FR2880807A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION INJECTABLE - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une composition pharmaceutique injectable, comprenant en mélange au moins une catécholamine et une hormone peptidique, caractérisée en ce que ledit mélange est stable. Ladite composition peut se présenter sous forme de solution stable, et par exemple une solution aqueuse. Selon l'invention l'hormone peptidique est choisie dans le groupe constitué par les composés suivants seuls ou en mélanges : vasopressine (ou argipressine, ou arginine-vasopressine), lysine-vasopressine, ornithine-vasopressine, terlipressine, angiotensine-II, endothelin-I, et la catécholamine est choisie dans le groupe constitué par l'adrénaline ou épinephrine, la noradrénaline, l'isosuproxine, l'isoprénaline, la dobutamine, la dopamine, l'éphédrine , la phényléphrine , l'alpha-méthylnoradrenaline seules ou en mélange.Elle concerne également un conditionnement unitaire, étanche à l'oxygène et contenant une composition selon l'invention et son procédé de préparation.The present invention relates to an injectable pharmaceutical composition, comprising in admixture at least one catecholamine and a peptide hormone, characterized in that said mixture is stable. Said composition may be in the form of a stable solution, and for example an aqueous solution. According to the invention the peptide hormone is selected from the group consisting of the following compounds alone or in mixtures: vasopressin (or argipressin, or arginine-vasopressin), lysine-vasopressin, ornithine-vasopressin, terlipressin, angiotensin-II, endothelin- I, and the catecholamine is selected from the group consisting of epinephrine or epinephrine, norepinephrine, isosuproxin, isoprenaline, dobutamine, dopamine, ephedrine, phenylephrine, alpha-methylnoradrenaline alone, or It also relates to a unitary packaging, sealed to oxygen and containing a composition according to the invention and its preparation process.
Description
La présente invention a trait aux thérapeutiques médicamenteuses mises enThe present invention relates to medicinal therapeutics
oeuvre au cours de la réanimation spécialisée des arrêts cardiorespiratoires et des états de chocs vasoplégiques notamment rencontrés au cours du choc anaphylactique, choc hémorragique, ou choc septique. during the specialized resuscitation of cardiopulmonary arrest and states of vasoplegic shock especially encountered during anaphylactic shock, hemorrhagic shock, or septic shock.
Cette réanimation spécialisée vient en complément de la réanimation cardiovasculaire de base, qui comprend les gestes de survie, à savoir ventilation et massage cardiaque externe, en lui faisant suite, avec l'utilisation éventuelle de la défibrillation et de l'oxygénation, et comprenant éventuellement une ou plusieurs thérapeutique médicamenteuse. This specialized resuscitation comes in addition to the basic cardiovascular resuscitation, which includes survival gestures, namely ventilation and external cardiac massage, following it, with the possible use of defibrillation and oxygenation, and possibly including one or more drug therapy.
Classiquement cette thérapeutique médicamenteuse comprend l'utilisation d'adrénergiques et plus particulièrement de l'adrénaline ou épinephrine et celle-ci constitue le médicament de base au cours de la réanimation spécialisée. Celle-ci améliore l'efficacité du massage cardiaque externe en augmentant la pression de perfusion coronarienne et le débit sanguin cérébral. L'action principale de l'adrénaline est liée à son effet alphasympathomiimétique qui se traduit par une vasoconstriction artérielle; celle-ci en fonction des protocoles sera utilisée en bolus répétés ou en bolus unique de forte dose. L'adrénaline est une catécholamine, c'est-à-dire une substance constituée d'un noyau benzénique substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyles et portant une chaîne comportant une fonction amine. D'autres catécholamines comme la noradrénaline, l'isosuproxine, l'isoprénaline, la dobutamine, la dopamine, la phényléphrine, l'alpha-méthylnoradrénaline (nordefrin), methoxamine et l'éphédrine sont susceptibles d'être utilisées dans cette indication. Classically this drug therapy comprises the use of adrenergic and more particularly adrenaline or epinephrine and it is the basic drug during the specialized resuscitation. This improves the effectiveness of external cardiac massage by increasing coronary perfusion pressure and cerebral blood flow. The main action of adrenaline is related to its alphasympathomimetic effect which results in arterial vasoconstriction; this depending on the protocols will be used in repeated bolus or single bolus high dose. Adrenaline is a catecholamine, that is, a substance consisting of a benzene ring substituted by one or more hydroxyl groups and carrying a chain having an amine function. Other catecholamines such as norepinephrine, isosuproxine, isoprenaline, dobutamine, dopamine, phenylephrine, alpha-methylnoradrenaline (nordefrin), methoxamine and ephedrine may be used in this indication.
D'autres hormones polypeptidiques vasoactives font partie de cette thérapeutique médicamenteuse et notamment la vasopressine. La vasopressine est une hormone peptidique, anti-diurétique, sécrétée par l'hypophyse. Elle possède une action vasoconstrictrice périphérique de type non-adrénergique et est recommandée lors des arrêts cardiaques sur fibrillation ventriculaire. Other vasoactive polypeptide hormones are part of this drug therapy including vasopressin. Vasopressin is a peptide hormone, anti-diuretic, secreted by the pituitary gland. It has a peripheral vasoconstrictor action of non-adrenergic type and is recommended during cardiac arrest on ventricular fibrillation.
Des substances anti-arythmiques telles que l'amiodarone voire la lidocaine sont également recommandées. Anti-arrhythmic substances such as amiodarone or even lidocaine are also recommended.
L'intérêt de l'administration conjointe et/ou simultanée de la vasopressine et d'un adrénergique a été mis en évidence dès 1997 dans la demande de brevet WO97/36609 et plus récemment une étude clinique a démontré que l'administration de vasopressine suivie par l'administration d'épinéphrine, (voir New England Journal of Medicine, volume 350, n 2, p105) était plus efficace que l'administration d'épinéphrine seule, dans les procédures de réanimation cardio-pulmonaire, hors de l'hôpital. The interest of the joint and / or simultaneous administration of vasopressin and of an adrenergic agent has been demonstrated as early as 1997 in the patent application WO97 / 36609 and more recently a clinical study has demonstrated that the administration of vasopressin followed by administration of epinephrine, (see New England Journal of Medicine, volume 350, No. 2, p105) was more effective than administration of epinephrine alone, in cardiopulmonary resuscitation procedures, out of hospital .
Les substances et doses médicamenteuses devant être utilisées dans des procédures d'urgence comme en réanimation cardio-pulmonaire se doivent d'être simples à utiliser, pratiques et ne doivent pas nécessiter de préparations longues fastidieuses ou difficiles. Substances and drug doses to be used in emergency procedures such as cardiopulmonary resuscitation should be simple to use, practical and should not require long, tedious or difficult preparations.
Des kits contenant de la vasopressine et une substance adrénergique ont été décrits et prévus dans la demande de brevet ci-dessus 10 citée. Kits containing vasopressin and an adrenergic substance have been described and provided in the aforementioned patent application.
Cependant ces kits contenant des produits dans des conditionnements à préparer extemporanément ne pouvaient permettre de répondre de façon pleinement satisfaisante, aux besoins des praticiens urgentistes lors d'interventions de réanimation spécialisée d'arrêts cardiorespiratoires, et la pratique de cette double administration médicamenteuse se trouvait freinée dans son développement et sa généralisation. However, these kits containing products in packagings to be prepared extemporaneously could not provide a fully satisfactory response to the needs of emergency practitioners during specialized resuscitation procedures for cardio-respiratory arrest, and the practice of this dual drug administration was slowed down. in its development and generalization.
Les molécules phénoliques sont très facilement oxydables et sont souvent stabilisées par l'addition d'antioxydant comme les sulfites qui par ailleurs peuvent entraîner au niveau clinique des réactions anaphylactiques et au niveau chimique des réactions de racémisation et/ou de formation d'un acide sulforiique par addition. La présence d'antioxydants, et notamment des sulfites, est un problème qui peut donc limiter l'utilisation de ces catécholamines. Phenolic molecules are very easily oxidizable and are often stabilized by the addition of antioxidants such as sulphites which otherwise may lead clinically anaphylactic reactions and the chemical level of racemization reactions and / or formation of a sulforiic acid by addition. The presence of antioxidants, and especially sulphites, is a problem which can therefore limit the use of these catecholamines.
Des tentatives de résolution de ce problème de stabilité ont été faites et notamment par la mise au point de procédés de production de solutions aqueuses de ces substances, par la désoxygénation des solutions et des installations suivie d'un inertage à l'aide d'un gaz rare et dense tel que l'argon. De tels procédés ont été décrits par exemple dans WO01/93830 et WO03/041687; toutefois ceux-ci comportent également, en complément éventuel, l'addition d'un anti-oxydant mais dans des proportions moindre que celles utilisées précédemment. Attempts to solve this problem of stability have been made and in particular by the development of processes for the production of aqueous solutions of these substances, by the deoxygenation of solutions and installations followed by inerting with the aid of a rare and dense gas such as argon. Such methods have been described for example in WO01 / 93830 and WO03 / 041687; however these also include, in addition possibly, the addition of an antioxidant but in less than the proportions previously used.
L'instabilité connue des ces molécules phénoliques ne permettait donc pas d'envisager un conditionnement de ceux-ci en mélange avec d'autres composés chimiques potentiellement oxydants ou oxydables et notamment pas avec la vasopressine, qui elle est instable en présence des antioxydants classiquement utilisés dans les préparations injectables, comme les sulfites. The known instability of these phenolic molecules therefore does not make it possible to envisage conditioning them in a mixture with other potentially oxidizing or oxidizable chemical compounds and in particular not with vasopressin, which is unstable in the presence of the antioxidants conventionally used. in injectable preparations, such as sulphites.
Il n'était donc pas envisageable au vu des connaissances de l'homme de l'art, d'entreprendre la production et le conditionnement de deux produits appartenant à ces familles chimiques, dans le but d'obtenir des produits permettant de satisfaire aux exigences de stabilité nécessaires pour la production de produits injectables, comme par exemple celles définies par les règles de l'ICH (International Committee of Harmonization). It was therefore not conceivable in view of the knowledge of those skilled in the art, to undertake the production and packaging of two products belonging to these chemical families, in order to obtain products to meet the requirements. stability requirements for the production of injectables, such as those defined by the rules of the International Committee on Harmonization (ICH).
Ainsi de telles entités chimiques, à savoir une hormone peptidique telle que la vasopressine et une catécholamine ne pouvaient être conditionnées en mélange dans une solution préparée à l'avance et seuls des conditionnements dans lesquels les produits sont séparés pour la préparation de solutions, extemporanément pouvaient être réalisés, par exemple sous la forme de kits. Thus such chemical entities, namely a peptide hormone such as vasopressin and a catecholamine could not be packaged as a mixture in a solution prepared in advance and only packages in which the products are separated for the preparation of solutions, extemporaneously could be made, for example in the form of kits.
Des solutions contenant une hormone peptidique telle que la vasopressine et une catécholamine, pour la préparation de formes sèches n'étaient pas non plus envisageables, du fait de l'instabilité potentielle, pendant la durée des processus de fabrication, comme par exemple la lyophilisation. Solutions containing a peptide hormone such as vasopressin and a catecholamine for the preparation of dry forms were also not possible, because of the potential instability, during the duration of the manufacturing processes, such as freeze-drying.
Le problème de la production de mélanges de catécholamine et de vasopressine a été résolu par la mise en oeuvre d'un procédé de préparation par désoxygénation de solutions de mélange et a permis d'obtenir des compositions pharmaceutiques nouvelles et utilisables en médecine d'urgence, soit sous forme de lyophilisats soit sous forme de solutions. The problem of the production of mixtures of catecholamine and vasopressin has been solved by the implementation of a method of preparation by deoxygenation of mixing solutions and has made it possible to obtain new pharmaceutical compositions that can be used in emergency medicine. either in the form of lyophilizates or in the form of solutions.
La présente invention concerne ainsi une composition pharmaceutique injectable comprenant en mélange au moins une catécholamine et une hormone peptidique, caractérisée en ce que ledit mélange est stable. The present invention thus relates to an injectable pharmaceutical composition comprising in admixture at least one catecholamine and a peptide hormone, characterized in that said mixture is stable.
Elle concerne également ladite composition caractérisée en ce qu'elle est sous forme de solution stable. It also relates to said composition characterized in that it is in the form of a stable solution.
La stabilité est définie par les critères fixés par l'ICH, pour les préparations injectables. Stability is defined by the criteria established by the ICH, for injectable preparations.
L'invention concerne l'utilisation de ladite solution pour la préparation d'un lyophilisat. The invention relates to the use of said solution for the preparation of a lyophilisate.
Elle concerne également son utilisation à titre de solution 35 injectable. It also relates to its use as an injectable solution.
Dans un mode de réalisation la composition selon l'invention ne comporte pas d'antioxydant. In one embodiment, the composition according to the invention does not comprise an antioxidant.
De préférence la solution est une solution aqueuse. Preferably the solution is an aqueous solution.
La présente invention concerne également un conditionnement unitaire, étanche à l'oxygène et contenant une composition selon l'invention, à savoir un mélange stable d'une catécholamine et d'une hormone peptidique. The present invention also relates to a unitary packaging, oxygen-tight and containing a composition according to the invention, namely a stable mixture of a catecholamine and a peptide hormone.
Dans un mode de réalisation le mélange est sous forme de solution. In one embodiment the mixture is in solution form.
Dans un mode de réalisation le mélange est sous forme de 10 lyophilisat. In one embodiment the mixture is in the form of lyophilisate.
L'hormone peptidique est dans un mode de réalisation la vasopressine (ou argipressine, ou arginine-vasopressine). The peptide hormone is in one embodiment vasopressin (or argipressin, or arginine-vasopressin).
Dans un autre mode de réalisation elle est choisie dans le groupe constitué par les composés suivants seuls ou en mélanges: lysinevasopressine, ornithine-vasopressine, terlipressine, angiotensine-II ou endothelin-l. In another embodiment it is selected from the group consisting of the following compounds alone or in mixtures: lysinevasopressin, ornithine-vasopressin, terlipressine, angiotensin-II or endothelin-1.
La catécholamine est choisie dans le groupe constitué par l'adrénaline ou épinephrine, la noradrénaline, l'isosuproxine, l'isoprénaline, la dobutamine, la dopamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'alphaméthylnoradrenaline seules ou en mélange. Catecholamine is selected from the group consisting of epinephrine or epinephrine, norepinephrine, isosuproxin, isoprenaline, dobutamine, dopamine, ephedrine, phenylephrine, alphamethylnoradrenaline alone or in admixture.
La présente invention concerne également la composition pharmaceutique précédemment définie, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre des substances anti-arythmiques. The present invention also relates to the previously defined pharmaceutical composition, characterized in that it further comprises anti-arrhythmic substances.
Dans un mode de réalisation lesdites substances antiarythmiques seront choisies dans le groupe constitué par l'amiodarone et la lidocaine. In one embodiment, said antiarrhythmic substances will be selected from the group consisting of amiodarone and lidocaine.
Dans la composition pharmaceutique selon l'invention la teneur en catécholamine est comprise par dose entre 0,05 mg et 1000 mg et la teneur en vasopressine est comprise entre 0,5 UI et 81 UI par dose. In the pharmaceutical composition according to the invention, the catecholamine content is comprised per dose between 0.05 mg and 1000 mg and the vasopressin content is between 0.5 IU and 81 IU per dose.
Les conditionnements unitaires seront constitués par exemple par des seringues pré-remplies, des ampoules de verre, des poches en matière polymérique étanches à l'oxygène, des flacons ou tout autre conditionnement utilisable en médecine d'urgence et transportable. The unit packages will be constituted for example by pre-filled syringes, glass ampoules, oxygen-tight polymer bags, flasks or any other packaging used in emergency medicine and transportable.
Selon l'invention les compositions sont obtenues par un procédé de désoxygénation et d'inertage. According to the invention the compositions are obtained by a deoxygenation and inerting process.
La désoxygénation et l'inertage sont réalisés par utilisation de gaz inerte et de préférence dense comme l'argon seul ou en mélange avec un autre gaz inerte comme l'azote qui est mis en circulation et/ou barbotage dans les installations et autres tubulures et dans les solutions afin d'éliminer le plus possible toute trace d'oxygène des volumes résiduels et en solution. The deoxygenation and the inerting are carried out using inert and preferably dense gas such as argon alone or mixed with another inert gas such as nitrogen which is circulated and / or bubbled in the installations and other pipes and in the solutions in order to eliminate as much as possible any trace of oxygen from the residual volumes and in solution.
Selon l'invention la composition pharmaceutique est caractérisée par sa teneur en oxygène qui est inférieure à 20 mm de Hg. According to the invention, the pharmaceutical composition is characterized by its oxygen content which is less than 20 mmHg.
Dans d'autres modes de réalisation et en fonction des durées de stabilité visées, cette teneur en oxygène pourra être inférieure à 25 mm Hg. In other embodiments and depending on the stability times referred to, this oxygen content may be less than 25 mmHg.
Dans d'autres modes de réalisation et en fonction des durées de stabilité visées, cette teneur en oxygène pourra être inférieure à 30 mm Hg. In other embodiments and depending on the stability times referred to, this oxygen content may be less than 30 mmHg.
Dans d'autres modes de réalisation et en fonction des durées de stabilité visées, cette teneur en oxygène pourra être inférieure à 35 mm Hg. In other embodiments and depending on the stability times referred to, this oxygen content may be less than 35 mm Hg.
Dans d'autres modes de réalisation et en fonction des durées de stabilité visées, cette teneur en oxygène pourra être inférieure à 40 mm Hg. In other embodiments and depending on the stability times referred to, this oxygen content may be less than 40 mmHg.
Dans un mode de réalisation le procédé mis en oeuvre pour la fabrication de conditionnements unitaires, par exemple d'ampoules, qui seront utilisées pour l'injection comprend trois étapes qui sont décrites schématiquement ci-après. In one embodiment, the method used for the manufacture of unit packages, for example ampoules, which will be used for the injection comprises three steps which are schematically described below.
1 ère étape:- Préparation de la solution (cuve de préparation) Nappage de la cuve à l'azote Introduction de l'eau ppi froide (8 -10 C) Barbotage continu d'azote dans l'eau jusqu'à obtenir une concentration en oxygène dissous inférieure à 0.3 ppm. 1st step: - Preparation of the solution (preparation tank) Napping of the tank with nitrogen Introduction of the cold ppi water (8 -10 C) Continuous bubbling of nitrogen in the water until a concentration dissolved oxygen less than 0.3 ppm.
Introduction des matières premières et maintien du barbotage tout au long de la préparation. Introduction of raw materials and maintenance of the bubbling throughout the preparation.
On obtient une solution dont la teneur en oxygène dissous est inférieure à 0.3 ppm. A solution is obtained whose dissolved oxygen content is less than 0.3 ppm.
La cuve est ensuite mise sous pression d'azote pour l'étape de transfert. The tank is then pressurized with nitrogen for the transfer stage.
2ème étape:- Transfert (cuve de stockage) Purge des canalisations à l'azote Nappage de la cuve de stockage à l'azote Transfert de la solution de la cuve de préparation à la cuve de stockage sous pression d'azote Thermorégulation de la cuve de stockage pour maintien de la 5 température de la solution à 8-10 C Barbotage d'azote en continu de la solution dans la cuve de stockage 3ème étape:- Remplissage (ampoules) Pré-inertage à l'azote des ampoules vides Post-inertage à l'azote des ampoules après remplissage Optimisation du débit de gaz de pré et post inertage par rapport à la vitesse de remplissage de la machine A titre d'exemples des ampoules préparées selon ce procédé comprennent des compositions pharmaceutiques injectables dont la teneur en oxygène dans la phase liquide est inférieure à 25 mm Hg. 2nd step: - Transfer (storage tank) Purging of the nitrogen pipes Napping of the storage tank with nitrogen Transfer of the solution from the preparation tank to the storage tank under nitrogen pressure Thermoregulation of the tank storage for maintaining the temperature of the solution at 8-10 C Continuous nitrogen bubbling of the solution in the storage tank Step 3: - Filling (ampoules) Pre-nitrogen blanking of the empty post-ampoules nitrogen inerting of the ampoules after filling Optimization of the pre and post inert gas flow rate with respect to the filling speed of the machine As examples of ampoules prepared according to this process include injectable pharmaceutical compositions whose oxygen content in the liquid phase is less than 25 mm Hg.
Selon l'invention la composition est stable dans les conditions définies et selon les règles fixées par l'ICH. According to the invention the composition is stable under the defined conditions and according to the rules set by the ICH.
Dans un autre mode de réalisation, les solutions de mélange obtenues sont conditionnées puis lyophilisées ou lyophilisées puis conditionnées pour obtenir des doses de lyophilisat comprenant la composition selon l'invention. In another embodiment, the mixture solutions obtained are packaged and then lyophilized or freeze-dried and then packaged to obtain doses of lyophilizate comprising the composition according to the invention.
L'invention concerne également le procédé de préparation desdits condionnernents unitaires, étanches à l'oxygène et contenant un mélange stable d'une catécholamine et d'une hormone peptidique, comportant au moins trois étapes: - une étape de préparation de la solution de mélange, - une étape de transfert sous pression d'azote, - remplissage des conditionnements après leur inertage. The invention also relates to the process for the preparation of said unitary oxygen-tight condionernents containing a stable mixture of a catecholamine and a peptide hormone, comprising at least three steps: a step of preparation of the mixing solution a step of transfer under nitrogen pressure, filling of the packings after their inerting.
Eventuellement le procédé comporte une étape de lyophilisation avant fermeture étanche des conditionnements. Optionally, the process comprises a lyophilization step before sealing the packages.
Par fermeture étanche on entend par exemple, pose d'un opercule, d'un bouchon, scellement pour des ampoules ou des poches, mise en place 5 d'un piston étanche dans le cas de seringues pré-remplies. By sealing means for example, laying a cap, a cap, sealing for ampoules or bags, implementation of a sealed piston in the case of pre-filled syringes.
L'invention concerne également l'utilisation des compositions selon l'invention dans le traitement des chocs anaphylactiques, ou des chocs septiques (chocs vasoplégique d'origine septique), ou dans le traitement de l'arrêt cardiaque. The invention also relates to the use of the compositions according to the invention in the treatment of anaphylactic shock, or septic shock (vasoplegic shock of septic origin), or in the treatment of cardiac arrest.
A titre d'exemple des essais de stabilité comparatifs ont été effectués. By way of example, comparative stability tests have been carried out.
Les dosages de la vasopressine et de l'adrénaline sont effectués par 15 chromatographie liquide haute performance selon les préconisations des monographies. The dosages of vasopressin and adrenaline are carried out by high performance liquid chromatography according to the recommendations of the monographs.
La teneur en oxygène dissous est mesurée par un appareil type ABL-5 de marque Radiometer. The dissolved oxygen content is measured by a Radiometer ABL-5 type device.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux ci-dessous 1 et 2. Tableau 1: Résultats stabilité lot pilote T3 mois à 4 C VASOPRESSINE 4UI/ml + ADRENALINE 0.01 % sans sulfite Ampoule bouteille 10mI TO T1 mois T3 mois Aspect Limpide, Limpide, Limpide, incolore incolore incolore PO2 (mmHg) 24 24 25 pH 3.42 3.43 3.44 VASOPRESSINE (103. 2% ) 4.134.18 4.09 1. 6 (104.5 / ) (102.2 / ) 1.7 1.7 - Dosage vasopressine en Ul/ml (% théorie) - Teneur en impuretés %aire/aire ADRENALINE 0.01017 0.01016 0. 01018 ( 101.7%) ( 101.6%) ( 101.8% ) nd nd nd - Dosage adrénaline en %m/v (% théorie) - Teneur en impuretés %aire/aire The results obtained are collated in the tables below 1 and 2. Table 1: Results stability batch pilot T3 months at 4 C VASOPRESSIN 4 IU / ml + ADRENALINE 0.01% without sulfite Bulb bottle 10mI TO T1 month T3 month Aspect limpid, limpid, Clear, colorless colorless PO2 (mmHg) 24 24 25 pH 3.42 3.43 3.44 VASOPRESSIN (103.2%) 4.134.18 4.09 1.6 (104.5 /) (102.2 /) 1.7 1.7 - Vasopressin dosage in U / ml (% theory ) - Impurity content% area / area ADRENALINE 0.01017 0.01016 0. 01018 (101.7%) (101.6%) (101.8%) n / a n / a - Adrenaline% m / v determination (% theory) - Impurity content% area / area
Tableau 2:Table 2:
Résultats stabilité sur 1 heure à température ambiante 5 2 ml VASOPRESSINE 40U1/2ml + 1ml ADRENALINE 0.1% avec sulfites TO T 15min T 30min T 60min ASPECT Limpide, Limpide, Limpide, Limpide, incolore incolore incolore incolore pH 3.5 3.5 3.5 3.5 VASOPRESSINE 13.1 11.4 9. 7 7.7 ( 98.3% ) (85.5/ ) ( 72.8/ ) ( 57.8/ ) nd 14 33 52 - Dosage vasopressine en Ul/ml (% théorie) - Teneur en impuretés %aire/aire ADRENALINE 0.037 NE NE 0.037 ( 112.1% ) ( 112.1% ) 4.1 4.1 - Dosage adrénaline en %m/v (%théorie) Teneur en impuretés %aire/aire nd: non détecté 10 NE: non effectué On observe que la présence de sulfite entraîne une dégradation de plus de 40 % en une heure de la vasopressine Results stability over 1 hour at room temperature 5 2 ml VASOPRESSINE 40U1 / 2ml + 1ml ADRENALINE 0.1% with sulfites TO T 15min T 30min T 60min APPEARANCE Limpid, Clear, Clear, Clear, colorless colorless colorless pH 3.5 3.5 3.5 3.5 VASOPRESSINE 13.1 11.4 9. 7 7.7 (98.3%) (85.5 /) (72.8 /) (57.8 /) n / a 14 33 52 - Vasopressin assay in IU / ml (% theory) - Impurity content% area / area ADRENALINE 0.037 NE NE 0.037 (112.1 %) (112.1%) 4.1 4.1 - Epinephrine% m / v% determination (% theory) Impurity content% area / area nd: not detected 10 NE: not carried out The presence of sulphite is observed to cause a degradation of more than 40 % in one hour of vasopressin
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