (10 mM) et Mito-DEPMPO (20 mM) dans un tampon phosphate (0.1 M, pH 7.3). (d') comme dans (a) avec 0.
2 G de modulation d'amplitude. (d) Signal obtenu 10 min. après réduction de l'adduit superoxyde obtenu dans (a) avec GPX (10 U mL-1) + GSH (1.2 mM) suivi de 3 min. de bullage avec de l'argon. (e) Signal obtenu après 1 min. incubation d'un mélange contenant Mito-DEPMPO (20 mM), H2O2 (2 mM), FeSO4 (2 mM), DTPA (1 mM) dans un tampon phosphate (0.1 M, pH 7.3). 15 25 30 2903407 18 (f) comme dans (e) mais en présence de 5% of EtOH après 30 min. (g) comme dans (e) mais en présence de 7% de MeOH après 30 min. 5 (h) comme dans (e) mais en présence de 10% de DMSO après 30 min. et bullaged'argon. (i) comme dans (e) mais en présence de 7% de HCOOH. 10 (j) Signal obtenu après 10 min. de photolyse d'un mélange contenant Mito-DEPMPO (20 mM), GSNO (1 mM), DTPA (1 mM) et un tampon phosphate (0.1 M, pH 7.3). Réglage du spectromètre: puissance onde 10 mW (a-c, e -j) 20 mW (d); modulation d'amplitude, 0.2 (d'), 0.5 (a, c, f-i), 0.63 (j), 0.7 (b), 0.8 (d-e); time constant, 0.640 ms 15 (a-c, d', e-f, i), 1.28 ms (d, h, j); gain 105 (a j); sweep time, 335.54 s (a-c, ej), 167.77 (d); temps de conversion 0.163 s (a-c, e-j), 0.082 s (d), 0.327 s (d'). A la figure 4 sont représentés des spectres (RPE) obtenus lors du piégeage de divers radicaux libres par la 4-HMDEPMPO ainsi : (a) signal obtenu 34 mn après la production de radicaux hydroxyle par le système (H202 2 mM, FeSO4 2 mM) dans un tampon phosphate (0,1 M, pH 7,3) en présence de MeOH (10 %), de 4HMDEPMPOc (61 mM) et de DTPA (1 mM). 25 (b) comme (a) après 1 mn d'incubation en présence de HCOOH (10 %). (c) comme (a) après 10 mn d'incubation en présence de DMSO (5 %) dans un milieu purgé à l'argon. 30 (d) comme (a) après 1 mn d'incubation en présence de EtOH (10 %) et de 4HMDEPMPOc (50 mM). 20 2903407 19 (e) comme (d) après 1 mn d'incubation en présence de CH3COH (10 %). Les signaux en gris représentent les spectres simulés par le programme ROKI. Conditions d'enregistrement : puissance, 10 mW (a-e) ; modulation d'amplitude, 0,0991 (b), 0,497 (a, c, e), 0,702 (d) ; constante de temps, 1,28 ms (a-e) ; gain, 105 (a-e) ; temps de 5 balayage, 84 s (a-e) ; temps de conversion, 82 ms (a-e). A la figure 5 sont représentés des spectres (RPE) obtenus lors du piégeage des radicaux superoxyde et hydroxyle par la 4HM-DEPMPO ainsi : 10 (a) signal obtenu 34 mn après la production de radicaux hydroxyle par le système (H2O2 2 mM, FeSO4 2 mM) dans un tampon phosphate (0,1 M, pH 7,3) en présence de MeOH (10 %), de 4HMDEPMPOc (61 mM) et de DTPA (1 mM). (b) comme (a) après 1 mn d'incubation en présence de HCOOH (10 %). (c) comme (a) après 10 mn d'incubation en présence de DMSO (5 %) dans un milieu purgé à l'argon. (d) comme (a) après 1 mn d'incubation en présence de EtOH (10 %) et de 20 4HMDEPMPOc (50 mM). (e) comme (d) après 1 mn d'incubation en présence de CH3COH (10 %). Les signaux en gris représentent les spectres simulés par le programme ROKI.
25 Conditions d'enregistrement : puissance, 10 mW (a-e) ; modulation d'amplitude, 0,0991 (b), 0,497 (a, c, e), 0,702 (d) ; constante de temps, 1,28 ms (a-e) ; gain, 105 (a-e) ; temps de balayage, 84 s (a-e) ; temps de conversion, 82 ms (a-e). A la figure 6 sont représentés des spectres (RPE) obtenus lors du piégeage des radicaux 30 superoxyde et hydroxyle par la 4SCMDEPMPO ainsi : (a) signal 1 mn après la libération de radicaux superoxyde par du KO2 (5 mM) dans un tampon phosphate (0,1 M, pH 7,3) en présence de 4SCMDEPMPOc (50 mM). 15 2903407 20 (b) 2 mn après photolyse du tert-butylhydroperoxyde (1,5 M) en présence de 4SCMDEPMPOc (20 mM) dans un mélange (9 / 1) toluène / CH2C12 dégazé. 5 (c) 1 mn après la production de radicaux méthylperoxyle par le système Fenton (H202 2 mM, FeSO4 2 mM), dans un tampon phosphate (0,1 M, pH 7,3) saturé en 02 en présence de DMSO (5 %), de 4SCMDEPMPOc (10 mM) et de DTPA (1 mM). Les signaux en gris représentent les spectres simulés par le programme ROKI.
10 Conditions d'enregistrement : puissance, 10 mW (a-c) ; modulation d'amplitude, 0,056 (b), 0,497 (c), 0,702 (a) ; constante de temps, 0,320 ms (b), 1,28 ms (a, c) ; gain, 3,2 X 104 (b), 105 (a, c) ; temps de balayage, 335,54 s (b), 84 s (a, c) ; temps de conversion, 327, 68 ms (b), 82 ms (a, c).
15 A la figure 7 sont représentés des spectres (RPE) obtenus lors du piégeage de divers radicaux libres par la 4SCMDEPMPO ainsi : (a) signal obtenu 1 mn après la production de radicaux hydroxyle par le système (H202 2 mM, FeSO4 2 mM) dans un tampon phosphate (0,1 M, pH 7,3) en présence de 20 4SCMDEPMPOc (20 mM) et de DTPA (1 mM). (b) comme (a) après 5 mn d'incubation. (c) comme (a) après 1 mn d'incubation en présence de MeOH (2 %) et de 25 4SCMDEPMPOc (20 mM). (d) comme (a) après 1 mn d'incubation en présence de DMSO (5 %) dans un milieu purgé à l'argon en présence de 4SCMDEPMPOc (20 mM). 30 (e) comme (a) après 1 mn d'incubation en présence de HCOOH (1 %) et de 4SCMDEPMPOc (20 mM). 2903407 21 (f) comme (a) après 1 mn d'incubation en présence de EtOH (2 %) et de 4SCMDEPMPOc (20 mM). Les signaux en gris représentent les spectres simulés par le programme ROKI. Conditions d'enregistrement : puissance, 10 mW (a-f) ; modulation d'amplitude, 0,497 (a-f) ; constante de temps, 1,28 ms (a-f) ; gain, 105 (a-f) ; temps de 5 balayage, 84 s (a-f) ; temps de conversion, 82 ms (a-f).
Claims (6)
1. Composés dérivés des nitrones cycliques de formule générale R R4 R5 3 10 dans laquelle R1 représente un phényle, un (CI-C18) aryle ou bien un (C1-C18) alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, un (C1-C18) aryle, (C1-Ci8) alkyle, ou un radical Z1 de formule X RùY\ Il /PùA1ùRùY dans laquelle AI est une simple liaison, un groupe méthylène, ou un groupe oxyméthylène (où l'atome d'oxygène est lié à l'atome de phosphore du radical Z1), X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène et R 15 représente un atome d'hydrogène, un (C1-C18)alkyle ou un (C6-C18) aryle ou bien Y représente un groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, ou un radical Z3 de formule o I I Rù0ùC dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle R3 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe 25 phényle, (C1-C18) aryle ou (C1-C18) alkyle, R4 représente un radical de formule o II X-A2-C-A2-X-Z Z3 20 2903407 23 dans laquelle X est un (C1 ù Cu) alkyle ou (C6 - C18) aryle, A2 est un atome d'oxygène, d'azote ou de carbone et Z est un groupe chargé positivement tel que le triarylphosphonium ùP+(Ar)3, Ar étant un groupe (C6-C18) aryle, 5 le guanidinium ùNH-C(=NH)NH3+ , l'ammonium ùN+(R)3, le sulfonium ùS+(R) 2 dans lesquels R est un groupement choisi parmi les groupements (C1-C18) alkyle, (C6-C18) aryle, substitués ou non, saturés ou non, pouvant contenir au moins un atome d'oxygène, d'azote et de soufre, R6 un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, (C1-C18) aryle, (C1-C18) 10 alkyle, ou un radical Z2 de formule RùY X \ Il /PùA2 RùY dans laquelle A2 est une simple liaison, un groupe méthylène, ou un groupe 15 oxyméthylène (où l'atome d'oxygène est lié à l'atome de phosphore du radical Z2), X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C18)alkyle ou un (C6-C18) aryle ou bien Y représente un groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, et 20 R7 représente un atome d'hydrogène, de deutérium ou un groupe méthyle.
2. Composés selon la revendication 1 de formule dans laquelle X est un (C1 ù C18) alkyle ou (C6 - C18) aryle, A2 est un atome d'oxygène, d'azote ou de carbone et Z est un groupe chargé positivement tel que le triarylphosphonium ùP+(Ar)3, le guanidinium ùNHC(=NH)NH3+ , l'ammonium ùN+(R)3, le sulfonium -S+(R)2 dans lesquels R est un o XùA2-CùA2-XùZ 25 2903407 24 groupement choisi parmi les groupements (C1-C18) alkyle, (C6-C18) aryle, substitués ou non, saturés ou non, pouvant contenir au moins un atome d'oxygène, d'azote et de soufre. 5
3. Composé selon la revendication 2, de formule Br
4. Composés précurseurs notamment de composés de piégeage selon la revendication 1, de formule suivante : dans laquelle R1 représente un phényle, un (C1-C18) aryle ou bien un (C1-C18) alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, (C1-C18) aryle, 15 (C1-C18) alkyle, ou un radical Z1 de formule RùY X \ II /PùAl RùY dans laquelle Al est une simple liaison, un groupe méthylène, ou un groupe oxyméthylène (où l'atome d'oxygène est lié à l'atome de phosphore du radical Z1), X 20 représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C18) alkyle ou un (C6-C18) aryle ou bien Y représente un groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, 5 2903407 25 R3 et R5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, (C1-C18) aryle ou (C1-C18) alkyle, R4 représente un radical de formule : R6 un atome d'hydrogène, de deutérium, un groupe phényle, (C1-C18) aryle, (C1-C18) alkyle, ou un radical Z2 de formule RùY X \ /PùA2 RùY 10 dans laquelle A2 est une simple liaison, un groupe méthylène, ou un groupe oxyméthylène (où l'atome d'oxygène est lié à l'atome de phosphore du radical Z2), X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C18)alkyle ou un (C6-C18) aryle ou bien Y représente un groupe méthylène et R représente un atome d'hydrogène, un (C1-C17) alkyle ou (C6-C18) aryle, et R7 représente un atome d'hydrogène, de deutérium ou un groupe méthyle.
5. Composés selon la revendication 4, de formule :
6. Procédé de préparation du composé piège de radicaux libres de formule 25 2903407 26 Br comprenant la synthèse de la 4HMDEPMPO selon la voie de synthèse suivante : (EtO)2(0)P\ NO2 Qo+ 02N Cyclohexane / CH2Cl2 20 C PBu3 P(0)(OEt)2 HO N à- P(0)(OEt)2 DIBAL-H CH2Cl2 -78 C + + Zn / NH4CI HO H2O / EtOH OH 20 C 5 P(0)(OEt)2 puis la carbonatation de la nitrone 5-diéthoxyphosphoryl-5-méthyl-4- hydroxyméthyl-lpyrroline N-oxyde (4HMDEPMPO) ainsi obtenue en solution dans de l'acétonitrile avec du carbonate de succinimide et de triéthylamine P(0)(OEt)2 N o + 10 Et3N CH3CN 2903407 27 la nitrone ainsi formée (SCMDEPMPO) étant ensuite mise à réagir avec 1 équivalent de bromure de (2-aminoéthyl) triphénylphosphonium en présence de triéthylamine dans le dichlorométhane pour conduire au composé Mito-DEPMPO . Br NH,/N-- P(Ph)3 NEt3 / CH2Cl2 5
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