KR20200121480A - Packing material for improving the stability of a vidagliptin hydrochloride-containing composite formulation - Google Patents

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KR20200121480A
KR20200121480A KR1020190044076A KR20190044076A KR20200121480A KR 20200121480 A KR20200121480 A KR 20200121480A KR 1020190044076 A KR1020190044076 A KR 1020190044076A KR 20190044076 A KR20190044076 A KR 20190044076A KR 20200121480 A KR20200121480 A KR 20200121480A
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vildagliptin
packaging
formulation
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김재호
조정현
임호택
김용일
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한미약품 주식회사
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Abstract

According to a technology disclosed in the present invention, provided is a packing material for pharmaceutical formulations containing vildagliptin, wherein the packing material has a water vapor transmission rate (WVTR) of 0.2 g/m^2/day or less at about 38°C and about 90% relative humidity. The packing material according to the present invention significantly improves the stability against moisture even during long-term storage of a complex formulation containing vildagliptin.

Description

빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 안정성 개선을 위한 포장재{Packing material for improving the stability of a vidagliptin hydrochloride-containing composite formulation}Packing material for improving the stability of a vidagliptin hydrochloride-containing composite formulation

본 명세서에 개시된 기술은 빌다글립틴 염산염 함유 복합조성물의 안정성 개선을 위한 포장재에 관한 것으로, 보다 상세하게는 빌다글립틴 및 메트포르민을 포함하는 복합 제제의 보관 안정성을 개선시킨 포장재에 관한 것이다.The technology disclosed in the present specification relates to a packaging material for improving the stability of a composite composition containing vildagliptin hydrochloride, and more particularly, to a packaging material having improved storage stability of a composite formulation containing vildagliptin and metformin.

이 부분에 기술된 내용은 단순히 본 실시예에 대한 배경 정보를 제공할 뿐 종래 기술을 구성하는 것은 아니다. The content described in this section merely provides background information on the present embodiment and does not constitute the prior art.

음식물 섭취시 위장관에서 분비되는 인크레틴(incretin)이라는 호르몬은 혈당에 의존적으로 인슐린과 글루카곤의 분비를 조절하여 혈당을 조절한다. DPP-4(dipeptidyl peptidase-4) 억제제는 이러한 인크레틴을 분해하는 DPP-4라는 효소를 억제하여 인슐린 분비를 증가시켜 혈당을 조절한다. A hormone called incretin, which is secreted from the gastrointestinal tract when food is consumed, regulates blood sugar by controlling the secretion of insulin and glucagon dependent on blood sugar. DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) inhibitors regulate blood sugar by increasing insulin secretion by inhibiting an enzyme called DPP-4 that degrades these incretins.

이러한 DPP-4 억제제로는 효소를 억제하는 시타글립틴(상품명: 자누비아), 빌다글립틴(상품명: 가브스) 등이 있고, 관련하여 삭사글립틴(상품명: 옹글리자)는 2009년, 리나글립틴(상품명: 트라젠타)는 2011년 4월에 미국 FDA의 승인을 받은 약제들이다. 이러한 약제들은 정상적으로 인크레틴을 불활성화시키는 DPP-4 효소를 방해함으로써 인크레틴의 활성을 오랜시간 유지시켜 그 역할을 증강시키게 된다. Examples of such DPP-4 inhibitors include sitagliptin (trade name: Janubia), vildagliptin (trade name: Gabbs), which inhibit enzymes, and saxagliptin (trade name: Onglyza) was in 2009, Linagliptin Liptin (tradename: Tragenta) are drugs approved by the US FDA in April 2011. These drugs can enhance the role of incretin by maintaining the activity of incretin for a long time by interfering with the enzyme DPP-4, which normally inactivates incretin.

또한, Garber 등은 322명의 SU로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자들에게 빌다글립틴 50mg 또는 100mg을 추가하였을 때, 두 군 모두에서 혈당이 각각 0.58%, 0.63% 감소하였으며, 특히 식후 고혈당이 개선되었다고 발표하였다. In addition, Garber et al. reported that when vildagliptin 50mg or 100mg was added to 322 patients with type 2 diabetes whose blood sugar was not sufficiently controlled with SU, blood glucose decreased by 0.58% and 0.63%, respectively, in both groups. It was announced that hyperglycemia was improved.

또한, 제2형 당뇨병 환자를 치료하는데 있어 메트포르민의 용량을 늘리는 것보다 메트포르민에 빌다글립틴을 추가하는 것이 치료 효과에 있어 개선을 가져온다는 결과가 미국당뇨병학회(2012 ADA)서 발표된 바 있다. 구체적으로, 공복혈당 감소, 약물과 관련된 이상반응 저감 측면에서 빌다글립틴 군이 더 적었으며, 그 밖에 인슐린 저항성 변화, 인슐린 분비, 지질 변화 등에서는 두 군에서 차이가 없는 것으로 발표되었다. In addition, in the treatment of type 2 diabetic patients, the results that adding vildagliptin to metformin improves the therapeutic effect rather than increasing the dose of metformin have been published in the American Diabetes Association (ADA) 2012. Specifically, the vildagliptin group was less in terms of reducing fasting blood sugar and reducing adverse drug-related reactions, and it was reported that there was no difference between the two groups in terms of insulin resistance change, insulin secretion, and lipid change.

한국 특허등록 1259645호(발명의 명칭: 직접 압축 제제 및 방법) 및 한국 특허공개 2013-7035015호(발명의 명칭: 메트포민과 빌다글립틴을 포함하는 제제) 등에는, 건식 과립 혹은 직접 압축법, 또는 메트포르민 염산염 습식과립(고전단 혼합기, HSM) 후 후혼합부에 빌다글립틴을 투입하는 방법으로 복합제를 생산하는 기술을 개시하고 있다.Korean Patent Registration No. 1259645 (invention title: direct compression formulation and method) and Korean Patent Publication No. 2013-7035015 (invention title: formulation containing metformin and vildagliptin) include dry granules or direct compression methods, or A technology for producing a combination agent is disclosed by adding vildagliptin to a post-mixing unit after metformin hydrochloride wet granulation (high shear mixer, HSM).

상기 특허문헌들의 개시 내용에 따르면, 수분에 대한 불안정성을 해소하기 위해, 건식 과립 혹은 직접 압축법 또는 메트포르민 염산염 습식과립(고전단혼합기, HSM) 후 후혼합부에 빌다글립틴을 투입하는 방법으로 복합제를 생산하고 있다. 하지만, 그러한 방법은 과립 생산 후 과립 수분을 2% 수준으로 건조시키는 과정, 단단한 습식과립분을 정립하는 과정, 타정 후 정제 내 수분을 다시 제거하는 공정 등 많은 공정과 시간이 소요되는 불편함이 있다.According to the disclosures of the above patent documents, in order to eliminate the instability against moisture, a combination formulation using dry granules or direct compression method or metformin hydrochloride wet granulation (high shear mixer, HSM) and then vildagliptin in the post mixing unit. To produce. However, such a method has inconveniences that take many steps and time, such as a process of drying the granule moisture to a level of 2% after granulation production, a process of establishing a hard wet granule powder, and a process of removing moisture from the tablet after tableting. .

이에 본 발명자들은 이와 같은 종래기술의 문제점을 보완하고 공정의 간편성 및 수분안정성을 확보할 수 있는 기술에 대해 연구하여, 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors have completed the present invention by studying a technique capable of supplementing the problems of the prior art and securing the simplicity of the process and water stability.

특허문헌 1: 한국 특허등록 1259645호Patent Document 1: Korean Patent Registration No. 1259645 특허문헌 2: 한국 특허공개 2013-7035015호Patent Document 2: Korean Patent Publication No. 2013-7035015

빌다글립틴 함유 복합 제제는 그 제제가 지닌 수분에 의해 경시적으로 유연물질이 생성될 수 있으며, 그로 인해 약물의 안정성에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 빌다글립틴 함유 복합 제제 및 포장 공간(head space)의 수분을 적절하게 조절함으로써, 제제의 수분에 대한 안정성을 확보할 수 있는 점에 착안하여 본 발명을 완성하였다.In the complex formulation containing vildagliptin, related substances may be produced over time by the moisture contained in the formulation, which may affect the stability of the drug. Accordingly, the present invention was completed by focusing on the fact that stability against moisture of the formulation can be secured by appropriately controlling the moisture in the complex formulation containing vildagliptin and the head space.

따라서, 본 발명의 목적은 빌다글립틴 염산염 함유 복합 제제의 수분에 대한 안정성을 개선할 수 있는 포장재를 제공하는데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a packaging material capable of improving the stability against moisture of a composite formulation containing vildagliptin hydrochloride.

또한, 본 발명의 목적은 상기 포장재로 구성된 포장용기 및 빌다글립틴 함유 복합 제제를 포함하는 의약용 물품 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.In addition, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical article comprising a packaging container composed of the above packaging material and a complex formulation containing vildagliptin and a method for manufacturing the same.

본 발명에 명시되지 않은 또 다른 목적들은 하기의 상세한 설명 및 그 효과로부터 용이하게 추론할 수 있는 범위 내에서 추가적으로 고려될 수 있다.Other objects not specified in the present invention may be additionally considered within a range that can be easily deduced from the following detailed description and effects thereof.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 빌다글립틴을 포함하는 복합 제제용 포장재로서, 상기 포장재가 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 하는 포장재를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention is a packaging material for complex formulations containing vildagliptin, wherein the packaging material has a moisture permeability (WVTR) of 0.2 g/m 2 /day or less at 38°C and 90% relative humidity. It provides a packaging material characterized by.

또한, 본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 포장재가 탈습제를 더 포함하고, 탈습제가 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 1.5g 이상 포함된 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재를 제공한다.In addition, in order to achieve the above object, the present invention further comprises a dehumidifying agent, and the dehumidifying agent contains vildagliptin hydrochloride containing at least 1.5 g per 100 g of the complex formulation containing vildagliptin hydrochloride. Provides.

또한, 본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 포장재가, 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 가지고, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 0.3g 이상의 탈습제를 포함하는 포장재를 제공한다.In addition, in order to achieve the above object, the present invention has a moisture permeability (WVTR) of 0.005 g/m 2 /day or less at 38° C. and 90% relative humidity, and 100 g of a composite formulation containing vildagliptin hydrochloride Provide a packaging material containing 0.3g or more of dehumidifying agent per sugar.

상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도를 갖는 포장재로 구성된 포장용기; 및 상기 포장용기 안에 포함된, 빌다글립틴 함유 복합 제제를 포함하는 의약용 물품을 제공한다.In order to achieve the above other object, the present invention is a packaging container consisting of a packaging material having a moisture permeability of 0.2g / m 2 / day or less at 38 ℃ and 90% relative humidity; And it provides a pharmaceutical article comprising a complex formulation containing vildagliptin contained in the packaging container.

또한, 본 발명은 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 빌다글립틴 염산염 함유 약학적 제제를 포함하는 의약용 물품의 제조방법으로서, 빌다글립틴 염산염 함유 약학적 조성물을 유동층 과립 공정에 의해 습식과립으로 제조하는 단계; 및 상기 빌다글립틴 염산염 함유 습식과립을 포함하는 약학적 제제를, 탈습제를 포함하는 포장재로 포장하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.In addition, the present invention is a method for manufacturing a pharmaceutical article containing vildagliptin hydrochloride-containing pharmaceutical formulations, in order to achieve the above other object, by preparing a pharmaceutical composition containing vildagliptin hydrochloride by wet granulation by a fluid bed granulation process Step to do; And it provides a method comprising the step of packaging the pharmaceutical formulation containing the wet granules containing vildagliptin hydrochloride, a dehumidifying agent.

본 발명에 따른 포장재는 빌다글립틴을 함유하는 복합 제제의 장기간 보관 시에도 수분에 대한 안정성이 현저히 개선되어, 빌다글립틴을 함유하는 제제용 포장재로서 매우 적합하다. The packaging material according to the present invention significantly improves the stability against moisture even during long-term storage of the complex formulation containing vildagliptin, and is very suitable as a packaging material for formulations containing vildagliptin.

보관시 수분에 대한 안정성 개선, 특히 제제 자체가 지닌 수분에 의한 안정성을 개선할 수 있어, 유연물질의 생성 및 증가를 억제할 수 있다. 특히 수분 투과도가 매우 낮은 알루미늄 블리스터 포장재의 경우에도 본 발명에 따르면, 종래 포장재 대비 유연물질 안정성이 2배 이상 향상되는 효과가 있다. It is possible to improve the stability against moisture during storage, especially the stability by moisture of the formulation itself, so that the formation and increase of related substances can be suppressed. In particular, even in the case of an aluminum blister packaging material having a very low moisture permeability, according to the present invention, there is an effect that the stability of related materials is improved by more than two times compared to a conventional packaging material.

여기서 명시적으로 언급되지 않은 효과라 할지라도, 본 발명의 기술적 특징에 의해 기대되는 이하의 명세서에서 기재된 효과 및 그 잠정적인 효과는 본 발명의 명세서에 기재된 것과 같이 취급된다. Even if it is an effect not explicitly mentioned here, the effect described in the following specification expected by the technical feature of the present invention and its provisional effect are treated as described in the specification of the present invention.

도 1은 실시예 1 및 비교예 1의 제형을 가속 수분과포화 보관조건 안정성 시험한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 3, 4와 비교예 3, 4, 5의 제형을 가속 수분과포화 보관조건 안정성 시험한 결과를 나타내는 그래프이다.
1 is a graph showing the results of a stability test of the formulations of Example 1 and Comparative Example 1 under accelerated moisture supersaturation storage conditions.
2 is a graph showing the results of a stability test of the formulations of Examples 3 and 4 and Comparative Examples 3, 4 and 5 under accelerated moisture and saturation storage conditions.

이하, 본 발명에 따른 빌다글립틴을 함유하는 복합 제제용 포장재, 빌다글립틴 함유 복합 제제를 포함하는 의약용 물품과 그 제조방법에 대하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 설명하는 실시예에 한정되는 것이 아니다. Hereinafter, a packaging material for a complex formulation containing vildagliptin according to the present invention, a pharmaceutical article including the complex formulation containing vildagliptin, and a manufacturing method thereof will be described in more detail. However, the present invention may be implemented in various different forms, and is not limited to the described embodiments.

이하, 본 발명에 사용된 용어를 정의한다.Hereinafter, terms used in the present invention are defined.

본 명세서에서 사용된 용어 “포장재”는 약학적 제형, 예를 들면 정제, 캡슐 등을 유통시키기 위해 이를 포장하는데 사용되는 재료를 의미하며, “빌다글립틴을 포함하는 복합 제제용 포장재” 또는 “빌다글립틴 함유 복합 제제용 포장재”는 빌다글립틴을 포함하는 약학적 제제를 포장하는데 사용되는 물질, 소재 또는 그로부터 제조된 제품의 형태를 가진 것을 포함한다. The term “packaging material” as used herein refers to a material used to package pharmaceutical formulations, such as tablets, capsules, etc., for distribution, and “packaging material for complex formulations containing vildagliptin” or “Villada The term "packaging for a gliptin-containing complex formulation" includes a substance, a material used to package a pharmaceutical formulation containing vildagliptin, or a product made therefrom.

본 명세서에서 사용된 용어 “포장용기”는 상기 포장재를 일부 또는 전부 이용하여 제조된, 약학적 제제를 포장하는 용기를 가리킨다.The term "packaging container" as used herein refers to a container for packaging a pharmaceutical preparation, manufactured using part or all of the packaging material.

본 명세서에서 사용된 용어 “수분투습도(WVTR)”는 단위 면적의 시간당 투과된 수분의 양을 의미하며, 본 명세서에서의 WVTR 값은 달리 언급하지 않는 한, 약 38℃, 약 90% 상대습도(RH) 조건에서 투과된 수분의 양/단위면적/단위시간을 의미한다.The term “moisture moisture permeability (WVTR)” as used herein refers to the amount of moisture permeated per time per unit area, and the WVTR value in this specification is about 38° C., about 90% relative humidity ( RH) refers to the amount of moisture permeated/unit area/unit time.

본 발명은 빌다글립틴을 포함하는 복합 제제용 포장재에 관한 것으로서, 상기 포장재는 약 38℃ 및 약 90% 상대습도에서 약 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to a packaging material for complex formulations comprising vildagliptin, wherein the packaging material has a moisture permeability (WVTR) of about 0.2 g/m 2 /day or less at about 38°C and about 90% relative humidity. do.

또한, 본 발명에 따른 빌다글립틴을 포함하는 복합 제제용 포장재는 제제 자체에서 방출되는 수분 조절을 위해 탈습제를 더 포함하는 것이 바람직하다. 일 실시예에 따르면, 탈습제는, 포장재가 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 가질 때, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 1.5g 이상 포함되는 것이 바람직하다. In addition, it is preferable that the packaging material for a complex formulation containing vildagliptin according to the present invention further includes a dehumidifying agent to control moisture released from the formulation itself. According to an embodiment, when the packaging material has a moisture permeability (WVTR) of 0.2 g/m 2 /day or less at 38° C. and 90% relative humidity, the dehumidifying agent is 1.5 per 100 g of the complex formulation containing vildagliptin hydrochloride. It is preferable to contain more than g.

또한, 일 실시예에 따르면, 탈습제는, 포장재가, 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 가질 때, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 0.3g 이상 포함되는 것이 바람직하다.In addition, according to an embodiment, when the packaging material has a moisture permeability (WVTR) of 0.005 g/m 2 /day or less at 38° C. and 90% relative humidity, the dehumidifying agent is a composite formulation containing vildagliptin hydrochloride It is preferable to contain 0.3g or more per 100g.

본 발명에 따른 포장재는 이러한 수분투습도를 만족시키기 위해, 구체적으로는 유리, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 사이클로올레핀폴리머(COP), 사이클로올레핀코폴리머(COC), 폴리올레핀(PO), 알루미늄(Al) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 재질을 이용하여 포장재를 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는 PVDC-Al, PCTFE-Al, PVC-Al+Al, PO-Al-Al 등의 다양한 조합으로 이루어진 재질을 이용하여 포장재를 제조할 수 있다. PO 또는 PVC-Al-Al 조합으로 이루어진 재질의 경우, 탈습제를 포함시키기 위한 성형 및 생산이 용이한 점에서 이점이 있다.In order to satisfy such moisture permeability, the packaging material according to the present invention is specifically made of glass, high-density polyethylene (HDPE), polypropylene (PP), polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride (PVDC), and polychlorotrifluoro. A packaging material may be manufactured using a material selected from the group consisting of ethylene (PCTFE), cycloolefin polymer (COP), cycloolefin copolymer (COC), polyolefin (PO), aluminum (Al), and combinations thereof. More specifically, a packaging material may be manufactured using a material composed of various combinations of PVDC-Al, PCTFE-Al, PVC-Al+Al, and PO-Al-Al. In the case of a material made of a PO or PVC-Al-Al combination, there is an advantage in that it is easy to mold and produce to contain a dehumidifying agent.

본 발명에 사용되는 유리, HDPE, PP, PVC, PVDC, PCTFE, COP, COC, PO 및 Al은 약학적 분야에서 의약용 물품의 포장에 통상적으로 사용되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 HDPE는 중량평균분자량이 약 50,000 내지 150,000이고, 밀도가 약 0.941g/㎤ 내지 0.965g/㎤일 수 있다. 상기 PP는 중량평균분자량이 약 200,000 내지 600,000일 수 있고, 상기 PVC는 분자량 분포(Mw/Mn)가 약 1.7 내지 2.0이고 밀도가 약 1.16g/㎤ 내지 1.35g/㎤일 수 있다. 상기 PVDC는 밀도가 약 65g/㎤ 내지 1.72g/㎤일 수 있고, 상기 PCTFE는 비중이 약 2.12일 수 있으며, 상기 PO, COP 및 COC는 밀도가 약 1.02g/㎤ 이하일 수 있다.Glass, HDPE, PP, PVC, PVDC, PCTFE, COP, COC, PO and Al used in the present invention may be those commonly used in the packaging of pharmaceutical products in the pharmaceutical field. For example, the HDPE may have a weight average molecular weight of about 50,000 to 150,000, and a density of about 0.941 g/cm 3 to 0.965 g/cm 3. The PP may have a weight average molecular weight of about 200,000 to 600,000, and the PVC may have a molecular weight distribution (Mw/Mn) of about 1.7 to 2.0 and a density of about 1.16 g/cm 3 to 1.35 g/cm 3. The PVDC may have a density of about 65 g/cm 3 to 1.72 g/cm 3, the PCTFE may have a specific gravity of about 2.12, and the PO, COP and COC may have a density of about 1.02 g/cm 3 or less.

빌다글립틴을 함유하는 복합 제제는 전술한 약 38℃ 및 약 90% 상대습도에서 약 0.2g/m2/일 이하, 나아가 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도를 갖는 포장재에 보관 시 유연물질의 생성이 현저히 억제되게 된다. 의약품에서 유연물질의 생성은 약물의 효능에 영향을 미치는 점을 고려할 때, 본 발명의 포장재를 사용하여 빌다글립틴 함유 제제의 약리적 특성을 오랜 기간 유지할 수 있다는 점은 매우 큰 이점이 된다.Complex preparations containing the vildagliptin are described above about 38 ℃ and about 90% at a relative humidity of about 0.2g / m 2 / day or less, and further 0.005g / m flexible when stored in packaging material having a moisture permeability of not more than 2 water / day The production of substances is significantly suppressed. Considering that the production of related substances in pharmaceuticals affects the efficacy of drugs, the fact that the pharmacological properties of the vildagliptin-containing preparation can be maintained for a long period of time by using the packaging material of the present invention is a very great advantage.

본 발명에 따른 포장재는 포장용기를 구성하는 재료로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 포장재를 이용하여 제조될 수 있는 용기로는 병, 블리스터 또는 파우치를 들 수 있다. The packaging material according to the present invention can be used as a material constituting a packaging container. Containers that can be manufactured using the packaging material according to the present invention include bottles, blisters, or pouches.

예를 들어 상기 병은 HDPE 재질의 병으로 이루어질 수 있으며, 병에 포함되는 뚜껑은 PP 재질로 이루어질 수 있다. For example, the bottle may be made of a HDPE bottle, and the cap included in the bottle may be made of a PP material.

상기 블리스터는 PVC, PVDC, PCTFE, PP, PE, COP, COC, PO, Al 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 재질을 포함하는 상판과, Al 재질을 포함하는 하판으로 이루어질 수 있다. 상기 상판 및/또는 하판은 단일 구조이거나 2중 이상의 구조를 가질 수 있다. 상기 블리스터가 PVC 재질을 사용하는 경우에는, PVC를 단독으로 사용하지 않고 PVDC, PCTFE, Al 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 재질을 접합하여 사용하거나, 상기 블리스터를 파우치에 밀봉, 또는 상기 PVC 상판을 Al 재질의 필름으로 감싼 형태로 사용하는 것이 바람직하다.The blister is made of a top plate containing one or two or more materials selected from the group consisting of PVC, PVDC, PCTFE, PP, PE, COP, COC, PO, Al, and combinations thereof, and a lower plate containing Al material. I can. The upper plate and/or lower plate may have a single structure or two or more structures. When the blister is made of PVC, PVC is not used alone, but one or two or more materials selected from the group consisting of PVDC, PCTFE, Al, and combinations thereof are bonded together, or the blister is used. It is preferable to use it in the form of sealing the pouch or wrapping the PVC upper plate with an Al material film.

구체적으로 상기 블리스터는 상판이 Al 재질을 포함하고, 하판이 Al 재질을 포함하는 것, 상판이 PO 재질을 포함하고, 하판이 Al 재질을 포함하는 것, 상판이 PVDC 재질을 포함하고, 하판이 Al 재질을 포함하는 것, 또는 상판이 PCTFE 재질을 포함하고 하판이 Al 재질을 포함하는 것일 수 있다. 이 때, 상기 PO는 상판의 형상 유지를 위해 포함될 수 있는 고분자로서, PO 대신 PVC 재질이 대신 사용될 수 있다. 나아가, 상기 블리스터의 상판으로 이용되는 Al, PVDC 또는 PCTFE는, PVC 또는 PO 재질의 필름 위에 Al, PVDC 또는 PCTFE가 코팅 또는 필름 형태로 접합된 Al-PVC, PVDC-PVC, PCTFE-PVC 또는 Al-PO, PVDC-PO, PCTFE-PO 등의 2중 구조(duplex)일 수 있다. 또는 블리스터의 용이한 성형 및 필름 간의 접착력을 높이기 위해 PVC 필름 위에 PVDC-PE, PVDC-PP 또는 PCTFE-PE가 코팅 또는 필름 형태로 접합된 PVDC-PE-PVC, PVDC-PP-PVC, PCTFE-PE-PVC 등의 3중 구조(triplex)일 수도 있으며, 또는 그 이상의 구조일 수 있다. 한편, 상기 블리스터의 상판은 PVC 재질의 필름을 Al 재질의 필름으로 감싼 형태일 수 있다. 나아가, 상기 PVC는 PP, PE, COP, COC, PO 등의 재질이 대신 사용될 수 있다.Specifically, in the blister, the upper plate contains an Al material, the lower plate contains an Al material, the upper plate contains a PO material, and the lower plate contains an Al material, the upper plate contains a PVDC material, and the lower plate contains Al. The material may be included, or the upper panel may include a PCTFE material and the lower panel may include an Al material. In this case, the PO is a polymer that may be included to maintain the shape of the upper plate, and a PVC material may be used instead of PO. Further, Al, PVDC or PCTFE used as the top plate of the blister is Al-PVC, PVDC-PVC, PCTFE-PVC or Al in which Al, PVDC or PCTFE is coated or bonded on a film made of PVC or PO. It may be a duplex structure such as -PO, PVDC-PO, or PCTFE-PO. Or PVDC-PE-PVC, PVDC-PP-PVC, PCTFE- in which PVDC-PE, PVDC-PP, or PCTFE-PE is coated or bonded on a PVC film to increase the adhesion between the films and the blister easily. It may be a triplex structure such as PE-PVC, or a higher structure. On the other hand, the upper plate of the blister may be in a form in which a PVC material film is wrapped with an Al material film. Furthermore, the PVC may be made of a material such as PP, PE, COP, COC, or PO.

본 발명의 일 구체예로는, 상기 블리스터 상판의 두께는 50μm 내지 600μm일 수 있고, 구체적으로는 75μm 내지 600μm, 100μm 내지 500μm 또는 150μm 내지 400μm일 수 있다. 본 발명의 일 구체예로는, 상기 PVC 필름의 두께는 15μm 내지 500μm일 수 있고, 자세하게는 15μm 내지 300μm, 30μm 내지 300μm 또는 30μm 내지 250μm일 수 있다. 이 때, 상기 두께 범위에 해당하는 PVC 필름을 포함하는 2중 구조 또는 3중 구조 전체의 두께는 100μm 내지 600μm일 수 있고, 자세하게는 150μm 내지 600μm, 150μm 내지 500μm 또는 150μm 내지 400μm일 수 있다. 또한, 상기 Al의 두께는 10μm 내지 100μm, 15μm 내지 85μm 또는 15μm 내지 70μm일 수 있고, 자세하게는 15μm 내지 50μm, 또는 10μm 내지 40μm, 보다 자세하게는 15μm 내지 30μm일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the thickness of the blister top plate may be 50 μm to 600 μm, specifically 75 μm to 600 μm, 100 μm to 500 μm, or 150 μm to 400 μm. In one embodiment of the present invention, the thickness of the PVC film may be 15 μm to 500 μm, in detail, 15 μm to 300 μm, 30 μm to 300 μm, or 30 μm to 250 μm. At this time, the thickness of the entire double structure or triple structure including the PVC film corresponding to the thickness range may be 100 μm to 600 μm, and in detail, 150 μm to 600 μm, 150 μm to 500 μm, or 150 μm to 400 μm. In addition, the thickness of the Al may be 10 μm to 100 μm, 15 μm to 85 μm, or 15 μm to 70 μm, in detail 15 μm to 50 μm, or 10 μm to 40 μm, more specifically 15 μm to 30 μm.

나아가, 상기 파우치는 블리스터 포장 후 추가적으로 밀봉하기 위한 용기로, 예를 들면 알루미늄 재질의 필름을 사용하여 상기 블리스터 포장재를 추가적으로 밀봉하는 것일 수 있다. Furthermore, the pouch is a container for additional sealing after blister packaging, and may be to additionally seal the blister packaging material using, for example, an aluminum film.

한편, 탈습제는 포장재 또는 포장용기에 일체화된 형태로 또는 별도로 포함된 형태로 포함될 수 있다. 병의 경우 병의 뚜껑에 결합되어 일체화된 형태나, 또는 종이백이나 플라스틱백에 수용되어 별도 포함된 형태일 수 있다. 블리스터의 경우에는 상판에 탈습제가 포함될 수 있으며, 예를 들여 탈습제를 함유한 층을 상판에 포함할 수 있다. 일례로 PO 또는 PVC 재질의 필름 크기 1m2(질량 약 200g) 중 탈습제를 포함하는 층이 30~80g 포함될 수 있으며, 그 중 약 10~30 중량%의 탈습제가 포함된 포장재일 수 있다.Meanwhile, the dehumidifying agent may be included in a form integrated into a packaging material or a packaging container or separately included. In the case of a bottle, it may be combined with the bottle cap and integrated, or may be contained in a paper bag or plastic bag and separately included. In the case of a blister, a dehumidifying agent may be included in the top plate, and for example, a layer containing a dehumidifying agent may be included in the top plate. For example, a layer containing a dehumidifying agent may be included in a layer containing a dehumidifying agent in a film size of 1 m 2 (mass about 200 g) made of a PO or PVC material, of which about 10 to 30% by weight of a dehumidifying agent may be included.

본 발명은 또한, 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하, 또는 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도를 갖는 포장재로 구성된 포장용기; 및 상기 포장용기 안에 포함된 빌다글립틴 함유 복합 제제를 포함하는 의약용 물품을 제공한다. 상기 포장재 및 포장용기는 전술한 바와 같다.The present invention also includes a packaging container composed of a packaging material having a moisture permeability of 0.2g/m 2 /day or less, or 0.005g/m 2 /day or less at 38°C and 90% relative humidity; And it provides a pharmaceutical article comprising a complex formulation containing vildagliptin contained in the packaging container. The packaging material and packaging are as described above.

빌다글립틴 함유 복합 제제는 유효성분으로서 빌다글립틴 염산염을 포함하는 약학적 조성물로 이루어질 수 있다. The complex formulation containing vildagliptin may be made of a pharmaceutical composition containing vildagliptin hydrochloride as an active ingredient.

빌다글립틴 함유 복합 제제는 정제 제형일 수 있으며, 정제는 단순형, 필름이나 당 코팅형, 엠보싱 처리 또는 층상화, 또는 지속방출형 제형일 수 있다. 이들은 각종 크기, 모양 및 색상으로 제조될 수 있다. The complex formulation containing vildagliptin may be a tablet formulation, and the tablet may be a simple form, a film or sugar coated form, embossed or layered, or a sustained release formulation. They can be manufactured in a variety of sizes, shapes and colors.

정제는 습식과립을 타정하여 제조될 수 있다. 습식과립은 유동층 과립 공정에 의해 형성된 것이 바람직하다. Tablets can be prepared by compressing wet granules. The wet granulation is preferably formed by a fluid bed granulation process.

이러한 유동층 과립 공정에 따르면, 결합액 분사속도 조절 및 온도 조절을 통해 고전단 과립 공정에 비해 건조공정이 간단하다는 점, 대체로 균일한 과립이 형성되어 정립공정도 간단하다는 점, 빌다글립틴 염산염의 수분 접촉을 최소화할 수 있다는 점, 그리고 무엇보다도 유동층 과립기를 통한 습식과립으로 주성분을 함께 습식과립으로 제조하더라도 제품의 유연물질 안정성을 확보할 수 있다는 점 등의 다양한 이점을 제공할 수 있다. According to this fluidized bed granulation process, the drying process is simpler than the high shear granulation process by controlling the injection speed and temperature of the binder solution, the fact that the sizing process is simple due to the formation of generally uniform granules, and the moisture of vildagliptin hydrochloride It can provide various advantages, such as minimizing contact, and, above all, securing the stability of related substances of a product even if the main components are manufactured as wet granules with wet granulation through a fluid bed granulator.

또한, 상기 약학적 조성물은 유효성분으로서 메트포르민 염산염을 더 포함할 수 있다. 빌다글립틴 염산염의 단독 사용시보다 공복 혈당을 낮추면서 인슐린 분비 안정성을 제공할 수 있어 바람직하다. 빌다글립틴 염산염과 메트포르민 염산염을 혼합하여 습식과립으로서 제형화하게 되면 수분으로부터의 안정성 및 약효의 지속성을 확보할 수 있는 점에서 바람직하다. In addition, the pharmaceutical composition may further include metformin hydrochloride as an active ingredient. Vildagliptin hydrochloride is preferred because it can provide insulin secretion stability while lowering fasting blood sugar than when used alone. When vildagliptin hydrochloride and metformin hydrochloride are mixed and formulated as wet granules, it is preferable in that stability from moisture and persistence of medicinal effects can be secured.

메트포르민은 보관 중 경화되는 특성이 있으므로 일례로 0.85mm 스크린이 장착된 Erweka all-purpose(AR-402)를 사용하여 탈치밀화(decompaction)하여 준비하는 것이 바람직하고, 기타 원료 역시 0.6mm 스크린을 사용하여 체과하여 준비하는 것이 바람직하다. Since metformin has the property of hardening during storage, it is desirable to prepare it by decompaction using Erweka all-purpose (AR-402) equipped with a 0.85mm screen as an example, and other raw materials also use a 0.6mm screen. It is preferable to prepare by sifting.

상기 약학적 조성물은 결합제로 사용되는 부형제를 더 포함할 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 첨가제들, 예를 들어 활택제, 붕해제, 윤활제, 충전재, 착색제, 향미제 등을 필요에 따라 더 포함할 수 있다. The pharmaceutical composition may further include an excipient used as a binder. In addition, pharmaceutically acceptable additives, for example, a lubricant, a disintegrant, a lubricant, a filler, a colorant, a flavoring agent, etc. may be further included as necessary.

결합제로는 예를 들면, HPC-L(하이드록시 프로필셀룰로오스-L 타입), HPC-EXF(하이드록시프로필셀룰로오스-EXF 타입) 등 하이드록시프로필셀룰로오스의 다양한 제품을 사용할 수 있으며, 원하는 점도에 따라 EL, E, L, J, G, M 또는 H 중에서 선택하여 사용할 수 있다. 또한 XF는 보다 미분화한 입도를 가지는 제품을 의미하는바, 마찬가지로 필요한 점도에 따라 선택하여 사용할 수 있다. As a binder, various products of hydroxypropyl cellulose such as HPC-L (hydroxypropyl cellulose-L type) and HPC-EXF (hydroxypropyl cellulose-EXF type) can be used, depending on the desired viscosity. , E, L, J, G, M or H can be selected and used. In addition, XF refers to a product having a more finely divided particle size, and similarly, it can be selected and used according to the required viscosity.

HPC-L, HPC-EXF 등과 같이 결합제로 사용되는 부형제를, 물에 녹여 결합액을 만들었을 때의 점도 조절의 용이성을 확보하기 위해, 과립부 투입 분량(X/-)과 결합액 투입 분량(-/Y)로 나눠 칭량하고, 정제수를 사용하여 결합액을 조제하며, 상기 결합제는 일례로 5~10%(w/w) 비율로 조제할 수 있다. In order to secure the ease of viscosity control when an excipient used as a binder such as HPC-L, HPC-EXF, etc. is dissolved in water to make a binder, the amount to be added to the granule (X/-) and the amount to be added ( -/Y) is divided and weighed, and purified water is used to prepare a binding solution, and the binding agent can be prepared in a ratio of 5 to 10% (w/w), for example.

상기 포장재는 일례로 WVTR이 0.2g/m2/day 이하인 소재를 사용할 수 있다. 이 때 상기 포장재는 탈습제가 상기 복합 제제 100g 당 1.5g 이상 10.5g 이하 포함되는 것이 바람직하며, 바람직하게는 2.0g 이상 10.5g 이하, 더 바람직하게는 3.0g 이상 10.5g 이하를 포함할 수 있다. 상기 범위 내로 탈습제가 포함된 포장재를 사용함으로써 포장재의 수분투과도에 의한 수분의 제어에 더하여 제제 자체에서 방출되는 수분을 효과적으로 제거할 수 있어, 제제의 수분 안정성이 1.5배 이상 향상될 수 있다. 일 실시예에 따르면 빌다글립틴 염산염과 메트포르민 염산염 습식과립 함유 정제 제형 100 당 1.5g 이상 포함될 수 있다. 한편, 탈습제는 상기 제제 100g 당 10.5g 이하로 포함되는 것이 과도한 수분의 제거에 의한 제제의 변형을 막을 수 있으면서, 또한, 병의 뚜껑과 탈습제의 일체화가 가능하여 탈습제 관리 및 사용상 편리함을 줄 수 있어, 바람직하다.For example, the packaging material may be a material having a WVTR of 0.2g/m 2 /day or less. In this case, the packaging material preferably contains 1.5 g or more and 10.5 g or less per 100 g of the composite formulation, preferably 2.0 g or more and 10.5 g or less, and more preferably 3.0 g or more and 10.5 g or less. By using a packaging material containing a dehumidifying agent within the above range, in addition to controlling moisture by the moisture permeability of the packaging material, moisture released from the formulation itself can be effectively removed, and the moisture stability of the formulation can be improved by 1.5 times or more. According to an embodiment, 1.5 g or more per 100 tablet formulations containing vildagliptin hydrochloride and metformin hydrochloride wet granules may be included. On the other hand, when the dehumidifying agent is contained in an amount of 10.5 g or less per 100 g of the formulation, it is possible to prevent deformation of the formulation due to the removal of excess moisture, and also, it is possible to integrate the cap of the bottle and the dehumidifying agent, so that it is convenient in management and use of the dehumidifying agent. I can give it, and it is desirable.

상기 포장재는 다른 일례로, WVTR이 0.005g/m2/day 이하인 소재를 사용할 수 있으며, 탈습제를 포함하는 것이 더 바람직하다. 이 경우 탈습제는 상기 복합 제제 100g 당 0.2 g 이상 ~ 1.6 g 이하 포함되는 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 상기 복합 제제 100g 당 0.3g 이상 ~ 1.0g 이하, 보다 바람직하게는 0.5g 이상 1.0g 이하 포함되는 것이다. 상기 제제 100g 당 1.6g 이하로 포함되는 것이 포장재의 가공성 및 보관 안정성을 향상할 수 있어 바람직하다.As another example, the packaging material may be a material having a WVTR of 0.005 g/m 2 /day or less, and it is more preferable to include a dehumidifying agent. In this case, the dehumidifying agent is preferably contained 0.2 g or more and 1.6 g or less per 100 g of the composite formulation, more preferably 0.3 g or more and 1.0 g or less, and more preferably 0.5 g or more and 1.0 g or less per 100 g of the composite formulation. It is included. It is preferable to contain 1.6 g or less per 100 g of the formulation as it can improve the processability and storage stability of the packaging material.

탈습제로는 실리카겔이 사용될 수 있으며, 그 외 약학적으로 허용 가능한 탈습제가 사용될 수 있다. Silica gel may be used as the dehumidifying agent, and other pharmaceutically acceptable dehumidifying agents may be used.

또한, 본 발명은 빌다글립틴 염산염 함유 제제를 포함하는 의약용 물품의 제조방법으로서, 빌다글립틴 염산염 함유 약학적 조성물을 유동층 과립 공정에 의해 습식과립으로 제조하는 단계; 및 상기 빌다글립틴 염산염 함유 습식과립을 포함하는 약학적 제제를, 탈습제를 포함하는 포장재로 포장하는 단계;를 포함하는 제조방법을 제공한다. In addition, the present invention is a method for producing a pharmaceutical article comprising a preparation containing vildagliptin hydrochloride, comprising: preparing a pharmaceutical composition containing vildagliptin hydrochloride into wet granules by a fluid bed granulation process; And packaging the pharmaceutical formulation containing the vildagliptin hydrochloride-containing wet granules with a packaging material containing a dehumidifying agent.

상기 빌다글립틴 염산염 함유 제제는 메트포르민 염산염을 함유하는 복합 제제인 것이 바람직하며, 빌다글립틴 염산염과 메트포르민 염산염을 혼합하여 혼합 습식과립으로 제공하는 것이 수분으로부터의 안정성 및 약효의 지속성을 확보할 수 있어 더욱 바람직하다. The formulation containing vildagliptin hydrochloride is preferably a complex formulation containing metformin hydrochloride, and by mixing vildagliptin hydrochloride and metformin hydrochloride and providing them as mixed wet granules, stability from moisture and persistence of medicinal effects can be secured. More preferable.

사용되는 원료들 중 메트포르민은 보관 중 경화되는 특성이 있으므로 일례로 0.85mm 스크린이 장착된 Erweka all-purpose(AR-402)를 사용하여 탈치밀화(decompaction)하여 준비하는 것이 바람직하고, 기타 원료 역시 0.6mm 스크린을 사용하여 체과하여 준비하는 것이 바람직하다. Among the raw materials used, metformin has the property of curing during storage, so it is desirable to prepare it by decompaction using Erweka all-purpose (AR-402) equipped with a 0.85mm screen as an example, and other raw materials are also 0.6 It is preferable to prepare by sieving using a mm screen.

필요에 따라서는, HPC-L, HPC-EXF 등과 같이 결합제로 사용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 통상 약제학적으로 허용 가능한 첨가제들을 더 포함할 수 있다. If necessary, an excipient used as a binder such as HPC-L and HPC-EXF may be included, and pharmaceutically acceptable additives may be further included.

이어서, HPC-L, HPC-EXF 등과 같이 결합제로 사용되는 부형제를 과립부 투입 분량(X/-) 과 결합액 투입 분량(-/Y)로 나눠 칭량하고, 정제수를 사용하여 결합액을 조제하며, 상기 결합제는 일례로 5~10%(w/w) 비율로 조제할 수 있다. Next, the excipients used as binders such as HPC-L, HPC-EXF, etc., are measured by dividing the amount into the granular part (X/-) and the amount into the binder solution (-/Y), and the binder solution is prepared using purified water. , The binder may be prepared in a 5-10% (w/w) ratio as an example.

이 때, 상기 유동층 과립 공정은 일례로 유동층 과립기(GR, XP-70)에 상기 메트포르민 염산염, 빌다글립틴 또는 이의 약제학적 가능한 염, 결합제를 넣고 1~10분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 탑스프레이(Top spray) 방식으로 결합액을 투입하며 과립을 형성시키는 것이 바람직하다. At this time, the fluidized bed granulation process is, for example, the metformin hydrochloride, vildagliptin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a binder are added to a fluidized bed granulator (GR, XP-70) and mixed so that they are homogeneously mixed for 1 to 10 minutes, and then the tower It is preferable to form granules by injecting the binder solution in a spray (Top spray) method.

결합제 투입이 완료되면, FBG 공정조건의 건조온도에 도달할 때까지 과립을 건조시킨 후 0.6mm 체를 결합한 코어드 밀(cored mill)을 사용하여 정립한다. When the addition of the binder is completed, the granules are dried until the drying temperature of the FBG process conditions is reached, and then sieved using a cored mill combined with a 0.6 mm sieve.

이어서 V-mixer를 사용하여 붕해제를 투입한 후 10~100rpm으로 1~20분간 혼합하고, 이어서 활택제를 투입하고 1~10분간 추가 혼합을 진행한다. Then, after adding the disintegrant using a V-mixer, the mixture is mixed at 10 to 100 rpm for 1 to 20 minutes, and then the lubricant is added and further mixing is performed for 1 to 10 minutes.

혼합이 끝난 과립을 회전식 타정기(GRC-18, 세종)를 사용하여 타정압 7~9kgf로 타정하고, 압축된 코어 정제를 코팅기(SFC-30)를 사용하여 3 mg/cm2 이하의 코팅 중량을 적용하여 정제화할 수 있다. The mixed granules are tableted with a tablet press of 7 to 9 kgf using a rotary tablet press (GRC-18, Sejong), and the compressed core tablet is coated with a coating machine (SFC-30) of 3 mg/cm 2 or less. Can be applied and tableted.

상기 포장재는 전술한 바와 같이, 0.2g/m2/day 이하의 수분투습도를 갖는 소재를 사용할 수 있다. 이때 상기 포장재는 탈습제가 상기 충진내용물 100g 당 1.5g 이상 포함되는 것이 바람직하며, 이 범위 내에서 안정성이 1.5배 이상 향상될 수 있다. 이와 같은 포장재는 예를 들어, 병의 형태일 수 있다. 충진내용물은 빌다글립틴 염산염 함유 약학적 제제, 또는 메트포르민 염산염을 더 함유하는 복합 제제이며, 일례로 상기 제제는 정제의 형태일 수 있다. As described above, the packaging material may be a material having a moisture permeability of 0.2 g/m 2 /day or less. At this time, the packaging material preferably contains at least 1.5 g of a dehumidifying agent per 100 g of the filling contents, and within this range, stability may be improved by 1.5 times or more. Such a packaging material may be in the form of a bottle, for example. The filling content is a pharmaceutical preparation containing vildagliptin hydrochloride, or a complex preparation further containing metformin hydrochloride, and for example, the preparation may be in the form of a tablet.

또한, 상기 포장재는 0.005g/m2/day 이하의 수분투습도를 갖고, 탈습제가 상기 충진내용물 100g 당 0.3g 이상 포함되는 것이 바람직하다. 이와 같은 포장재는 예를 들어, 블리스터 형태일 수 있다.In addition, it is preferable that the packaging material has a moisture permeability of 0.005 g/m 2 /day or less, and a dehumidifying agent contains 0.3 g or more per 100 g of the filling contents. Such a packaging material may be in the form of a blister, for example.

이때, 상기 탈습제로는 실리카겔과 같이 약제나 음식 등을 탈습하는데 사용하는 통상적인 성분을 사용할 수 있다. At this time, as the dehumidifying agent, a conventional component used to dehumidify drugs or food, such as silica gel, may be used.

본 발명에 따른 포장재의 바람직한 예로는, WVTR이 0.005g/m2/day 이하이고, 탈습제로서 실리카겔이 빌다글립틴 염산염 및 메트포르민 염산염 함유 복합 정제 100g 당 0.3g 이상 포함된 것을 들 수 있다. A preferred example of the packaging material according to the present invention is that the WVTR is 0.005 g/m 2 /day or less, and the silica gel as a dehumidifying agent includes 0.3 g or more per 100 g of the composite tablet containing vildagliptin hydrochloride and metformin hydrochloride.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 통상의 기술자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.Hereinafter, a preferred embodiment is presented to aid the understanding of the present invention, but the following examples are only illustrative of the present invention, and various changes and modifications are possible within the scope of the present invention and the scope of the technical idea, which is obvious to those skilled in the art. It is natural that such modifications and modifications fall within the appended claims.

실시예Example

제조예 1 및 2Preparation Examples 1 and 2

하기 표 1에 기재된 함량으로, 빌다글립틴 염산염, 메트포민 염산염, 결합제로서 HPC-L, HPC-EXF를 준비하고, 붕해제로서 크로스카멜로오스 나트륨(Cros CMC Na), 크로스포비돈(Crospovidone), 활택제로서 마그네슘 스테아레이트를 준비하였다.In the contents shown in Table 1 below, vildagliptin hydrochloride, metformin hydrochloride, HPC-L and HPC-EXF were prepared as binders, and croscarmellose sodium (Cros CMC Na), crospovidone, lubricant as a disintegrant As a magnesium stearate was prepared.

Figure pat00001
Figure pat00001

상기 원료 중 메트포르민은 보관 중 경화되는 특성이 있으므로 0.85mm 스크린이 장착된 Erweka all-purpose(AR-402)를 사용하여 탈치밀화(decompaction)하여 준비하였으며, 기타 원료 역시 0.6mm 스크린을 사용하여 체과하여 준비하였다. Among the above raw materials, metformin is hardened during storage, so it was prepared by decompaction using Erweka all-purpose (AR-402) equipped with a 0.85mm screen, and other raw materials were also sieved using a 0.6mm screen. Ready.

이어서, HPC-L, HPC-EXF를 과립부 투입 분량(X/-)과 결합액 투입 분량(-/Y)으로 나누어 칭량하고, 정제수를 사용하여 결합액을 조제하였다. 이때 결합제는 5~10%(w/w) 비율로 조제하였다.Subsequently, HPC-L and HPC-EXF were weighed by dividing the amount into the granular part (X/-) and the amount into the binding liquid (-/Y), and a binding liquid was prepared using purified water. At this time, the binder was prepared in a ratio of 5 to 10% (w/w).

유동층 과립기(GR, XP-70)에 상기 표 1에 개시된 메트포르민 염산염, 빌다글립틴 또는 이의 약제학적 가능한 염, 결합제를 넣고 3분간 균질하게 섞이도록 혼합한 후 탑스프레이(Top spray) 방식으로 결합액을 투입하며 과립을 형성시켰다. In a fluid bed granulator (GR, XP-70), metformin hydrochloride, vildagliptin, or a pharmaceutically possible salt thereof, and a binder disclosed in Table 1 are added, mixed to be homogeneously mixed for 3 minutes, and then combined by a top spray method. The liquid was added to form granules.

결합제 투입이 완료되면, FBG 공정조건의 건조온도에 도달할 때까지 과립을 건조시킨 후 0.6mm 체를 결합한 코어드 밀(cored mill)을 사용하여 정립하였다. 이 때, 상기 FBG 공정조건은 하기 표 2의 조건을 사용하였다. When the addition of the binder was completed, the granules were dried until the drying temperature of the FBG process conditions was reached, and then sieved using a cored mill combined with a 0.6 mm sieve. At this time, the FBG process conditions used the conditions in Table 2 below.

Figure pat00002
Figure pat00002

이어서 V-mixer를 사용하여 붕해제를 투입한 후 50rpm으로 5분간 혼합하고, 이어서 활택제를 투입하고 3분간 추가 혼합을 진행하였다. Subsequently, after the disintegrant was added using a V-mixer, the mixture was mixed at 50 rpm for 5 minutes, and then the lubricant was added and further mixing was performed for 3 minutes.

혼합이 끝난 과립을 회전식 타정기(GRC-18, 세종)를 사용하여 타정압 7~9kgf로 타정하고, 압축된 코어 정제를 코팅기(SFC-30)를 사용하여 약 3 mg/cm2 코팅 중량을 적용하였다. 제조된 정제는 약 1.2g/알이었다.Compressed granules are tableted with a tablet press of 7 to 9 kgf using a rotary tablet press (GRC-18, Sejong), and a coating weight of about 3 mg/cm 2 is applied to the compressed core tablets using a coating machine (SFC-30). I did. The prepared tablet was about 1.2g/pill.

제조된 실시예 1 내지 10의 정제에 대한 포장재 종류, 포장 형태, 실리카겔 양 등을 하기 표 3에 나타내었고, 비교예 1 내지 5의 정제에 대한 포장재 종류, 포장 형태, 실리카겔 양 등을 하기 표 4에 나타내었다. 100T 분량 정제는 250mL/1병, 30T 분량 정제는 125mL/병을 포장재로 사용하였으며, 블리스터는 1팩의 크기가 약 8cm2인 포장재로 사용하였다.The types of packaging materials, packaging forms, and amounts of silica gel for the tablets of Examples 1 to 10 are shown in Table 3 below, and the types of packaging materials, packaging forms, and amounts of silica gel for the tablets of Comparative Examples 1 to 5 are shown in Table 4 below. Shown in. For 100T tablets, 250mL/1 bottle, for 30T tablets, 125mL/bottle was used as a packaging material, and the blister was used as a packaging material with a size of about 8cm 2 per pack.

Figure pat00003
Figure pat00003

Figure pat00004
Figure pat00004

실험예Experimental example : 경구용 고형제의 다양한 포장재로의 포장 및 수분 : Packaging and moisture in various packaging materials for oral solid preparations 투습도의Breathable 측정 Measure

상기 제조예 1 내지 2 에서 제조된 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합조성물(표 1 참조)을 실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 5(표 3 및 표 4 참조)에 따라서, Al-Al, HDPE, PVDC-Al 소재의 포장재를 이용하여 블리스터, 병 등의 형태로 포장하였다.According to Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 5 (see Table 3 and Table 4), the composite composition containing vildagliptin hydrochloride prepared in Preparation Examples 1 to 2 (see Table 1), Al-Al, It was packaged in the form of blisters, bottles, etc. using packaging materials made of HDPE and PVDC-Al.

이때, 상기 Al-PO(with silica)-Al은 상품명: Formpack® with desiccant, 입수처: amcor이고, Al은 상품명 TEKNILID® 1207, 입수처: Tekniplex이며, HDPE은 상품명: BTH-250, 입수처: 이화엔지니어링이고, PP-Cap(silicagel 포함)은 상품명: MH-Cap(0.5g), MH-Cap(1.5g), MH-Cap(2.5g), MH-Cap(3.8g), 입수처: 이화엔지니어링이고, PVDC은 상품명: TEKNIFLEXVDC® 250-40, 입수처: Tekniplex로부터 입수하였다.At this time, the Al-PO (with silica)-Al is a brand name: Formpack ® with desiccant, a source: amcor, Al is a brand name TEKNILID ® 1207, a source: Tekniplex, HDPE is a brand name: BTH-250, source: Ewha Engineering, and PP-Cap (including silicagel) brand names: MH-Cap (0.5g), MH-Cap (1.5g), MH-Cap (2.5g), MH-Cap (3.8g), source: Ewha and engineering, PVDC is a trade name: was obtained from Tekniplex: TEKNIFLEXVDC ® 250-40, available destinations.

실험예Experimental example 1 One

상기 제조예 1 내지 2 에 따른 정제의 수분 함량을 측정하여, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 구체적으로, 실시예 및 비교예에 따른 정제에 대해 Karl fischer(metrohm, 870 KF titrino plus)를 사용하여 수분 함량을 측정하였다.The moisture content of the tablets according to Preparation Examples 1 to 2 was measured, and the results are shown in Table 5 below. Specifically, for the tablets according to Examples and Comparative Examples, the moisture content was measured using Karl fischer (metrohm, 870 KF titrino plus).

Figure pat00005
Figure pat00005

실험예Experimental example 2 2

상기 제조예 1 내지 2에 따라 제조된 정제는 실시예 1 내지 10 또는 비교예 1 내지 5의 포장재로 포장한 상태로 각각 60℃ 챔버(Labfine, FLT-600S)에 4주, 40℃/90%RH 챔버(Labfine, FLT-600S)에 2주, 4주 및 8주일간 보관 후 유연물질을 측정하는 시험을 진행하였다. Tablets prepared according to Preparation Examples 1 to 2 were packaged with the packaging materials of Examples 1 to 10 or Comparative Examples 1 to 5, respectively, in a 60°C chamber (Labfine, FLT-600S) for 4 weeks, 40°C/90% After storage in the RH chamber (Labfine, FLT-600S) for 2 weeks, 4 weeks and 8 weeks, a test was conducted to measure related substances.

주성분의 추출이 가능한 적절한 희석액, 예를 들어 0.01M의 염산 수용액과 아세토니트릴을 적절한 비율로 섞은 용액을 사용하여 빌다글립틴으로서의 최종 농도가 2000μg/mL가 되도록 조절한 액을 검액으로 하여 액체크로마토그래피를 수행하였으며, 유연물질의 생성 정도를 분석하였다. 이때 분석 조건은 다음과 같이 하였다:Liquid chromatography using an appropriate diluted solution capable of extracting the main component, for example, a solution of 0.01 M aqueous hydrochloric acid and acetonitrile in an appropriate ratio, and adjusted so that the final concentration as vildagliptin is 2000 μg/mL as the sample solution Was performed, and the degree of generation of related substances was analyzed. At this time, the analysis conditions were as follows:

<분석 조건><Analysis conditions>

검출기: 자외선흡광광도계(측정파장: 210nm)Detector: Ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 210 nm)

컬럼: 250mm의 C18 컬럼Column: 250 mm C18 column

이동상: pH 8.2 버퍼, pH 4.2 버퍼, 메탄올의 기울기 용매 이송 분석법Mobile phase: pH 8.2 buffer, pH 4.2 buffer, gradient solvent transfer method of methanol

유속: 1.0 ml/minFlow rate: 1.0 ml/min

컬럼 온도: 30℃Column temperature: 30°C

이렇게 하여 제조된 실시예 1 내지 10, 및 비교예 1 내지 5의 경구용 고형분을 가혹 보관 조건인 60℃ 하에 4주간 보관한 다음 유연물질의 생성량을 측정하고, 하기 표 6에 나타내었다.The oral solids of Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 5 prepared in this way were stored for 4 weeks under a severe storage condition of 60°C, and then the amount of related substances produced was measured, and is shown in Table 6 below.

Figure pat00006
Figure pat00006

빌다글립틴 아마이드계 유연물질(Imp.7) 및 다이머 유연물질(Imp.5)은 수분 조건에서 증가하는 유연물질로, 아마이드계 유연물질은 2% 이하, 다이머계 유연물질은 0.5% 이하로 생성되는 것이 바람직하다. 상기 표 6으로부터 알 수 있듯이, 가혹 조건 안정성 시험 결과, 비교예의 경우 특히 다이머 유연물질이 0.5% 이상 증가하는 모습을 보였다. Vildagliptin amide related substances (Imp.7) and dimer related substances (Imp.5) are related substances that increase under moisture conditions, and amide related substances are produced at 2% or less and dimer related substances at 0.5% or less. It is desirable to be. As can be seen from Table 6, as a result of the stability test under severe conditions, in the case of the comparative example, particularly, the dimer-related material increased by 0.5% or more.

특히 비교예 4(Al-Al blister) 포장의 경우 다른 포장재에 비해 유연물질이 크게 증가하는 것을 확인하였는데, 이는 포장재의 낮은 수분투과도에 더하여 탈습제도 구비하지 못하여, 정제가 가지고 있던 수분이 블리스터 안에 갇혀 포장재 밖으로 빠져나가지 못하였기 때문이다. 이처럼 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제는 조성물은 포장재 내부에서 발생하는 수분 제거가 매우 중요한 것을 알 수 있으하며, 탈습제가 포함된 포장재를 사용함으로써 유연 물질의 생성을 현저히 억제할 수 있는 것을 알 수 있다.In particular, in the case of Comparative Example 4 (Al-Al blister) packaging, it was confirmed that the amount of related substances increased significantly compared to other packaging materials.This was not provided with a dehumidifying agent in addition to the low moisture permeability of the packaging material, so that the moisture contained in the tablet was not This is because they were trapped and could not get out of the packaging. As such, it can be seen that the composition of the composite formulation containing vildagliptin hydrochloride is very important to remove moisture generated from the inside of the packaging material, and that the use of a packaging material containing a dehumidifying agent can significantly suppress the formation of related substances. have.

실험예Experimental example 3 3

이렇게 하여 제조된 실시예 1 내지 10, 및 비교예 1 내지 5의 경구용 고형분을 가속 수분과포화 보관 조건인 40℃/90%RH 하에 1개월 보관한 다음 유연물질을 측정하고, 하기 표 7에 나타내었다.The oral solids of Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 5 prepared in this way were stored for 1 month under 40°C/90%RH, which is an accelerated moisture supersaturation storage condition, and then the related substances were measured, and are shown in Table 7 below. Done.

Figure pat00007
Figure pat00007

실험예Experimental example 4 4

이렇게 하여 제조된 실시예 1 내지 10, 및 비교예 1 내지 5의 경구용 고형분을 가속 수분과포화 보관 조건인 40℃/90%RH 하에 3개월 보관한 다음 유연물질을 측정하고, 하기 표 8에 나타내었다.The oral solids of Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 5 prepared in this way were stored for 3 months under 40°C/90%RH, which is an accelerated moisture supersaturation storage condition, and then the related substances were measured, and are shown in Table 8 below. Done.

Figure pat00008
Figure pat00008

1) 하기의 예시적인 구조를 갖는 화합물이다.1) It is a compound having the following exemplary structure.

Figure pat00009
Figure pat00009

(C17H27N3O3 / M.W: 321.42)(C 17 H 27 N 3 O 3 / MW: 321.42)

2) 하기의 예시적인 구조를 갖는 화합물이다.2) It is a compound having the following exemplary structure.

Figure pat00010
Figure pat00010

(C24H33N5O3 / M.W: 439.56)(C 24 H 33 N 5 O 3 / MW: 439.56)

상기 표 7, 표 8과, 도 1 및 도 2에서 보듯이, 가속 수분과포화 보관조건 안정성 시험 결과, 실시예 1 및 실시예 6, 실시예 3 및 실시예 8의 결과를 통해서 정제 내에 함유된 수분의 함량 차이가 있더라도 탈습제를 정제 100g 당 1.5g 이상 사용함으로써 유연물질 증가를 억제할 수 있음을 확인하였다. 정제 100g 당 2.0g 이상 사용할 때 유연물질 증가를 더욱 억제할 수 있어 보다 바람직한 것을 확인하였다.As shown in Tables 7 and 8 and FIGS. 1 and 2, the moisture contained in the tablet through the results of the stability test under accelerated moisture supersaturation storage conditions, Examples 1 and 6, and Examples 3 and 8 Even if there is a difference in the content of, it was confirmed that the increase in related substances can be suppressed by using 1.5 g or more per 100 g of the dehumidifying agent. When using 2.0g or more per 100g of tablets, it was confirmed that the increase in related substances can be further suppressed and thus more preferable.

또한, 실시예 1과 비교예 1의 1개월 및 3개월 유연물질 시험결과, 실시예 1과 같이 탈습제를 정제 100g 당 2.0g 이상 사용할 때는 3개월까지 유연물질 증가 경향이 유지되는 것을 확인할 수 있었으나, 비교예 1처럼 탈습제를 정제 100g 당 1.5g 미만(1.2g) 사용할 경우 1개월까지는 유사한 유연물질 증가 정도를 보이나, 3개월 시점에서 약 1.7배 유연물질이 증가하는 것을 확인하였다. 이러한 경향은 모든 실시예 3, 4 및 비교예 3, 4에서도 동일하게 나타났다. 또한, 비교예 3, 4로부터 알 수 있듯이, 포장재의 수분 투과도에 따라서 유연물질 증가 경향에 차이가 있는 것을 알 수 있다.In addition, as a result of the 1-month and 3-month related substance test results of Example 1 and Comparative Example 1, it was confirmed that the tendency of increasing the related substance was maintained until 3 months when the dehumidifying agent was used at least 2.0 g per 100 g of the tablet, as in Example 1. , When using less than 1.5g (1.2g) per 100g of the dehumidifying agent as in Comparative Example 1, it was confirmed that a similar increase in related substances was shown until 1 month, but the related substances increased by about 1.7 times at 3 months. This trend was the same in all Examples 3 and 4 and Comparative Examples 3 and 4. In addition, as can be seen from Comparative Examples 3 and 4, it can be seen that there is a difference in the tendency to increase related substances according to the moisture permeability of the packaging material.

이상의 설명은 본 발명의 일 실시예에 불과할 뿐, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 본질적 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현할 수 있을 것이다. 따라서 본 발명의 범위는 전술한 실시예에 한정되지 않고 특허 청구 범위에 기재된 내용과 동등한 범위 내에 있는 다양한 실시 형태가 포함되도록 해석되어야 할 것이다.The above description is only an embodiment of the present invention, and those of ordinary skill in the technical field to which the present invention pertains may be implemented in a modified form without departing from the essential characteristics of the present invention. Therefore, the scope of the present invention is not limited to the above-described embodiments, and should be construed to include various embodiments within the scope equivalent to those described in the claims.

Claims (16)

빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재로서,
상기 포장재가 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 갖는 것을 특징으로 하는 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
As a packaging material for complex formulations containing vildagliptin hydrochloride,
The packaging material for complex formulations containing vildagliptin hydrochloride, characterized in that the packaging material has a moisture permeability (WVTR) of 0.2 g/m 2 /day or less at 38° C. and 90% relative humidity.
제1항에 있어서,
상기 포장재가 탈습제를 더 포함하고,
상기 탈습제는 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 1.5g 이상 포함된, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method of claim 1,
The packaging material further comprises a dehumidifying agent,
The dehumidifying agent contains 1.5 g or more per 100 g of the complex formulation containing vildagliptin hydrochloride, a packaging material for a complex formulation containing vildagliptin hydrochloride.
제1항에 있어서,
상기 포장재가, 38℃ 및 90% 상대습도에서 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 가지고, 상기 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제 100g 당 0.3g 이상의 탈습제를 더 포함하는 것인, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method of claim 1,
The packaging material has a moisture permeability (WVTR) of 0.005 g/m 2 /day or less at 38° C. and 90% relative humidity, and further comprises 0.3 g or more of a dehumidifying agent per 100 g of the composite formulation containing the vildagliptin hydrochloride. That is, packaging material for complex formulations containing vildagliptin hydrochloride.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포장재가 유리, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 폴리프로필렌(PP), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴클로라이드(PVDC), 폴리클로로트리플루오로에틸렌(PCTFE), 사이클로올레핀폴리머(COP), 사이클로올레핀코폴리머(COC), 폴리올레핀(PO), 알루미늄(Al) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method according to any one of claims 1 to 3,
The packaging material is glass, high-density polyethylene (HDPE), polypropylene (PP), polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride (PVDC), polychlorotrifluoroethylene (PCTFE), cycloolefin polymer (COP), cyclo An olefin copolymer (COC), polyolefin (PO), aluminum (Al), and a combination thereof, which is selected from the group consisting of, a composite formulation containing vildagliptin hydrochloride.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포장재가 병, 블리스터 및 파우치로 이루어진 군으로부터 선택되는 포장형태를 갖는, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method according to any one of claims 1 to 3,
The packaging material for complex formulations containing vildagliptin hydrochloride, wherein the packaging material has a packaging form selected from the group consisting of bottles, blisters and pouches.
제5항에 있어서,
상기 블리스터가 PVC, PVDC, PCTFE, PP, PE, COP, COC, PO, Al 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 재질을 포함하는 상판과 Al 재질을 포함하는 하판으로 이루어지는 것인 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method of claim 5,
Vildagliptin hydrochloride wherein the blister is composed of a top plate containing a material selected from the group consisting of PVC, PVDC, PCTFE, PP, PE, COP, COC, PO, Al, and a combination thereof, and a lower plate containing an Al material. Packaging material for complex formulations containing.
제5항에 있어서,
상기 파우치가 Al 재질을 포함하는 형태로 이루어지는 것인 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method of claim 5,
The packaging material for complex formulations containing vildagliptin hydrochloride, wherein the pouch is made of an Al material.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 탈습제가 실리카겔인, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method according to any one of claims 1 to 3,
The packaging material for complex formulations containing vildagliptin hydrochloride, wherein the dehumidifying agent is silica gel.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제는 유동층 과립 공정에 의해 형성된 습식 과립을 포함하는 것인, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method according to any one of claims 1 to 3,
The composite formulation containing vildagliptin hydrochloride is a packaging material for a composite formulation containing vildagliptin hydrochloride, which comprises wet granules formed by a fluid bed granulation process.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 습식 과립은 메트포르민 염산염을 더 포함하는 것인, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method according to any one of claims 1 to 3,
The wet granules further comprise metformin hydrochloride, vildagliptin hydrochloride-containing composite formulation packaging.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 복합 제제는 정제 제형인, 빌다글립틴 염산염을 함유하는 복합 제제용 포장재.
The method according to any one of claims 1 to 3,
The composite formulation is a tablet formulation, packaging material for a composite formulation containing vildagliptin hydrochloride.
빌다글립틴 염산염 함유 약학적 조성물을 유동층 과립 공정에 의해 습식과립으로 제조하는 단계; 및
상기 빌다글립틴 염산염 함유 습식과립을 포함하는 약학적 제제를, 탈습제를 포함하는 포장재로 포장하는 단계를 포함하는 빌다글립틴 염산염 함유 의약용 물품의 제조방법.
Preparing a pharmaceutical composition containing vildagliptin hydrochloride into wet granules by a fluid bed granulation process; And
A method for producing a pharmaceutical article containing vildagliptin hydrochloride comprising the step of packaging the pharmaceutical formulation containing the vildagliptin hydrochloride-containing wet granules with a packaging material containing a dehumidifying agent.
제12항에 있어서,
상기 습식과립은 메트포르민 염산염을 더 포함하는 것인 의약용 물품의 제조방법.
The method of claim 12,
The wet granulation method of manufacturing a pharmaceutical article further comprising metformin hydrochloride.
제12항에 있어서,
상기 포장재는 0.2g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 갖고, 탈습제가 상기 제제 100g 당 1.5g 이상 포함되는 소재를 사용하는 것인 의약용 물품의 제조방법.
The method of claim 12,
The packaging material has a moisture permeability (WVTR) of 0.2 g/m 2 /day or less, and a method of manufacturing a pharmaceutical article using a material containing 1.5 g or more per 100 g of the formulation.
제12항에 있어서,
상기 포장재는 0.005g/m2/일 이하의 수분투습도(WVTR)를 갖고, 상기 탈습제로서 상기 제제 100g 당 0.5g 이상 포함되는 소재를 사용하는 것인 의약용 물품의 제조방법.
The method of claim 12,
The packaging material has a moisture permeability (WVTR) of 0.005 g/m 2 /day or less, and uses a material containing 0.5 g or more per 100 g of the formulation as the dehumidifying agent.
제12항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따라 제조된 의약용 물품.A pharmaceutical article prepared according to any one of claims 12 to 15.
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