FR2806083A1 - Procede pour preparer un compose d'oxazoline - Google Patents

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Jin Kyu Park
Kyung Seok Choi
Han Won Lee
Sung Ki Seo
Won Hum Ham
Chang Young Oh
Kee Young Lee
Yong Huyn Kim
Min Sung Park
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Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La présente invention concerne un procédé pour préparer un composé d'oxazoline qui est facilement converti chimiquement en un acide bêta-amino-alpha-hydroxylique ou en un acide gamma-amino-bêta-hydroxylique. Le procédé comporte la production d'un composé ayant la formule (4) suivante en utilisant un acide aminé a. Le composé produit (4) est soumis à une cyclisation intramoléculaire pour produire un composé d'oxazoline ayant la formule (3) suivante. Le composé d'oxazoline (3) est oxydé au niveau d'un groupe vinylique par RuCl3 ou NaIO4 pour produire un composé d'oxazoline ayant la formule (1) suivante qui est facilement converti chimiquement en un acide bêta-amino-alpha-hydroxylique. En variante, le composé d'oxazoline (3) peut également être traité à l'aide de 9-borabicyclo [3.3.1]nonane de sorte qu'un groupe hydroxylique est introduit à l'extrémité du groupe vinylique du composé d'oxazoline (3). Le groupe d'extrémité hydroxylique introduit est oxydé par RuCl3 ou NaIO4 pour produire un composé d'oxazoline ayant la formule (2) suivante qui est facilement converti chimiquement en un acide gamma-amino-alpha-hydroxylique. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

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La présente invention concerne un procédé pour préparer un composé d'oxazoline qui est facilement converti chimiquement en un acide (3-amino-a-hydroxylique (désigné ci-dessous "acide ss-a-[alpha]-h'') ou en un acide y-amino-P-hydroxylique (désigné ci-dessous "acide [gamma]-a-ss-h'') présentant une forte activité pharmacologique.
Les acides ss-a-[alpha]-h et [gamma]-a-ss-h sont d'un grand intérêt en tant que composés très utiles du fait qu'ils ont une variété d'activités pharmacologiques. Des exemples de ces composés incluent la (2R,3S)-N-benzoyle- 3-phénylisosérine ayant la formule suivante I qui est une chaîne latérale du Taxol utile en tant qu'agent anticancéreux, l'acide (2S,3S)-3-amino- 2-hydroxy-4-phénylbutanoïque ayant la formule suivante II qui est une partie non-leucine de la bestatine présentant des actions immuno-modulatrice, anticancéreuse et antifongique, et la statine ayant la formule suivante III qui est un inhibiteur d'une enzyme de conversion de l'angiotensine, et l'acide 4-amino-3-hydroxy-5-phénylpentanoïque qui est un analogue de la statine représentée par la formule suivante IV.
Figure img00010001
Plusieurs processus ont été décrits pour la préparation des acides (3-a-a-h et y-a-P-h. La préparation de la (2R,3S)-N-benzoyle-3-phénylisosérine, qui est une chaîne latérale du Taxol, a été décrite dans les documents Tetrahe-
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dron Letters, 1994, 35, pages 2845 à 2848,1994, 35, pages 9289 à 9292, J.
Org. Chem., 1994,59, pages 1238 à 1240, et J. Am. Chem. Soc., 1995,117, pages 7824 à 7825. De plus, David et al., dans le document Tetrahedron Letters, 1994,26, pages 4483 à 4484, ont décrit la préparation d'un composé d'oxazoline qui a été facilement converti chimiquement en (2R,3 S)-N-benzoyle-3-phénylisosérine.
De plus, la préparation de l'acide (2S,3S)-3-amino-2-hydroxy- 4-phénylbutanoïque, qui est une partie non-leucine de la bestatine, a été décrite dans les documents Tetrahedron Letters, 1995, 36, pages 909 à 912 ; trahedron Letters, 1994,35, pages 6123 à 6126 ; Tetrahedron Letters, 1993, 34, pages 7557 à 7560.
De plus, les préparations de statine représentée par la formule III ci-dessus, et de l'acide 4-amino-3-hydroxy-5-phénylpentanoïque représenté par la formule IV ci-dessus, ont été décrites dans les documents J. Org. Chem.,
1997,62, pages 2292 à 2297 ; J. Org. Chem., 1995,60, pages 6248 à 6249 ; le Brevet des Etats-Unis n 4 803 292 ; et le document Tetrahedron Letters,
1990, 31, pages 7359 à 7362.
La présente invention fournit un procédé pour préparer un composé d'oxazoline capable d'être facilement converti chimiquement en acide (3-a-a-h ou y-a-p-h ayant une forte activité pharmacologique. En tant que matériel de départ, dans ce procédé, on utilise un acide aminé a, tel qu'une alanine, une valine, une leucine, une cystéine, une cyclohexylglycine, une cyclohexylalanine, une phénylglycine, une p-hydroxyphénylglycine, une phénylalanine, ou une p-hydroxyphénylalanine. De plus, après avoir soumis le matériel de départ à plusieurs étapes de réaction, le composé résultant est soumis à une réaction de cyclisation intramoléculaire tout en utilisant un composé de palladium en tant que catalyseur pour produire le composé d'oxazoline.
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Les buts, caractéristiques et avantages précédents, ainsi que d'autres, de la présente invention vont apparaître à l'homme du métier auquel s'adresse la présente invention à la lecture de la description qui va suivre.
Conformément à la présente invention, un acide aminé a, tel qu'une alanine, une valine, une leucine, une cystéine, une cyclohexylglycine, une cyclohexylalanine, une phénylglycine, une p-hydroxyphénylglycine, une phénylalanine, ou une p-hydroxyphénylalanine, est utilisé en tant que matériel de départ pour produire le composé représenté par la formule (4) suivante.
Figure img00030001
Après ceci, le composé ayant la formule (4) est soumis à une réaction de cyclisation intramoléculaire tout en utilisant un composé de palladium en tant que catalyseur pour produire un composé d'oxazoline représenté par la formule (3) suivante.
Figure img00030002
Le composé d'oxazoline produit ayant la formule (3) est alors oxydé au niveau d'un groupe vinylique par RuCl3 et NaI04 de manière à produire un composé d'oxazoline ayant la formule (1) suivante qui est facilement converti chimiquement en un acide bêta-amino-alpha-hydroxylique.
Figure img00030003
En variante, le composé d'oxazoline produit ayant la formule (3) est traité par du 9-borabicyclo[3.3.1]nonane de sorte qu'un groupe hydroxyli-
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que est introduit dans l'extrémité d'un groupe vinylique du composé d'oxazoline (3). Le groupe d'extrémité hydroxylique introduit est alors oxydé par RuCl3 et NaI04 de manière à produire un composé d'oxazoline ayant la formule (2) suivante, qui est facilement converti chimiquement en un acide gamma-amino-alpha-hydroxylique.
Figure img00040001
Le procédé de la présente invention comporte la préparation d'un composé ayant la formule (4) capable de réagir avec du palladium en utilisant un acide aminé a en tant que matériel de départ, et la préparation du composé d'oxazoline ayant la formule (1) ou (2) par une réaction de cyclisation intramoléculaire du composé (4) en utilisant un composé de palladium en tant que catalyseur.
La préparation d'un composé ayant la formule (4) capable de réagir avec le palladium est effectuée comme indiqué dans le schéma réactionnel I suivant :
Figure img00040002

où R est du méthyle, de l'isopropyle, de l'isobutyle, du sec-butyle, du thiométhyle, du cyclohexyle, du cyclohexylméthyle, du phényle, du p-hydroxyphényle, du phénylméthyle, ou du p-hydroxyphénylméthyle, LAH
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est de l'hydrure de lithium et d'aluminium (Li(AIH4)), THF est du tétrahydro- furanne, DMSO est du diméthylsulfoxyde, DMAP est du diméthylaminopyri- dine, DIBAL est de l'hydrure de diisobutylaluminium, Bz est du benzoyle, et X est de l'acétate, du benzoate ou du carbonate, ou un halogénure tel que CI, Br ou I.
La préparation du composé d'oxazoline ayant la formule (4) va être décrite en référence au schéma réactionnel I.
Pour la préparation du composé ayant la formule (4), 2,0 à 3,0 équivalents-grammes d'acide aminé a sont remués à une température comprise entre 60 et 100 C pendant 6 à 10 heures pour donner un aminoalcool auquel 1,0 à 1,5 équivalent-gramme de bicarbonate de di-tert-butyle est alors ajouté.
Le mélange résultant est remué à une température comprise entre 40 et 60 C pendant 6 à 10 heures pour obtenir un aminoalcool de N-tert-butyloxycarbonyle.
Alors, l'aminoalcool N-tert-butyloxycarbonyle obtenu est mis à réagir avec 1,0 à 2,0 équivalents-grammes de chlorure d'oxalyle, 1,1 à 2,1 équivalents-grammes de diméthylsulfoxyde, et 4,0 à 8,0 équivalents-grammes de diisopropyléthylamine à une température de -78 C pendant 1 heure pour obtenir un aldéhyde. Ensuite, l'aldéhyde obtenu est mis à réagir avec 1,0 à 1,5 équivalent-gramme de chlorure de lithium, 1,0 à 1,5 équivalent-gramme de triméthylphosphonoacétate, et 1,0 à 1,5 équivalent-gramme de diisopropylé- thylamine pendant 1 à 24 heures en présence d'un solvant d'acétonitrile anhy- dre pour produire un ester [alpha],ss insaturé.
Après ceci, l'ester [alpha],ss insaturé produit est mis à réagir avec 1,0 à 1,5 équivalent-gramme de trifluorure de bore-étherate diéthylique et 3,0 à 4,0 équivalents-grammes de diisobutylaluminium à une température comprise en- tre-60 et -78 C pendant 30 minutes à 2 heures pour produire un alcool allyli- que.
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Alors, l'alcool allylique produit est mis à réagir avec une solution de HCI 2N à 4N dans de l'acétate d'éthyle à température ambiante pendant 1 à 3 heures, puis avec 0,95 à 1,05 équivalent-gramme de chlorure de benzoyle, pour produire de l'alcool allylique de N-benzoyle. De plus, l'alcool allylique dans l'alcool allylique de N-benzoyle produit est converti en un groupe labile indiqué par le symbole X dans le schéma réactionnel I.
En tant qu'agent labile, de l'acétate, du benzoate, du carbonate ou un halogénure est utilisé. L'acétate, le benzoate ou le carbonate est préparé à l'aide de 1,0 à 1,2 équivalent-gramme d'anhydre acétique, de chlorure de ben- zoyle, ou de chloroformate de méthyle, respectivement. L'halogénure est pré- paré à l'aide de 1,0 à 2,0 équivalents-grammes d'halogénure de sulfonyle et de méthane, 0,1à 0,5 équivalent-gramme de diméthylaminopyridine, et 1,0 à 2,0 équivalents-grammes de triéthylamine.
La préparation du composé d'oxazoline ayant la formule (1) ou (2) est effectuée comme indiqué dans le schéma réactionnel II suivant :
Figure img00060001

où R est du méthyle, de l'isopropyle, de l'isobutyle, du sec-butyle, du thiométhyle, du cyclohexyle, du cyclohexylméthyle, du phényle, du p-hydroxyphényle, du phénylméthyle, ou du p-hydroxyphénylméthyle, 9-BBN est du 9-borabicyclo[3.3.1]nonane, THF est du tétrahydrofuranne, Pd(Ph3)4 est
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du palladium de tétrakistriphénylphosphine, et X est de l'acétate, du benzoate ou du carbonate, ou un halogénure tel que Cl, Br ou I.
La préparation du composé d'oxazoline ayant la formule (1) ou (2) va être décrite en référence au schéma réactionnel II.
Une base utile pour la préparation du composé d'oxazoline ayant la formule (3) à partir du composé ayant la formule (4) est 1,0 à 2,0 équivalents-grammes d'hydrure de sodium, ou 2,0 à 3,0 équivalents-grammes de carbonate de calcium. Si de l'hydrure de sodium est utilisé en tant que base, le composé ayant la formule (4) est alors remué dans du chlorure de méthylène en tant que solvant à une température comprise entre 30 et 40 C pendant 24 à 48 heures pour obtenir le composé ayant la formule (3). D'autre part, si du carbonate de calcium est utilisé en tant que base, le composé ayant la formule (4) est alors remué dans de l'acétonitrile en tant que solvant à une température comprise entre 80 et 120 C pendant 2 à 12 heures pour obtenir le composé ayant la formule (3).
Pour la préparation du composé ayant la formule (1) à partir du composé ayant la formule (3), le composé ayant la formule (3) est remué ensemble avec 0,02 à 0,2 équivalent-gramme de chlorure de ruthénium, 4,5 à 8,5 équivalents-grammes de bicarbonate de sodium, et 4,5 à 6,5 équivalents-grammes de périodate de sodium à température ambiante pendant 24 à 72 heures. Un solvant utilisé lors de l'agitation est un solvant mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de carbone/eau = 1:1:1 1 à 2 :2:3 (v/v), et est utilisé selon la quantité de 1 à 20 ml pour une mmol du composé ayant la formule (3).
Néanmoins, la préparation du composé ayant la formule (2) à partir du composé ayant la formule (3) comporte une hydroboration et ensuite une oxydation. Pour l'hydroboration, après la réaction du composé ayant la formule (3) avec 2 à 6 équivalents-grammes de 9-BBN à température ambiante pendant 12 à 36 heures, le composé résultant est traité à l'aide d'alcool éthyli-
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que, NaOH 6N, ou H2O2 pour obtenir un alcool primaire L'alcool obtenu est alors oxydé pour produire le composé ayant la formule (2) Pour l'oxydation, l'alcool obtenu est remué ensemble avec 0,02 à 0,16 équivalent-gramme de chlorure de ruthénium, 4,5 à 8,5 équivalents-grammes de bicarbonate de sodium, et 4,5 à 6,5 équivalents-grammes de périodate de sodium à température ambiante pendant 12 à 24 heures. Un solvant utilisé lors de l'agitation est un solvant mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de carbone/eau = 1:1.1à 2 :2:3 (v/v), et est utilisé selon la quantité de 1 à 20 ml pour une mmol du composé ayant la formule (3).
Bien que le composé de palladium utilisé en tant que catalyseur dans la présente invention soit indiqué ci-dessus comme étant du palladium de tétrakistriphénylphosphine, il est également possible d'utiliser un composé ayant, en tant que ligand, du palladium de tributylphosphine, du palladium de tri-o-tolylphosphine, du palladium de tri-p-tolylphosphine, ou du tris(dibenzylidène)dipalladium., ou une combinaison de ceux-ci.
De plus, bien qu'un mélange d'acétate de palladium (Pd(OAc2)) ou de chlorure de palladium (PdCl2) avec de la triphénylphosphine (Ph3P) puisse être également utilisé en tant que catalyseur tout en ayant pour résultat une excellente réactivité, le palladium de tétrakistriphénylphosphine est le plus préféré en tant que catalyseur.
La présente invention va être de plus décrite en référence aux exemples qui vont suivre. Cependant, on note que les exemples sont inclus ici à titre d'explication uniquement et ne limitent pas la présente invention.
Exemple 1 : du N-tert-butyloxy-carbonylphénylglycinol
4,55 g (120 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium (Li(AlH4)) ont été mis en suspension dans 210 ml de tétrahydrofuranne auxquels ont été ajoutés lentement 9,07 g (60 mmol) de (S)-(+)-phénylglycine.
Après ajout de la (S)-(+)-phénylglycine, le mélange a été chauffé à reflux à
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90 C pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, on lui a ajouté 7,3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et 9,1 ml de H20 en sé- rie, et il a été ensuite remué pendant 5 minutes.
A la fin de l'agitation, une solution de 14,40 g (66 mmol) de bi- carbonate de di-tert-butyle et de 200 mg (1,64 mmol) de diméthylaminopyri- dine dans 80 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée. Le mélange a été chauffé à reflux à 90 C pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, fil- tré à travers un tampon de sulfate de sodium (Na2S04), et ensuite lavé à l'aide de chlorure de méthylène quatre fois.
Après le lavage, une couche organique a été concentrée sous pression réduite, et ensuite recristallisée à partir de cyclohexane, de manière à obtenir 10,49 g (rendement de 74 %) de N-tert-butyloxy-carbonylphénylglycinol.
RMN 'H (CDC13) 8 1,43(s, 9H), 3,82(br s, 2H), 4,77(br s, 1H), 5,31(br s, 1H), 7,26 à 7,38(m, 5H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 22,1, 57,6, 67,6, 80,7,127,3, 128,4,129,5, 140,1,156,8
Exemple 2 : Synthèse du N-tert-butyloxy-carbonylphénylalaninol
4,55 g (120 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium (Li(AlH4)) ont été mis en suspension dans 210 ml de tétrahydrofuranne aux- quels ont été ajoutés avec soin 9,91 g (60 mmol) de (S)-(+)-phénylalanine.
Après ajout de la (S)-(+)-phénylalanine, le mélange a été chauffé à reflux à 90 C pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, on lui a ajouté 7,3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % et 9,1 ml de H20 en sé- rie, et il a été ensuite remué pendant 5 minutes.
A la fin de l'agitation, une solution de 14,40 g (66 mmol) de bi- carbonate de di-tert-butyle et de 200 mg (1,64 mmol) de diméthylaminopyri- dine dans 80 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée. Le mélange a été chauffé à reflux à 70 C pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, fil-
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tré à travers un tampon de sulfate de sodium (Na2SO4), et ensuite lavé à l'aide de chlorure de méthylène quatre fois.
Après le lavage, une couche organique a été concentrée sous pression réduite, et ensuite recristallisée à partir de chlorure de méthylène-cyclohexane, de manière à obtenir 11,31 g (rendement de 75 %) de N-tert-butyloxy-carbonylphénylalaninol.
RMN'H (CDCI3) 8 1,39(s, 9H), 2,85 (d, = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (dd, = 10,8 Hz, J = 5,4 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,8 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,86(br s, 1H), 7,22 à 7,34(m, 5H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 28,3,37,5, 53,7,64,2, 79,7,126,5, 128,5,129,3, 137,8, 156,1 Exemple 3 : du N-tert-butylcarbonylleucinol
4,55 g (120 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium (Li(AlH4)) ont été mis en suspension dans 210 ml de tétrahydrofuranne auxquels ont été ajoutés avec soin 7,87 g (60 mmol) de (S)-(+)-leucine. Après ajout de la (S)-(+)-leucine, le mélange a été chauffé à reflux à 90 C pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, on lui a ajouté 7,3 ml d'une solution aqueuse d'hydrure de sodium à 10 % et 9,1 ml de H20 en série, et il a été ensuite remué pendant 5 minutes.
A la fin de l'agitation, une solution de 14,40 g (66 mmol) de bicarbonate de di-tert-butyle et de 200 mg (1,64 mmol) de diméthylaminopyridine dans 80 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée. Le mélange a été chauffé à reflux à 70 C pendant 6 heures, refroidi à température ambiante, filtré à travers un tampon de sulfate de sodium (Na2S04), et ensuite lavé à l'aide de chlorure de méthylène quatre fois.
Après le lavage, une couche organique a été concentrée sous pression réduite, et ensuite purifiée par chromatographie sur colonne
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(hexane:acétate d'éthyle = 3: 1), de manière à obtenir 8,74 g (rendement de 67 %) de N-tert-butyloxy-carbonylphénylglycinol.
RMN 'H (CDC13) # 0,39 (dd, 6H), 1,31(m, 2H), 1,45(s, 9H), 1,664(m, IH), 2,56(br s, 1H), 3,50 (dd, J = 10,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,58(br s, 1H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 22,9,23,7, 25,5, 29,1, 41,3,51,7, 67,2,80,3, 157,2
Exemple 4: Synthèse du 2-N-(tert-butyloxycarbonyle)-amino- 3 -cyclohexyle- 1 -propanol
2 g (10,3 mmol) de (S)-2-amino-3-cyclohexyle-l-propanol, 2,26 g (10,3 mmol) de carbonate de sodium hydrogéné (NaHC03), et 2,6 g (31 mmol) de bicarbonate de di-tert-butyle ont été mis en suspension dans 50 ml de méthanol. Le mélange a été remué à température ambiante pendant 8 heures.
A la fin de la réaction, le produit a été filtré, concentré sous pres- sion réduite pour éliminer le méthanol, un solvant. Ensuite, le concentré a été dilué avec 30 ml d'éther diéthylique, et ensuite filtré à nouveau. Après la fil- tration, un couche organique a été concentrée sous pression réduite, et ensuite purifiée par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 1:1), de manière à obtenir 2,42 g (rendement de 91%) de 2-N-(tert-butyloxycarbonyle)- amino-3 -cyclohexyle- 1 -propanol.
RMN 'H (CDCI3) 8 0,84 à 0,96 (m, 2H),1,12 à 1,28(m, 8H), 1,64(s, 9H), 1,75(m, 2 H), 1,78(d, 1H), 3,49 (dd, J = 10,5 Hz, J = 6,5 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,57(br s, 1H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 26,8,27,0, 27,2,29,0, 33,6,34,4, 34,9,39,8, 51,0, 67,4, 80,3,157,3
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Exemple 5 : Synthèse du 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-4phényle-2-butènoate de méthyle
1,05 ml (12,0 mmol) de chlorure d'oxalyle ont été ajoutés à 20 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi jusqu'à une température de -78 C, et on ajoute alors 0,91 ml (12,8 mmol) de diméthylsulfoxyde. Ensuite, après avoir remué le mélange résultant à -78 C pendant 5 minutes, la température de réaction a été élevée à -60 C, et on alors ajouté une suspension de 1,88 g (7,8 mmol) de N-tert-butyloxycarbonylphénylglycinol dans 25 ml de chlorure de méthylène-diméthylsulfoxyde (24:1).
Après avoir élevé la température de réaction jusqu'à -35 C, le mélange a été remué pendant 10 minutes, on a ajouté goutte-à-goutte 8,36 ml (48,0 mmol) de diisopropyléthylamine pendant 5 minutes, et on a remué encore pendant 10 minutes. Après avoir élevé la température de réaction jusqu'à la température ambiante, 40 ml de H2O ont été ajoutés. Ensuite, une couche organique a été isolée, lavée à l'aide de 20 ml de HC1 IN, et ensuite à l'aide de 20 ml de solution saline, séchée à l'aide de sulfate de magnésium (MgS04), filtrée, concentrée sous pression réduite, et alors utilisée dans la réaction ultérieure sans purification.
397 mg (9,4 mmol) de chlorure de lithium ont été mis en suspension dans 100 ml d'acétonitrile anhydre. A cette suspension, on a ajouté séquentiellement 1,5 ml (9,4 mmol) de triméthylphosphonoacétate, 1,36 ml (7,8 mmol) de diisopropyléthylamine, et de l'aldéhyde préparé comme décrit ci-dessus, et on a alors remué pendant 24 heures.
Après avoir remué, on a ajouté au matériel résultant 100 ml de H20, il a été extrait à l'aide de 50 ml d'acétate d'éthyle deux fois, lavé à l'aide de 50 ml de HC1 1 H deux fois, et ensuite à l'aide de 50 ml de solutiqn saline deux fois, séché à l'aide de MgS04, filtré et ensuite concentré sous pression réduite. Le concentré a été recristallisé à partir d'éther diéthylique-éther de pé-
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trole, de manière à obtenir 1,83 g (rendement de 83%) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-4-phényle-2-butènoate de méthyle.
RMN 'H (CDCI3) 8 1,44(s, 9H), 3,75 (s, 4,97(br s, 1H), 5,44(br s, 1H), 5,99 (dd, J = 15,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,0 Hz, 1H), 7,25 à 7,37(m, 5H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 29,0,52,4, 56,2,80,9, 121,8,127,9, 128,9,129,7, 139,9, 148,1, 155,5,167,3 Exemple 6 : du 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-5- phényle-2-pentènoate de méthyle
1,05 ml (12,0 mmol) de chlorure d'oxalyle ont été ajoutés à 20 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi jusqu'à une température de -78 C, et on ajoute alors 0,91 ml (12,8 mmol) de diméthylsulfoxyde.
Ensuite, après avoir remué le mélange résultant à -78 C pendant 5 minutes, la température de réaction a été élevée à -60 C, et on a alors ajouté une suspension de 1,96 g (7,8 mmol) de N-tert-butyloxycarbonylphénylalaniol dans 25 ml de chlorure de méthylène-diméthylsulfoxyde (24:1).
Après avoir élevé la température de réaction jusqu'à -35 C, le mélange a été remué pendant 10 minutes, on a ajouté goutte-à-goutte 8,36 ml (48,0 mmol) de diisopropyléthylamine pendant 5 minutes, et on a remué alors de plus pendant 10 minutes. Après avoir élevé la température de réaction jusqu'à la température ambiante, 40 ml de H20 ont été ajoutés. Ensuite, une couche organique a été isolée, lavée à l'aide de 20 ml de HC1 IN, et ensuite à l'aide de 20 ml de solution saline, séchée à l'aide de sulfate de magnésium (MgS04), filtrée, concentrée sous pression réduite, et alors utilisée dans la réaction ultérieure sans purification.
397 mg (9,4 mmol) de chlorure de lithium ont été mis en suspension dans 100 ml d'acétonitrile anhydre. A cette suspension, on a ajouté sé- quentiellement 1,5 ml (9,4 mmol) de triméthylphosphonoacétate, 1,36 ml
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17 (7,8 mmol) de diisopropyléthylamine, et de l'aldéhyde préparé comme décrit ci-dessus, et on a remué alors pendant 24 heures.
Après avoir remué, on a ajouté au matériel résultant 100 ml de H2O, il a été extrait à l'aide de 50 ml d'acétate d'éthyle deux fois, lavé à l'aide de 50 ml de HCI 1H deux fois, et ensuite à l'aide de 50 ml de solution saline deux fois, séché à l'aide de MgS04, filtré et ensuite concentré sous pression réduite. Le concentré a été recristallisé à partir d'éther diéthylique-éther de pé- trole, de manière à obtenir 2,07 g (rendement de 87 %) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-5-phényle-2-pentènoate de méthyle.
RMN 'H (CDC13) 8 1,40(s, 9H), 2,89(d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 4,56(m, 2H), 5,86 (dd, = 15,6 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 15,6 Hz, J = 5,1 Hz, IH), 7,16 à 7,33(m, 5H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 28,3,40,8, 51,6, 53,7,80,0, 120,7, 126,9, 128,6, 129,4, 136,3,147,9, 154,9,166,6 Exemple 7 : du 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-6- méthyle-2-heptènoate de méthyle
1,05 ml (12,0 mmol) de chlorure d'oxalyle ont été ajoutés à 20 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi jusqu'à une tempéra- ture de -78 C, et on ajoute alors 0,91 ml (12,8 mmol) de diméthylsulfoxyde.
Ensuite, après avoir remué le mélange résultant à -78 C pendant 5 minutes, la température de réaction a été élevée à -60 C, et on a alors ajouté une suspen- sion de 1,70 g (7,8 mmol) de N-tert-butyloxycarbonyl-leucinol dans 25 ml de chlorure de méthylène-diméthylsulfoxyde (24:1).
~Après avoir élevé la température de réaction jusqu'à -35 C, le mélange a été remué pendant 10 minutes, on a ajouté goutte-à-goutte 8,36 ml (48,0 mmol) de diisopropyléthylamine pendant 5 minutes, et on a remué alors de plus pendant 10 minutes. Après avoir élevé la température de réaction jus- qu'à la température ambiante, 40 ml de H20 ont été ajoutés. Ensuite, une cou-
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che organique a été isolée, lavée à l'aide de 20 ml de HCl IN, et ensuite à l'aide de 20 ml de solution saline, séchée à l'aide de sulfate de magnésium (MgS04), filtrée, concentrée sous pression réduite, et alors utilisée dans la réaction ultérieure sans purification.
397 mg (9,4 mmol) de chlorure de lithium ont été mis en suspen- sion dans 100 ml d'acétonitrile anhydre. A cette suspension, on a ajouté sé- quentiellement 1,5 ml (9,4 mmol) de triméthylphosphonoacétate, 1,36 ml (7,8 mmol) de diisopropyléthylamine, et de l'aldéhyde préparé comme décrit ci-dessus, et on a remué alors pendant 24 heures.
Après avoir remué, on a ajouté au matériel résultant 100 ml de H20, il a été extrait à l'aide de 50 ml d'acétate d'éthyle deux fois, lavé à l'aide de 50 ml de HC1 IN deux fois, et ensuite à l'aide de 50 ml de solution saline deux fois, séché à l'aide de MgS04, filtré et ensuite concentré sous pression réduite. Le concentré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 8:1), de manière à obtenir 1,52 g (rendement de 72 %) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-6-méthyle-2-heptènoate de méthyle.
RMN 'H (CDC13) 8 0,94 (dd, 6H), 1,38(m, 2H), 1,45(s, 9H), 1,69(m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,33(m, 1H), 4,45(br s, 1H), 5,92 (dd, J = 15,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 22,2,22,7, 24,7,28,3, 43,8,49,8, 51,6,80,3, 120,0, 149,2,155,1, 166,8 Exemple 8 : du 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-5- cyclohexyle-2-pentènoate de méthyle
1,07 ml (12,0 mmol) de chlorure d'oxalyle ont été ajoutés à 20 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi jusqu'à une tempéra- ture de -78 C, et on ajoute alors 4,17 ml (23,5 mmol) de diméthylsulfoxyde. Ensuite, après avoir remué le mélange résultant à -78 C pendant 5 minutes, la
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température de réaction a été élevée à -60 C, et on a alors ajouté une suspension de 2,42 g (9,4 mmol) de N-tert-butyloxycarbonyle-2-amino-3-cyclohexyle- 1-propanol dans 25 ml de chlorure de méthylène-diméthylsulfoxyde (24:1) goutte-à-goutte dans un état où la suspension a été dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène.
Après avoir élevé la température de réaction jusqu'à -35 C, le mélange a été remué pendant 10 minutes, on a ajouté goutte-à-goutte 6,56 ml (47,0 mmol) de diisopropyléthylamine pendant 5 minutes, et on a remué alors de plus pendant 10 minutes. Après avoir élevé la température de réaction jusqu'à la température ambiante, 16 ml de H20 ont été ajoutés. Ensuite, une couche organique a été isolée, lavée à l'aide de 20 ml de HCI IN, et ensuite à l'aide de 20 ml de solution saline, séchée à l'aide de sulfate de magnésium (MgS04), filtrée, concentrée sous pression réduite, et alors utilisée dans la réaction ultérieure sans purification.
478 mg (11,2 mmol) de chlorure de lithium et 1,83 ml (11,2 mmol) de triméthylphosphonoacétate ont été mis en suspension dans 50 ml d'acétonitrile anhydre. A cette suspension, on a ajouté séquentiellement 1,41 ml (9,4 mmol) de 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène et de l'aldéhyde préparé comme décrit ci-dessus et dissous dans 20 ml d'acétonitrile, et on a remué alors pendant 24 heures.
Après avoir remué, on a ajouté au matériel résultant 20 ml de H20, il a été extrait à l'aide de 50 ml d'acétate d'éthyle deux fois, lavé à l'aide de 20 ml de HCI 1 H deux fois, et ensuite à l'aide de 50 ml de solution saline deux fois, séché à l'aide de MgS04, filtré et ensuite concentré sous pression réduite. Le concentré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 8: 1), de manière à obtenir 2,04 g (rendement de 70 %) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-5-cyclohexyle-2-pentènoate, de méthyle.
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RMN 'H (CDCl3) 8 0,90 à 0,96 (m, 2H),1,15 à 1,28(m, 8H), 1,64(s, 9H),
1,71(m, 1H), 1,78(d, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,37(br s, 1H), 4,43(br s, 1H), 5,92 (dd, J = 15,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,0 Hz, 1H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 26,0,26,1, 26,4,28,3, 32,4,32,9, 33,4,42,4, 51,5,51,8, 77,4, 119,9, 149,3, 152,1, 166,8 Exemple 9 : du 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-4- phényle-2-butène-1-ol
29,1 g (100 mmol) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-4phényle-2-butènoate de méthyle ont été ajoutés à 200 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi jusqu'à une température de -78 C, et on ajoute alors 13,5 ml (100 mmol) au goutte-à-goutte de trifluorure de bore- étherate de diéthyle. Ensuite, le mélange résultant a été remué à -78 C pendant 30 minutes, puis on a ajouté une solution de 200 ml (300 mmol) d'hydrure de diisobutylaluminium dans 1,5 mol de toluène. Après avoir remué pendant 1 heure, on a ajouté au mélange remué une solution d'acide acétique 5M dans 230 ml de chlorure de méthylène au goutte-à-goutte. Alors, la température de réaction a été élevée jusqu'à la température ambiante, et 500 ml d'une solution aqueuse d'acide tartarique 3M ont été ajoutés. Après ceci, une couche organique a été isolée, une couche d'eau a été lavée à l'aide de 200 ml de chlorure de méthylène, et alors combinée à la couche organique. Alors, la couche organique résultante a été lavée à l'aide de 500 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et ensuite à l'aide de 500 ml d'une solution saline, séchée au sulfate de magnésium (MgS04), filtrée et concentrée sous pression réduite. Le concentré a été recristallisé partir d'éther-éther de pétrole, de manière à obtenir 23,4 g (rendement de 89 %) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino- 4-phényle-2-butène- 1 -ol.
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RMN 1H (CDCl3) 8 1,44(s, 9H), 4,19(dd, J = 5,0 Hz, J = 1,0 Hz, 2H), 4,90(br s, 1H), 5,30(br s, 1H), 5,81 (dt, J= 15,5 Hz, J=5,OHz, 1H), 5,88 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 7,23 à 7,36(m, 5H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 29,1, 56,5,63,6, 80,5,127,6, 128,3,129,4, 131,1, 132,0, 142,0,155,7
Exemple 10 : Synthèse du 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino- 5-phényle-2-pentène-1-ol
30,5 g (100 mmol) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-5phényle-2-pentènoate de méthyle ont été ajoutés à 200 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi jusqu'à une température de -78 C, et on ajoute alors 13,5 ml (100 mmol) au goutte-à-goutte de trifluorure de bore- étherate de diéthyle. Ensuite, le mélange résultant a été remué à -78 C pendant 30 minutes, puis on a ajouté une solution de 200 ml (300 mmol) d'hydrure de diisobutylaluminium dans 1,5 mol de toluène. Après avoir remué pendant 1 heure, on a ajouté au mélange remué une solution d'acide acétique 5M dans 230 ml de chlorure de méthylène au goutte-à-goutte. Alors, la température de réaction a été élevée jusqu'à la température ambiante, et 500 ml d'une solution aqueuse d'acide tartarique 3M ont été ajoutés. Après ceci, une couche organique a été isolée, une couche d'eau a été lavée à l'aide de 200 ml de chlorure de méthylène, et alors combinée à la couche organique. Alors, la couche organique résultante a été lavée à l'aide de 500 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et ensuite à l'aide de 500 ml d'une solution saline, séchée au sulfate de magnésium (MgS04), filtrée et concentrée sous pression réduite. Le concentré a été recristallisé partir d'éther-éther de pétrole, de manière à obtenir 25,5 g (rendement de 92 %) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino- 5-phényle-2-pentène- 1 -ol.
RMN 'H (CDCl3) 8 1,39(s, 9H), 2,83(d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,09(br s, 1 H), 4,41(br s, 1 H), 4,54(br s, 1H), 5,69 (m, 2H), 7,16 à 7,32(m, 5H) ;
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RMN 13C (CDCL3) 8 28,3,41,6, 56,0,62,7, 79,5,126,4, 128,3,129,5, 129,7, 131,4,137,3, 155,2
Exemple 11 : Synthèse du 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino- 6-méthyle-2-heptène- 1 -ol
27,1 g (100 mmol) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-6- méthyle-2-heptènoate de méthyle ont été ajoutés à 200 ml de chlorure de mé- thylène. Le mélange est refroidi jusqu'à une température de -78 C, et on ajoute alors 13,5 ml (100 mmol) au goutte-à-goutte de trifluorure de bore- étherate de diéthyle. Ensuite, le mélange résultant a été remué à -78 C pendant 30 minutes, puis on a ajouté une solution de 200 ml (300 mmol) d'hydrure de diisobutylaluminium dans 1,5 mol de toluène. Après avoir remué pendant 1 heure, on a ajouté au mélange remué une solution d'acide acétique 5M dans 230 ml de chlorure de méthylène au goutte-à-goutte. Alors, la solution a été élevée jusqu'à la température ambiante, et 500 ml d'une solution aqueuse d'acide tartarique 3M ont été ajoutés. Après ceci, une couche organique a été isolée, une couche d'eau a été lavée à l'aide de 200 ml de chlorure de méthy- lène, et alors combinée à la couche organique. Alors, la couche organique ré- sultante a été lavée à l'aide de 500 ml d'une solution aqueuse saturée de bicar- bonate de sodium, et ensuite à l'aide de 500 ml d'une solution saline, séchée au sulfate de magnésium (MgS04), filtrée et concentrée sous pression réduite. Le concentré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 2:1), de manière à obtenir 20,4 g (rendement de 84 %) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-6-méthyle-2-heptène- 1 -ol.
RMN 'H (CDCI3) 8 0,89 (dd, 6H),1,30(m, 2H), 1,41(s, 9H), 1,61(m, 1H), 4,1 l(t, 3H), 4,38(br s, 1H), 5,55 à 5,60(m, 1H), 5,71 à 5,77(m, 1H) ; RMN "C (CDCL3) 8 22,4,22,7, 24,7,28,4, 44,7,50,1, 63,1,79,7, 129,0, 133,0,155,3
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Exemple 12 . Synthèse du 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino- 5-cyclohexyle-2-pentène- 1 -ol
Figure img00200001

2,04 g (6,5 mmol) de 4-(N-teit-butyloxycarbonyle>an-ùno-5-cyclohexyle- 2-pentènoate de méthyle ont été ajoutés à 200 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est refroidi jusqu'à une température de -78 C, et on ajoute alors 0,88 ml (7,1 mmol) au goutte-à-goutte de trifluorure de bore-étherate de di- éthyle. Ensuite, le mélange résultant a été remué à -78 C pendant 30 minutes, puis on a ajouté une solution de 13,0 ml (19,5 mmol) d'hydrure de diisobuty- laluminium dans 1,5 mol de toluène. Après avoir remué pendant 1 heure, on a ajouté au mélange remué une solution d'acide acétique 5M dans 14 ml de chlo- rure de méthylène au goutte-à-goutte Alors, la température de réaction a été élevée jusqu'à la température ambiante, et 55 ml d'une solution aqueuse d'acide tartarique 3M ont été ajoutés. Après ceci, une couche organique a été isolée, une couche d'eau a été lavée à l'aide de 60 ml de chlorure de méthylène, et alors combinée à la couche organique. Alors, la couche organique résultante a été lavée à l'aide de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et ensuite à l'aide de 50 ml d'une solution saline, séchée au sulfate de magnésium (MgS04), filtrée et concentrée sous pression réduite. Le concentré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 2:1), de manière à obtenir 1,59 g (rendement de 86 %) de
Figure img00200002

4-(N-tert-butyloxycarbonyle)-amino-5-cyclohexyle-2-pentène-l-oI. RMN 1H (CDC13) # 0,87 (m, 2H), 1,14 à 1,31(m, 8H), l,41(s, 9H), 1,63(m, 2H), l,71(d, 1H), 4,11 (br s, I H), 4,14(br s, 1H), 4,18 (br s, 1 H), 5,59 à 5,61 (m, lH),5,70à5,76(m, 1H); RMN 13C (CDCL3) # 26,1,26,2, 26,4,28,4, 33,0,33,4, 34,1, 43,3,49,2, 63,1, 77,4,128,8, 133,1, 153,0
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Exemple 13 : du 4-(N-benzoyle)amino-4-phényle-1- acétoxy-2-butène
2,6 g (10 mmol) de 4- (N-tert-butyloxycarbonyle)amino-4- phé-nyle-2-butène-1-ol ont été ajoutés à une solution de 10 ml de HC1 3N dans de l'acétate d'éthyle, et le mélange a été remué pendant 30 minutes. Après avoir ajouté 20 ml de H20, le mélange a été extrait à l'aide de 30 ml d'acétate d'éthyle. Alors, une couche d'eau a été rendue basique à l'aide de carbonate de potassium, extraite à l'aide de 20 ml de chlorure de méthylène deux fois, sé- chée à l'aide de MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite, de manière à obtenir 1,17 g (rendement de 72 %) de 4-amino-4-phényle-2-butène-l-ol.
Ensuite, on a ajouté au produit 20 ml de chlorure de méthylène, il a été refroidi jusqu'à 0 C, et on a ajouté alors 0,83 ml (7,17 mmol) de chlorure de benzoyle et 1,0 ml (7,17 mmol) de triéthylamine. Après avoir remué pendant 1 heure, on a ajouté au mélange 0,68 ml (7,17 mmol) d'anhydre acétique et 0,58 ml (7,58 mmol) de pyridine, et on a encore remué pendant 24 heures. Après avoir ajouté à la solution remuée 20 ml de H20, une couche organique a été isolée, lavée à l'aide de 20 ml de HCI IN, de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, et ensuite de 20 ml d'une solution saline, filtrée et alors concentrée sous pression réduite. Le concentré a été recristallisé à partir de chlorure de méthylène-hexane de manière à obtenir 2,17 g (rendement de
Figure img00210001

98 %) de 4-(N-benzoyle)amino-4-phényle-1-acétoxy-2-butène.
RMN 'H (CDC13) 8 2,08 (s, 3H), 4,63 (dt, = 4,5 Hz, J = 1,5 Hz, 2H), 5,82(dt, J = 15,5 Hz, J = 6,0 Hz, 2H), 5,89(dd, J = 8,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 6,37(d, J = 8,0 Hz, 1H),7,31 à 7,54 (m, 7,79 à 7,81 (m, 2H) ; RMN "C (CDCL3) 8 21,6,55,2, 64,8,126,8, 127,7, 127,9, 128,6, 129,3, 129,6,132,4, 134,1,134,9, 141,0, 167,1, 171,4
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Exemple 14 : Synthèse du 4-(N-benzoyle)-amino-5-phényle-1- acétoxy-2-pentène
2,77 g (10 mmol) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)amino-5-phényle- 2-pentène-I-ol ont été ajoutés à une solution de 10 ml de HCI 3N dans de l'acétate d'éthyle, et le mélange a été remué pendant 30 minutes. Après avoir ajouté 20 ml de H20, le mélange a été extrait à l'aide de 30 ml d'acétate d'éthyle. Alors, une couche d'eau a été rendue basique à l'aide de carbonate de potassium, extraite à l'aide de 20 ml de chlorure de méthylène deux fois, sé- chée à l'aide de MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite, de manière à obtenir 1,35 g (rendement de 76 %) de 4-amino-5-phényle-2-pentène-l-ol.
Ensuite, on a ajouté au produit 20 ml de chlorure de méthylène, il a été refroidi jusqu'à 0 C, et on a ajouté alors 0,88 ml (7,62 mmol) de chlorure de benzoyle et 1,06 ml (7,62 mmol) de triéthylamine. Après avoir remué pendant 1 heure, on a ajouté au mélange 0,72 ml (7,62 mmol) d'anhydre acétique et 0,62 ml (7,62 mmol) de pyridine, et on a encore remué pendant 24 heures. Après avoir ajouté à la solution remuée 20 ml de H20, une couche organique a été isolée, lavée à l'aide de 20 ml de HC1 IN, de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, et ensuite de 20 ml d'une solution saline, filtrée et alors concentrée sous pression réduite. Le concentré a été recristallisé à partir de chlorure de méthylène-hexane de manière à obtenir 2,43 g (rendement de
Figure img00220001

99 %) de 4-(N-benzoyle)amino-5-phényle-1-acétoxy-2-pentène.
RMN 1H (CDCl3) 8 2,05 (s, 3H), 3,01(dd, J = 6,5 Hz, J = 1,5 Hz, 2H), 4,54(d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,02(m, 1H), 5,71 (dd, J = 15,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 15,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 6,1 l(d, J= 8,0 Hz, 1H),7,22 à 7,49 (m, 7,68 à 7,69(m, 2H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 20,9,41,0, 51,3,64,1, 117,9,125,1, 126,8,128,5, 128,6, 129,5,131,5, 133,8, 134,4, 136,8,166,7, 170,6
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Exemple 15 : Synthèse du 4-(N-benzoyle)-amino-6-méthyle-1acétoxy-2-heptène
2,4 g (10 mmol) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)amino-6-méthyle-2heptène-1-ol ont été ajoutés à une solution de 10 ml de HCI 3N dans de l'acétate d'éthyle, et le mélange a été remué pendant 30 minutes. Après avoir ajouté 20 ml de H20, le mélange a été extrait à l'aide de 30 ml d'acétate d'éthyle.
Alors, une couche d'eau a été rendue basique à l'aide de carbonate de potassium, extraite à l'aide de 20 ml de chlorure de méthylène deux fois, séchée à l'aide de MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite, de manière à obtenir 1,07 g (rendement de 75 %) de 4-amino-6-méthyle-2-heptène-l-ol. Ensuite, on a ajouté au produit 20 ml de chlorure de méthylène, il a été refroidi jusqu'à 0 C, et on a ajouté alors 0,83 ml (7,17 mmol) de chlorure de benzoyle et 1,0 ml (7,17 mmol) de triéthylamine. Après avoir remué pendant 1 heure, on a ajouté au mélange 0,68 ml (7,17 mmol) d'anhydre acétique et 0,58 ml (7,17 mmol) de pyridine, et on a encore remué pendant 24 heures. Après avoir ajouté à la solution remuée 20 ml de H20, une couche organique a été isolée, lavée à l'aide de 20 ml de HCl IN, de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, et ensuite de 20 ml d'une solution saline, filtrée et alors concentrée sous pression réduite. Le concentré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 2:1) de manière à obtenir 2,11 g (rendement de 98 %) de 4-(N-benzoyle)amino-6-méthyle- 1 -acétoxy-2-heptène.
RMN 1H (CDC13) # 0,97 (dd, 3H), 1,50(m, 2H), 1,71(m, 1H), 2,07 (s, 3H), 4,56 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,78(m, 1H), 5,78 (m, 2H), 5,96(d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 à 7,53 (m, 7,77 à 7,79(m, 2H) ; RMN 13C (CDCL3) # 20,9,22,3, 22,8,24,9, 44,2,48,9, 64,3,124,4, 126,8,
128,5, 131,5, 134,5,135,2, 166,6,170,6
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Exemple 16 : du 4-(N-benzoyle)-amino-5-cyclohexyle-
1-acétoxy-2-pentène
1,5 g (5,3 mmol) de 4-(N-tert-butyloxycarbonyle)amino-5-cyclohexyle- 2-pentène-l-ol ont été ajoutés à une solution de 10 ml de HCI 3N dans de l'acétate d'éthyle, et le mélange a été remué pendant 30 minutes. Après avoir ajouté 20 ml de H20, le mélange a été extrait à l'aide de 30 ml d'acétate d'éthyle. Alors, une couche d'eau a été rendue basique à l'aide de carbonate de potassium, extraite à l'aide de 20 ml de chlorure de méthylène deux fois, séchée à l'aide de MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite, de manière à obtenir 0,75 g (rendement de 78 %) de 4-amino-5-cyclohexyle- 2-pentène-l-ol. Ensuite, on a ajouté au produit 20 ml de chlorure de méthylène, il a été refroidi jusqu'à 0 C, et on a ajouté alors 0,49 ml (4,29 mmol) de chlorure de benzoyle et 0,60 ml (4,29 mmol) de triéthylamine. Après avoir remué pendant 1 heure, on a ajouté au mélange 0,52 ml (6,43 mmol) d'anhydre acétique et 0,81 ml (8,58 mmol) de pyridine, et on a encore remué pendant 24 heures. Après avoir ajouté à la solution remuée 20 ml de H2O, une couche organique a été isolée, lavée à l'aide de 20 ml de HCI IN, de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, et ensuite de 20 ml d'une solution saline, filtrée et alors concentrée sous pression réduite. Le concentré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 3:1) de manière à obtenir 1,20 g (rendement de 90 %) de 4-(N-benzoyle)- amino-5-cyclohexyle- 1 -acétoxy-2-pentène.
RMN 'H (CDC13) 8 0,87 à 1,02(m, 2H), 1,10 à 1,26(m, 4H), 1,33 à 1,41(m,
1H), 1,51(m, 1H), 1,72(m, 2H), 1,83(d, 1H), 2,06 (s, 3H), 4,57 (m, 4,80(m, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,98(m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,51(m, 1H), 7,77 (m,
1H); RMN 13C (CDCL3) 8 21,7, 26,8, 26,9, 27,1, 33,6,34,2, 35,0,43,5, 48,9, 65,0,
124,9,127,5, 129,3,132,2, 135,2,136,1, 167,3,171,4
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Exemple 17 : Synthèse de la (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphényle- 5-vinyloxazoline
On a ajouté à 927 mg (3 mmol) de 4-(N-benzoyle)-amino-4- phényle-1-acétoxy-2-butène 50 ml d'acétonitrile, 930 mg (6 mmol) de carbo- nate de potassium, et 172 mg (0,15 mmol) de palladium de tétrakistriphényl- phosphine (Pd(PPh3) 4), en série. Le mélange a été chauffé à reflux à 70 C pendant 24 heures, et ensuite refroidi jusqu'à température ambiante dans l'air. Après ceci, le mélange refroidi a été filtré à travers un tampon de cellite, con- centré sous pression réduite, purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle= 10:1), de manière à obtenir 546 mg (rendement de 73 %) de (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphényle-5-vinyloxazoline.
RMN 'H (CDC13) 8 4,88 (dd, J = 7,0,8,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,09 (ddd, J = 7,0, 10,5, 17,5 Hz, 1H), 7,31 à 7,53 (m, 8,08 (m, RMN 13C (CDCL3) 8 76,8,89,2, 118,6,127,4, 128,3,128,4, 129,1, 129,2, 129,5,132,3, 136,6,142,4, 164,7 Exemple 18 : de la (4S-trans)-4,5-dihydro-4-benzyle-2- phényle-5-vinyle-oxazoline
120 mg (dispersion à 60 %, 3 mmol) d'hydrure de sodium ont été mis en suspension dans du chlorure de méthylène. A cette suspension, une solution de 970 mg (3 mmol) de 4-(N-benzoyle)-amino-5-phényle- 1-acétoxy-2-pentène dans 10 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée lente- ment au goutte-à-goutte à 0 C, puis on a ajouté 172 mg (0,15 mmol) de palla- dium de tétrakistriphénylphosphine (Pd(PPh3)4). Le mélange a été chauffé à re- flux à 35 C pendant 24 heures, et ensuite refroidi jusqu'à température am- biante dans l'air. Après ceci, le mélange refroidi a été filtré à travers un tampon de silice, lavé à l'aide de 20 ml de chlorure de méthylène, distillé sous pression réduite, purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate
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d'éthyle = 10:1), de manière à obtenir 616 mg (rendement de 73 %, excès diastéréomérique de 91 %) de (4S-trans)-4,5-dihydro-4-benzyle-2-phényle- 5-vinyle-oxazoline.
RMN 'H (CDCl3) # 2,79 (dd, J = 7,5,13 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 5,5,13 Hz, 1H), 4,26 (ddd, J = 5,5, 7,0,7,5 Hz, 1H), 4,76 (ddd, J = 6,5, 7,0 Hz, 1H), 5,06 (dd, 2H), 5,72(ddd, 1H), 7,22 à 7,51(m, 8H), 7,97 à 8,01(m, 2H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 42,2,74,5, 84,6,116,5, 126,5, 128,3,128,4, 129,2, 129,5, 131,3, 136,2,137,5, 163,0 Exemple 19 : de la (4S-trans)-4,5-dihydro-4-isobutyle- 2-phényle-5-vinyle-oxazoline
120 mg (dispersion à 60 %, 3 mmol) d'hydrure de sodium ont été mis en suspension dans 30 ml de chlorure de méthylène. A cette suspension, une solution de 895 mg (3 mmol) de 4-(N-benzoyle)-amino-6-méthyle-l-acétoxy- 2-heptène dans 10 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée lentement au goutte-à-goutte à 0 C, puis on a ajouté 172 mg (0,15 mmol) de palladium de tétrakistriphénylphosphine (Pd(PPh3) 4). Le mélange a été chauffé à reflux pendant 24 heures. Après ceci, le matériel résultant a été filtré à travers un tampon de silice, lavé à l'aide de 20 ml de chlorure de méthylène, distillé sous pression réduite, purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 20: 1), de manière à obtenir 515 mg (rendement de 75 %, excès diastéréomérique de 91 %) de (4S-trans)-4,5-dihydro-4-isobutyle-2-phényle- 5-vinyle-oxazoline.
RMN 'H (CDC13) 8 0,98 (dd, 6H), 1,41(m, 1H), 1,65(m, 1H), 1,89(m, 1H), 4,01(dd, J = 9,5 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 4,63(dd, J = 7,0, 1H), 5,25 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,96 (ddd, J = 16,0 Hz, J = 10,5 Hz, J = 7,0 Hz), 7,39 à 7,49 (m, 7,95 à 7,98(m, 2H) ; RMN 13C (CDCL) 8 22,6,22,9, 25,0,45,2, 70,8,86,3, 117,1, 128,0,128,2, 128,3,131,2, 136,5,162,4
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Exemple 20 : Synthèse de la (4S-trans)-4,5-dihydro-4cyclohexylméthyle-2-phényle-5-vinyle-oxazoline
65 mg (dispersion à 60 %, 2,73 mmol) d'hydrure de sodium ont été mis en suspension dans 15 ml de chlorure de méthylène. A cette suspension, une solution de 900 mg (2,73 mmol) de 4-(N-benzoyle)-amino- 5-cyclohexyle-1-acétoxy-2-pentène dans 10 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée lentement au goutte-à-goutte à température ambiante, puis on a ajouté 312 mg (0,27 mmol) de palladium de tétrakistriphénylphosphine (Pd(PPh3)4).
Le mélange a été remué à 40 C pendant 24 heures. A la fin de la réaction, le matériel résultant a été filtré à travers un tampon de silice, lavé à l'aide de 20 ml de chlorure de méthylène, distillé sous pression réduite, et ensuite purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 20:1), de manière à obtenir 528 mg (rendement de 72 %, excès diastéréomérique de 91%) de (4S-trans)-4,5-dihydro-4-cyclohexylméthyle-2-phényle-5-vinyle-oxazoline.
RMN 'H (CDC13) 8 0,95 à 0,98 (m, 1,21 à 1,28(m, 5H), 1,41 à 1,44(m, 1H), 1,64 à 1,72(m, 3H), 1,80(m, 2H), 4,04(dd, J = 7,5 Hz, J = 7,0 Hz, 1H), 4,62(dd, j = 7,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,96 (ddd, J = 17,0 Hz, j = 10,0 Hz, J = 7,0 Hz), 7,38 à 7,48 (m, 7,95 à 7,97 (m, 2H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 26,2,26,5, 26,6,33,3, 33,5,34,3, 43,7, 70,1, 86,3, 117,0,128,23, 128,25,128,26, 131,2,136,4, 162,4 Exemple 21 : de l'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4- diphényloxazoline-5-carboxylique
30 ml d'une solution mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de carbone/eau (1:1:1) ont été ajoutés à 346 mg (1,5 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 2,4-diphényle-5-vinyle-oxazoline tout en remuant à température ambiante. On a ajouté au mélange 819 mg (9,75 mmol) de bicarbonate de sodium et 1,76 g (17,25 mmol) de périodate de sodium (NaI04), et on a remué pendant 5 minu-
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tes. Ensuite, environ 3 mg de chlorure de ruthénium, en tant que catalyseur, ont été ajoutés à ce mélange, puis on a remué pendant deux jours. A la fin de réaction, le matériel résultant a été extrait à l'aide de 20 ml d'éther diéthylique. Après ceci, une couche d'eau a été acidifiée à l'aide de HCl 1H, et ensuite extraite à l'aide de chlorure de méthylène, de manière à obtenir 317 mg (rendement de 75 %) d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphényle-oxazoline- 5-carboxylique. Au produit obtenu, on a ajouté 20 ml d'éther diéthylique, et ensuite 1,0 ml de diazométhane au goutte-à-goutte. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, de manière à obtenir 330 mg d'ester méthyli-
Figure img00280001

que d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphényloxazoline-5-carboxylique.
RMN 1H (CDC13) 8 3,87 (s, 3H), 4,93(d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,31 à 7,57 (m, 8,09 à 8,12 (m, RMN 13C (CDCL3) 8 53,5,75,4, 83,9,127,2, 127,5,128,8, 129,2,129,4, 129,6,132,7, 141,8,164,7, 171,4
Exemple 22: Synthèse de l'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4- benzyle-2-phényle-oxazoline-5-carboxylique
30 ml d'une solution mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de car- bone/eau (1:1:1) ont été ajoutés à 395 mg (1,5 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 4-benzyle-2-phényle-5-vinyle-oxazoline tout en remuant à température am- biante. On a ajouté au mélange 819 mg (9,75 mmol) de bicarbonate de sodium et 1,76 g (17,25 mmol) de périodate de sodium (NaI04), et on a remué pendant 5 minutes. Ensuite, environ 3 mg de chlorure de ruthénium, en tant que cataly- seur, ont été ajoutés à ce mélange, puis on a remué pendant deux jours. A la fin de réaction, le matériel résultant a été extrait à l'aide de 20 ml d'éther di- éthylique. Après ceci, une couche d'eau a été acidifiée à l'aide de HCI 1 H, et ensuite extraite à l'aide de chlorure de méthylène, de manière à obtenir 317 mg (rendement de 75 %) d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-benzyle-2-phényle- oxazoline-5-carboxylique. Au produit obtenu, on a ajouté 20 ml d'éther di-
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éthylique, et ensuite 1,U ml de diazomethane au goutte-a-goutte. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, de manièr,e à obtenir 330 mg d'ester méthylique d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-benzyle-2-phényleoxazoline-5-carboxylique.
RMN 'H (CDCI3) 8 2,89 (dd, J = 7,1 Hz, 13,9 Hz, IH), 3,12 (dd, J = 6,1Hz, J = 13,9 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,57(dd, J = 6,1 Hz, J = 7,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,13 à 7,43 (m, 7,88 à 7,90(m, 2H) ; RMN 13C (CDCL3) # 41,5, 52,4, 72,7,79,5, 126,7,127,0, 128,3,128,4, 128,5, 129,6,131,6, 136,6,163,2, 170,8
Exemple 23 : Synthèse de l'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-isobutyle- 2-phényle-oxazoline-5-carboxylique
30 ml d'une solution mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de carbone/eau (1:1:1) ont été ajoutés à 392 mg (1,5 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 4-isobutyle-2-phényle-5-vinyle-oxazoline tout en remuant à température ambiante. On a ajouté au mélange 819 mg (9,75 mmol) de bicarbonate de sodium et 1,76 g (17,25 mmol) de périodate de sodium (NaI04), et on a remué pendant 5 minutes. Ensuite, environ 3 mg de chlorure de ruthénium, en tant que catalyseur, ont été ajoutés à ce mélange, puis on a remué pendant deux jours. A la fin de réaction, le matériel résultant a été extrait à l'aide de 20 ml d'éther di- éthylique. Après ceci, une couche d'eau a été acidifiée à l'aide de HCl 1H, et ensuite extraite à l'aide de chlorure de méthylène, de manière à obtenir 286 mg (rendement de 77 %) d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-isobutyle-2-phényleoxazoline-5-carboxylique. Au produit obtenu, on a ajouté 20 ml d'éther di- éthylique, et ensuite 1,0 ml de diazométhane au goutte-à-goutte. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, de manière à obtenir 302 mg d'ester méthylique d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-isobutyle-2-phényleoxazoline-5-carboxylique.
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RMN 'H (CDCl3) # 1,00(dd, 6H), 1,51(m, 1H), 1,69(m, 1H), 1,98(m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,35(dd, J = 6,0 Hz, J = 9,9 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,39 à 7,52 (m, 7,96 à 8,00(m, 2H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 22,5,22,8, 25,0,45,8, 52,5,70,5, 81,1,127,2, 128,4, 128,5, 131,6, 162,5,171,2
Exemple 24:Synthèse de l'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4- cyclohexylméthyle-2-phényle-oxazoline-5-carboxylique
30 ml d'une solution mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de car- bone/eau (1:1:1) ont été ajoutés à 350 mg (1,3 mmol) de (4S-trans)-4,5- dihydro-4-cyclohexylméthyle-2-phényle-5-vinyle-oxazoline tout en remuant à température ambiante. On a ajouté au mélange 819 mg (9,75 mmol) de bicar- bonate de sodium et 1,76 g (17,25 mmol) de périodate de sodium (NaI04), et on a remué pendant 5 minutes. Ensuite, environ 3 mg de chlorure de ruthé- nium, en tant que catalyseur, ont été ajoutés à ce mélange, puis on a remué pendant deux jours. A la fin de réaction, le matériel résultant a été extrait à l'aide de 20 ml d'éther diéthylique. Après ceci, une couche d'eau a été acidifiée à l'aide de HCI 1H, et ensuite extraite à l'aide de chlorure de méthylène, de manière à obtenir 278 mg (rendement de 75 %) d'acide (4S-trans)-4,5- dihydro-4-cyclohexylméthyle-2-phényle-oxazoline-5-carboxylique. Au produit obtenu, on a ajouté 20 ml d'éther diéthylique, et ensuite 1,0 ml de diazomé- thane au goutte-à-goutte. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, de manière à obtenir 290 mg d'ester méthylique d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-cyclohexylméthyle-2-phényle-oxazoline-5-carboxyli que.
RMN 'H (CDC13) 8 0,95 à 1,05(m, 2H), 1,12 à 1,34(m, 6H), 1,47 à 1,84(m, 5H), 3,80 (s, 4,40(dd, J = 6,6 Hz, J = 6,9 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,39 à 7,52 (m, 7,96 à 8,00(m, 2H) ;
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RMN 13C (CDCL3) # 26,2,26,5, 26,6,33,2, 33,5,34,3, 44,4,52,5, 69,9,81,2, 128,4, 128,5, 131,2,136,4, 165,2,171,7
Exemple 25: Synthèse de la (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphényle- 5-(2-hydroxyéthyle)oxazoline
On a ajouté à 249 mg (1,0 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 2,4-diphényle-5-vinyloxazoline 10 mg de tétrahydrofuranne, puis 6 ml (3,0 mmol) de 9-borabicyclo[3.3.1]nonane (0,5 M dans THF). Le mélange a été remué pendant 8 heures à température ambiante. A la fin de la réaction, on a ajouté au matériel résultant 2 ml d'éthanol, 0,65 ml de NaOH 6N, et 1,3 ml de H2O2, en série, il a été remué pendant 30 minutes, et ensuite extrait à l'aide de 10 ml d'acétate d'éthyle deux fois. La couche organique combinée a été la- vée à l'aide de 10 ml d'une solution saline deux fois, séchée à l'aide de MgS04, filtrée, et ensuite concentrée sous pression réduite. Le concentré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 1:2), de manière à obtenir 222 mg (rendement de 83 %) de (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphényle- 5-(2-hydroxyéthyle)oxazoline.
RMN 1H (CDCl3) 8 2,05 (m, 2H), 3,87 (m, 4,66 (m, = 4,9 Hz, J = 7,3 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 à 7,52 (m, 8,02 à 8,04(m, 2H) ; RMN 13C (CDCL3) 8 38,0,59,5, 75,8,85,4, 126,7,127,6, 127,8,128,4, 128,5, 128,8, 131,7, 141,9,163,9 Exemple 26 : de la (4S-trans)-4,5-dihydro-4-benzyle-5- (2-hydroxyéthyle)-2-phényloxazoline
On a ajouté à 63 mg (1,0 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 4-benzyl-2-phényl-5-vinyloxazoline 10 mg de tétrahydrofuranne, puis 6 ml (3,0 mmol) de 9-borabicyclo[3.3.1]nonane (0,5 M dans THF). Le mélange a été remué pendant 8 heures à température ambiante. A la fin de la réaction, on a ajouté au matériel résultant 2 ml d'éthanol, 0,65 ml de NaOH 6N, et 1,3 ml de H202, en série, il a été remué pendant 30 minutes, et ensuite extrait à l'aide
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de 10 ml d'acétate d'éthyle deux fois. La couche organique combinée a été lavée à l'aide de 10 ml d'une solution saline deux fois, séchée, à l'aide de MgS04, filtrée, et ensuite concentrée sous pression réduite. Le concentré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 1:2), de manière à obtenir 222 mg (rendement de 82 %) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 4-benzyle-5-(2-hydroxyéthyle)-2-phényloxazoline.
RMN 'H (CDCl3) # 1,52(m, 1H), 1,83(m, 1H), 2,71 (dd, J = 9,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 5,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,63 (m, 2H), 4,18 (m, J = 5,0 Hz, 6,5 Hz, 9,0 Hz, 1H), 4,55 (m, J = 6,5 Hz), 7,23 à 7,50 (m, 7,93 à 7,95(m, 2H) RMN 13C (CDCL3) 8 38,7,42,5, 60,0, 74,1, 82,6,127,4, 128,5,128,9, 129,0, 129,1, 130,1, 132,1,138,3, 163,7
Exemple 27: Synthèse de la (4S-trans)-4,5-dihydro-5-(2hydroxyéthyle)-4-isobutyle-2-phényloxazoline
On a ajouté à 229 mg (1,0 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 4-isobutyle-2-phényle-5-vinyloxazoline 10 mg de tétrahydrofuranne, puis 6 ml (3,0 mmol) de 9-borabicyclo[3.3.1]nonane (0,5 M dans THF). Le mélange a été remué pendant 8 heures à température ambiante. A la fin de la réaction, on a ajouté au matériel résultant 2 ml d'éthanol, 0,65 ml de NaOH 6N, et 1,3 ml de H202, en série, il a été remué pendant 30 minutes, et ensuite extrait à l'aide de 10 ml d'acétate d'éthyle deux fois. La couche organique combinée a été lavée à l'aide de 10 ml d'une solution saline deux fois, séchée à l'aide de MgS04, filtrée, et ensuite concentrée sous pression réduite. Le concentré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 1:1), de manière à
Figure img00320001

obtenir 161 mg (rendement de 65 %) de (4S-trans)-4,5-dihydro-5-(2-hydroxyéthyle)- 4-isobutyle-2-phényloxazoline.
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RMN 'H (CDC13) 8 0,98 (d, 6H), 1,38(m, 1H), 1,62(m, 1H), 1,90(m, 2H), 1,97(m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,95(m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,39 à 7,49 (m, 7,92 à 7,94 (m, RMN 13C (CDCL3) 8 23,4,23,6, 25,6,38,8, 46,1, 60,4, 71,1, 83,7, 128,7, 128,9, 129,0, 131,9, 163,0 Exemple 28 : de la (4S-trans)-4,5-dihydro-4- cyclohexylméthyle-5-(2-hydroxyéthyle)-2-phényloxazoline
On a ajouté à 269 mg (1,0 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro-4- cyclohexylméthyle-2-phényle-5-vinyloxazoline 10 mg de tétrahydrofuranne, puis 6 ml (3,0 mmol) de 9-borabicyclo[3.3.1]nonane (0,5 M dans THF). Le mélange a été remué pendant 8 heures à température ambiante. A la fin de la réaction, on a ajouté au matériel résultant 2 ml d'éthanol, 0,65 ml de NaOH 6N, et 1,3 ml de H202, en série, il a été remué pendant 30 minutes, et ensuite extrait à l'aide de 10 ml d'acétate d'éthyle deux fois. La couche organique combinée a été lavée à l'aide de 10 ml d'une solution saline deux fois, séchée à l'aide de MgS04, filtrée, et ensuite concentrée sous pression réduite. Le con- centré a été purifié par chromatographie sur colonne (hexane:acétate d'éthyle = 2:1), de manière à obtenir 210 mg (rendement de 78 %) de (4S-trans)-4,5-dihydro-4-cyclohexylméthyle-5-(2-hydroxyéthyle)-2-phényloxa zoline.
RMN 'H (CDCl3) 8 0,95 à 1,00(m, 2H), 1,15 à 1,31(m, 3H), 1,37(m, 1H), 1,54(m, 1H), 1,61(m, 1H), 1,65 à 1,98(m, 8H), 3,88 (m, 3,98(m, 1H), 4,42 (m, 1H), 7,38 à 7,48 (m, 7,92 à 7,94 (m, RMN 13C (CDCL3) 8 26,9,27,3, 34,2,34,3, 35,0,38,8, 44,8,60,4, 70,5,83,8, 128,7,128,9, 129,0,131,9, 163,0
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Exemple 29 : de l'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4- diphényloxazoline-5-acétique
10 ml d'une solution mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de car- bone/eau (1:1:1) ont été ajoutés à 267 mg (1,0 mmol) de (4S-trans)-4,5- dihydro-2,4-diphényle-5- (2-hydroxyéthyle)oxazoline. On a alors ajouté au mélange 546 mg (6,50 mmol) de bicarbonate de sodium et 1,18 g (5,50 mmol) de périodate de sodium (NaI04), et on a remué pendant 5 minutes. Ensuite, 33,2 mg de chlorure de ruthénium, en tant que catalyseur, ont été ajoutés à ce mélange, puis on a remué pendant 24 heures. A la fm de réaction, le matériel résultant a été extrait à l'aide de 20 ml d'éther diéthylique. Après ceci, une couche d'eau a été acidifiée à l'aide de HCI 1H, et ensuite extraite à l'aide de chlorure de méthylène, de manière à obtenir 275 mg (rendement de 97 %) d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphényle-oxazoline-5-acétique. Au produit obtenu, on a ajouté 10 ml d'éther diéthylique, et ensuite 1,0 ml de diazomé- thane au goutte-à-goutte. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, de manière à obtenir 286 mg d'ester méthylique d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-2,4-diphényle-oxazoline-5-acétique.
RMN 'H (CDC13) 8 2,81 (dd, J = 5,6 Hz, J = 15,8 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 7,6 Hz, J = 15,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,91 (m, = 5,6 Hz, 6,3 Hz, 7,6 Hz, 1H), 5,02(d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,26 à 7,54 (m, 8,03 à 8,05(m, 2H) RMN 13C (CDCL3) 8 39,8,52,0, 75,3,83,2, 126,7,127,3, 127,9,128,4, 128,6, 128,8,131,7, 141,4,163,8, 170,2
Exemple 30: Synthèse de l'acide (4S-trans)-4,5-dihydro- 4-benzyle-2-phényloxazoline-5-acétique
10 ml d'une solution mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de car- bone/eau (1:1:1) ont été ajoutés à 281 mg (1,0 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 4-benzyle-5- (2-hydroxyéthyle)-2-phényle-oxazoline. On a alors ajouté au mé- lange 546 mg (6,50 mmol) de bicarbonate de sodium et 1,18 g (5,50 mmol) de
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périodate de sodium (NaI04), et on a remué pendant 5 minutes. Ensuite, 33,2 mg de chlorure de ruthénium, en tant que catalyseur, ,ont été ajoutés à ce mélange, puis on a remué pendant 24 heures. A la fin de réaction, le matériel résultant a été extrait à l'aide de 20 ml d'éther diéthylique. Après ceci, une couche d'eau a été acidifiée à l'aide de HCI 1H, et ensuite extraite à l'aide de chlorure de méthylène, de manière à obtenir 289 mg (rendement de 98 %)
Figure img00350001

d'acide (4S-trans )-4,5-dihydro-4-benzyle-2-phényle-oxazoline-5-acétique. Au produit obtenu, on a ajouté 10 ml d'éther diéthylique, et ensuite 1,0 ml de diazométhane au goutte-à-goutte. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, de manière à obtenir 303 mg (rendement de 98 %) d'ester méthylique d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-benzyle-2-phényloxazoline-5-acétique.
RMN 'H (CDC13) # 2,32 (dd, J = 5,5 Hz, J= 16,0 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 8,0 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 8,0 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 5,5 Hz, J = 13,5 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,21(m, J = 5,5 Hz, 6,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 4,78 (m, J = 5,5 Hz, 6,0 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,22 à 7,50(m, 8H), 7,92 à 7,94 (m, 2H) RMN 13C (CDCL3) 8 40,6,42,2, 52,6,73,7, 80,4,127,3, 128,2,129,0, 129,3, 130,2,132,2, 138,0,163,7, 170,9 Exemple 31 : de l'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-isobutyle- 2-phényloxazoline-5-acétique
10 ml d'une solution mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de carbone/eau (1:1:1) ont été ajoutés à 247 mg (1,0 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 4-isobutyle-5- (2-hydroxyéthyle)-2-phényle-oxazoline. On a alors ajouté au mélange 546 mg (6,50 mmol) de bicarbonate de sodium et 1,18 g (5,50 mmol) de périodate de sodium (NaI04), et on a remué pendant 5 minutes. Ensuite, 33,2 mg de chlorure de ruthénium, en tant que catalyseur, ont été ajoutés à ce mélange, puis on a remué pendant 24 heures. A la fin de réaction, le matériel résultant a été extrait à l'aide de 20 ml d'éther diéthylique. Après ceci, une
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couche d'eau a été acidifiée à l'aide de HCl 1H, et ensuite extraite à l'aide de chlorure de méthylène, de manière à obtenir 227 mg (rendement de 87 %) d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-isobutyle-2-phényle--oxazoline-5-acétique.
Au produit obtenu, on a ajouté 10 ml d'éther diéthylique, et ensuite 1,0 ml de diazométhane au goutte-à-goutte. Le mélange résultant a été concentré sous pression réduite, de manière à obtenir 240 mg d'ester méthylique d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-isobutyle-2-phényloxazoline-5-acétique.
RMN 'H (CDC13) 8 0,98 (d, 6H), 1,41(m, 1H), 1,60(m, 1H), 1,89(m, 1H), 2,61(dd, J = 5,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 2,77(dd, J = 7,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,98(m, J = 5,5 Hz, J = 6,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (m, J = 5,5 Hz, 6,0 Hz, 7,5 Hz, 1H), 738 à 7,48 (m, 7,92 à 7,94 (m, 2H)RMN 13C (CDCL3) 8 23,5,25,6, 28,0,40,6, 52,7, 70,9, 81,6,128,5, 129,0,
132,0,162,9, 171,3
Exemple 32 : Synthèse de l'acide (4S-trans) -4,5-dihydro-4- cyclohexylméthyle-2-phényloxazoline-5-acétique
10 ml d'une solution mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de car- bone/eau (1:1:1) ont été ajoutés à 287 mg (1,0 mmol) de (4S-trans)-4,5-dihydro- 4-cyclohexylméthyle-5-(2-hydroxyéthyle)-2-phényle-oxazoline. On a alors ajouté au mélange 546 mg (6,50 mmol) de bicarbonate de sodium et 1,18 g (5,50 mmol) de périodate de sodium (NaI04), et on a remué pendant 5 minu- tes. Ensuite, 33,2 mg de chlorure de ruthénium, en tant que catalyseur, ont été ajoutés à ce mélange, puis on a remué pendant 24 heures. A la fin de réaction, le matériel résultant a été extrait à l'aide de 20 ml d'éther diéthylique. Après ceci, une couche d'eau a été acidifiée à l'aide de HCI 1H, et ensuite exhait à l'aide de chlorure de méthylène, de manière à obtenir 280 mg (rendement de 93 %) d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-cyclohexylméthyle-2-phényloxazoline- 5-acétique. Au produit obtenu, on a ajouté 10 ml d'éther diéthylique, et ensuite 1,0 ml de diazométhane au goutte-à-goutte. Le mélange résultant a été con-
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centré sous pression réduite, de manière à obtenir 293 mg d'ester méthylique
Figure img00370001

d'acide (4S-trans)-4,5-dihydro-4-cyclohexylméthyle-2-phényloxazoline- 5-acétique.
RMN 'H (CDCl3) 8 0,89 à 0,99 (m, 2H),1,14 à 1,34(m, 3H), 1,40(m, 1H), 1,55 à 1,90(m, 7H), 2,6(dd, J = 5,5 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 8,0 Hz, J = 16,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,00(dd, J = 6,0 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 6,0 Hz, 1H), 7,38 à 7,47(m, 3H), 7,92 à 7,93(m, 2H) RMN 13C (CDCL3) # 26,8,27,2, 33,7,34,2, 40,6,44,7, 52,7,70,2, 81,7, 128,5,129,0, 132,0,134,3, 162,9,171,3
Comme on peut le voir de la description ci-dessus, le procédé de préparation du composé d'oxazoline conformément à la présente invention peut être effectué en utilisant, en tant que matériel de départ, un acide aminé a, tel qu'une alanine, une valine, une leucine, une cystéine, une cyclohexylglycine, une cyclohexylalanine, une phénylglycine, une p-hydroxyphénylglycine, une phénylalanine, ou une p-hydroxyphénylalanine. En plus de ceci, le procédé selon la présente invention permet à un seul stéréo-isomère d'être synthétisé de manière sélective lors de la préparation de la (2R,3S)-N-benzoyle- 3-phénylisosérine qui est un composant d'une chaîne latérale du Taxol, de manière à pouvoir préparer une châme latérale de Taxol efficace et du Taxol de pureté élevée. De plus, le composé d'oxazoline préparé conformément au procédé de la présente invention est facilement converti chimiquement en acide P-amino-a-hydroxylique ou en acide y-amino-p-hydroxylique, et par conséquent, il peut être utilisé pour la préparation d'une substance physiologiquement active. @
Bien que les modes préférés de réalisation de la présente invention aient été décrits dans un but illustratif, l'homme du métier va noter que divers modifications, ajouts et substitutions sont possibles, sans sortir de la
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portée et de l'esprit de la présente invention telle qu'elle est décrite dans les revendications annexées.

Claims (6)

REVENDICATIONS
1 Procédé pour préparer un composé d'oxazoline représenté par la formule (2) suivante, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à : soumettre un composé utilisé en 'tant que matériel de dépait et représenté par la formule (4) suivante à une cyclisation tout en utilisant un composé de palladium en tant que catalyseur pour produire un composé représenté par la formule (3) suivante, oxyder le composé ayant la formule (3) tout en utilisant un premier agent oxydant et une solution de 9-borabicylo[3.3.1]nonane dans un solvant de tétrahydrofuranne, et oxyder encore le composé ayant la formule (3) tout en utilisant un second agent oxydant et un solvant mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de carbone/eau pour obtenir le composé d'oxazoline représenté par la formule (2) suivante :
Figure img00390001
(4) , (3) (2) où R est du méthyle, de l'isopropyle, de l'isobutyle, du sec-butyle, du thiomé- thyle, du cyclohexyle, du cyclohexylméthyl,e du phényle, du
Figure img00390002
p-hydroxyphényle, du phénylrnéthyle, ou du 1)-hydtOh'yl)11Cr1'lrllCtllylC, Ph est un groupe phényle, X représente un groupe labile, et est de l'acétate, du benzoatc, du carbonate ou un halogénure tel que Cl, Br ou I, et Bz est un groupe benzoyle.
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2 Procédé pour préparer un composé d'oxazoline selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé ayant la formule (4) est préparé conformément au schéma réactionnel suivant en utilisant un acide aminé a :
Figure img00400001
où R est du méthyle, de l'isopropyle, de l'isobutyle, du sec-butyle, du thiométhyle, du cyclohexyle, du cyclohexylméthyle, du phényle, du p-hydroxyphényle, du phénylméthyle, ou du p-hydroxyphénylméthyle, LAH est un hydrure de lithium et d'aluminium (Li(A1H4)), THF est du tétrahydrofuranne, DMSO est du diméthylsulfoxyde, DIBAL est de l'hydrure de diisobutylaluminium, X représente un groupe labile, et est de l'acétate, du benzoate, du carbonate, ou un halogénure tel que CI, Br ou I, et Bz est un groupe benzoyle.
3. Procédé pour préparer un composé d'oxazoline selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de palladium est du palladium de tétrakistriphénylphosphine, un composé ayant du palladium de tributylphosphine, du palladium de tri-o-tolylphosphine ou du palladium de tri-p-tolylphosphine en tant que ligand, ou une combinaison de ceux-ci, ou un mélange de triphénylphosphine (Ph3P) et d'acétate de palladium (Pd(Oac)2) ou de chlorure de palladium (PdClz).
4. Procédé pour préparer un composé d'oxazoline selon la revendication I, caractérisé en ce que le premier agent oxydant est de l'hydroxyde de sodium (NaOH) ou du peroxyde d'hydrogène (H202), et le second agent
<Desc/Clms Page number 41>
5. Procédé pour préparer un composé d'oxazoline selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide aminé a est une alanine, une valine, une leucine, une cystéine, une cyclohexylglycine, une cyclohexylalanine, une phénylglycine, une p-hydroxyphénylglycine, une phénylalanine, ou une p-hydroxyphénylalanine.
oxydant est du carbonate de sodium hydrogéné (NaHCO3) ou du périodatc de sodium (NaIO4)
où R est du sec-butyle, du thiométhyle, du cyclohexylméthyle, du p-hydroxyphényle, du phénylméthyle, ou du p-hydroxypirénylméthyle, Ph est un groupe phényle, X représente un groupe labile, et est un halogénure tel que CI, Br ou I, et Bz est un groupe benzoyle
Figure img00410001
6. Procédé pour préparer un composé d'oxazoline représenté par la formule (1) suivante, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à : soumettre un composé utilisé en tant que matériel de départ et représenté par la formule (4) suivante à une cyclisation tout en utilisant un composé de palladium en tant que catalyseur pour produire un composé représenté par la formule (3) suivante, et oxyder le composé ayant la formule (3) tout en utilisant un agent oxydant et un solvant mixte d'acétonitrile/tétrachlorure de carbone/eau pour obtenir le composé d'oxazoline ayant la formule (1) :
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