FR2902097A1 - Nouveau procede de preparation de nitrones et de n-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle, et produits tels qu'obtenus - Google Patents

Nouveau procede de preparation de nitrones et de n-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle, et produits tels qu'obtenus Download PDF

Info

Publication number
FR2902097A1
FR2902097A1 FR0605244A FR0605244A FR2902097A1 FR 2902097 A1 FR2902097 A1 FR 2902097A1 FR 0605244 A FR0605244 A FR 0605244A FR 0605244 A FR0605244 A FR 0605244A FR 2902097 A1 FR2902097 A1 FR 2902097A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
group
groups
alkyl
formula
alkaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
FR0605244A
Other languages
English (en)
Inventor
Sandrine Py
Stephanie Desvergnes
Yannick Vallee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Joseph Fourier Grenoble 1
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Joseph Fourier Grenoble 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Joseph Fourier Grenoble 1 filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to FR0605244A priority Critical patent/FR2902097A1/fr
Priority to PCT/FR2007/000973 priority patent/WO2007144503A2/fr
Publication of FR2902097A1 publication Critical patent/FR2902097A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi :- les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BCl3, BF3),- des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou- des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr),pour transformer un ou plusieurs groupes alcoxyles en un ou plusieurs groupes hydroxyles, lesdits groupes alcoxyles étant présents sur des composés, cycliques ou non, portant une fonction azotée nitrone ou N-hydroxylamine, ladite fonction azotée pouvant être intégrée dans un cycle, sans affecter la fonction azotée.

Description

NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE NITRONES ET DE N-HYDROXYLAMINES
COMPORTANT AU MOINS UN GROUPE HYDROXYLE, ET PRODUITS TELS QU'OBTENUS La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de nitrones et de N-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle à partir de nitrones et de N-hydroxylamines comportant au moins un groupe alcoxyle. La présente invention a également pour objet les nitrones et N-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle ainsi obtenues, ainsi que leur utilisation notamment comme glycomimétiques et comme piégeurs de radicaux libres. Les nitrones sont des précurseurs de composés azotés particulièrement polyvalents en synthèse. Récemment, le premier umpolung (renversement de polarité) de nitrones a été mis en évidence (Masson, G. ; Py, S.; Vallée, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1772-1775). Les nitrones peuvent réagir avec une grande diversité d'espèces (dipolarophiles, nucléophiles, mais également électrophiles) et leur utilisation permet la conception de voies de synthèse conduisant à une grande variété de produits, à partir d'un édifice central commun. Depuis de nombreuses années, les nitrones ont été reconnues comme de bons pièges à radicaux libres, avec lesquels elles réagissent pour former des adduits de type oxyaminyle, ces derniers étant stabilisés par résonance et ayant une durée de vie supérieure à celle des radicaux dont ils sont issus, en particulier les radicaux oxygénés. Récemment, cette propriété des nitrones a été reconnue et utilisée en biologie pour détecter la présence de radicaux libres oxygénés et également pour protéger les cellules contre un stress oxydant. Le trichlorure de bore (BC13) est un réactif acide de Lewis, précédemment employé pour déprotéger des groupements benzyles, mais il n'a jamais été utilisé sur des nitrones ou des N-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle. A ce jour, la méthode la plus couramment utilisée pour déprotéger les groupements benzyles consiste en une hydrogénolyse ; cependant, les conditions de cette réaction d'hydrogénolyse ne sont pas compatibles avec les fonctions nitrones ou N-hydroxylamines, car la liaison NùO est elle-même sensible à l'hydrogénolyse. Les procédés utilisés actuellement pour obtenir des nitrones comportant au moins un groupe hydroxyle ne sont pas mis en oeuvre sur des nitrones comportant au moins un groupe alcoxyle. Ainsi, l'article de Golik et al. (Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1851-1854) décrit la préparation d'une nitrone comportant deux groupes hydroxyles à partir d'une nitrone protégée par des esters (benzoates), ledit procédé correspondant à une méthanolyse d'ester en milieu basique. L'article de Akai et al. (Chem. Commun., 2005, 2369-2371) décrit la préparation d'une nitrone comportant un groupe hydroxyle à partir d'une nitrone protégée par un acétal (THP), ledit procédé correspondant à une méthanolyse d'acétal en milieu acide protique. Ainsi, aucun des procédés de l'état de la technique ne décrit un procédé de préparation de nitrones et de N-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle à partir de nitrones et de N-hydroxylamines protégées par des groupements protecteurs de type éthers. La présente invention a donc pour but de fournir un nouveau procédé de préparation de nitrones et de N-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle à partir de nitrones et de N-hydroxylamines comportant au moins un groupe alcoxyle, par l'intermédiaire de la déprotection de groupes alcoxylés sans dégradation de la fonction nitrone ou N-hydroxylamine. La présente invention a également pour but de fournir de nouvelles nitrones et N-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle. La présente invention concerne l'utilisation d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi : û les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), û des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou û des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), pour transformer un ou plusieurs groupes alcoxyles en un ou plusieurs groupes hydroxyles, lesdits groupes alcoxyles étant présents sur des composés, cycliques ou non, portant une fonction azotée nitrone ou N-hydroxylamine, ladite fonction azotée pouvant être intégrée dans un cycle, sans affecter la fonction azotée. On a constaté de façon inattendue que la réaction de nitrones ou de N-hydroxylamines avec des acides de Lewis n'entraîne pas de dégradation de la fonction azotée, c'est-à-dire que la fonction nitrone ou N-hydroxylamine résiste aux acides de Lewis utilisés dans la présente invention dans des conditions où des groupes tels que des groupes de type benzyle ou isopropylidène présents sur des atomes d'oxygène sont coupés. Ceci est particulièrement original dans la mesure où l'homme du métier s'attendrait à ce que l'acide de Lewis réagisse soit avec l'oxygène basique (O-) de la 25 30 35 fonction nitrone, soit avec les doublets du groupe OH de la fonction N-hydroxylamine, ce qui pourrait conduire à une dégradation des molécules de départ, soit par acidolyse (cas des nitrones), soit par déshydratation (cas des N-hydroxylamines), ces transformations entrant en compétition avec la déprotection des groupes alcoxyles.
La présente invention peut donc être mise en oeuvre pour des nitrones ou des N-hydroxylamines non cycliques, pour des nitrones ou N-hydroxylamines cycliques dont la fonction azotée n'est pas intégrée dans un cycle, ou pour des nitrones ou des N-hydroxylamines endocycliques, c'est-à-dire des nitrones ou des N-hydroxylamines dont la fonction azotée est intégrée dans un cycle.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un acide de Lewis pour transformer un ou plusieurs groupes alcoxyles en un ou plusieurs groupes hydroxyles, lesdits groupes alcoxyles étant présents sur des composés, cycliques ou non, comportant une fonction nitrone, ladite fonction nitrone pouvant être intégrée dans un cycle.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus d'un acide de Lewis pour transformer un ou plusieurs groupes alcoxyles en un ou plusieurs groupes hydroxyles, lesdits groupes alcoxyles étant présents sur des composés, cycliques ou non, comportant une fonction N-hydroxylamine, ladite fonction N-hydroxylamine pouvant être intégrée dans un cycle.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (I) suivante : (I) - n est égal à 0, 1 ou 2 ; û x est un nombre entier variant de 0 à n+l, sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; y est un nombre entier égal à 2n+2-x ; i est un nombre entier variant de 1 à y ; - a représente une liaison simple ou une double liaison ; A représente l'un des groupes suivants : N ou N+; OH â- a représentant une liaison simple lorsque A = NûOH ; a représentant une double liaison lorsque A = N+ûO- ; 5 10 15 20 30 R'2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa, au moins un groupe SRa, au moins un groupe NRaRb, au moins un groupe COORa, au moins un groupe CONRaRb, Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcanoyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe silyle, Ra représentant de préférence un atome d'hydrogène,
l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe ORa, de préférence par au moins un groupe OH, lorsque x = 0 ;
ledit procédé comprenant une étape de réaction d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi : ù les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), avec un composé répondant à la formule (II) suivante : 10 15 20 25 30 dans laquelle : a, A, n, i, x et y sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; j est un nombre entier variant de 1 à x ; RR1 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, * un groupe silyle, * un groupe alkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle ou alkaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORS, au moins un groupe SRc, au moins un groupe NR,Rd, au moins un groupe COORC, au moins un groupe CONRcRd, R, et Rd répondant à la même définition que celle donnée précédemment pour Ra et Rb, RAI représentant de préférence un groupe choisi parmi : . triméthylsilyle, triéthylsilyle, triisopropylsilyle, t-butyldiméthylsilyle et tbutyldiphénylsilyle, . benzyle, éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs groupes méthoxy, nitro, cyano, bromo, iodo, chloro, fluoro ou méthylènedioxyacétal, . méthyle, . trityle, . benzhydryle, . benzyloxyméthyle (BOM), et . méthoxyméthyle (MOM), W1 représentant par exemple un groupe p-méthoxybenzyle, lorsque x est supérieur ou égal à 2, deux groupes OR'1 portés par deux atomes de carbone adjacents ou situés en relation 1,3 peuvent former un groupe cétal ou acétal cyclique, notamment choisi parmi les groupes suivants : isopropylidène, cyclohexylidène, cyclopentylidène, benzylidène, silylène et 1,1,3,3-tétraisopropyldisiloxanylidène,
R"2, R'3, R'4 et R'5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant 15 éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe OR'a, au moins un groupe SR'a, au moins un groupe NR'aR'b, 20 au moins un groupe COOR'a, au moins un groupe CONR'aR'b, R'a et R'b répondant à la même définition que celle donnée précédemment pour Ra et Rb, l'un au moins des groupes R"2, R'3, R'4 ou R'5 représentant un groupe alkyle, 25 aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OR'a lorsque x est égal à 0. Les composés de formule (I) dans lesquels A représente un groupe NùOH sont des N-hydroxylamines et les composés de formule (I) dans lesquels A représente un groupe N+ùO- sont des nitrones. 30 L'expression "groupe alkyle saturé ou non" désigne un groupe alkyle comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations. Parmi de tels groupes, on peut citer les groupes alcényles ou alcynyles.
Dans les composés de formule (II) susmentionnée, deux groupes R'1 portés par deux atomes de carbone adjacents ou situés en relation 1,3 peuvent former un groupe cétal ou acétal cyclique, c'est-à-dire un groupe répondant à la formule suivante : -O----C---O- Ra et Rb étant tels que définis ci-dessus, lesdits groupes Ra et Rb pouvant Ra Rb le cas échéant former un cycle comprenant de 3 à 10 chaînons. Le procédé de préparation de l'invention tel que décrit ci-dessus est effectué dans un solvant chloré notamment choisi parmi : CH2C12, C1CH2CH2C1, CHC13et CC14, à une température variant d'environ -80 C à 25 C. La présente invention constitue la première méthode de préparation de nitrones comportant au moins un groupe hydroxyle à partir d'éthers de benzyle ou d'alcoxyle. Le réactif employé est par exemple le trichlorure de bore en solution (1 M dans l'hexane) et la transformation est effectuée par exemple de préférence dans du dichlorométhane. En général, on utilise 3 équivalents de BC13 par fonction éther à transformer en hydroxyle, selon le mode opératoire type suivant : A une solution de nitrone ou de N-hydroxylamine dans du CH2C12 refroidie à -78 C, placée sous argon et sous agitation magnétique, on ajoute une solution de BC13 à -78 C. On laisse la température remonter lentement jusqu'à 0 C et le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 15 h. Du méthanol est ensuite ajouté puis le mélange est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans un minimum d'eau, puis traité par une résine DOWEX 1X8 (forme OH") jusqu'à ce que le pH de la solution atteigne une valeur d'environ 4 à 6. Après filtration, le filtrat est concentré sous vide et purifié par chromatographie sur gel de silice pour fournir la nitrone ou la N-hydroxylamine comportant au moins un groupe hydroxyle. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un 25 composé répondant à la formule (I) suivante : (I) 30 dans laquelle : û n est égal à 0, 1 ou 2; û x est un nombre entier variant de 1 à n+l, sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; û y est un nombre entier égal à 2n+2-x ; 10 15 20 25 30 i est un nombre entier variant de 1 à y ;
a représente une liaison simple ou une double liaison ; A représente l'un des groupes suivants : N ou N ; I_ OH O a représentant une liaison simple lorsque A = NùOH ; a représentant une double liaison lorsque A = N+ùO- ; R'2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants
* un atome d'hydrogène, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou
* un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone,
lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par :
au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa,
au moins un groupe SRa,
au moins un groupe NRaRb,
au moins un groupe COORa,
au moins un groupe CONRaRb,
Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcanoyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe silyle,
l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe ORa, de préférence par au moins un groupe OH, lorsque x = 1 ;
ledit procédé comprenant une étape de réaction d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi :
ù les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), 5 15 20 25 30 ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), avec un composé répondant à la formule (II) suivante : dans laquelle : a, A, n, i, x et y sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; j est un nombre entier variant de 1 à x ; R'1 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, * un groupe silyle, * un groupe alkaryle ou aralkyle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle ou alkaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORc, au moins un groupe SRS, au moins un groupe NRcRd, au moins un groupe COORc, au moins un groupe CONRRRd, R, et Rd répondant à la même définition que celle donnée précédemment pour Ra et Rb, R'1 représentant de préférence un groupe choisi parmi : . triméthylsilyle, triéthylsilyle, triisopropylsilyle, t-butyldiméthylsilyle et tbutyldiphénylsilyle, . benzyle, éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs groupes méthoxy, nitro, cyano, bromo, iodo, chloro, fluoro ou méthylènedioxyacétal, . méthyle, . trityle, . benzhydryle, 10 15 20 25 30 . benzyloxyméthyle (BOM), et . méthoxyméthyle (MOM), W1 représentant par exemple un groupe p-méthoxybenzyle,
lorsque x est supérieur ou égal à 2, deux groupes OR~1 portés par deux atomes de carbone adjacents ou situés en relation 1,3 peuvent former un groupe cétal ou acétal cyclique, notamment choisi parmi les groupes suivants : isopropylidène, cyclohexylidène, cyclopentylidène, benzylidène, silylène et 1,1,3,3-tétraisopropyldisiloxanylidène,
R"2, R'3, R'4 et R'5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe OR'a, au moins un groupe SR'a, au moins un groupe NR'aR'b, au moins un groupe COOR'a, au moins un groupe CONR'aR'b, R'a et R'b répondant à la même définition que celle donnée précédemment pour Ra et Rb, l'un au moins des groupes R"2, R'3, R'4 ou R'5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OR'a lorsque x est égal à 1.
La présente invention concerne également un procédé de préparation tel que défini ci-dessus, d'un composé répondant à la formule (I-1) suivante : o + dans laquelle : ù n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe ORa, de préférence substitué par au moins un groupe OH, lorsque x = 0 ; ledit procédé comprenant une étape de réaction d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi : ù les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), avec un composé répondant à la formule (II-1) suivante : o-+ 25 dans laquelle : n, i, x et y sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; j, R''2, R'3, R'4 et R'5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (II) ; l'un au moins des groupes R"2, R'3, R'4 ou R'5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OR'a 30 lorsque x est égal à O. Les composés de formule (I-1) sont des nitrones endocycliques comportant au moins un groupe hydroxyle. Dans la formule (I-1), lorsque x = 0, c'est-à-dire lorsque le composé de formule (I-1) ne comprend pas de groupe hydroxyle fixé directement sur le cycle, l'un au moins 10 15 20 des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représente un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe ORa, de préférence substitué par au moins un groupe OH. Ainsi, lorsque le composé de formule (I-1) ne comprend pas de groupe hydroxyle fixé directement sur le cycle, ledit composé comprend au moins un groupe contenant un groupe hydroxyle. Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (I-2) suivante : OH x5 \, / (I-2) dans laquelle : ù n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe ORa lorsque x = 0 ; ledit procédé comprenant une étape de réaction d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi : ù les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), avec un composé répondant à la formule (II-2) suivante : 25 OH 20 (II-2) 30 dans laquelle : ù n, i, x et y sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; ù j, R>>, R"2, R'3, R'4 et R'5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (II) ;
l'un au moins des groupes R"2, R'3, R'4 ou R'5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OR'a lorsque x est égal à 0. Les composés de formule (I-2) sont des N-hydroxylamines endocycliques comportant au moins un groupe hydroxyle. Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus de préparation d'une N-hydroxylamine comportant au moins un groupe hydroxyle de formule (I-2) telle que définie ci-dessus, comprenant une étape ultérieure à l'étape susmentionnée de réaction avec l'acide de Lewis, ladite étape ultérieure correspondant par exemple : ù soit à une hydrogénation en présence de catalyseur (Murahashi, S-I ; Tsuji, T. ; Ito, S. Chem. Commun. 2000, 409-410; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7015-7018 ; Tetrahedron 1993, 49, 4339-4354), ù soit à une hydrosilylation (Murahashi, S-I ; Watanabe, S. ; Shiota, T. J. Chem Soc., Chem. Commun. 1994, 725-726), ù soit à une réduction par un hydrure, notamment choisi parmi : NaBH4 (Synlett 1995, 935-937 ; J. Chem. Res., Synop. 1994, 32-33 ; Tetrahedron 1993, 49, 4339-4354), NaBH3CN (Tetrahedron 1999, 55, 943-954 ; J. Org. Chem. 1997, 62, 2314-2315; Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7015-7018), LiBH4 (Pennings, M. L. M.; Reinhoudt, D. N.; Harkema, S.; Van Hummel, G. J. J. Org. Chem. 1982, 47, 4419-4425), LiAlH4 (Merino, P.; Revuelta, J.; Tejero, T.; Cicchi, S.; Goti, A. Eur. J. Org. Chem. 2004, 4, 776-782), les hydrures de trialkyl- ou triarylétain (Ueda, M.; Miyabe, H.; Namba, M.; Nakabayashi, T.; Naito, T. Tetrahedron Leu. 2002, 43, 4369-4371), ou un hydrure de trihalogénosilane (Riviere, P.; Richelme, S.; Riviere-Baudet, M.; Satge, J.; Riley, P. I.; Lappert, M. F.; Dunogues, J.; Calas, R. J. Chem. Res., Synopses 1981, 130-131 ; Hortmann, A. G.; Koo, J-Y.; Yu, C.-C J. Org. Chem. 1978, 43, 2289-2291), d'un composé de formule (I-1) telle que définie ci-dessus, c'est-à-dire d'une nitrone comportant au moins un groupe hydroxyle. Ladite étape ultérieure peut également correspondre à : ù une étape d'addition nucléophile (pour une revue, voir : Merino, P. Science of Synthesis, 2004, 27, 511-580) ou ù à une étape de couplage réducteur (Masson, G. ; Py, S.; Vallée, Y. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1772-1775 ; Masson, G.; Cividino, P.; Py, S.; Vallée, Y.
Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2265-2268 ; Zhong, Y. W.; Xu, M. H.; Lin, G. Q. Organic Letters 2004, 6, 3953-3956), impliquant un composé de formule (I-1) telle que définie ci-dessus, c'est-à-dire une nitrone comportant au moins un groupe hydroxyle.
Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne un procédé tel que défini ci-dessus de préparation d'une N-hydroxylamine de formule (I-2) comportant au moins un groupe hydroxyle, caractérisé en ce que le composé de formule (II-2) correspondant à une N-hydroxylamine comportant au moins un groupe alcoxyle est obtenu par réduction par un hydrure, notamment choisi parmi : NaBH4, NaBH3CN, 1 o LiAlH4, les hydrures de trialkyl- ou triarylétain, ou un hydrure de trihalogénosilane, d'un composé de formule (II-1) telle que définie ci-dessus, correspondant à une nitrone comportant au moins un groupe alcoxyle. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'une N-hydroxylamine de formule (I-2) comportant au moins un groupe hydroxyle à partir 15 d'une nitrone de formule (II-1) comportant au moins un groupe alcoxyle, par l'intermédiaire d'une N-hydroxylamine de formule (II-2) comportant au moins un groupe alcoxyle, ledit procédé comprenant : • une première étape de réduction, d'addition nucléophile ou de couplage réducteur d'un composé de formule (II-1) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un 20 composé de formule (II-2) telle que définie ci-dessus ; et • une étape finale de réaction dudit composé de formule (II-2) avec un acide de Lewis choisi parmi : û les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), - des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis 25 telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou û des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), afin d'obtenir le produit de formule (I-2) telle que définie ci-dessus. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'une N-hydroxylamine de formule (I-2) comportant au moins un groupe hydroxyle à partir 30 d'une nitrone de formule (II-1) comportant au moins un groupe alcoxyle, par l'intermédiaire d'une nitrone de formule (I-1) comportant au moins un groupe hydroxyle, ledit procédé comprenant : • une première étape de réaction d'un acide de Lewis choisi parmi : les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), avec un composé de formule (II-l) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (I-1) telle que définie ci-dessus ; et • une étape finale de réduction d'un composé de formule (I-l) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (I-2) telle que définie ci-dessus. La présente invention concerne également des composés de formule (I) suivante : dans laquelle :
n est égal à 0, 1 ou 2;
x est un nombre entier variant de 0 à n+l, sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ;
ù y est un nombre entier égal à 2n+2-x ;
- i est un nombre entier variant de 1 à y ;
a représente une liaison simple ou une double liaison ;
A représente l'un des groupes suivants : N ou N+ ; I_ OH a représentant une liaison simple lorsque A = NùOH ;
a représentant une double liaison lorsque A = N+ùO- ; 25 R'2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes
suivants :
* un atome d'hydrogène, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou 30 * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone,
lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : A (I) 20 au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa, au moins un groupe SRa, au moins un groupe NRaRb, au moins un groupe COORa, au moins un groupe CONRaRb, Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcanoyle comprenant de 1 à 18 atomes de 1 o carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe silyle, l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentantun groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x = 0 ; 15 lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme d'isomères optiques, à savoir sous forme d'énantiomères et de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, ou sous forme, le cas échéant, de sels (chlorhydrate, oxalate, tartrate...), sous réserve que les composés suivants soient exclus : 20 HO OH HO OH OH OMe OH 1 OMe HO 30 25 CH3 OH OH NHRa N CH3 COOH HO OH HO OH ,'CH3 HO OH OH (A) OH NHRa OH NHRa OH NHRa CORp O H O O HO OH HO OH HO) \i OH \ O OH OH OH (D) OH NHRa OH NHRî OH NHRa CORp CORp O-NH, O HO OH HO OH HO OH
HO 'COR HO COR x x (F) OH NHRa CO-NH OH 25 (H) Ra étant choisi parmi l'un des groupes suivants : H, TyrH, TyrFmoc, TyrCbz, (OtBu)TyrCbz et TyrAc, Ro étant choisi parmi l'un des groupes suivants : OH, OnBu, OnHex, OMe, OEt, NHCH2CH2Ph, NHCH2Ph, NHiBu et NHnBu, 30 Rx étant choisi parmi l'un des groupes suivants : H, Ac et CONHPh, R8 étant choisi parmi l'un des groupes suivants : 2-furyle, 2,4-diméthoxybenzyle et 2,4,6-triméthoxybenzyle, les chlorhydrates et les carboxylates de sodium des composés (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) et (H) étant également exclus. 20 (E) OH (G) OH La présente invention concerne également des composés de formule (I) suivante : (I)
dans laquelle : n est égal à 0, 1 ou 2; x est un nombre entier variant de 1 à n+l, sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; y est un nombre entier égal à 2n+2-x ; i est un nombre entier variant de 1 à y ; a représente une liaison simple ou une double liaison ; A représente l'un des groupes suivants :11 ou 1i1+; OH O a représentant une liaison simple lorsque A = NùOH ; a représentant une double liaison lorsque A = N+ùO- ;
R'2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : 20 * un atome d'hydrogène, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, 25 lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa, au moins un groupe SRa, 30 au moins un groupe NRaRb, au moins un groupe COORa, au moins un groupe CONRaRb, 10 15 Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcanoyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe silyle,
l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x = 1 ;
lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme d'isomères optiques, à savoir sous forme d'énantiomères et de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, ou sous forme, le cas échéant, de sels (chlorhydrate, oxalate, tartrate...),
sous réserve que les composés suivants soient exclus : OH O OH O I+ I+ ,N 0-20 1+ HO , OH H3C HO OH OMe OMe HO OH 25 CH3 OH NHRa N COOH HO" v OH , oNCH3 OH HO HO OH 3 30 OH (A) 5 OH NHR Ha CORp H OH OH (B) OH NHRa i H NHRa O O HO OH HOC OH OH (C) (D) OH NHRa OH NHRî OH NHRî COR p CO-NH_ O 10 HO CORp OH HOOH OH HO 15 (E) (F) (G) OH NHR
N CO-NH a (H) 20 OH OH 25 30 Ra, étant choisi parmi l'un des groupes suivants : H, TyrH, TyrFmoc, TyrCbz, (OtBu)TyrCbz et TyrAc, Rp étant choisi parmi l'un des groupes suivants : OH, OnBu, OnHex, OMe, OEt, NHCH2CH2Ph, NHCH2Ph, NHiBu et NHnBu, Rx étant choisi parmi l'un des groupes suivants : H, Ac et CONHPh, RS étant choisi parmi l'un des groupes suivants : 2-furyle, 2,4-diméthoxybenzyle et 2,4,6-triméthoxybenzyle, les chlorhydrates et les carboxylates de sodium des composés (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) et (H) étant également exclus.
La présente invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus, de formule (I-1) suivante : o 10 OH 15 HO dans laquelle : ù n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x = 0 ; sous réserve que les composés suivants soient exclus : O OH O o HO ,.. ~~ OMe
I+ 1+ I+ ,N N H3C \ \ / N ', O OH HO OH OH 0- + N Ph 20 OH CH3 La formule (I-1) correspond à la formule (I), dans laquelle A représente un groupe N+ùO- et a représente une double liaison. 25 Certains composés préférés de l'invention répondent à la formule (I-1) suivante : 30 dans laquelle : ù n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci- dessus pour la formule (I) ; 5 l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x = 1 ; sous réserve que les composés suivants soient exclus :
OH 1 + OH i + HO OH OMe .N. HO OH H3 10 25 30 15 CH3 Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention concerne des composés tels que définis ci-dessus, répondant à la formule (IV) suivante :
O I+ N 20 R/\"3 (IV) dans laquelle : R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe hydroxyle, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa, au moins un groupe SRa, au moins un groupe NRaRb, au moins un groupe COORa, au moins un groupe CONRaRb, Ra et Rb étant tels que définis ci-dessus pour la formule (I-1), sous réserve qu'un seul des groupes R6 ou R7 représente un groupe hydroxyle, et sous réserve que si aucun des groupes R6 ou R7 ne représente un groupe hydroxyle, l'un au moins des groupes R3, R4, R5, R6 ou R7 représente un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle substitué par au moins un groupe OH. La formule (IV) correspond à la formule (I-1), dans laquelle n est égal à O.
Certains composés préférés selon l'invention sont des composés tels que définis ci-dessus, répondant à la formule (V) suivante : o I+ (v) 30 dans laquelle : x est un nombre entier variant de 0 à 2 ; y est un nombre entier égal à 4-x ; i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x = 0 ; sous réserve que les composés suivants soient exclus : OH 1 + OH 1 + 0 HO OH OMe N N+ OH HO OH HO OH CH3 La formule (V) correspond à la formule (I-1), dans laquelle n est égal à 1.
Des composés préférés selon la présente invention sont des composés répondant à
la formule (V-1) suivante : o I+ (V-1) HO OH dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), 15 sous réserve que les composes suivants soient exclus : H3C O_ H i HOC OH + OH HO OH OH HO OMe 20 25 CH3 La formule (V-1) correspond à la formule (V), dans laquelle x est égal à 2. Ainsi, les composés de formule (V-1) correspondent à des nitrones comprenant au moins deux groupes hydroxyles sur le cycle. La présente invention concerne également des composés de formule (V-1) telle 30 que définie ci-dessus, caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène. Ainsi, un tel composé répond à la formule suivante (V-1-bis) : o-I+ N (V-1-bis) HO OH sous réserve que les composés suivants soient exclus : HO OH Selon un mode de réalisation préféré, les composés de formule (V-1) ou (V-1-bis) sont caractérisés en ce que l'un au moins des groupes R3, R4 et R5 représente un groupe alkyle substitué par au moins un groupe OH, notamment un groupe méthyle substitué par un groupe OH (-CH2-OH) ou un groupe éthyle substitué par deux groupes OH (-CHOH-CH2OH). La présente invention concerne également des composés répondant à la formule (V-2) suivante : o + (V-2) 20 dans laquelle : ù x et y sont tels que définis ci-dessus pour la formule (V) ; - i, R'2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), l'un au moins des groupes R'2, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x=0; sous réserve que les composés suivants soient exclus : O I+
ÇN
OH 25 HO OH 30 La formule (V-2) correspond à la formule (V), dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne également des composés répondant à la formule (V-bis) suivante : o I+ (V-bis) 10 15 dans laquelle : x est un nombre entier égal à 1 ou 2 ; y est un nombre entier égal à 4-x ; i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x = 1 ; sous réserve que les composés suivants soient exclus : OH i OH i HO OH N N HO OH HO OH OMe 20 CH3 25 Les composés de formule (V-bis) correspondent à des composés de formule (V) dans laquelle x est supérieur ou égal à 1 : ce sont donc des nitrones comprenant au moins un groupe OH fixé directement sur le cycle. La présente invention concerne également des composés répondant à la formule (V-3) suivante : o I+ (V-3) 30 510 dans laquelle : R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), R8, R9, Rlo et R11 répondant à la même définition que celle donnée précédemment pour R6 et R7 dans la formule (IV), étant entendu qu'un seul des groupes R8 et R9 peut représenter un groupe hydroxyle et qu'un seul des groupes Rlo et Rl l peut représenter un groupe hydroxyle, l'un au moins des groupes R8, R9, Rlo ou R11 représentant un groupe hydroxyle, et l'un au moins des groupes R8, R9, Rlo, R11, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe hydroxyle lorsqu'un seul des groupes R8, R9, Rlo et R11 représente un groupe hydroxyle, sous réserve que les composés suivants soient exclus : 15 20 OMe CH3 Les composés de formule (V-3) correspondent à des composés de formule (V). 25 Plus particulièrement, ce sont donc des nitrones comprenant au moins un groupe hydroxyle fixé directement sur le cycle et au moins un groupe hydroxyle fixé sur un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle. Selon un mode de réalisation avantageux, les composés de formule (V-3) sont caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène, et répondent donc à la
30 formule (V-3-bis) suivante : I+ (V-3-bis) les composés suivants étant exclus : Selon un mode de réalisation avantageux, les composés de formule (V-3) sont caractérisés en ce que R8 et R11 représentent un groupe OH, et répondent donc à la formule (V-3-ter) suivante : o-1 (V-3-ter) étant entendu que R9 et Rlo ne représentent pas de groupe hydroxyle, 15 et étant entendu que les composés suivants sont exclus : O OH O I+ = I+ OH HO OH 20 Selon un mode de réalisation préféré, les composés de formule (V-3-ter) sont caractérisés en ce que les groupes R9 et Rio représentent un atome d'hydrogène, et répondent à la formule suivante : 25 HO OH étant entendu que les composés suivants sont exclus : OH + HO 30 HO OH La présente invention concerne également un composé répondant à la formule (V-3-1) suivante : (V-3-1) dans laquelle : R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), R'8, R'9, R' 10 et R' 11 représentent indépendamment l'un de l'autre : * un atome d'hydrogène, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa, au moins un groupe SRa, au moins un groupe NRaRb, au moins un groupe COORa, au moins un groupe CONRaRb, Ra et Rb étant tels que définis ci-dessus pour la formule (I-1), l'un au moins des groupes R3, R4, R5, R'8, R'9, R'10 et R'11 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH, et de préférence un groupe alkyle substitué par un groupe OH. Les composés de formule (V-3-1) correspondent à des composés de formule (V) dans laquelle x est égal à 0, c'est-à-dire des composés ne comprenant pas de groupe hydroxyle fixé directement sur le cycle mais comprenant au moins un hydroxyle fixé 30 sur un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle. 15 20 25 30 o- o- o-I+ HO OH HO HO OH HO OH / HO \ / HO HO dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), et R'8, R'9, R' 10 et R' 11 répondent à la définition de R2' pour la formule (I), l'un au moins des groupes R'8, R'9, R'10 ou R'11 représentant un groupe 10 hydroxyle, l'un au moins des groupes R3, R4, R5, R'8, R'9, R'10 et R'11 représentant une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée substituée par au moins un groupe OH. Les composés de formule (V-3-3) correspondent à des composés de formule (V), comprenant au moins un groupe hydroxyle fixé directement sur le cycle et comprenant 15 au moins un hydroxyle fixé sur une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée. Des composés préférés de formule (V-3-3) correspondent à des composés de formule (V), comprenant au moins un groupe hydroxyle fixé directement sur le cycle et comprenant au moins un hydroxyle fixé sur une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée, ledit groupe hydroxyle n'étant pas fixé en position a du cycle nitrone ou N-hydroxylamine. 20 Selon un mode de réalisation avantageux, les composés de formule (V-3-3) telle que définie ci-dessus sont caractérisés en ce que au moins l'un des groupes R4, R5, R'8, R'9, R' 10 et R'11 représente un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins 2 groupes OH. Les composés préférés selon l'invention répondent à l'une des formules 25 suivantes : ~ + HOC o HO OH HO OH Plus particulièrement, la présente invention concerne l'un des composés suivants : La présente invention concerne également un composé répondant à la formule O (V-3-3) suivante : (V-3-3)5
La présente invention concerne également des composés répondant à la formule (VI) suivante : x 15 dans laquelle : ù x est un nombre entier variant de 0 à 3 ; - y est un nombre entier égal à 6-x ; i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x est égal à O. La formule (VI) correspond à la formule (I-1), dans laquelle n est égal à 2. La présente invention concerne également des composés répondant à la formule (VI) suivante : 20 25 dans laquelle : ù x est un nombre entier variant de 1 à 3 ; y est un nombre entier égal à 6-x ; i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant de préférence un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x est égal à 1. La présente invention concerne également des composés de formule (I-2) suivante : OH 30 5 dans laquelle : n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x est égal à 0 ; sous réserve que les composés suivants soient exclus : 10 HO OH OH NHR
N COOH
HO OH OH (A) OH OH 1
N N CH3, CH3 OMe HO OH OI H NHR CORO 15 HO 20 OH NHR OH NHR ,1\1 CO -N NCO-N O HO OH HO OH C OH OH 25 (C) (D) OH NHR i OH NHR RCORp O HOC OH HO~OH N (G) OH (F) OH NHR
N COR HO HO) OH OH (H) Ra, Rp, Rx et RS étant tels que définis ci-dessus pour la formule (I).
La formule (I-2) correspond à la formule (I), dans laquelle A représente un groupe NûOH et a représente une liaison simple. La présente invention concerne également des composés répondant à la formule (I-2) suivante : Î H 10 15 dans laquelle : û n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x est égal à 1 ; sous réserve que les composés suivants soient exclus : OH OH 1 N. N CH3 ,NCH3 HO OH HO OH 20 OMe OH NHRa ~ ~~~COOH OH OH HO OH OH HO 25 30 (A) (B) OH NHRa OH NHRa HO OH HO OH C O O OH OH OH NHRa CORp HO" [ OH HO COR x (E) OH NHRa O HO OH OH (G) OH NHRa CORp HO HO (F) Ra, Rp, Rx et R6 étant tels que définis ci-dessus pour la formule (I).
La présente invention suivante : concerne également des composés de formule (I-2-2) OH N (I-2-2) 20 25 30 dans laquelle : R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), R6 et R7 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe hydroxyle, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa, au moins un groupe SRa, au moins un groupe NRaRb, au moins un groupe COORa, au moins un groupe CONRaRb, Ra et Rb étant tels que définis ci-dessus pour la formule (I-1), 10 15 sous réserve qu'un seul des groupes R6 ou R7 représente un groupe hydroxyle, et sous réserve que si aucun des groupes R6 ou R7 ne représente un groupe hydroxyle, l'un au moins des groupes R3, R4, R5, R6 ou R7 représente un groupe alkyle, aryle ou hétéroaryle substitué par au moins un groupe OH.
La présente invention concerne également un composé de formule (I-2-1) OH suivante : dans laquelle : û x est un nombre entier variant de 0 à 2 ; y est un nombre entier égal à 4-x ; i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x est égal à 0 ; sous réserve que les composés suivants soient exclus : OH 1 ,^CH3 N CH3 OH HO OH HO 20 OMe OH 1 La présente invention concerne également un composé de formule (I-2bis) OH 30 suivante : 25 HO (I-2bis) 5 15 20 25 30 dans laquelle :
ù i varie de 1 à 2,
R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I),
l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant de préférence un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH ; HO sous réserve que le composé suivant soit exclu : dans laquelle :
x est un nombre entier variant de 0 à 3 ; y est un nombre entier égal à 6-x ;
i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I), l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x est égal à 0,
sous réserve que les composés suivants soient exclus : OH NHRa OH NHRa OH NHRa N N~ /~H N COOH CORp O` H O /
HO OH HO OH HOC OH v
OH OH OH (A) (B) (C) La présente invention concerne également des composés répondant à la formule (VI-bis) suivante : 1 H R4 N~/R3 (VI-bis) (R' ( OH)), R5 OH NHRa OH NHRa IOH NHRa N N
CORp CORp O C \ HO)OH HO OH HO OH O OH HO COR. HO COR x (D) (E) (F) OH NHRî /NCO-NH, O HOOH OH (G) 15 OH NHRa OH (H) Ra, Ro, RX et RS étant tels que définis ci-dessus pour la formule (I).
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus comme glycomimétiques ou comme piégeurs 20 hydrosolubles de radicaux libres. La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus dans le cadre de la préparation de compléments alimentaires ou d'additifs pour l'industrie cosmétique. Les composés de l'invention, notamment les nitrones de l'invention comportant 25 au moins un groupe hydroxyle présentent des propriétés intéressantes comme : û pièges à radicaux libres et agents anti-oxydants hydrosolubles, -glycomimétiques reconnus par les transporteurs de sucres, û glycomimétiques inhibiteurs d'enzymes impliquées dans la synthèse et dans le métabolisme des oligosaccharides, et 30 û glycomimétiques intervenant dans les phénomènes de reconnaissance et d'adhérence cellulaire. Les nitrones de l'invention constituent une nouvelle famille de piégeurs de radicaux hydrosolubles ainsi que des glycomimétiques stables susceptibles d'interagir avec des cibles biologiques impliquées dans la reconnaissance, le transport et la transformation des sucres et des oligosaccharides. En plus de se comporter comme des pièges à radicaux libres, les nitrones et les N-hydroxylamines de l'invention présentent des propriétés de glycomimétiques (mimes de sucres) et peuvent ainsi être reconnues par des transporteurs spécifiques de sucres, tels que par exemple GLUT-1 ou GLUT-5. Une telle reconnaissance par des transporteurs permet un acheminement sélectif et une vectorisation de ces nitrones et N-hydroxylamines vers certains organites cellulaires. Par exemple, on sait que les transporteurs GLUT-1 sont impliqués dans le transport du glucose vers les mitochondries, où il est utilisé comme source d'énergie, en tant que substrat de la chaîne respiratoire. Ainsi, de telles nitrones et N-hydroxylamines, reconnues par les transporteurs de sucres, peuvent être acheminées sélectivement par ces transporteurs sur les sites de production des espèces responsables du stress oxydant.
Les nitrones et N-hydroxylamines de l'invention comportant au moins un groupe hydroxyle s'apparentent à des iminosucres, composés cycliques comportant au moins un substituant hydroxyle et comportant un atome d'azote endocyclique, en remplacement de l'atome d'oxygène des sucres. Les glycomimétiques de type iminosucres, naturels ou synthétiques, suscitent un grand intérêt dans la recherche de traitements contre le diabète, mais aussi contre des maladies telles que les cancers, les maladies auto-immunes ou le SIDA (Wong, C.-H., Garbohydrate-based Drug Discovery, Wiley-VCH, Weinheim, 2003 ; Martin, O.R. et Compain, P., Iminosugars: recent insights into their bioactivity and potential as therapeutic agents in Curr. Top. Med. Chem., 3, issue 5 ; Martin, O.R. et Compain, P. Eds., Bentham, Neth. 2003 ; Alper, J. Science 2001, 291, 23382343). Dans la plupart des approches thérapeutiques, les iminosucres sont considérés comme des mimes de l'état de transition des biotransformations d'oligosaccharides. Ils ont surtout été étudiés comme inhibiteurs de glycosidases (Stütz, A. E. Iminosugars as glycosidase inhibitors: nojirimycin and beyond, Wiley-VCH, Weinheim, 1999 ; Heightman, T. D.; Vasella, A. T. Angew. Chem.
Int. Ed. 1999, 38, 750-770 ; Asano, N.; Nash, R. J.; Molyneux, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1645-1680) et, plus récemment, de glycosyltransférases (Compain, P.; Martin, O. R. Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 541-560 ; Compain, P.; Martin, O. R. Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 3077-3092).
Les nitrones et N-hydroxylamines de l'invention représentent des glycomimétiques stables de configuration et de conformations bien définies et, à ce titre, elles représentent une nouvelle classe de molécules interagissant avec les enzymes impliquées dans la biosynthèse et la transformation des oligosaccharides, des glycolipides et des glycoprotéines. Par ailleurs, les nitrones et N-hydroxylamines de l'invention peuvent se comporter comme des mimes de sucres et donc être reconnues par des lectines. Les lectines sont des protéines présentes à la surface des cellules et capables de reconnaître de façon spécifique des oligosaccharides à la surface d'autres cellules. Cette reconnaissance précède tout phénomène d'adhérence cellulaire et est donc primordiale dans les processus infectieux et invasifs. Les bactéries, les virus et même les cellules cancéreuses se fixent aux cellules hôtes après interaction de leurs lectines avec des oligosaccharides présents à la surface des cellules hôtes. Ainsi, si les nitrones et N-hydroxylamines de l'invention interagissent avec des lectines, elles peuvent être utiles comme agents "anti-adhérence" et ainsi être utilisées comme anti-infectieux, antiviraux ou anti-métastases.
PARTIE EXPÉRIMENTALE
PROCÉDÉS DE PRÉPARATION Procédé de préparation de nitrones polyhydroxylées endocycliques à partir de nitrones polyalcoxylées. Mode opératoire type : A une solution de nitrone (1 mmol) dans du CH2C12 (100 mL) refroidie à -78 C, placée sous argon et sous agitation magnétique, une solution de BC13 (solution 1M dans l'hexane, 3 équivalents par fonction éther) est additionnée, à -78 C. On laisse la température remonter lentement jusqu'à 0 C, et le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 15 heures. Du méthanol (100 mL) est ensuite ajouté puis le mélange est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans un minimum d'eau, puis traité par une résine DOWEX 1X8 (forme OH") jusqu'à ce que le pH de la solution atteigne une valeur comprise entre 4 et 6. Après filtration, le filtrat est concentré sous vide et purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH : 90/10, puis 80/20) pour fournir la nitrone polyhydroxylée pure. Cette transformation a conduit à la préparation, par exemple, des nitrones polyhydroxylées 2 (rendement 100%), 4 (rendement 85%) et 6 (rendement 88%). 40 0-N+ BnO OBn ù 78 C à o C HO OH 3 4 HOC o-HO~" HO OH 6 BnO BCI3 N+ HO CH2Cl2 O- N+ BCI3 HO CH2Cl2 Bnd OBn ù 78 C à 0 C 1 BCI3 CH2Cl2 78 CàO C BnO Nitrone 2
(composé de formule (V) avec x = 2, R2' = R4 = R3 = H et R5 = CH2OH) MS (DCI) m/z (%) : 130 (22) [M+H-H2O]+, 148 (100) [M+H]+ IR : v (cm') 3293, 2932, 2872, 1595 'H RMN (500 MHz, CD3OD) : 8 3,73-3,78 (m, 2H) ; 4,10 (dd, 1H, J= 4,0 ; 12,5 Hz) ; 4,21 (t, 1H, J= 3 Hz) ; 4,54 (s, 1H) ; 7,09 (s, 1H)
13C RMN (75 MHz, CD3OD) : 8 58,45 ; 76,62 ; 78,28 ; 82,28 ; 140,13 Nitrone 4 (composé de formule (V) avec x = 2, R2' = R4 = R3 = H et R5 = CH2OH) [a]20D = - 46,3 (c 1,28 ; MeOH)
MS (DCI) m/z (%) : 148 (100) [M+H]+ IR : v (cm"') 3180, 2962, 2921, 2846, 1621 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : 8 4,00 (dd ; 2H ; J= 2,0 ; 3,0 Hz) ; 4,06-4,10 (m, 1H) ; 4,39 (dd ; 1H ; J= 4,5 ; 7,5 Hz) ; 4,73 (td ; 1H ; J= 1,5 ; 4,5 Hz) ; 7,09 (t ; 1H ; J= 1,5 Hz) 13C RMN (75 MHz, CD3OD) : 8 58,94 ; 78,09 ; 78,79 ; 80,06 ; 141,81 Nitrone
6 (composé de formule (V) avec x = 2, R2' = R4 = R3 = H et R5 = -CH(OH)CH2OH) [a]20D = - 71,9 (c 1,13 ; MeOH)
MS (DCI) m/z (%) : 178 (100) [M+H]+ IR : v (cm-') 3300, 2932, 2884, 1591
1H RMN (500 MHz, CD3OD) : 8 3,71-3,82 (m, 2H) ; 4,00-4,05 (m, 1H) ; 4,07 (s, 1H) ; 4,41 (dd, 1H, J= 1,5 ; 5,5 Hz) ; 4,90 (d, 1H, J= 1,5 Hz) ; 7,12 (s, 1H)
13C RMN (75 MHz, CD3OD) : 8 54,79 ; 72,31 ; 72,45 ; 73,20 ; 83,23 ; 142,09 UV : ~.max (H20) = 234 nm (E = 3528 mor'.L.cm"1) Procédé de préparation de nitrones hydroxylées non cycliques à partir de nitrones alcoxylées. Mode opératoire type :
A une solution de nitrone 7 (1 mmol) dans du CH2C12 (100 mL) refroidie à -78 C, placée sous argon et sous agitation magnétique, une solution de BC13 (solution 1M dans l'hexane, 5 équivalents) est additionnée, à -78 C. On laisse la température remonter lentement jusqu'à 0 C, et le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 15 h. Du méthanol (100 mL) est ensuite ajouté puis le mélange est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane et on ajoute à cette solution une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase aqueuse est extraite trois fois au dichlorométhane, et les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCl, puis séchées sur MgSO4. Après filtration, le filtrat est concentré sous vide et purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH : 95/5) pour fournir la nitrone 8 pure. BnO' X HO CH2Cl2 BCI3 7 -78 CàO C 8 Nitrone 8 MS (DCI) m/z (%) : 208 (93) [M+H]+, 192 (100) [M+H-O]+ IR : v (cm-1) : 3241, 3053, 2968, 2872, 1596 1H RMN (300 MHz, CDC13) : S 1,18 (s, 6H) ; 3,60 (s, 2H) ; 4,07 (s, 1H) ; 4,88 (s, 2H) ; 6,50 (s, 1H) ; 7,39 (s, 5H) 13C RMN (75 MHz, CDC13) : 8 22,95 ; 39,70 ; 69,25 ; 70,24 ; 128,80 ; 129,02 ; 132,80 ; 146,10 Procédé de préparation de N-hydroxylamines polyhydroxylées à partir de N-hydroxylamines polyalcoxylées. Mode opératoire type : A une solution de N-hydroxylamine cyclique 9 (1 mmol) dans du CH2C12 (100 mL) refroidie à -78 C, placée sous argon et sous agitation magnétique, une solution de BC13 (solution 1M dans l'hexane, 3 équivalents par fonction éther) est additionnée, à - 78 C. On laisse la température remonter lentement jusqu'à 0 C, et le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 15 h. Du méthanol (100 mL) lui est ensuite additionné puis le mélange est concentré sous vide. Le résidu est dissout dans un minimum d'eau, puis traité par une résine DOWEX 1X8 (forme OH-) jusqu'à ce que le pH de la solution atteigne une valeur comprise entre 4 et 6. Après filtration, le filtrat est concentré sous vide et purifié par chromatographie sur gel de silice 25 30 (CH2C12/MeOH: 90/10, puis 80/20) pour fournir la N-hydroxylamine polyhydroxylée 10 pure. BnO\(N CH2Cl2
Bnd OBn ù 78 C à 0 C Hd OH 9 10 N-hydroxylamine 10
(composé de formule (I-2-1) avec x = 2, R2' = R4 = R3 = H et R5 = CH2OH) MS (DCI) m/z (%) : 150 (100) [M+H]+
1H RMN (200 MHz, D20) : 8 2,69 (dt, 1H, J= 11,0 ; 6,5 Hz) ; 3,08 (d, 2H, J= 7,5 Hz) ; 3,66 (d, 2H, J= 6,5 Hz) ; 3,75 (dd, 1H, J= 11,0 ; 5, 5 Hz) ; 4,05 (m, 1H). 10 13C RMN (150 MHz, D20) : 8 59,6 ; 63,0 ; 74,7 ; 75,1 ; 77,4. ÉVALUATION DES PROPRIÉTÉS BIOLOGIQUES 15 1- Evaluation de la capacité des nitrones polyhydroxylées à se comporter comme des agents de spin trapping, c'est à dire à piéger les radicaux libres : étude par RPE.
L'aptitude de la nitrone 6 à réagir avec des radicaux libres a été évaluée en initiant une réaction de Fenton en présence de cette nitrone, et en enregistrant des spectres de
20 RPE immédiatement après ajout de H202, puis trois minutes après ajout de H202. L'apparition d'un signal faible en début de réaction montre que la nitrone 6 piège des radicaux libres (probablement radicaux hydroxyle) mais l'adduit formé n'est pas stable, et se décompose rapidement. Réaction de Fenton
(Belle, C.; Pierre, J.-L.; Lepretre, J.-C.J. Chim. Phys. 1997, 94, 1533-1542) Dans un tube Eppendorff, sont introduits successivement :
û 25 L de solution de nitrone 6 (solution 1 M dans l'eau)
- 5 L de tampon TRIS (solution 1 M dans l'eau)
- 10 L de solution de FeSO4.7H20 (solution 0,1 M dans l'eau)
- 5 L d'acide ascorbique (solution 9 mM dans l'eau) OH OH ' BCI3 ' û 5 L de H202 (solution 50 mM dans l'eau) Cette solution (50 L) est transférée dans une pipette Pasteur scellée immédiatement après ajout de H202 et la pipette Pasteur est placée dans le champ du spectromètre pour enregistrement du spectre RPE. 2- Evaluation des propriétés des nitrones polyhydroxylées comme agents "anti-oxydants" Plusieurs types de tests existent pour tester les capacités "anti-oxydantes" de nouveaux produits chimiques, selon que l'activité recherchée est une protection contre la peroxydation des lipides, contre l'oxydation des protéines, contre l'oxydation des acides nucléiques, etc... Un certain nombre de ces tests a été décrit dans l'ouvrage Analysis of Free Radicals , édité par A. E. Favier, J. Cadet, B. Kalyanaraman, M. Fontecave, J.-L Pierre, aux Editions Birkhaüser (1995). 3- Evaluation de l'interaction avec les transporteurs du glucose chez l'homme (GLUT 1) Si les produits sont reconnus par les transporteurs du glucose et/ou du fructose (GLUT) chez l'homme, ils peuvent bénéficier d'un transport favorable (vectorisation) vers certains organes, en particulier vers le cerveau. Les produits polyhydroxylés de l'invention peuvent alors se comporter comme des glycomimétiques et emprunter les voies de transport habituellement spécifiques aux sucres. Ils peuvent ainsi être acheminés vers des sites cellulaires à forte activité mitochondriale, où de grandes quantités de sucres sont consommées. Au voisinage des mitochondries, ils peuvent jouer le rôle de piégeurs de radicaux libres et donc limiter les dégâts occasionnés par le stress oxydant (en particulier les radicaux libres oxygénés, sousproduits de la respiration) à leur voisinage.
4- Evaluation de l'interaction avec les transporteurs du glucose chez Plasmodium falciparum (PfHT) Si les produits sont reconnus spécifiquement par le transporteur du glucose de Plasmodium falciparum (PfHT) mais pas par GLUT-1, on peut envisager d'inhiber sélectivement l'approvisionnement en glucose des cellules parasitaires sans affecter le métabolisme des cellules humaines. Cette approche est actuellement à l'étude pour mettre au point une nouvelle stratégie de traitement contre le paludisme (Joet, T.; Morin, C.; Fischbarg, J.; Louw, A.I.; Eckstein-Ludwig, U.; Woodrow, C.; Krishna S. Expert Opin. Ther. Targets, 2003, 7, 1-10 ; Woodrow, C. J.; Burchmore, R. J.; Krishna, S. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2000, 97, 9931-9936.). Par leur structure proche des sucres naturels, les molécules de l'invention sont potentiellement des glycomimétiques pouvant interagir avec les transporteurs PfHT.
5- Evaluation de l'interaction avec des lectines L'affinité des produits décrits dans ce brevet vis-à-vis de lectines sera évaluée (Ambrosi, M.; Cameron, N. R.; Davis, B. G. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1593-1608).
Les lectines sont des protéines présentes à la surface des cellules et reconnaissant sélectivement certains oligosaccharides. Par exemple, la lectine PA-IIL (Mitchell, E.; Houles, C.; Sudakevitz, D.; Wimmerova, M.; Gautier, C.; Perez, S.; Wu, A. M.; Gilboa-Garber, N.; Imberty, A. Nature Struct. Biol., 2002, 9, 918-921) est une lectine trouvée à la surface de cellules bactériennes (Pseudomonas aeruginosa) qui reconnaît sélectivement les oligosaccharides fucosylés. Cette protéine de surface, lorsqu'elle interagit avec des oligosaccharides fucosylés présents à la surface d'autres cellules (cellules pulmonaires humaines par exemple), va permettre l'adhérence des cellules bactériennes sur les cellules hôtes, adhérence préalable à une infection (Imberty, A.; Wimmerova, M.; Mitchell, E. P.; Gilboa-Garber, N. Microbes and Infection, 2004, 6, 221-228 ; Tielker, D.; Hacker, S.; Loris, R.; Strathmann, M.; Wingender, J.; Wilhelm, S.; Rosenau, F.; Jaeger, K-E. Microbiology, 2005, 151, 1313-1323). Si certaines molécules de l'invention sont reconnues en tant que glycomimétiques et se lient à des lectines avec une forte affinité, ces molécules peuvent être actives comme agents d'anti-adhérence cellulaire. Elles trouvent ainsi des applications dans des traitements contre les infections bactériennes, mais également virales. Selon le même principe, si l'adhérence entre cellules cancéreuses et cellules saines peut être inhibée par une forte interaction entre ces glycomimétiques et des lectines spécifiques présentes à la surface de cellules cancéreuses, les molécules de l'invention peuvent être utilisées dans le traitement de cancers, par exemple comme anti-métastases.30 Description des tests ELLA (Enzyme-Linked Lectin Assay) sur lectine PA-HL (Perret, S.; Sabin, C.; Dumon, C.; Pokorna, M.; Gautier, C.; Galanina, O.; Ilia, S.; Bovin, N.; Nicaise, M.; Desmadril, M.; Gilboa-Garber, N.; Wimmerova, M.; Mitchell, E. P.; Imberty, A. Biochem. J., 2005, 389, 325-332) Dans chacun des 96 puits d'une microplaque (Nunc Maxisorb), 100 g de PA-HL (5 ou 20 g/mL) en solution dans du tampon carbonate 0,05 M à pH 9,6 sont incubés pendant 1 heure à 37 C afin de fixer la protéine au fond des puits. Après vidage et essorage, 100 L de BSA (sérum albumine bovine) dans du tampon PBS (3% p/v) sont ajoutés pour le quenching et incubés pendant 1 heure à 37 C. Après vidage et essorage, l0 50 de PBS-BSA 0,3% sont ajoutés dans chaque puits. Dans les premiers puits, après avoir ajouté 10 L d'inhibiteur potentiel (û 20 mM) puis 40 L de PBS-BSA 0,3%, 50 L sont prélevés et mis dans la rangée de puits suivante, on mélange et on procède ainsi de suite (prélèvements de 50 L, introduction dans les puits suivants et mélange) pour effectuer les dilutions successives dans les rangées de puits. Enfin, 50 L de fucose 15 biotinylé (Lectinity Holding, Inc.) à 10 g/mL sont ajoutés dans chaque puits et les plaques sont incubées pendant 1 heure à 37 C. Après trois lavages avec du T-PBS (tampon PBS contenant 0,05% de Tween), 100 L de conjugué streptavidineperoxydase (dilution 1:5000, Boehringer-Mannheim) sont ajoutés dans chaque puits et laissés incuber pendant 1 heure à 37 C. Après encore trois lavages avec du T-PBS, la 20 couleur des puits est révélée en utilisant 100 L par puits de tampon 0, 05 M phosphate/citrate contenant de l' O-phénylènediamine dichlorhydrate (0, 4 mg/mL) et de l'hydroperoxyde d'urée (0,4 mg/mL)(Sigma-Aldrich). La réaction est arrêtée par addition de 50 L de H2SO4 à 30%. L'absorbance est lue à 490 nm en utilisant un lecteur de microplaques (Bio-Rad ; modèle 680). 25 6- Evaluation de l'interaction avec des enzymes intervenant dans la biosynthèse, l'isomérisation, la biodégradation, ou toute transformation des saccharides, oligosaccharides et nucléosides. De nombreux glycomimétiques (Glycochemistry: Principles, Synthesis, and 30 Applications, ed. P. Wang and C. Bertozzi, Marcel Dekker, New York -Basel, 2001 ; Alper, J. Science 2001, 291, 2338- 2343 ; Wong, C.-H. Carbohydrate-based drug discovery; Wiley-VCH, Weinheim, 2003 ; Stütz, A. E. Iminosugars as glycosidase inhibitors: nojirimycin and beyond; Wiley-VCH, Weinheim, 1999 ; Heightman, T. D.; Vasella, A. T. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 750-770 ; Asano, N.; Nash, R. J.; Molyneux, R. J.; Fleet, G. W. J. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1645-1680 ; Martin, O. R.; Compain, P. Iminosugars : recent insights into their bioactivity and potential as therapeutic agents in Curr. Top. Med. Chem., 3, issue 5 ; Martin, O. R.; Compain, P. Eds.; Bentham, Neth. 2003) ont été évalués en tant qu'inhibiteurs de glycosidases, de glycosyltransférases ou nucléoside phosphorylases dans le but de développer de nouveaux traitements contre des maladies aussi diverses que le diabète (Johnston, P. S.; Lebovitz, H. E.; Coniff, R. F.; Simonson, D. C.; Raskin, P.; Munera, C. L. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998, 83, 1515), la maladie de Gaucher (Sawkar, A. R.; Cheng, W.-C; Beutler, E.; Wong, C.-H.; Balch, W. E.; Kelly, J. W. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002, 99, 15428), le cancer (Gruters, R. A.; Neefjes, J. J.; Tersmette, M.; de Goede, R. E. Y.; Tulp, A.; Huisman, H. G.; Miedema, F.; Ploegh, H. L. Nature, 1987, 330, 74 ; Tsuruoka, T.; Fukuyasu, H.; Ishii, M.; Usui, T.; Shibahara, S.; Inouye, S. J. Antibiot. 1996, 49, 155), le SIDA ou les infections bactériennes (Clinch, K.; Evans, G. B.; Fleet, G. W. J.; Furneaux, R. H.; Johnson, S. W.; Lenz, D. H.; Mee, S. P. H.; Rands, P. R.; Schramm, V. L.; Taylor, Ringia, E. A.; Tyler, P. C. Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 1131-1139). Parce que leur structure leur confère une similitude structurale avec des sucres, les composés de l'invention sont considérés comme des glycomimétiques potentiellement inhibiteurs de certaines des enzymes impliquées dans la biosynthèse, l'isomérisation, la biodégradation, ou toute transformation des saccharides, oligosaccharides et nucléosides. 15 20 25

Claims (14)

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi : - les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), pour transformer un ou plusieurs groupes alcoxyles en un ou plusieurs groupes hydroxyles, lesdits groupes alcoxyles étant présents sur des composés, cycliques ou non, portant une fonction azotée nitrone ou N-hydroxylamine, ladite fonction azotée pouvant être intégrée dans un cycle, sans affecter la fonction azotée. dans laquelle : n est égal à 0, 1 ou 2; x est un nombre entier variant de 0 à n+l, sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; ù y est un nombre entier égal à 2n+2-x ; - i est un nombre entier variant de 1 à y ; a représente une liaison simple ou une double liaison ; - A représente l'un des groupes suivants : N ou N ; OH a représentant une liaison simple lorsque A = NùOH ; 30 . a représentant une double liaison lorsque A = N+ùO- ; ù R'2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène,
2. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (I) suivante : R A (I) 5 10 20 25* un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa, au moins un groupe SRa, au moins un groupe NRaRb, au moins un groupe COORa, au moins un groupe CONRaRb, Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcanoyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe silyle, l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe ORa lorsque x = 0 ; ledit procédé comprenant une étape de réaction d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi : ù les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), avec un composé répondant à la formule (II) suivante : 30 dans laquelle : 10 15 20 25 30a, A, n, i, x et y sont tels que définis ci-dessus pour la formule (I) ; j est un nombre entier variant de 1 à x ; R'1 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non, comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, * un groupe silyle, * un groupe alkaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle ou alkaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORc, au moins un groupe SRc, au moins un groupe NRcRd, au moins un groupe COORc, au moins un groupe CONRcRd, Rc et Rd répondant à la même définition que celle donnée précédemment pour Ra et Rb, R'1 représentant de préférence un groupe choisi parmi : . triméthylsilyle, triéthylsilyle, triisopropylsilyle, t-butyldiméthylsilyle et tbutyldiphénylsilyle, . benzyle, éventuellement substitué notamment par un ou plusieurs groupes méthoxy, nitro, cyano, bromo, iodo, chloro, fluoro ou méthylènedioxyacétal, . méthyle, . trityle, . benzhydryle, . benzyloxyméthyle (BOM), et . méthoxyméthyle (MOM), lorsque x est supérieur ou égal à 2, deux groupes ORJ1 portés par deux atomes de carbone adjacents ou situés en relation 1,3 peuvent former un groupe cétal ou acétal cyclique, notamment choisi parmi les groupes suivants : isopropylidène, cyclohexylidène, cyclopentylidène, benzylidène, silylène et 1,1,3,3-tétraisopropyldisiloxanylidène, 10 15 20R"2, R'3, R'4 et R'5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe OR'a, au moins un groupe SR'a, au moins un groupe NR'aR'b, au moins un groupe COOR'a, au moins un groupe CONR'aR'b, R'a et R'b répondant à la même définition que celle donnée précédemment pour Ra et Rb, l'un au moins des groupes R''2, R'3, R'4 ou R'5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OR'a lorsque x est égal à 0.
3. Procédé selon la revendication 2, de préparation d'un composé répondant à la formule (I-1) suivante : o I+ 25 30 dans laquelle : ù n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 2 ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe ORa lorsque x = 0 ; 15 20ledit procédé comprenant une étape de réaction d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi : ù les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis 5 telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), avec un composé répondant à la formule (II-1) suivante : o I+ 10 R5 \ , / (II-1) dans laquelle : n, i, x et y sont tels que définis dans la revendication 2 ; j, R'1, R"2, R'3, R'4 et R'5 sont tels que définis dans la revendication 2 ; l'un au moins des groupes R"2, R'3, R'4 ou R'5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OR'a lorsque x est égal à O.
4. Procédé selon la revendication 2, de préparation d'un composé répondant à la formule (I-2) suivante : i x 25 30 dans laquelle : ù n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 2 ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe ORa lorsque x = 0 ; ledit procédé comprenant une étape de réaction d'un acide de Lewis, notamment choisi parmi : ù les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), avec un composé répondant à la formule (II-2) suivante : OH (II-2) dans laquelle : n, i, x et y sont tels que définis dans la revendication 2 ; ù j, RJI, R"2, R'3, R'4 et R'5 sont tels que définis dans la revendication 2 ; l'un au moins des groupes R"2, R'3, R'4 ou R'5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OR'a 15 lorsque x est égal à O.
5. Procédé selon la revendication 2, de préparation d'un composé de formule (I-2) telle que définie dans la revendication 4, comprenant : • une première étape de réduction, d'addition nucléophile ou de couplage 20 réducteur d'un composé de formule (II-1) telle que définie dans la revendication 3, pour obtenir un composé de formule (II-2) telle que définie dans la revendication 4 ; et • une étape finale de réaction dudit composé de formule (II-2) avec un acide de Lewis choisi parmi : ù les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3), 25 ù des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou ù des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), afin d'obtenir le produit de formule (I-2) telle que définie ci-dessus. 30
6. Procédé de préparation selon la revendication 2, de préparation d'un composé de formule (I-2) telle que définie dans la revendication 4, comprenant : • une première étape de réaction d'un acide de Lewis choisi parmi : ù les trihalogénures de bore (BI3, BBr3, BC13, BF3),û des complexes des susdits trihalogénures de bore avec des bases de Lewis telles que des éthers, des thioéthers, des phosphines ou des amines, ou û des halogénures de trialkylsilanes (TMSI, TMSBr), avec un composé de formule (II-1) telle que définie dans la revendication 3, pour obtenir un composé de formule (I-1) telle que définie dans la revendication 3 ; et • une étape finale de réduction d'un composé de formule (I-1) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (I-2) telle que définie ci-dessus. (I)
7. Composé de formule (I) suivante : R A 20 25 30 dans laquelle : n est égal à 0, 1 ou 2 ; x est un nombre entier variant de 0 à n+l, sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; y est un nombre entier égal à 2n+2-x ; i est un nombre entier variant de 1 à y ; a représente une liaison simple ou une double liaison ; A représente l'un des groupes suivants : N jou N ; I_ OH a représentant une liaison simple lorsque A = NûOH ; a représentant une double liaison lorsque A = N+ûO- ; R'2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par :au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa, au moins un groupe SRa, au moins un groupe NRaRb, au moins un groupe COORa, au moins un groupe CONRaRb, Ra et Rb représentant indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe alcanoyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un groupe aryle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone ou un groupe silyle, l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x = 0 ; lesdits composés de formule (I) pouvant être sous forme d'isomères optiques, à savoir sous forme d'énantiomères et de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques, ou sous forme, le cas échéant, 20 de sels (chlorhydrate, oxalate, tartrate...) 10 15 25 H3C OMe sous réserve que les composés suivants soient exclus : O HO OH I+ (\1 OH HO O I+ OH O I+ OH HO OH OH 30 OMe HO CH3/ NCH3 OH NHRa COOH IH N HO OH ,0CH3 HO OH HO OH OH (A) ,<1H COR5 O H HO, 'OH OH NHRa O HOC OH OH NHRa CO-N O HOC OH NHRa N OH (B) OH (C) OH (D) OH NHRî RCOR p HO COR x OH NHRa N O HO )OH OH OH OH NHRa COR p HO (G) (F) OH NHRî HO)OH OH (H) (E) 25 30 Ra étant choisi parmi l'un des groupes suivants : H, TyrH, TyrFmoc, TyrCbz, (OtBu)TyrCbz et TyrAc, Rp étant choisi parmi l'un des groupes suivants : OH, OnBu, OnHex, OMe, OEt, NHCH2CH2Ph, NHCH2Ph, NHiBu et NHnBu, Rx étant choisi parmi l'un des groupes suivants : H, Ac et CONHPh, 5RS étant choisi parmi l'un des groupes suivants : 2-furyle, 2,4-diméthoxybenzyle et 2,4,6-triméthoxybenzyle, les chlorhydrates et les carboxylates de sodium des composés (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) et (H) étant également exclus.
8. Composé selon la revendication 7, de formule (I-1) suivante : o + 10 15 dans laquelle : n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 7 ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x = 0 ; sous réserve que les composés suivants soient exclus : HO OH 20 OMe OH O I+ 25 30 CH3
9. Composé selon la revendication 8, répondant à la formule (V) suivante : o- 1 + N (V)5dans laquelle : x est un nombre entier variant de 0 à 2 ; y est un nombre entier égal à 4-x ; i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 7, l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x = 0 ; 10 sous réserve que les composés suivants soient exclus : OH i OH O HOC OH O ,N~ N+ OMe H3C 15 HO 'OH O I+ 20 CH3
10. Composé selon la revendication 9, répondant à la formule (V-1) suivante : 25 o + (V-1) HO OH dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 7, 30 sous réserve que les composés suivants soient exclus : OH O OH O HO OH I+ = I+ H3C HO 'OH HO OH OMe 355 10 15 20 25 30 CH3
11. Composé selon la revendication 9, répondant à la formule (V-3) suivante : o (V-3) dans laquelle : R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 7, R8, R9, Rio et Ri 1 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe hydroxyle, * un groupe alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, ledit groupe alkyle étant un groupe linéaire ou ramifié, saturé ou non, ou * un groupe aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle étant éventuellement substitués par : au moins un atome d'halogène, notamment choisi parmi : Br, Cl et F, au moins un groupe ORa, au moins un groupe SRa, au moins un groupe NRaRb, au moins un groupe COORa, au moins un groupe CONRaRb, Ra et Rb étant tels que définis dans la revendication 7, étant entendu qu'un seul des groupes R8 et R9 peut représenter un groupe hydroxyle et qu'un seul des groupes Rio et R11 peut représenter un groupe hydroxyle,5 l'un au moins des groupes R8, R9, Rlo ou Rl l représentant un groupe hydroxyle, et l'un au moins des groupes R8, R9, Rlo, R11, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe hydroxyle lorsqu'un seul des groupes R8, R9, Rlo et R11 représente un groupe hydroxyle, sous réserve que les composés suivants soient exclus : HO OH 10 OMe 15 CH3
12. Composé selon la revendication _11, répondant à la formule (V-3-3) o 20 suivante : 1+ (V-3-3) 25 dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 7, et R'8, R'9, R' Io et R' 11 répondent à la définition de R2' dans la revendication 7, l'un au moins des groupes R'8, R'9, R'lo ou R'11 représentant un groupe hydroxyle, l'un au moins des groupes R3, R4, R5, R'8, R'9, R'lo et R'11 représentant une 30 chaîne alkyle linéaire ou ramifiée substituée par au moins un groupe OH.
13. Composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que au moins l'un des groupes R4, R5, R'8, R'9, R' lo et R' 11 représente un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins 2 groupes OH.515. Composé selon la revendication 7, de formule (I-2) suivante : OH répondant à l'une des formules O I+ N
14. Composé selon la revendication 12, o - HO I+ HO HO HO OH suivantes : HO 10 15 20 dans laquelle : û n, x, y, i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 7, sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x est égal à 0 ; sous réserve que les composés suivants soient exclus : OH OH N <N CH3 OH HO OH 25 OMe HO ~CORp O H HOC/ - OH HO 'OH OH (A) OH NHRa N COOH OH (B) OH 30 HO 20 25 30HO" OH HO COR x (C) OH NHRa OH NHRa 10 1 RsCOR0 NCO-NH , HO OH HO COR x 15 (F) (G) (H) Ra, RR, RX et RS étant tels que définis dans la revendication 7. 16. Composés selon la revendication 15, de formule (I-2-1) suivante : OH dans laquelle : û x est un nombre entier variant de 0 à 2 ; y est un nombre entier égal à 4-x ; i, R'2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 7, sous réserve que deux groupes OH ne soient pas présents sur le même atome de carbone ; l'un au moins des groupes R'2, R3, R4 ou R5 représentant un groupe alkyle, aryle, alkaryle, aralkyle ou hétéroaryle, substitué par au moins un groupe OH lorsque x est égal à 0 ; 62 OH NHRa OH NHRa N N I OH NHRî CO- N O COR p HO) OHv HO) OH OH OH NHRî N CO-NH O HO)'Çi-OH OHsous réserve que les composés suivants soient exclus : IOH IOH N ,,'CH3 N CH3 OH HO OH OMe HO OH HO10
FR0605244A 2006-06-13 2006-06-13 Nouveau procede de preparation de nitrones et de n-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle, et produits tels qu'obtenus Pending FR2902097A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0605244A FR2902097A1 (fr) 2006-06-13 2006-06-13 Nouveau procede de preparation de nitrones et de n-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle, et produits tels qu'obtenus
PCT/FR2007/000973 WO2007144503A2 (fr) 2006-06-13 2007-06-13 Nouveau procédé de préparation de nitrones et de n-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle, et produits tels qu'obtenus

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0605244A FR2902097A1 (fr) 2006-06-13 2006-06-13 Nouveau procede de preparation de nitrones et de n-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle, et produits tels qu'obtenus

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2902097A1 true FR2902097A1 (fr) 2007-12-14

Family

ID=37733729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0605244A Pending FR2902097A1 (fr) 2006-06-13 2006-06-13 Nouveau procede de preparation de nitrones et de n-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle, et produits tels qu'obtenus

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2902097A1 (fr)
WO (1) WO2007144503A2 (fr)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992022290A1 (fr) * 1991-06-18 1992-12-23 Oklahoma Medical Research Foundation Emploi du blocage par spin pour le traitement de maladies associees a l'oxydation des lipides et des proteines
US20040147591A1 (en) * 2001-06-08 2004-07-29 Mitsubishi Chemical Corporation Azasugar compound

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992022290A1 (fr) * 1991-06-18 1992-12-23 Oklahoma Medical Research Foundation Emploi du blocage par spin pour le traitement de maladies associees a l'oxydation des lipides et des proteines
US20040147591A1 (en) * 2001-06-08 2004-07-29 Mitsubishi Chemical Corporation Azasugar compound

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. DEHNEL ET AL.: "Designer Spin Traps with a cyclic Nitrone Structure", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 53, 1988, USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC., pages 1566 - 1567, XP002425703 *
ANDREA GOTI ET AL.: "Iterative Organometallic Addition to chiral Hydroxylated Cyclic Nitrones: Highly Stereoselective Syntheses of a,a'- and a,a-Substituted Hydroxypyrrolidines", ORGANIC LETTERS, vol. 5, no. 22, 10 September 2003 (2003-09-10), USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY, pages 4235 - 4238, XP002425699 *
ASHOORZADEH A ET AL: "A CONVERGENT ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF THE ANTI-MALARIAL AGENT (+)-FEBRIFUGINE", SYNLETT, THIEME INTERNATIONAL, STUTTGART, DE, no. 2, 1 February 2005 (2005-02-01), pages 346 - 348, XP008070028, ISSN: 0936-5214 *
CICCHI S ET AL: "Manganese dioxide oxidation of hydroxylamines to nitrones", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 42, no. 37, 10 September 2001 (2001-09-10), pages 6503 - 6505, XP004299716, ISSN: 0040-4039 *
FRANCA M. CORDERO ET AL.: "Stereoselective Approach to Hydroxyindolizidines: Protection/Deprotection of nitrone Functionality via Cycloaddition/Retrocycloaddition", ORGANIC LETTERS, vol. 2, no. 16, 2000, USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY, pages 2475 - 2477, XP002425694 *
J. GOLIK ET AL.: "Stereochemical Studies on Esperamicins: Determination of the absolute Configuration of Hydroxyamino Sugar Fragment", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 32, no. 16, 1991, NLELSEVIER, AMSTERDAM, pages 1851 - 1854, XP002425697 *
KAWAHARA S-I ET AL: "1:1 and 1:2 Complexes of Bu4NF and BF3@?Et2O: Unique Properties as Reagents for Cleavage of Silyl Ethers", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 37, no. 4, 22 January 1996 (1996-01-22), pages 509 - 512, XP004030407, ISSN: 0040-4039 *
KOUMBIS ET AL: "1,3-DIPOLAR CYCLOADDITIONS IN THE SYNTHESIS OF CARBOHYDRATE MIMICS.PART 2: NITRONES AND OXIMES", CURRENT ORGANIC CHEMISTRY, HILVERSUM, NL, vol. 7, no. 6, 2003, pages 585 - 628, XP009079878, ISSN: 1385-2728 *
MARCO LOMBARDO ET AL.: "Entropy controlled selectivity in the vinylation of a cyclic Chiral Nitrone. An efficient Route to Enantioure Polyhadroxylated Pyrrolidines", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 66, no. 4, 27 January 2001 (2001-01-27), USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC., pages 1264 - 1268, XP002425696 *
OSAMU TAMURA E AL.: "TBAT Mediated Nitrone Formation of omega-Mesyloxy-O-tert-butyldiphenylsilyloximes: Facile Synthesis of Cyclic Nitrones from Hemiacetals", SYNLETT., no. 8, 30 July 2002 (2002-07-30), DETHIEME VERLAG, STUTTGART., pages 1344 - 1345, XP002425695 *
PHILIPPE COMPAIN ET AL.: "Carbohydrate Mimetics-based Glycosyltransferase Inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY., vol. 9, 2001, GBELSEVIER SCIENCE LTD., pages 3077 - 3092, XP002425702 *
S. CICCHI ET .: "One- pot Synthesis of cyclic Nitrones and their conversion to Pyrrolizidines.....", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 71, no. 4, 2 January 2006 (2006-01-02), USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC., pages 1614 - 1618, XP002425698 *
SHUJI AKAI ET AL.: "Lipase -catalysed domino kinetic resolution of a-hydroxynitrones/intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition: a concise asymmetric total synthesis of (-)rosmarinecine.", CHEMICAL COMMUNICATIONS, 2005, SEINSTITUTE OF INORGANIC AND PHYSICAL CHEMISTRY, STOCKHOLM,, pages 2369 - 2371, XP002425701 *
STÉPHANIE DESVERGNES ET AL.: "Total synthesis of (+) Hyacinthacine A2 Based on SmI2-Induced Nitrone Umpolung", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 70, no. 4, 19 January 2005 (2005-01-19), USAMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC., pages 1459 - 1462, XP002425700 *
STOLZE ET AL: "Spin trapping of C- and O-centered radicals with methyl-, ethyl-, pentyl-, and phenyl-substituted EMPO derivatives", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD, GB, vol. 14, no. 10, 15 May 2006 (2006-05-15), pages 3368 - 3376, XP005364987, ISSN: 0968-0896 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007144503A2 (fr) 2007-12-21
WO2007144503A3 (fr) 2008-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1091928B1 (fr) Nouveaux pseudodipeptides acyles, leur mode de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0036812B1 (fr) Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et les médicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits dérivés
EP0541467B1 (fr) Utilisation des alkyldiamides amphiphiles à double tête de sucre pour obtenir une composition tensioactive
EP2321323B1 (fr) Derives dimeriques d&#39;artemisinine et application en therapie anticancereuse
EP0448550B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA DEOXY-2&#39;-URIDINE SUBSTITUEE EN POSITION 5, 3&#39; ou 5&#39; PAR DES GROUPEMENTS ALPHA-AMINO ACYLES, PROCEDE POUR LEUR OBTENTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT
FR2934266A1 (fr) Derives azotes de la pancratistatine
EP1493739A1 (fr) Dérivés thiophényliques d&#39;aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH633556A5 (fr) Amides therapeutiquement actifs et procedes pour les produire.
FR2902097A1 (fr) Nouveau procede de preparation de nitrones et de n-hydroxylamines comportant au moins un groupe hydroxyle, et produits tels qu&#39;obtenus
WO2020127602A1 (fr) Conjugués
EP0043756B1 (fr) 1,2,4-Triazinylthiométhyl-3-céphèmes sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP1268470B1 (fr) Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications therapeutiques
US11365208B2 (en) Silylated derivatives of resveratrol and the use thereof in neurodegenerative, neurological or inflammatory diseases
EP0143675B1 (fr) Nouveaux dérivés de nitrosourée, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP3237015B1 (fr) Derives hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de la doxorubicine
CA2328289C (fr) Procede de synthese du laminaribiose
EP0412015B1 (fr) Nouveaux dérivés N-(vincristinoyl-23) et N-(noranhydro-5&#39; vinblastinoyl-23) d&#39;acide amino-1 méthylphosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2941697A1 (fr) Derives de tagitinine c et f comme agents anticancereux.
WO2006024784A2 (fr) Analogues d&#39;aminoglycosides, leur utilisation pour le traitement des maladies microbiennes et leur synthese
BE634644A (fr)
EP2195323B1 (fr) Composés polyspiranniques, leur application dans le traitement du paludisme ou de la toxoplasmose et leur procédé de préparation
FR2572730A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;arsenic, leur preparation et leur application, notamment comme medicaments antiparasitaires
FR3111544A1 (fr) Nouveaux composés dipeptidiques, leur procédé de fabrication et une nouvelle application thérapeutique de composés dipeptidiques.
FR2533927A1 (fr) Nouveaux aminoglucosides, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPH07108878B2 (ja) ｄ▲下９▼−重水素化吉草酸及びその製造方法