FR2859633A1 - Immunogene synthetique pour le traitement et la prevention des abus de produits narcotiques et psychoactifs - Google Patents

Immunogene synthetique pour le traitement et la prevention des abus de produits narcotiques et psychoactifs Download PDF

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Abstract

L'invention se rapporte au domaine de la médecine, en particulier, à l'immunologie et peut être utilisée pour le traitement des toxicomanies, des intoxications par des poisons diverses dans l'industrie et dans la vie quotidienne, lors des accidents technogènes etc. L'invention consiste en ce que l'immunogène synthétique représente un conjugué sous forme d'un véhicule qui est une protéine naturelle ou synthétique (ovalbumine, ou gamma-globuline humaine, ou toxines microbiennes) et d'un haptène qui est un composé narcotique ou psychotrope choisi parmi les groupes des composés de bas poids moléculaire suivants: les propanamines aromatiques, ou les isochinolines, ou les diphénylméthanes, ou les indolamines, ou les dérivés d'acide barbiturique, ou les dérivés des pipéridines substituées. Le conjugué est modifié par un polyélectrolyte immunocompétent sous la forme du polyoxydonium, le rapport pondéral en % étant égal à: conjugat/polyoxydonium = 1:1,5 à 5,0. L'avantage de l'invention consiste dans le fait qu'elle contribue à élever l'activité immunologique et à réduire les doses et la durée de cure.

Description

Immunogène synthétique pour le traitement et la prévention des abus de
produits
narcotiques et psychoactifs L'invention se rapporte au domaine de la médecine, en particulier à l'immunologie et peut être utilisée pour le traitement des toxicomanies, des intoxications par des poisons diverses dans l'industrie et dans la vie quotidienne, lors des accidents technogènes, etc. A l'heure actuelle la médecine pratique nationale utilise largement des immunogènes synthétiques comprenant un véhicule qui est un polyoxydonium (un dérivé N-oxydé de polyéthylène pipérazine à haut poids moléculaire) et un haptène qui est un composé macromoléculaire, par exemple une enzyme hyaluronidase ou un mélange d'hémagglutinine et de neuramidase, ou une toxine cholérique, ou un extrait tritonique (glycopeptide) des parois cellulaires de microbactéries de BCG, ou encore autres.
[cf., par exemple, la demande No 97103034, CIB A 61K 38/43, déposée le 28. 02.1997, publiée le 10.09.1998; le brevet No 1580617, CIB A 61K 39/145, dép. 13.05.1988, publ. 10.02.1997; le brevet No 2021816, CIB A 61K 39/106, dép. 05.06.1991, publ. 30.10.1994, le brevet No 2153354, CIB A 61K 39/04, dép.
31.03.1999, publ. 27.07.2000; la revue "Immunologie" No 6, 2002, p. 324333; la revue "Médecin traitant" No 4, 1998].
Malgré le fait que le polyoxydonium faisant partie des immunogènes connus présente des propriétés remarquables (reproductivité de structure chimique, absence d'impuretés de lestage, activité immunostimulante prononcée, propriétés apparentes de désintoxication, antioxydantes et de stabilisation de membranes), ces préparations ne peuvent être utilisées que pour le traitement des infections bactériennes et virales aiguës et chroniques, du fait qu'elles contiennent des heptanes spécifiques.
Il est connu un immunogène synthétique qui est le plus proche de la nature technique et du résultat vise de l'invention revendiquée, qui est utilisé pour le traitement et la prévention des abus de produits narcotiques (notamment, addiction aux opiacés) et qui représente un conjugué sous forme d'un véhicule qui est une protéine naturelle ou synthétique et d'un haptène qui est un composé narcotique ou psychotrope. En tant que véhicule il contient l'albumine sérique bovine ou des polipeptides et des glycoprotéines synthétiques, et en tant qu'haptène, il contient la morphine, ou la codéine, ou l'héroïne, ou le méthadone, ou autres.
[cf. Kovalev I.E., Polévaïa O.Y. "Bases biochimiques de l'immunité contre les composés chimiques de bas poids moléculaire", Moscou, "Naouka", 1985]. Les inconvénients de cet art antérieur sont les suivants: R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 1116 présence des impuretés de lestage; faible activité thérapeutique (immunostimulante); nécessité d'application de grandes doses (jusqu'à 20 mg/kg) et immunisation trop courte (jusqu'à 6 mois); impossibilité d'assurer une immunité stable et/ou durable.
La présente invention se propose pour objectif de réaliser un immunogène synthétique facilement reproductible, accessible et inoffensif, apte à protéger l'être humain contre les effets d'une large gamme de produits toxiques et à former dans son organisme une réaction immunitaire stable et prolongée.
L'objectif visé est atteint grâce au fait que dans l'immunogène synthétique connu utilisé pour le traitement des abus de produits narcotiques et psychoactifs, qui est représenté par un conjugué sous forme d'un véhicule qui est une protéine naturelle ou synthétique et d'un haptène qui est un composé narcotique ou psychotrope, selon l'invention, le conjugué est modifié par un polyélectrolyte immunocompétent, le polyoxydonium, le rapport pondéral en % étant égal à: conjugat/polyoxydonium = 1: 1,5 à 5,0, le conjugué contenant en tant que véhicule l'ovalbumine, ou la gamma-globuline humaine, ou de toxines microbiennes, et contenant comme haptène des composés de bas poids moléculaire choisi parmi les groupes suivants: les propanamines aromatiques, ou les isochinolines, ou les diphénylméthanes, ou les indolamines, ou les dérivés d'acide barbiturique, ou les dérivés des pipéridines substituées.
La modification du conjugué revendiqué par le polyoxydonium assure l'absence d'impuretés de lestage dans l'immunogène synthétique, le rapport revendiqué conjugé/polyoxydonium étant nécessaire et suffisant pour assurer l'activité immunostimulante stable et prolongée.
L'utilisation dans l'immunogène synthétique proposé des véhicules et des haptènes particuliers protège l'organisme humain contre les effets d'une large gamme de produits toxiques (y compris des stupéfiants, des poisons industrielles, des substances cancérogènes diverses).
L'immunogène synthétique revendiqué stimule les processus dans le cadre du système immunitaire, tels que la migration et la coopération entre les T-lymphocytes et les B-lymphocytes, la production d'anticorps en réaction vis-à-vis des antigènes étrangers, le fonctionnement des cellules NC et des macrophages. Il contribue à augmenter la synthèse d' anticorps dont le nombre augmente en progression géométrique dés les deux premières semaines, et à la fin du deuxième mois à compter du début de l'administration, l'organisme accumule des anticorps susceptibles de fixer les doses de substances narcotiques ou toxiques en général de 5 R: \Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 2/16 à 10 fois supérieures aux doses létales. En particulier, la production d' anticorps antihéroïnes est accompagnée simultanément de la formation de cellules spléniques mononucléaires liant l'héroïne. Ainsi, l'immunisation du patient à l'aide de la formulation proposée permet de développer la tolérance vis-à-vis des produits spécifiques en l'absence de tout effet négatif.
Pour préparer l'immunogène synthétique revendiqué on a utilisé les composants suivants commerciaux ou synthétisés in situ: Produits Fournisseur Vecteurs NPO "Biochimréactivy" Usine de réactifs chimiques d'Olaïn Ovalbumine lyophilisée Entreprise de production de préparations bactériennes Bel. NIIEM, certificat No 17 Société chimique de Moscou "Laverna", conditionnement par ZAO "Indikator", cat. No Gamma- globuline humaine Toxines microbiennes Extraites à partir des cultures (diphtérique, tétanotoxine, streptococcique, botulinique) Polypeptides synthétiques Synthèse indépendante à partir des aminoacides constitués d'aminoacides I ou produits par la société "Réanal", Bulgarie D spontanément polymérisés Haptènes Propanamines aromatiques: Synthèse indépendante à partir de l'éphédrine Amphétamine Synthèse indépendante à partir du safrol Pervitine Extasy R:1Brevets123000123050.doc - 15 septembre 2004 - 3/16 Isochinolines: Synthèse indépendante par distillation de vapeur Nicotine à partir du tabac Mescaline Synthèse indépendante à partir de l'acide Morphine gallique Héroïne Synthèse indépendante par transformations Codéine successives de terpinecode Ethorphine -"- Dihydroéthorphine -"Naltrexone -"- -"- OAO "Fabrique pharmaceutique de Moscou"; "Du Pont, France; "Diosynt BV", Pays-Bas, sous la forme de gélules ou de comprimés de 50 mg Diphénylméthanes: Synthèse indépendante par transformations Méthadone successives de terpincode Indolamines: Synthèse indépendante à partir de l'ergométrine LSD-25 Synthèse indépendante à partir de treptophane Psylocine "- Ibogaïne "- Garmine Dérivés de l'acide PO "Organika" de Novokouznetsk barbiturique: barbiturates et Corporation chimique et pharmaceutique de leurs éventuels analogues Kazan "Tatkhimpharmpreparaty" Dérivés des pipéridines NPO Ukrmedbioprom "Zdorovie" substituées: Synthèse indépendante à partir du benzène, de la Phentanyl pipéridine et du cyclohexanol Phencyclidine Synthèse indépendante à partir du phentanyl Carphentanyl -"- 3-méthylphentanyl " Suphentanyl "- Alphentanyl "- Lophentanyl Polyoxydonium GNC "Institut de l'imunnologie" R1 Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 4/16 La préparation de l'immunogène synthétique a été effectuée selon les méthodes traditionnelles connues.
Méthode 1.
Au mélange de 1,2 g de benzidine, 2 ml d'acide formique et de 70 ml d'eau, on a ajouté 1 g de nitrure de sodium dans 2 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été refroidi et agité pendant une heure. La solution ainsi obtenue a ensuite été ajoutée à la solution de 2 g de phentanyl (carphentanyl, méthadone, cocaïne, nicotine, héroïne etc.) dans 15 ml d'eau, en maintenant pH à 7,0-8,0 par l'ajout d'une solution a' 10% d'hydroxyde de sodium. Le dépôt a été filtré et lavé avec de l'eau et plusieurs fois avec du chloroforme.
A 200 mg du para-aminodiphénylazopentanyl (-carphentanyl, -méthadone, cocaïne, -nicotine, -héroïne etc.) préparé et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré à moins 10 C on a ajouté 20 mg de nitrure de sodium dans 2 mg d'eau. Le mélange réactionnel a été refroidi et agité pendant 30 minutes. La solution obtenue a été ajouté au froid à une solution aqueuse de gammaglobuline humaine ou de polypeptide synthétique tout en maintenant pH à 7, 0-8,0 par l'ajout d'hydroxyde de sodium. Le mélange a été stocké dans le frigidaire pendant 12 heures. La purification du conjugué obtenu a été effectuée à travers les membranes semiperméables à contre-courant d'eau distillée pendant 5 jours ou au séfadex. Le conjugué a été modifié par le polyoxydonium préalablement activé par un procédé connu (cf., par exemple, le brevet No 1580617), le rapport conjugat/polyoxidonium étant égal à 1:1,5-5,0.
La formule structurale de l'immunogène synthétique obtenu est présentée dans l'Annexe.
Méthode 2.
On a pris des quantités stoechiométriques de naltrexone (morphine, codéine etc.) de 0,01 mole (3,8 g) dans 0,01 mole (0,08 g) de pyridine, et de dichlorure de succinyl de 0,01 mole (1,6 g). La pyridine est utilisée dans la réaction en qualité d'éliminateur de la chlorure d'hydrogène dégagée pendant l'addition du naltrexone à une des fonctions chlorcarboxyles de la chlorure de succinyl. La deuxième fonction reste libre en vue de l'addition ultérieure à une protéine qui est la gamma- globuline humaine ou la polypeptide synthétique. La purification du conjugué et sa modification ont été effectuées de la manière décrite dans la méthode 1.
La formule structurale de l'immunogène synthétique obtenu est présentée dans l'Annexe.
L'immunogène synthétique revendiqué a été synthétisé dans les conditions de laboratoire de la chaire de pharmacologie de l'Académie de Médecine d'Oural jouissant d'une autorisation du Ministère de la Santé pour effectuer des recherches R:\Brevets\23000123050.doc - 15 septembre 2004 5116 scientifiques avec des substances narcotiques et psychotropes conformément aux documents suivants: l'Ordonnance du Ministère de la Santé de l'URSS No 1311 du 30.12.1982 et la Loi fédérale "Moyens narcotiques et produits psychotropes" No 3-FZ du 08.01.1998. Les immunogènes synthétisés ont été soumis aux tests multiples sur des souris, ainsi que sur des groupes de volontaires conformément à l'Article 124 du Code Pénal de la Fédération de Russie, à l'Article 43 des Principes de la législation dans le domaine de la protection de la santé des citoyens et à l'Article 21, partie 2 de la Constitution de la Fédération de Russie.
L'immunogène synthétique a été administré aux patients par injection souscutanée sous la forme d'une solution de 0,5 ml. Au bout de deux semaines, la procédure a été répétée et l'immunogène a été administré pendant six semaines à raison d'une injection par semaine. La durée de la réaction immunitaire active a été déterminée selon les méthodes standard: PHA, RPHA, IFA, RIA. Les patients ont été surveillés en permanence pendant 5 ans afin de suivre l'amélioration de leur état de santé.
Exemple 1. Immunogène synthétique pour le traitement et la prévention des abus de produits narcotiques et psychoactifs_ L'immunogène synthétique est constitué par un conjugué sous forme d'un véhicule qui est une protéine gamma-globuline humaine et par un haptène qui est un composé de bas poids moléculaire choisi parmi le groupe comprenant l'isochinoline et le naltrexone.
Le conjugué est modifié par un polyélectrolyte immunocompétent, le polyoxydonium, le rapport pondéral en % étant: Conjugat: polyoxydonium = 1: 1,5 10,0 mg 15,0 mg Les exemples 2 à 8 illustrent l'immunogène synthétique dans lequel les vecteurs, les haptènes et le rapport (conjugat/polyoxydonium) varient dans les limites revendiquées.
Les compositions de l'immunogène synthétique et de l'immunogène connu pris pour le prototype [cf. Kovalev I.E., Polévaïa O.Y. "Bases biochimiques de l'immunité contre les composés chimiques de bas poids moléculaire", Moscou, "Naouka", 1985], ainsi que leurs effets pharmacologiques sont illustrés dans le tableau ci-dessous.
Les exemples et les données présentées dans le tableau démontrent que l'utilisation de l'immunogène synthétique revendiqué assure les avantages suivants sur le plan technique aussi bien que sur le plan social par rapport à l'immunogène connu pris pour le prototype [cf. Kovalev I.E., Polévaïa O.Y. "Bases biochimiques R:\Brevets\23000\23050.doc septembre 2004 - 6/16 de l'immunité contre les composés chimiques de bas poids moléculaire", Moscou, "Naouka", 1985]: - reproductivité facile sans impuretés de lestage; - accessibilité et absence d'effets négatifs; activité immunologique élevée; - réduction des doses et de la durée de cure; - immunité stable prolongée; - protection contre les effets d'une large gamme de substances toxiques (narcotiques et psychoactives).
Essais précliniques.
Une série d'essais appropriés effectués par la méthode de prélèvement d'échantillons biologiques a démontré la possibilité de neutraliser l'effet toxique de la héroïne sur des animaux. Une dose de héroïne absolument létale de 100 mg/kg (LD100) a été administrée à un groupe d'animaux de référence constitué de quatre lapins non-immunisés et à un groupe d'animaux testés constitué de quatre lapins immunisés. Il a été établi que tous les quatre lapins du groupe de référence ont été tués par lesdites doses. Parmi les lapins immunisés il n'est enregistré aucun cas mortel, c'est-à-dire, une protection immunologique nette a été constatée.
On a également procédé aux tests du sérum sanguin des animaux immunisés.
Huit lapins de poids de 2 kg chacun ont été immunisés par la préparation constituée de 3-hémisuccinylnaltrexone - gamma-globuline humaine polyoxydonium et contenant 45 moles de 3-hémisuccinylnaltrexone et 3 moles de polyoxydonium par molécule de protéine, que l'on a administré par injections intramusculaires à raison de 30 mg/kg deux fois par semaine pendant 8 semaines. On a déterminé la présence des anticorps dans le sérum sanguin animal avant et après l'immunisation et on a examiné leur spécificité dans la réaction d'inhibition de 1'hémagglutination passive par des méthodes classiques.
R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 7/16
Tableau.
Compositions des immunogènes synthétiques et leurs effets pharmacologiques Exem- Composition de Rapport Effet pharmacologique pie l'immunogène Conjugué/ 1. véhicule polyoxidonium 2. haptène 3. polyoxydonium 1. 1.gamma-globuline 1: 1,5 Synthèse d'anticorps, stabilité humaine de l'immunité humorale de 12 2. naltrexone mois; toute technique 3. + d'administration, absence de réactions allergiques, immunité cellulaire à vie 2. 1.gamma-globuline 1: 3,0 Synthèse d'anticorps, stabilité humaine de l'immunité humorale de 12 2. naltrexone mois; toute technique 3. + d'administration, absence de réactions allergiques, immunité cellulaire à vie, amélioration de la fonction détoxicative de l'organisme 3. 1.gamma-globuline 1: 5,0 Synthèse d'anticorps, stabilité humaine de l'immunité humorale de 12 2. naltrexone mois; toute technique 3. + d'administration, absence de réactions allergiques, immunité cellulaire à vie, amélioration de la fonction détoxicative de l'organisme: sorption de métabolites et de xénobiotiques 4. 1. ovalbumine 1: 3,0 -"- 2. amphétamine 3. + 5. 1. ovalbumine 1: 3,0 -"- 2. méthadone 3. + R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 8/16 6. 1.toxine 1: 3,0 diphtérique 2. garmine 3. + 7. 1.gamma-globuline 1:3,0 -"- humaine 2. phénobarbital 3.+ 8. 1.gamma-globuline 1:3,0 -"- humaine 2. carphentanyl 3. + Proto- 1.albumine sérique - Synthèse d'anticorps, stabilité type de boeuf de l'immunité humorale de 4 à 6 2. héroïne mois, injection intraveineuse, 3. + réactions allergiques depuis l'éruption jusqu'au choc anaphylactique Observations: 1. A part les véhicules illustrés dans le tableau, il est possible d'utiliser des toxines microbiennes (tetanotoxine, toxine streptococcique, toxine botulinique) ou des polypeptides synthétiques (L- ou D-acides aminés à polymérisation spontanée).
2. A part les haptènes cités dans le tableau, il est possible d'utiliser des composés de bas poids moléculaire choisis parmi les groupes suivants: propanamines aromatiques (pervitine, extasy), ou isochinolines (morphine, cocaïne, nicotine, étharphine, dihydroéthaphfine), ou diphénylméthanes, ou indolamines (LSD-25, psylocine, ibogaïne, diéthylamide d'acide lysergique), ou dérivés d'acide barbiturique (barbiturates ou leurs éventuels analogues), ou dérivés de pipéridines substituées (phentanyl, lophentanyl, 3-méthylphentanyl, suphentanyl, alphentanyl, phencyclidine).
3. Les effets pharmacologiques des immunogènes synthétiques comprenant les 15 véhicules et les haptènes particuliers divers indiqués à 1) et 2) sont caractérisés par la synthèse d'anticorps spécifiques pour chaque haptène.
L'immunisation des lapins avec la préparation selon le schéma présenté a contribué à l'apparition dans le sérum sanguin des titres élevés d'anticorps vis-à-vis de l'ensemble immunitaire constitué de 3hémisuccinylnaltrexone/ gamma-globuline R:1Brevets123000123050.doc septembre 2004 - 9/16 humaine/ polyoxudonium (1: 2560). Lors de la réaction d'inhibition de l'hémagglutination, il a été constaté que les anticorps formés liaient l'héroïne et le 3-hémisuccinylnaltrexone: le titre des anticorps vis-à- vis de l'ensemble immunitaire a diminué jusqu'à 1:320 lorsqu'on a utilisé la concentration de l'héroïne et du 3hémisuccinylnaltrexone égale à 0,001 mole ce qui témoigne de la présence des anticorps vis-à-vis de ces composés.
Ainsi, l'ensemble immunitaire synthétisé lie spécifiquement l'héroïne non seulement in vitro, mais aussi in vivo dans l'organisme.
Les anticorps obtenus à partir du sérum sanguin de lapins ont été examinés sur le plan de la spécificité de la fixation des opiacés de la série phénanthrénique. L'examen de la spécificité des anticorps, c'est-à- dire, de leur aptitude de se fixer à la morphine, à l'héroïne ou à d'autres ligands des récepteurs opiacées a été effectuée au moyen d'une analyse par inhibition de fermentation immunitaire. En qualité d'inhibiteurs, on a utilisé la morphine, l'héroïne, la codéine, la N- allylmorphine et le méthadone. Les résultats obtenus témoignent du fait que l'immunisation active des animaux par l'ensemble immunitaire 3- hémisuccinylnaltrexone/ gamma-globuline humaine/ polyoxydonium permet d'induire les anticorps liant spécifiquement la morphine, l'héroïne, la codéine, la N-allylmorphine mais ne réagissant pratiquement pas avec le méthadone.
Spécificité des anticorps contre l'héroïne dans le sérum sanguin de lapin.
Stupéfiant Spécificité relative des anticorps, % Morphine 95,0 Héroïne 100,0 Codéine 65,0 N-allylmorphine 92,0 Méthadone 0,08 Ces données démontrent que la fixation des opiacés est fonction de la présence des groupements et des radicaux déterminés dans leurs molécules. Ainsi notamment, une spécificité élevée des anticorps envers l'héroïne est conditionné par la présence dans l'ensemble immunitaire d'une liaison ester entre le naltrexone et l'acide succinique, et envers la Nallylmorphine par la présence du radical cyclopropylméthyle lié à l'atome d'azote dans la structure chimique du naltrexone. Ainsi, les anticorps formés présentent une spécificité élevée seulement envers les opiacés de la série phénanthrénique (l'héroïne et ses analogues structuraux).
R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 10/16 Compte tenu des résultats d'essais, les inventeurs ont constaté que le 3hémisuccinylnaltrexone convient pour la synthèse de l'immunogène. Sa structure chimique présente des radicaux ramifiés pour assurer la réaction immunitaire et pour la synthèse des anticorps à affinité élevée vis-à-vis des opiacés de la série phénanthrénique.
Essais cliniques.
Les tests de spécificité similaires ont été effectués avec les anticorps extraits du sérum sanguin des volontaires atteints de toxicomanie et immunisés par l'immunogène synthétisé.
Io L'immunogène a été administré à 22 volontaires atteint d'opiomanie et âgés de 21 à 36 ans. L'ancienneté d'intoxication par stupéfiants est de 2 à 13 ans. L'immunogène a été administré par injection sous-cutanée dans le tiers supérieure des bras droit et gauche alternativement une fois par semaine, de 8 à 10 injections durant une cure.
Pour les 22 sérums prélevés aux narcomanes les anticorps contre les opiacés ont été extraits de tous les échantillons. Selon les données FIA les sérums contiennent les anticorps IgG et IgM contre la morphine, l'héroïne et la codéine réagissant de manière identique avec chacun des métabolites.
Spécificité des anticorps contre l'héroïne dans le sérum immunitaire humain.
Stupéfiant Spécificité relative des anticorps, % IgG IgM Morphine 100, 0 100,0 Héroïne 100,0 100,0 Codéine 100,0 25,0 N-allylmorphine 100,0 17,0 Méthadone 0,05 - Comme dans le cas des anticorps contre les opiacés extraits des lapins, les anticorps extraits du sérum sanguin des toxicomanes n'ont pratiquement pas réagi avec les substances narcotiques de la série non phénanthrénique. Les anticorps extraits du sérum sanguin des toxicomanes présentent une gamme de spécificité plus large par rapport aux anticorps extraits des sérums sanguins de lapins.
Des informations additionnelles sont présentées ci-après pour confirmer les données du tableau "Compositions des immunogènes synthétiques et leurs effets pharmacologiques" (cf. la description de l'invention, le tableau à la page 12).
R:\Brevets123000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 11/16 Exemples des applications particulières des immunogènes synthétiques présentés dans le tableau.
Exemple 9 (correspond à la composition 1 du tableau) Le patient a 25 ans, l'ancienneté de toxicomane est de 7 ans, addiction opiacée.
Les données de laboratoires initiales: 1 ml de plasma sanguin 2570 pmole d'anticorps liant l'héroïne déterminés par l'analyse radioimmunitaire (RIA).
Le patient a été immunisé par l'immunogène synthétique: gamma-globuline humaine naltrexone (haptène du groupe d'isochinolines) polyoxydonium.
Les données de laboratoire (9 semaines après le début du traitement à Io l'immunogène): RIA 1 ml 77550 pmole synthèse des anticorps liant l'héroïne. Après 8 semaines on constate la maturation des T-lymphocytes et la stimulation de la formation des anticorps contribuant à la maturation des B-lymphocytes, l'apparition de l'immunité cellulaire à vie, l'absence de réactions allergiques.
Les données de l'essai témoin (12 mois après le début du traitement à 15 l'immunogène): RIA 1 ml 50120 pmole.
Exemple 10.
L'age du patient: 32 ans. Il souffre d'opiomanie depuis 9 ans.
Les données de laboratoire initiales: 1 ml 1520 pmole; capacité de sorption des érythrocytes (CSE) fonction de désintoxication de l'organisme 64,1 5,7% (méthode de détermination rapide de la sorption des colorants vitaux (bleu de méthylène), par les érythrocytes, cf. la revue "Travail en laboratoire", 1988, No 9, article de A.A.Togaïbayeva, A.V.Kourkouzkina et al. "Procédé de diagnostic de l'intoxication endogène").
Le patient a été immunisé par l'immunogène synthétique: gamma-globuline 25 humaine naltrexone polyoxydonium.
Les données de laboratoire: RIA 1 ml 78610 pmole, CSE 44,1 5,8%, amélioration de la fonction détoxicative de l'organisme. Les autres caractéristiques sont identiques à celles de l'exemple 1.
Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 51100 pmole.
Exemple 11.
Le patient a l'âge de 21 an et est atteint d'opiomanie depuis 4 ans.
Les données de laboratoire initiales: RIA 1 ml 1680 pmole; CSE: 63,8 5, 6%; détermination des opiats (tests immuno-chromatographiques de l'urine) : positive.
Le patient a été immunisé par l'immunogène synthétique: gamma-globuline 35 humaine naltrexone polyoxydonium.
Les données de laboratoire: RIA 1 ml 78900 pmole; CSE: 42,4 5,8%; détermination des opiacés: négative, c'est-à-dire, on observe l'amélioration de la R:\Brevets\23000\23050.doc - 15 septembre 2004 12/16 sorption des métabolytes et des xénobiotiques. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 et 2.
Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 52600 pmole.
Observations pour les exemples 1 à 3: les données présentées ont été enregistrées dans les fiches de patients.
Exemple 12.
Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: ovalbumine amphétamine (haptène du groupe des propanamines aromatiques) polyoxydonium, à raison de 50 mg/kg.
On leur a injecté une dose létale d'une substance psychoactive, la pervitine.
Les données de laboratoire: RIA 1 ml 76500 pmole. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3.
Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 51200 pmole.
Exemple 13,.
Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: ovalbumine-methadone (haptène du groupe du diphénylméthane) polyoxydonium, à raison de 50 mg/kg.
On leur a injecté une dose létale d'une substance psychoactive, l'héroïne.
Les données de laboratoire: RIA 1 ml 75300 pmoles. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3.
Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 52600 pmoles.
Exemple 14.
Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: toxine diphtérique-garmine (gaptène du groupe des indolamines) 25 polyoxydonium à raison de 50 mg/kg.
On leur a injecté une dose létale d'une substance psychoactif, la pervitine.
Les données de laboratoire: RIA 1 ml 77900 pmole. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3.
Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 54700 pmole.
Exemple 15.
Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: gamma-globuline humaine phénobarbital (haptène du groupe des dérivés d'acide barbiturique) polyoxydonium, à raison de 50 mg/kg.
On leur a injecté une dose létale d'une substance somnifère, le barbiturate.
Les données de laboratoire: RIA 1 ml 72300 pmole. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3.
Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 51100 pmole.
R:\Brevets123000123050.doc - 15 septembre 2004 - 13/16
Exemple 16.
Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène synthétique: gamma-globuline humaine diphtérique carphentanyl (haptène du groupe des dérivés de pipéridines substitués) polyoxydonium, à raison de 50 mg/kg.
On leur a injecté une dose létale d'une substance narcotique, la morphine.
Les données de laboratoire: RIA 1 ml 75400 pmole. Les autres caractéristiques sont identiques à celles des exemples 1 à 3.
Les données de l'essai témoin: RIA 1 ml 57200 pmole.
Prototype.
Six rats matures non racés des deux sexes ont été immunisés par l'immunogène: albumine sérique bovine diphtérique héroïne, à raison de 50 mg/kg.
On leur a administré une dose létale d'une substance narcotique, la morphine, uniquement par injection intraveineuse.
Les données de laboratoire: RIA 1 ml 70100 pmole. Un haut potentiel allergique lié à la formation des immunoglobulines du type réaginique classe IgE. Les animaux sont morts trois mois après suite au choc anaphylactique pendant une deuxième immunisation.
R: \Brevets123000\23050.doc - 15 septembre 2004 - 14/16

Claims (1)

REVENDICATION
1. Immunogène synthétique pour le traitement et la prévention des abus de produits narcotiques et psychoactifs représenté par un conjugué constitué d'un véhicule qui est une protéine naturelle ou synthétique et par un haptène qui est un composé narcotique ou psychotrope, caractérisé en ce que le conjugué est modifié par un polyélectrolyte immunocompétent, le polyoxydonium, le rapport pondéral en % étant égal à: conjugat/polyoxydonium = 1: 1,5 à 5,0, le conjugué contenant en tant que véhicule l'ovalbumine, ou la gamma-globuline humaine, ou des toxines microbiennes et contenant en tant qu'haptène des composés de bas poids moléculaire choisi parmi les groupes suivants: les propanamines aromatiques, ou les isochinolines, ou les diphénylméthanes, ou les indolamines, ou les dérivés d'acide barbiturique, ou les dérivés des pipéridines substituées.
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Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010100632A2 (fr) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Antigènes de chlamydia
WO2011004263A2 (fr) 2009-07-07 2011-01-13 Novartis Ag Immunogènes d' escherichia coli conservés
WO2011007257A1 (fr) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Immunogènes d'escherichia coli détoxifiés
WO2011008974A2 (fr) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Compositions à base de protéine f du vrs et procédés de fabrication associés
WO2011048561A1 (fr) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Procédés diagnostiques et thérapeutiques pour une maladie cardiaque rhumatismale basés sur des marqueurs de streptocoque de groupe a
WO2011058302A1 (fr) 2009-11-10 2011-05-19 Guy's And St Thomas's Nhs Foundation Trust Antigène associé à la bactériémie à partir de staphylococcus aureus
WO2011080595A2 (fr) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Immunogènes de polysaccharide conjugués à des protéines porteuses de e. coli
EP2368573A2 (fr) 2005-11-04 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Vaccins contre la grippe incluant des combinaisons d'adjuvants particulaires et d'immunopotentiateurs
EP2368572A2 (fr) 2005-11-04 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Vaccins avec adjuvants dotés d'antigènes non virions préparés à partir de virus de la grippe cultivés dans une culture cellulaire
EP2377551A2 (fr) 2005-11-04 2011-10-19 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Vaccins contre la grippe avec adjuvants incluant des agents induits par cytokine
EP2382987A1 (fr) 2006-03-24 2011-11-02 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Stockage de vaccins contre la grippe sans réfrigération
WO2011161551A2 (fr) 2010-06-11 2011-12-29 Novartis Ag Vaccins à base de vésicules membranaires
EP2478916A1 (fr) 2006-01-27 2012-07-25 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Vaccins contre la grippe contenant de l'hémagglutinine et des protéines de matrice
WO2012103361A1 (fr) 2011-01-26 2012-08-02 Novartis Ag Régime d'immunisation contre le vrs
EP2484377A1 (fr) 2007-06-27 2012-08-08 Novartis AG Vaccins contre la grippe pauvre en additifs
EP2497495A2 (fr) 2006-09-11 2012-09-12 Novartis AG Fabrication de vaccins contre la grippe sans utiliser d'oeufs
EP2510947A1 (fr) 2009-04-14 2012-10-17 Novartis AG Compositions pour l'immunisation contre le staphylococcus aureus
EP2514437A1 (fr) 2006-07-20 2012-10-24 Novartis AG Stockage congelé de vaccins contre la grippe
WO2012158613A1 (fr) 2011-05-13 2012-11-22 Novartis Ag Antigènes de pré-fusion f du vrs
EP2532362A1 (fr) 2006-12-06 2012-12-12 Novartis AG Vaccins comprenant un antigène issu de quatre souches du virus grippal
EP2572726A1 (fr) 2007-08-01 2013-03-27 Novartis AG Compositions comprenant des antigènes pneumocoques
WO2013068949A1 (fr) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Molécule porteuse comprenant un antigène spr0096 et un antigène spr2021
EP2614835A1 (fr) 2007-11-26 2013-07-17 Novartis AG Vaccination par de multiples clades du virus de la grippe A h5
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
WO2014053521A2 (fr) 2012-10-02 2014-04-10 Novartis Ag Conjugués saccharidiques non linéaires
EP2889042A2 (fr) 2008-03-18 2015-07-01 Novartis AG Améliorations dans la préparation d'antigènes de vaccin contre le virus de la grippe
WO2020160199A1 (fr) * 2019-01-31 2020-08-06 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Anticorps monoclonaux anti-naloxone et anti-naltrexone et leurs procédés de production et d'utilisation

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2290947C1 (ru) * 2005-10-27 2007-01-10 Александр Иванович Воронов Способ лечения опийной наркомании
RU2526807C2 (ru) * 2012-11-28 2014-08-27 Общество с ограниченной ответственностью "ДИАМЕДИКА" ООО "ДИАМЕДИКА" Синтетический иммуноген для защиты от токсического действия наркотических и психоактивных веществ

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021451A1 (fr) * 1995-12-14 1997-06-19 The Scripps Research Institute Vaccin anti-cocaine
RU2112543C1 (ru) * 1996-09-26 1998-06-10 Александр Григорьевич Хоменко Иммуномодулирующее лекарственное средство
RU2148412C1 (ru) * 1999-08-06 2000-05-10 Москаленко Екатерина Петровна Способ получения протективного коклюшного антигена

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2073031C1 (ru) * 1990-08-06 1997-02-10 Некрасов Аркадий Васильевич Производные поли-1,4-этиленпиперазина, обладающие иммуномодулирующей, противовирусной и антибактериальной активностями
RU2164148C1 (ru) * 2000-08-09 2001-03-20 Петров Рэм Викторович Вакцина против вируса гриппа и способ ее получения

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997021451A1 (fr) * 1995-12-14 1997-06-19 The Scripps Research Institute Vaccin anti-cocaine
RU2112543C1 (ru) * 1996-09-26 1998-06-10 Александр Григорьевич Хоменко Иммуномодулирующее лекарственное средство
RU2148412C1 (ru) * 1999-08-06 2000-05-10 Москаленко Екатерина Петровна Способ получения протективного коклюшного антигена

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CARRERA M R A ET AL: "SUPPRESSION OF PSYCHOACTIVE EFFECTS OF COCAINE BY ACTIVE IMMUNIZATION", NATURE, MACMILLAN JOURNALS LTD. LONDON, GB, vol. 378, no. 6558, 14 December 1995 (1995-12-14), pages 727 - 730, XP000946580, ISSN: 0028-0836 *
DAMBAEVA S V ET AL: "The effect of polyoxidonium on the phagocytic activity of human peripheral blood leukocytes", CENTRAL-EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY 2003 POLAND, vol. 28, no. 2, 2003, pages 47 - 53, XP009054190, ISSN: 1426-3912 *
DATABASE WPI Section Ch Week 199738, Derwent World Patents Index; Class A96, AN 1997-413822, XP002346311 *
DATABASE WPI Section Ch Week 199954, Derwent World Patents Index; Class A96, AN 1999-631937, XP002346312 *
DATABASE WPI Section Ch Week 200061, Derwent World Patents Index; Class B04, AN 2000-636607, XP002346310 *
DYAKONOVA V A ET AL: "Study of interaction between the polyoxidonium immunomodulator and the human immune system cells", INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY 2004 NETHERLANDS, vol. 4, no. 13, 2004, pages 1615 - 1623, XP002346306, ISSN: 1567-5769 *
KOSTEN T R ET AL: "Human therapeutic cocaine vaccine: safety and immunogenicity", VACCINE, BUTTERWORTH SCIENTIFIC. GUILDFORD, GB, vol. 20, no. 7-8, 15 January 2002 (2002-01-15), pages 1196 - 1204, XP004332992, ISSN: 0264-410X *

Cited By (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3714900A1 (fr) 2005-11-04 2020-09-30 Seqirus UK Limited Vaccins avec adjuvants dotés d'antigènes non virions préparés à partir de virus de la grippe cultivés dans une culture cellulaire
EP2368573A2 (fr) 2005-11-04 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Vaccins contre la grippe incluant des combinaisons d'adjuvants particulaires et d'immunopotentiateurs
EP2368572A2 (fr) 2005-11-04 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Vaccins avec adjuvants dotés d'antigènes non virions préparés à partir de virus de la grippe cultivés dans une culture cellulaire
EP2377551A2 (fr) 2005-11-04 2011-10-19 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Vaccins contre la grippe avec adjuvants incluant des agents induits par cytokine
EP2478916A1 (fr) 2006-01-27 2012-07-25 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Vaccins contre la grippe contenant de l'hémagglutinine et des protéines de matrice
EP3753574A1 (fr) 2006-01-27 2020-12-23 Seqirus UK Limited Vaccins contre la grippe contenant de l'hémagglutinine et des protéines de matrice
EP2382987A1 (fr) 2006-03-24 2011-11-02 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH Stockage de vaccins contre la grippe sans réfrigération
EP2514437A1 (fr) 2006-07-20 2012-10-24 Novartis AG Stockage congelé de vaccins contre la grippe
EP3456348A1 (fr) 2006-09-11 2019-03-20 Seqirus UK Limited Fabrication de vaccins contre le virus de la grippe sans utiliser d' ufs
EP2497495A2 (fr) 2006-09-11 2012-09-12 Novartis AG Fabrication de vaccins contre la grippe sans utiliser d'oeufs
EP2679240A1 (fr) 2006-12-06 2014-01-01 Novartis AG Vaccins comprenant un antigène issu de quatre souches du virus grippal
EP2532362A1 (fr) 2006-12-06 2012-12-12 Novartis AG Vaccins comprenant un antigène issu de quatre souches du virus grippal
EP2484377A1 (fr) 2007-06-27 2012-08-08 Novartis AG Vaccins contre la grippe pauvre en additifs
EP2572726A1 (fr) 2007-08-01 2013-03-27 Novartis AG Compositions comprenant des antigènes pneumocoques
EP2614835A1 (fr) 2007-11-26 2013-07-17 Novartis AG Vaccination par de multiples clades du virus de la grippe A h5
EP3459563A1 (fr) 2008-03-18 2019-03-27 Seqirus UK Limited Améliorations dans la préparation d'antigènes de vaccin contre le virus de la grippe
EP2889042A2 (fr) 2008-03-18 2015-07-01 Novartis AG Améliorations dans la préparation d'antigènes de vaccin contre le virus de la grippe
EP3549602A1 (fr) 2009-03-06 2019-10-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Antigènes de chlamydia
WO2010100632A2 (fr) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Ag Antigènes de chlamydia
EP3263128A2 (fr) 2009-04-14 2018-01-03 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions pour l'immunisation contre staphylococcus aureus
EP2510947A1 (fr) 2009-04-14 2012-10-17 Novartis AG Compositions pour l'immunisation contre le staphylococcus aureus
USH2284H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
WO2011004263A2 (fr) 2009-07-07 2011-01-13 Novartis Ag Immunogènes d' escherichia coli conservés
EP3988115A2 (fr) 2009-07-15 2022-04-27 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions à base de protéine f du vrs et procédés de fabrication associés
EP3178490A2 (fr) 2009-07-15 2017-06-14 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions à base de protéine f du vrs et procédés de fabrication associés
EP4183412A1 (fr) 2009-07-15 2023-05-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions à base de protéine f du vrs et procédés de fabrication associés
EP4218800A1 (fr) 2009-07-15 2023-08-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions de protéine f rsv et leurs procédés de fabrication
EP4218799A1 (fr) 2009-07-15 2023-08-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions de protéine f rsv et leurs procédés de fabrication
WO2011008974A2 (fr) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Compositions à base de protéine f du vrs et procédés de fabrication associés
EP2837386A1 (fr) 2009-07-16 2015-02-18 Novartis AG Immunogènes d'escherichia coli détoxifiés
WO2011007257A1 (fr) 2009-07-16 2011-01-20 Novartis Ag Immunogènes d'escherichia coli détoxifiés
WO2011048561A1 (fr) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Procédés diagnostiques et thérapeutiques pour une maladie cardiaque rhumatismale basés sur des marqueurs de streptocoque de groupe a
WO2011058302A1 (fr) 2009-11-10 2011-05-19 Guy's And St Thomas's Nhs Foundation Trust Antigène associé à la bactériémie à partir de staphylococcus aureus
WO2011080595A2 (fr) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Immunogènes de polysaccharide conjugués à des protéines porteuses de e. coli
WO2011161551A2 (fr) 2010-06-11 2011-12-29 Novartis Ag Vaccins à base de vésicules membranaires
EP3399021A1 (fr) 2010-06-11 2018-11-07 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccins d'omv
WO2012103361A1 (fr) 2011-01-26 2012-08-02 Novartis Ag Régime d'immunisation contre le vrs
EP3527224A1 (fr) 2011-01-26 2019-08-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Régime d'immunisation contre le vrs
EP4159232A1 (fr) 2011-01-26 2023-04-05 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Régime d'immunisation contre le vrs
EP4144368A1 (fr) 2011-01-26 2023-03-08 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Régime d'immunisation contre le vrs
EP3275892A2 (fr) 2011-05-13 2018-01-31 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Antigènes f de rsv pré-fusion
WO2012158613A1 (fr) 2011-05-13 2012-11-22 Novartis Ag Antigènes de pré-fusion f du vrs
WO2013068949A1 (fr) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Molécule porteuse comprenant un antigène spr0096 et un antigène spr2021
WO2014053521A2 (fr) 2012-10-02 2014-04-10 Novartis Ag Conjugués saccharidiques non linéaires
JP2022519534A (ja) * 2019-01-31 2022-03-24 シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 抗ナロキソンおよび抗ナルトレキソンモノクローナル抗体ならびにその作製方法および使用方法
US20220049018A1 (en) * 2019-01-31 2022-02-17 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Anti-naloxone and anti-naltrexone monoclonal antibodies and methods of production and use thereof
CN113424060A (zh) * 2019-01-31 2021-09-21 美国西门子医学诊断股份有限公司 抗纳洛酮和抗纳曲酮单克隆抗体及其生产和使用方法
WO2020160199A1 (fr) * 2019-01-31 2020-08-06 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Anticorps monoclonaux anti-naloxone et anti-naltrexone et leurs procédés de production et d'utilisation
JP2024045330A (ja) * 2019-01-31 2024-04-02 シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 抗ナロキソンおよび抗ナルトレキソンモノクローナル抗体ならびにその作製方法および使用方法
US12404346B2 (en) 2019-01-31 2025-09-02 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Anti-naloxone and anti-naltrexone monoclonal antibodies and methods of production and use thereof
JP2025139595A (ja) * 2019-01-31 2025-09-26 シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 抗ナロキソンおよび抗ナルトレキソンモノクローナル抗体ならびにその作製方法および使用方法

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