FR2873584A1 - System of nicotine inhaler, useful to release nicotine, comprises pressurized compartment, oral inhalation chamber and diffusion nozzle - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention se rapporte au domaine des formulations de sevrageThe present invention relates to the field of weaning formulations
tabagique comprenant la nicotine comme principe actif. smoking including nicotine as the active ingredient.
La nicotine ou (S)-3-(1-méthyl-2-pyrrolidinyl) pyridine est un alcaloïde liquide contenu dans les feuilles de tabac. La nicotine, constitue le principal agent produit par la combustion du tabac procurant aux fumeurs une sensation de plaisir et de détente. La nicotine est retrouvée en suspension dans la fumée du tabac et est absorbée très rapidement par l'organisme, essentiellement sous forme libre, au niveau des alvéoles pulmonaires. La nicotine est retrouvée très rapidement, moins de dix minutes après son inhalation, en très forte concentration dans le sang artériel de l'ordre de 30 à 50 ng/ml, selon une courbe de concentration désignée pic de nicotinémie . A partir du sang artériel, la nicotine parvient en sept secondes environ au niveau des récepteurs nicotiniques du cerveau, sur lesquels elle agit en induisant une cascade de réactions dans les neurones, aboutissant à la sensation de plaisir. La nicotine crée aussi chez le fumeur un état de dépendance. Nicotine or (S) -3- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) pyridine is a liquid alkaloid contained in tobacco leaves. Nicotine is the main agent produced by tobacco combustion, giving smokers a feeling of pleasure and relaxation. Nicotine is found in suspension in tobacco smoke and is absorbed very quickly by the body, mainly in free form, in the alveoli of the lungs. Nicotine is found very rapidly, less than ten minutes after inhalation, in a very high concentration in the arterial blood of the order of 30 to 50 ng / ml, according to a concentration curve designated pic nicotinemia. From the arterial blood, nicotine reaches in about seven seconds at the nicotinic receptors of the brain, on which it acts by inducing a cascade of reactions in the neurons, resulting in the sensation of pleasure. Nicotine also creates a state of dependence in the smoker.
L'état de dépendance à la nicotine est ressenti par le fumeur par un état de manque , lorsque la concentration sanguine en nicotine est inférieure à une valeur seuil, dite seuil de manque , à savoir une concentration sanguine de nicotine inférieure à 20 nglml. The state of dependence on nicotine is felt by the smoker by a state of lack, when the nicotine blood concentration is below a threshold value, called the withdrawal threshold, namely a nicotine blood concentration of less than 20 nglml.
Afin de lutter contre l'état de dépendance vis-à-vis de la consommation du tabac, dont la combustion génère de nombreux produits toxiques, notamment cancérigènes, qui sont inhalés par le fumeur, divers systèmes de sevrage tabagique ont été proposés dans l'état de la technique. In order to combat the state of dependence on tobacco consumption, the combustion of which generates many toxic products, in particular carcinogens, which are inhaled by the smoker, various smoking cessation systems have been proposed in the state of the art.
On connaît notamment des formulations solides de sevrage tabagique pour administration orale contenant de la nicotine, par exemple sous la forme de pastilles, de comprimés ou encore de gommes à mâcher. Ce type de formulations permet une diffusion de la nicotine vers le sang, par passage à travers les parois intestinales. In particular, solid smoking cessation formulations for oral administration containing nicotine are known, for example in the form of pellets, tablets or chewing gums. This type of formulation allows nicotine to be diffused to the blood by passage through the intestinal walls.
On connaît aussi des systèmes de sevrage tabagique qui se présentent sous la forme d'un timbre transdermique ou patch imprégné de nicotine. Avec ces systèmes de sevrage, la nicotine passe dans le sang au niveau des capillaires sanguins, après diffusion dans l'épiderme. Smoking cessation systems are also known in the form of a transdermal patch or patch impregnated with nicotine. With these withdrawal systems, the nicotine passes into the blood at the level of the blood capillaries, after diffusion into the epidermis.
On connaît aussi des systèmes de sevrage tabagique à base de nicotine adaptés à une administration par instillation nasale, comme décrit par exemple dans la demande de brevet aux Etats-Unis N US 2002/054856 publiée le 9 Mai 2002. Cette demande de brevet américain décrit un système aérosol pour instillation nasale comprenant une solution tampon aqueuse saline dans laquelle la nicotine est dissoute, ladite solution à base de nicotine étant contenue dans un diffuseur aérosol sous pression capable de générer un aérosol ayant une taille de gouttelette d'au moins 10 pm, de préférence de 10 à 200}am. Comme cela est mentionné dans la demande io de brevet US N 2002/054856, cette gamme de taille des gouttelettes de l'aérosol est bien adaptée au dépôt du principe actif au niveau des muqueuses nasales, tout en minimisant l'inhalation de la composition de nicotine au niveau des voies respiratoires au-delà de la cavité nasale. Avec de tels systèmes d'aérosol pour instillation nasale, la nicotine entre dans la circulation sanguine après son passage préalable au travers de la muqueuse nasale. Also known are nicotine-based smoking cessation systems adapted for administration by nasal instillation, as described for example in US patent application N US 2002/054856 published May 9, 2002. This US patent application discloses an aerosol system for nasal instillation comprising an aqueous saline buffer solution in which the nicotine is dissolved, said nicotine solution being contained in a pressurized aerosol dispenser capable of generating an aerosol having a droplet size of at least 10 μm, preferably from 10 to 200 μm. As mentioned in US Patent Application No. 2002/054856, this aerosol droplet size range is well suited to deposition of the active ingredient in the nasal mucosa, while minimizing inhalation of the nasal mucosa composition. nicotine in the airways beyond the nasal cavity. With such aerosol systems for nasal instillation, nicotine enters the bloodstream after it has passed through the nasal mucosa.
Les formulations ou systèmes de sevrage ci-dessus permettent à l'ancien fumeur de compenser, du moins en partie, le manque de nicotine dû à l'arrêt du tabagisme, tout en évitant de continuer d'adsorber les nombreux produits toxiques, en particulier cancérigènes, qui sont engendrés par la combustion du tabac. The above formulations or withdrawal systems allow the former smoker to compensate, at least in part, for the lack of nicotine due to stopping smoking, while avoiding further adsorbing of the many toxic products, particularly carcinogens, which are generated by the burning of tobacco.
Toutefois, les formulations ou systèmes de sevrage ci-dessus ne simulent pas le pic de nicotine provoqué par l'inhalation de la fumée du tabac puisque, avec ces systèmes, la nicotine est diffusée lentement vers le système sanguin après passage au travers des tissus épithéliaux de la peau, de l'intestin ou encore de la muqueuse buccale. Ainsi, avec les gommes à mâcher ou les comprimés on observe un pic de nicotinémie faible, de l'ordre de 10 ng/ml, 30 minutes environ après la prise. Avec les timbres transdermiques on n'observe pas de pic de nicotinémie, mais plutôt une lente augmentation de la concentration sanguine en nicotine, qui peut atteindre une valeur d'environ 10 ng/ml, 30 minutes après la prise, avec une valeur maximale de 25 ng/ml, entre 1 et 1,5 heures après leur application sur la peau. Avec les aérosols nasals, on observe un pic de nicotine d'environ 15 ng/ml, environ 12 minutes après l'instillation. However, the above formulations or withdrawal systems do not simulate the nicotine peak caused by inhaling tobacco smoke since, with these systems, nicotine is slowly diffused into the bloodstream after passage through the epithelial tissues. skin, intestine or oral mucosa. Thus, with chewing gums or tablets, a low nicotine peak is observed, of the order of 10 ng / ml, approximately 30 minutes after setting. With transdermal patches there is no peak of nicotine, but rather a slow increase in nicotine blood concentration, which can reach a value of about 10 ng / ml, 30 minutes after taking, with a maximum value of 25 ng / ml, between 1 and 1.5 hours after application to the skin. With nasal aerosols, a nicotine peak of about 15 ng / ml was observed about 12 minutes after instillation.
De plus, ces formulations et ces systèmes de dosage ne permettent pas simultanément un sevrage comportemental , du fait que leur utilisation n'implique pas la gestuelle habituelle du fumeur. In addition, these formulations and dosing systems do not simultaneously allow for behavioral weaning, since their use does not imply the smoker's usual gestures.
D'autres systèmes de sevrage proposés dans l'état de la technique se présentent sous des formes permettant l'inhalation de la nicotine. Leur utilisation temporaire préserve la gestuelle habituelle du fumeur. Other weaning systems proposed in the state of the art are in forms allowing the inhalation of nicotine. Their temporary use preserves the usual gestures of the smoker.
De tels systèmes de sevrage tabagique par inhalation sont décrits notamment dans les brevets américains N US4,793,366 et US 6,098,632. De tels systèmes de sevrage se présentent sous la forme d'un étui à embout buccal dans lequel est introduite une recharge contenant de la nicotine. La recharge de nicotine consiste en un réservoir renfermant un matériau qui est imprégné de nicotine, en général des filaments de polymère microporeux. Le réservoir de nicotine comporte une ouverture à chacune de ses extrémités, ce qui permet le passage d'un flux d'air lorsque le patient inspire une bouffée à partir de l'embout buccal. Le flux d'air qui traverse le réservoir de nicotine entraîne, par évaporation, des particules de nicotine qui sont alors inhalées par le patient. Such smoking cessation systems by inhalation are described in particular in US Patents US4,793,366 and US 6,098,632. Such withdrawal systems are in the form of a mouthpiece case in which is introduced a refill containing nicotine. The nicotine refill consists of a reservoir containing a material that is impregnated with nicotine, usually microporous polymer filaments. The nicotine reservoir has an opening at each of its ends, which allows the passage of a flow of air when the patient inhales a puff from the mouthpiece. The flow of air through the nicotine reservoir causes, by evaporation, nicotine particles which are then inhaled by the patient.
Les systèmes de sevrage par inhalation ci-dessus se révèlent, dans certains cas, satisfaisants. The above inhalation withdrawal systems are, in some cases, satisfactory.
Toutefois, la quantité de nicotine libérée au cours d'une inhalation est trop faible pour provoquer un pic de nicotine similaire à celui engendré par la consommation d'une cigarette. Avec ce type de dispositif de sevrage, le maximum de concentration sanguine de nicotine ne dépasse pas 5 ng/mI. De plus, la taille des particules entraînées par l'inspiration est telle qu'elles ne peuvent être absorbées qu'au niveau buccal. However, the amount of nicotine released during an inhalation is too small to cause a peak of nicotine similar to that caused by the consumption of a cigarette. With this type of weaning device, the maximum blood concentration of nicotine does not exceed 5 ng / ml. In addition, the size of the particles entrained by the inspiration is such that they can be absorbed only at the oral level.
Les formulations et les systèmes de sevrage du tabagisme connus dans l'état de la technique peuvent s'avérer bien adaptés au sevrage des fumeurs ayant une consommation moyenne ou réduite, et qui en conséquence ont une dépendance faible vis-à-vis de la nicotine. En revanche, les systèmes de l'art antérieur s'avèrent inadaptés au sevrage des grands fumeurs ayant une forte dépendance vis-à-vis de la nicotine. En effet, comme déjà mentionné ci-dessus, la plupart des systèmes actuellement proposés ont recours à une pénétration lente et étalée dans le temps de la nicotine dans le système sanguin. De ce fait, de tels systèmes, tels que les comprimés, gommes à mâcher, timbres transdermiques ou encore aérosols pour instillation nasale, ne provoquent pas le pic de nicotinémie qui est observé lors de la consommation d'une cigarette. Smoking cessation formulations and systems known from the state of the art may be well adapted to weaning smokers with moderate or reduced consumption, and as a result have a low dependence on nicotine. . In contrast, the systems of the prior art are unsuitable for weaning large smokers with a strong dependence on nicotine. Indeed, as already mentioned above, most systems currently proposed use a slow penetration and spread over time of nicotine in the blood system. As a result, such systems as tablets, chewing gums, transdermal patches or aerosols for nasal instillation do not cause the peak of nicotinemia that is observed when consuming a cigarette.
De même, la quantité de nicotine libérée par les systèmes d'inhalation buccale avec recharge de nicotine qui sont aujourd'hui proposés ne permet pas non plus la simulation du pic de nicotémie engendré par la consommation d'une cigarette, du fait d'une quantité trop faible et trop lente de nicotine qui est absorbée au niveau buccal. Similarly, the quantity of nicotine released by the oral inhalation systems with nicotine refill that are currently proposed also does not allow the simulation of the peak of nicotemia generated by the consumption of a cigarette, because of a Too little and too slow a quantity of nicotine that is absorbed in the mouth.
II existe un besoin dans l'état de la technique pour des formulations ou des systèmes de sevrage tabagique alternatifs à ceux qui sont io aujourd'hui proposés, ou améliorés par rapport à ces derniers. There is a need in the state of the art for formulations or smoking cessation systems that are alternative to those currently proposed or improved with respect to them.
Notamment, il existe un besoin pour des formulations ou des systèmes de sevrage tabagique qui seraient adaptés au sevrage des grands fumeurs qui ont une dépendance forte vis-à-vis de la nicotine. In particular, there is a need for smoking cessation formulations or systems that would be adapted to the withdrawal of heavy smokers who have a strong dependence on nicotine.
Ces besoins sont désormais comblés selon la présente invention. These needs are now filled according to the present invention.
La présente invention a pour objet un système de sevrage tabagique pour administration buccale comprenant un conteneur pressurisé (1) et une chambre d'inhalation buccale (2), la buse de diffusion (5) du conteneur pressurisé (1) débouchant à l'extrémité (7) de la chambre d'inhalation buccale (2), ledit conteneur pressurisé (1) comprenant: a) de la nicotine, éventuellement sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable de la nicotine, en solution dans un véhicule physiologiquement compatible; et b) un gaz propulseur physiologiquement compatible, ledit système étant adapté à la libération de la nicotine sous la forme d'un aérosol de gouttelettes d'une taille inférieure à 2 pm. The present invention relates to a smoking cessation system for oral administration comprising a pressurized container (1) and an oral inhalation chamber (2), the diffusion nozzle (5) of the pressurized container (1) opening at the end (7) of the oral inhalation chamber (2), said pressurized container (1) comprising: a) nicotine, optionally in the form of a physiologically acceptable salt of nicotine, dissolved in a physiologically compatible vehicle; and b) a physiologically compatible propellant, said system being adapted to release nicotine in the form of an aerosol of droplets less than 2 μm in size.
Un exemple illustratif d'un dispositif permettant la mise en oeuvre du procédé de l'invention est illustré à la figure 1. An illustrative example of a device for carrying out the method of the invention is illustrated in FIG.
La figure 1A est une coupe transversale du dispositif. Figure 1A is a cross section of the device.
La figure 1B représente une vue de la partie supérieure du dispositif. Figure 1B shows a view of the upper part of the device.
La figure 1C représente une vue de face du dispositif en position d'utilisation par le patient. Figure 1C shows a front view of the device in position of use by the patient.
La figure ID représente une vue de la partie inférieure du dispositif. Le système de sevrage tabagique pour administration buccale de l'invention permet à l'individu d'inhaler une dose de nicotine sous forme de gouttelettes d'une taille inférieure à 2 pm, ce qui se rapproche, du point de vue des effets, de la bouffée de tabac inhalée par le fumeur. En effet, la taille réduite des gouttelettes de solution de nicotine contenues dans l'aérosol permet à cet aérosol d'atteindre directement les alvéoles pulmonaires et ainsi diffuser en quelques secondes dans la circulation sanguine, puis d'atteindre en un temps très court, inférieur à 10 secondes après l'inhalation, les récepteurs centraux nicotiniques. Figure ID shows a view of the lower part of the device. The oral smoking cessation system of the invention allows the individual to inhale a nicotine dose in the form of droplets less than 2 μm in size, which approximates, in terms of effects, the puff of tobacco inhaled by the smoker. Indeed, the reduced size of the nicotine solution droplets contained in the aerosol allows this aerosol to reach the pulmonary alveoli directly and thus diffuse in a few seconds into the bloodstream, then to reach in a very short, inferior time at 10 seconds after inhalation, central nicotinic receptors.
Avec le système de sevrage tabagique pour administration buccale telle que défini ci-dessus, du fait que le principe actif nicotine atteint en quelques secondes les récepteurs centraux nicotiniques, on simule le pic io de nicotinémie qui est observé lors de la consommation d'une cigarette. With the smoking cessation system for oral administration as defined above, since the nicotine active ingredient reaches the nicotinic central receptors in a few seconds, the peak of nicotinemia which is observed during the consumption of a cigarette is simulated. .
Du fait d'un accès rapide de la nicotine vers la circulation sanguine, puis vers les récepteurs nicotiniques, sans nécessiter son passage préalable au travers de muqueuses épithéliales épaisses, comme les muqueuses épidermiques, intestinales ou nasales, la quasi-totalité de la nicotine initialement contenue dans la dose unitaire inhalée parvient jusqu'aux récepteurs centraux nicotiniques, au contraire des formulations ou systèmes antérieurs, pour lesquels une partie significative de la nicotine n'atteint jamais les récepteurs nicotiniques cibles. Due to the rapid access of nicotine to the bloodstream, then to the nicotinic receptors, without requiring its prior passage through thick epithelial mucosa, such as the epidermal, intestinal or nasal mucosa, almost all of the nicotine initially contained in the inhaled unit dose reaches the central nicotinic receptors, as opposed to prior formulations or systems, for which a significant portion of the nicotine never reaches the target nicotine receptors.
Le système de sevrage tabagique selon l'invention s'avère particulièrement bien adapté au sevrage des grands fumeurs ayant une forte dépendance vis-à-vis de la nicotine, car il permet, du fait de la génération du pic de nicotinémie, de simuler l'effet de plaisir procuré par la consommation d'une cigarette. The smoking cessation system according to the invention is particularly suitable for weaning large smokers with a strong dependence on nicotine, because it allows, because of the generation of the nicotine peak, to simulate the pleasure effect provided by the consumption of a cigarette.
Selon une caractéristique particulière du système de sevrage de l'invention, celui-ci est caractérisé en ce qu'il est adapté à la libération d'une quantité de nicotine par dose unitaire allant de 0,05 mg à 0,5 mg de nicotine, et mieux d'une dose allant de 0,1 mg à 0,3 mg de nicotine par dose unitaire. According to a particular characteristic of the weaning system of the invention, it is characterized in that it is suitable for the release of a quantity of nicotine per unit dose ranging from 0.05 mg to 0.5 mg of nicotine. , and better from a dose ranging from 0.1 mg to 0.3 mg of nicotine per unit dose.
Selon l'invention, on entend par dose unitaire la quantité de nicotine libérée par le conteneur pressurisé (1) après une action de pression sur le système de valve débouchant sur la buse de diffusion (5) dudit conteneur. De préférence, le conteneur pressurisé (1) consiste en un dispositif aérosol-doseur du type couramment utilisé, par exemple un dispositif aérosol-doseur du type utilisé avec des formulations pharmaceutiques broncho-dilatatrices destinées au traitement de l'asthme. According to the invention, unit dose means the amount of nicotine released by the pressurized container (1) after a pressure action on the valve system opening on the diffusion nozzle (5) of said container. Preferably, the pressurized container (1) consists of an aerosol-metering device of the type currently used, for example an aerosol-metering device of the type used with broncho-dilatory pharmaceutical formulations intended for the treatment of asthma.
Dans le système de sevrage tabagique de l'invention, il est essentiel que la nicotine soit dissoute en solution, de manière à pouvoir générer un aérosol contenant des gouttelettes de cette solution d'une taille inférieure à 2 dam, la nicotine dissoute en solution permettant un passage très rapide dans les voies sanguines, quelques secondes après le contact des gouttelettes d'aérosols avec la paroi des alvéoles pulmonaires. Un tel effet rapide de la nicotine ne pourrait pas être provoqué si la nicotine se présentait sous forme solide, par exemple sous la forme de particules solides, car sa vitesse de diffusion serait réduite. D'autre part, présentée io sous la forme de particules solides, une quantité moindre de nicotine passerait effectivement dans la circulation sanguine. In the smoking cessation system of the invention, it is essential that the nicotine be dissolved in solution, so as to be able to generate an aerosol containing droplets of this solution of a size less than 2 am, the nicotine dissolved in solution allowing a very fast passage in the bloodstream, a few seconds after the contact of the aerosol droplets with the wall of the pulmonary alveoli. Such a rapid effect of nicotine could not be caused if the nicotine was in solid form, for example in the form of solid particles, because its diffusion rate would be reduced. On the other hand, presented in the form of solid particles, a lesser amount of nicotine would actually pass into the bloodstream.
Par nicotine , on entend selon l'invention le (S-3-(1-méthyl-2pyrrolidinyl) pyridine, ou l'un de ses sels physiologiquement compatibles. By nicotine is meant according to the invention (S-3- (1-methyl-2-pyrrolidinyl) pyridine, or one of its physiologically compatible salts.
Dans la présente description, la quantité de nicotine est toujours exprimée en quantités de (S)-3(1-méthyl-2-pyrrolidinyle) pyridine, y compris lorsque la nicotine consiste en un sel physiologiquement compatible de (S-3-(1-méthyl-2-pyrrolidinyl) pyridine. In the present description, the amount of nicotine is always expressed in amounts of (S) -3 (1-methyl-2-pyrrolidinyl) pyridine, including when the nicotine consists of a physiologically compatible salt of (S-3- (1) -methyl-2-pyrrolidinyl) pyridine.
Préférentiellement, un sel physiologiquement acceptable de la nicotine est choisi parmi le chlorhydrate, le di-chlorhydrate, le sulfate, le 20 tartrate, le bi-tartrate et l'hydrogénotartrate. Preferably, a physiologically acceptable salt of nicotine is selected from hydrochloride, dihydrochloride, sulfate, tartrate, bi-tartrate and hydrogen tartrate.
Toutefois, selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, la nicotine n'est pas utilisée sous la forme de l'un de ses sels; elle est mise en oeuvre sous la forme du composé pur (S-3-1-méthyl2-pyrrolidinyl) pyridine. However, according to a particularly preferred embodiment of the invention, the nicotine is not used in the form of one of its salts; it is used in the form of the pure compound (S-3-1-methyl2-pyrrolidinyl) pyridine.
Préférentiellement, le système de sevrage tabagique de l'invention est adapté à la libération d'un volume d'aérosol allant de 5 ml à 25 ml, et mieux de 10 ml à 20 ml par dose unitaire. Par exemple, selon une illustration préférée, le système de sevrage tabagique de l'invention est adapté à la libération d'un volume d'aérosol de 15 ml par dose unitaire. Preferably, the smoking cessation system of the invention is suitable for the release of an aerosol volume ranging from 5 ml to 25 ml, and better still from 10 ml to 20 ml per unit dose. For example, according to a preferred illustration, the smoking cessation system of the invention is adapted to release an aerosol volume of 15 ml per unit dose.
Par volume d'aérosol , on entend selon l'invention le volume du mélange du gaz propulseur avec les gouttelettes de nicotine qui est libéré sous l'effet d'un actionnement du conteneur pressurisé (1), qui est de préférence un inhalateur-doseur conventionnel. By volume of aerosol is meant according to the invention the volume of the propellant mixture with the nicotine droplets which is released under the effect of an actuation of the pressurized container (1), which is preferably a metered dose inhaler conventional.
Comme cela est illustré à la figure 1, le volume d'aérosol libéré par le 35 conteneur pressurisé (1) entre immédiatement dans la chambre d'inhalation buccale (2), dont le volume interne varie de 5 ml à 150 ml, mieux de 10 ml à 100 ml. Le volume interne de la chambre d'inhalation buccale (2) est de préférence de 15 ml. As illustrated in FIG. 1, the volume of aerosol released by the pressurized container (1) immediately enters the oral inhalation chamber (2), the internal volume of which varies from 5 ml to 150 ml. 10 ml to 100 ml. The internal volume of the oral inhalation chamber (2) is preferably 15 ml.
Ainsi, une fois le volume d'aérosol libéré dans la chambre d'inhalation (2), l'aérosol comprenant le gaz propulseur et les gouttelettes de nicotine se mélange à l'air contenu dans la chambre d'inhalation (2). De plus, comme cela est illustré dans la figure 1, la chambre d'inhalation (2) comprend de préférence une ou plusieurs ouvertures ou évents (6) qui mettent en contact le volume interne de la chambre d'inhalation (2) avec io l'atmosphère extérieure. Grâce à l'évent (5) ou à la pluralité d'évents (5), de l'air de l'atmosphère extérieur est entraîné vers l'intérieur de la chambre d'inhalation (2) au moment de la pulvérisation de l'aérosol. De plus, le ou les évent(s) permet(tent) de faciliter l'inhalation de l'aérosol libéré dans la chambre d'inhalation (2) au moment où l'individu en sevrage inspire l'aérosol. Thus, once the volume of aerosol released into the inhalation chamber (2), the aerosol comprising the propellant and the nicotine droplets is mixed with the air contained in the inhalation chamber (2). In addition, as shown in FIG. 1, the inhalation chamber (2) preferably comprises one or more openings or vents (6) which contact the internal volume of the inhalation chamber (2) with io the outside atmosphere. Through the vent (5) or the plurality of vents (5), air from the outside atmosphere is drawn into the interior of the inhalation chamber (2) at the time of spraying the air. 'aerosol. In addition, the vent (s) allow (s) to facilitate the inhalation of the aerosol released into the inhalation chamber (2) when the weaning individual inhales the aerosol.
Préférentiellement, la solution de nicotine présente dans le conteneur pressurisé (1) est à un pH allant de 6,5 à 8, mieux allant de 7 à 7,5, le pH étant préférentiellement de 7,4. Preferably, the nicotine solution present in the pressurized container (1) is at a pH ranging from 6.5 to 8, more preferably from 7 to 7.5, the pH being preferably 7.4.
De préférence, la nicotine est en solution dans un solvant hydroalcoolique. De manière tout à fait préférée, la nicotine est en solution dans l'éthanol. Preferably, the nicotine is in solution in a hydroalcoholic solvent. Most preferably, the nicotine is in solution in ethanol.
Selon un autre aspect préféré du système de sevrage tabagique de l'invention, le conteneur pressurisé comprend un gaz propulseur qui est un hydrofluoroalcane (HFA). According to another preferred aspect of the smoking cessation system of the invention, the pressurized container comprises a propellant which is a hydrofluoroalkane (HFA).
A titre illustratif, l'hydrofluoroalcane (HFA) peut être choisi parmi le dichlorodifluorométhane et le dichlorotétrafluoroéthane, ou encore un mélange de ceux-ci, par exemple dans un rapport en poids dichlorodifluorométhane: dichlorotétrafluoroéthane variant de 1:3 à 1:0,7. By way of illustration, the hydrofluoroalkane (HFA) may be chosen from dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane, or a mixture thereof, for example in a ratio by weight of dichlorodifluoromethane: dichlorotetrafluoroethane ranging from 1: 3 to 1: 0.7 .
Préférentiellement, le gaz propulseur dans le conteneur est à une pression qui varie entre 3 et 6 bars, et encore mieux entre 4 et 5 bars. Une telle gamme de pressions du gaz favorise la génération des gouttelettes de solution de nicotine d'une taille inférieure à 2 pm. Preferably, the propellant gas in the container is at a pressure that varies between 3 and 6 bar, and even better between 4 and 5 bar. Such a range of gas pressures promotes the generation of nicotine solution droplets smaller than 2 μm in size.
Sans vouloir être lié par une quelconque théorie, le demandeur pense que la combinaison, dans le conteneur pressurisé (1), d'une solution 35 de nicotine dans l'éthanol dans laquelle est dissous l'hydrofluoroalcane consiste en une combinaison optimale pour obtenir un aérosol de gouttelettes d'une taille inférieure à 2 pm. Without wishing to be bound by any theory, the applicant believes that the combination in the pressurized container (1) of a solution of nicotine in ethanol in which the hydrofluoroalkane is dissolved consists of an optimal combination to obtain a aerosol of droplets less than 2 μm in size.
Selon une autre caractéristique avantageuse, le système de sevrage tabagique selon l'invention est caractérisé en ce que le conteneur pressurisé (1) comprend de 10 mg à 120 mg, mieux de 20 mg à 60 mg de nicotine. Ainsi, un conteneur pressurisé (1), du type inhalateur-doseur, est adapté à délivrer jusqu'à 100 doses unitaires, voire jusqu'à 200 doses unitaires de nicotine. According to another advantageous characteristic, the smoking cessation system according to the invention is characterized in that the pressurized container (1) comprises from 10 mg to 120 mg, better still from 20 mg to 60 mg of nicotine. Thus, a pressurized container (1), of the inhaler-doser type, is adapted to deliver up to 100 unit doses, or even up to 200 unit doses of nicotine.
Afin d'accroître encore la sensation de plaisir provoquée chez l'individu qui utilise le système de sevrage tabagique de l'invention, le conteneur pressurisé comprend, dans un de ses modes de réalisation particulier, également un agent d'arôme. In order to further increase the sensation of pleasure caused in the individual using the smoking cessation system of the invention, the pressurized container includes, in one of its particular embodiments, also an aroma agent.
De manière générale, un agent d'arôme selon l'invention consiste en un agent d'arôme ayant un poids moléculaire inférieur à 400, qui se présente sous la forme de particules liquides ou solides, et dont les particules doivent être solubles dans le mucus nasal, afin de pouvoir se fixer sur les cellules olfactives de la lame criblée de l'ethmoïde. In general, a flavoring agent according to the invention consists of an aroma agent having a molecular weight of less than 400, which is in the form of liquid or solid particles, and whose particles must be soluble in mucus. nasal, so that it can be attached to the olfactory cells of the laminae with the ethmoid.
A titre illustratif, le conteneur pressurisé peut comprendre un agent d'arôme d'origine synthétique, semi-synthétique ou naturel, par exemple un agent d'arôme choisi parmi la menthe, la menthe poivrée, le citron, la banane, la fraise, la framboise, la mandarine, l'orange, la vanille, le fruit de la passion, le caramel, ainsi que des mélanges de ceux-ci. De préférence, le conteneur pressurisé (1) comprend, comme agent d'arôme, un agent d'arôme tabac, afin d'accroître la sensation de plaisir de l'individu en sevrage. By way of illustration, the pressurized container may comprise an aroma agent of synthetic, semi-synthetic or natural origin, for example an aroma agent chosen from mint, peppermint, lemon, banana, strawberry, raspberry, tangerine, orange, vanilla, passion fruit, caramel, as well as mixtures of these. Preferably, the pressurized container (1) comprises, as an aroma agent, a tobacco flavoring agent, in order to increase the sensation of pleasure of the individual in weaning.
Comme autre agent d'arôme, on peut utiliser notamment un extrait de tabac. As another flavoring agent, it is possible to use in particular a tobacco extract.
Préférentiellement, l'agent d'arôme est présent, dans le conteneur pressurisé (1) sous la forme d'une dispersion de particules liquides ou 30 solides dans le gaz propulseur. Preferably, the flavoring agent is present in the pressurized container (1) in the form of a dispersion of liquid or solid particles in the propellant gas.
Préférentiellement, l'agent d'arôme se présente sous la forme de particules liquides, ou solides sous forme d'une poudre, ayant une taille de particule d'au moins 15 pm. Lorsqu'il se présente sous la forme de particules ayant une taille de particule d'au moins 15 pm, l'agent d'arôme se dépose sur les muqueuses nasales sans pouvoir simultanément atteindre les voies respiratoires, en particulier les alvéoles pulmonaires, que des particules d'une taille aussi grande ne peuvent pas atteindre. Preferably, the flavoring agent is in the form of liquid particles, or solid in the form of a powder, having a particle size of at least 15 μm. When in the form of particles having a particle size of at least 15 pm, the aroma agent is deposited on the nasal mucosa without being able to reach the respiratory tract, in particular the pulmonary alveoli, simultaneously. particles of such a large size can not reach.
De manière tout à fait préférée, l'agent d'arôme se présente sous la forme de particules liquides. Most preferably, the flavoring agent is in the form of liquid particles.
Lorsque l'agent d'arôme se présente sous la forme de particules ou gouttelettes liquides, la taille minimale de particule choisie, d'au moins 15 pm, est obtenue en utilisant une buse de sortie du conteneur pressurisé, qui possède un diamètre adapté. When the flavoring agent is in the form of liquid particles or droplets, the chosen minimum particle size of at least 15 μm is obtained by using an outlet nozzle of the pressurized container, which has a suitable diameter.
De préférence, l'agent d'arôme tabac consiste en un dérivé de la 10 pyrazine ou encore en un mélange de dérivés de la pyrazine. Preferably, the tobacco flavoring agent is a pyrazine derivative or a mixture of pyrazine derivatives.
De manière tout à fait préférée, le dérivé de la pyrazine est choisi parmi parmi la 2-5 diméthylpyrazine, la 2-6 diméthylpyrazine, la 2-3-5 triméthylpyrazine, la 2-3-5-6 tétraméthylpyrazine et le 2-éthyl-3-3 diméthylpyrazine. Most preferably, the pyrazine derivative is selected from among 2-5 dimethylpyrazine, 2-6 dimethylpyrazine, 2-3-5 trimethylpyrazine, 2-3-5-6 tetramethylpyrazine and 2-ethyl -3-3 dimethylpyrazine.
Comme mélange de dérivés de la pyrazine, on peut utiliser un mélange de 25-diméthylpyrazine et de 2-6-diméthylpyrazine. As a mixture of pyrazine derivatives, a mixture of 25-dimethylpyrazine and 2-6-dimethylpyrazine may be used.
Préférentiellement, un dérivé de pyrazine se présente sous la forme d'une dispersion de gouttelettes d'une taille d'au moins 15 pm dans le gaz propulseur. Le cas échéant, le fait qu'une faible proportion des gouttelettes de dérivé de pyrazine puisse se solubiliser dans la solution contenant la nicotine ne constitue pas un inconvénient technique important. Preferentially, a pyrazine derivative is in the form of a dispersion of droplets with a size of at least 15 μm in the propellant gas. If necessary, the fact that a small proportion of the droplets of pyrazine derivative can be solubilized in the nicotine-containing solution does not constitute a significant technical disadvantage.
Selon encore une autre caractéristique, le système de sevrage tabagique de l'invention est caractérisé en ce que le conteneur pressurisé (1) et la chambre d'inhalation (2), sont chacun solidaires d'un support (3), la chambre d'inhalation (2) étant mobile par rapport au support (3) par l'intermédiaire d'un axe de rotation (4), étant entendu que le conteneur pressurisé (1) et la chambre d'inhalation (2) sont en communication fluidique l'un avec l'autre lorsque les axes longitudinaux dudit conteneur (1) et de ladite chambre (2) forment entre eux un angle d'environ 90 . According to yet another characteristic, the smoking cessation system of the invention is characterized in that the pressurized container (1) and the inhalation chamber (2) are each integral with a support (3), the chamber inhalation (2) being movable relative to the support (3) via an axis of rotation (4), it being understood that the pressurized container (1) and the inhalation chamber (2) are in fluid communication with each other when the longitudinal axes of said container (1) and said chamber (2) form an angle of about 90 between them.
Préférentiellement, le support (3) consiste en une pièce en matière plastique consistant en un adaptateur dans lequel le conteneur pressurisé est introduit. Une action de pression de l'utilisateur sur le conteneur pressurisé, préférentiellement un inhalateur-doseur, délivre une dose d'aérosol dans la chambre d'inhalation buccale (2), par l'extrémité (7) de la chambre (2), l'autre extrémité (8) de la chambre (2) étant introduite dans la 2873584 io bouche de l'utilisateur. Par une inhalation simultanée à la délivrance de la dose d'aérosol dans la chambre (2), le patient transporte les produits actifs dans les voies respiratoires. Preferably, the support (3) consists of a plastic part consisting of an adapter in which the pressurized container is introduced. A pressure action of the user on the pressurized container, preferably a metered dose inhaler, delivers a dose of aerosol in the oral inhalation chamber (2), through the end (7) of the chamber (2), the other end (8) of the chamber (2) being introduced into the mouth of the user. By simultaneous inhalation at the delivery of the aerosol dose in the chamber (2), the patient transports the active products into the respiratory tract.
Comme illustré sur la figure 1, lorsque le système est en position ouverte d'utilisation, il a la forme d'une pipe que le patient arme par une action de pression sur le conteneur pressurisé, avant d'inhaler l'aérosol. Ainsi, avec le système de sevrage tabagique selon l'invention, la gestuelle du fumeur est conservée, ce qui complète le sevrage vis-à- vis de la dépendance à la nicotine par un sevrage comportemental. As illustrated in FIG. 1, when the system is in the open position of use, it has the shape of a pipe that the patient arms by a pressure action on the pressurized container, before inhaling the aerosol. Thus, with the smoking cessation system according to the invention, the gesture of the smoker is preserved, which completes the weaning vis-à-vis the nicotine dependence behavioral weaning.
io Lorsque le système de sevrage est en position fermée, c'est-à-dire lorsque l'on rabat la chambre (2) dans l'axe du support (3), le système a la forme d'un briquet. Dans cette position, il n'existe pas de communication fluidique avec le conteneur pressurisé (1) et la chambre d'inhalation (2). When the weaning system is in the closed position, that is to say when the chamber (2) is folded in the axis of the support (3), the system has the shape of a lighter. In this position, there is no fluid communication with the pressurized container (1) and the inhalation chamber (2).
Selon une caractéristique avantageuse du système de sevrage tabagique de l'invention, il n'est pas nécessaire de retirer le flacon pressurisé (1) du support (3) après utilisation. La position fermée du système de sevrage empêche tout déclenchement intempestif du dispositif. According to an advantageous characteristic of the smoking cessation system of the invention, it is not necessary to remove the pressurized bottle (1) from the support (3) after use. The closed position of the weaning system prevents inadvertent tripping of the device.
Lors de l'utilisation du système, l'utilisateur inhale le mélange aérosol contenu dans la chambre d'inhalation buccale (2) par inspiration, puis bloque sa respiration pendant une dizaine de secondes. Ensuite, l'expiration se fera préférentiellement bouche fermée, afin que les agents d'arôme contenus dans l'aérosol soient au mieux captés par les cellules olfactives. When using the system, the user inhales the aerosol mixture contained in the oral inhalation chamber (2) by inspiration, then blocks his breathing for about ten seconds. Then, the expiration will preferably be closed mouth, so that the aroma agents contained in the aerosol are at best captured by the olfactory cells.
De préférence, l'inspiration du mélange aérosol consiste en une inspiration lente et profonde, qui est précédée d'une expiration. Preferably, the inspiration of the aerosol mixture consists of a slow and deep inspiration, which is preceded by an expiration.
En général, l'utilisation d'un système de sevrage selon l'invention nécessite plusieurs inspirations successives ou assez rapprochées, en début de journée, afin d'obtenir le pic de nicotinémie recherché. In general, the use of a weaning system according to the invention requires several successive inspirations or close enough, early in the day, to obtain the desired peak of nicotine.
Par exemple, en début de journée, on administre à l'individu 10 doses unitaires d'aérosol avec le système de sevrage tabagique de l'invention, de manière rapprochée dans le temps. Avec un système de sevrage tabagique de l'invention adapté à une libération d'une quantité de 0,1 à 0,3 mg de nicotine par dose unitaire, l'administration de 10 doses unitaires correspond sensiblement à l'absorption d'une quantité de nicotine correspondant à la consommation d'une cigarette. For example, at the beginning of the day, the individual is administered 10 unit doses of aerosol with the smoking cessation system of the invention, in close manner in time. With a smoking cessation system of the invention adapted to release from 0.1 to 0.3 mg of nicotine per unit dose, the administration of 10 unit doses substantially corresponds to the absorption of a quantity of nicotine. of nicotine corresponding to the consumption of a cigarette.
2873584 Il A des moments ultérieurs de la journée, on administre aux patients une dose unitaire d'aérosol de nicotine, au moment où l'individu ressent un manque. 2873584 At later times of the day, patients are administered a unit dose of nicotine aerosol, at the moment when the individual feels a lack.
Selon encore un autre aspect du système de sevrage tabagique de l'invention, le conteneur pressurisé (1), une fois vide, peut être facilement remplacé par un conteneur pressurisé (1) plein afin de poursuivre l'utilisation d'un système unique, de manière étalée dans le temps, jusqu'à la fin de la période de sevrage tabagique. io According to yet another aspect of the smoking cessation system of the invention, the pressurized container (1), when empty, can be easily replaced by a full pressurized container (1) in order to continue the use of a single system, over time, until the end of the smoking cessation period. io
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