FR2795325A1

FR2795325A1 - Topical compositions contain erythromycin and a dicarboxylic acid, for the treatment of acne

Info

Publication number: FR2795325A1
Application number: FR9908079A
Authority: FR
Inventors: Alphonse Bigou; Patrice Bigou
Original assignee: B F B
Current assignee: B F B
Priority date: 1999-06-24
Filing date: 1999-06-24
Publication date: 2000-12-29
Also published as: AU5989200A; EP1187621A1; WO2001000216A1

Abstract

Pharmaceutical compositions containing an association of erythromycin and a 7-13C dicarboxylic acid.

Description

La présente invention concerne généralement une nouvelle association pharmaceutique trouvant application dans le traitement de l'acné. The present invention generally relates to a novel pharmaceutical combination having application in the treatment of acne.

On sait que la pathogénie de l'acné associe plusieurs facteurs,à savoir: - l'hypersécrétion séborrhéique, sous la dépendance des androgènes - la rétention du sébum, par anomalie de la kératinisation du follicule pilo-sébacé, conduisantà la formation de comédons; et - la réaction inflammatoire induite par des germes saprophytes et par certains composants irritants du sébum. The pathogenesis of acne is known to associate several factors, to : - seborrheic hypersecretion, under the control of androgens - sebum retention, by keratinization anomaly of the pilosebaceous follicle, leading to formation of comedones ; and - the inflammatory reaction induced by saprophytic germs and certain irritating sebum components.

L'érythromycine est un agent antibiotique actif sur les germes saprophytes de la peau qui s'opposeà la colonisation bactérienne du follicule pilo- sébacé età la réaction inflammatoire de l'acné. Erythromycin is an active antibiotic agent on saprophytic skin cells that opposes bacterial colonization of the pilosebaceous follicle and to the inflammatory reaction of the acne.

De ce fait, l'érythromycine est largement utilisée dans le traitement de l'acné par exemple sous forme de solution alcoolique pour application locale doséeà 4%. As a result, erythromycin is widely used in the treatment of acne, for example in the form of an alcoholic solution for topical application of to 4 %.

Cependant, l'utilisation de l'érythromycine peut, dans certains cas, induire des résistances bactériennes de fréquence croissante. However, the use of erythromycin may, in some cases, induce bacterial resistance of increasing frequency.

Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que l'association de Pérythromycine et d'un acide dicarboxylique ayant de7 à 13 atomes de carbone, et en particulier l'acide azélaïque, présente un profil pharmacologique intéressant qui la rend particulièrement utile dans le traitement de l'acné. It has been discovered, and this constitutes the foundation of the present invention, that the combination of erythromycin and a dicarboxylic acid having from 7 to 13 carbon atoms, and in particular azelaic acid , has an interesting pharmacological profile that makes it particularly useful in the treatment of acne.

Ainsi, il a été observé que dans cette nouvelle association l'acide dicarboxylique précité évite l'induction de résistance bactérienne en optimisant, par voie de conséquence, l'action antibiotique de l'érythromycine. Thus, it has been observed that in this new combination the above-mentioned dicarboxylic acid avoids the induction of bacterial resistance by optimizing, consequently, the antibiotic action of erythromycin.

En outre, il a été constaté que l'association précitée limite le risque de récidive de l'acné, en prévenant, de façon permanente tout au long du traitement, le flux hyperséborrhéique qui constitue le terrain indispensableà l'apparition des manifestations acnéïques. Sous cet aspect, l'utilisation simultané de Vérythrornycine et d'un acide dicarboxylique ayant de7 à 13 atonies de carbone conduità un effet global qui ne pourrait être obtenu par des applications séparées de ces deux principes actifs. In addition, it has been found that the aforementioned combination limits the risk of recurrence of acne, by preventing, permanently throughout the treatment, the hyperseborrheic flow which constitutes the indispensable ground to the appearance of acneic manifestations. In this respect, the simultaneous use of Vérythrornycin and a dicarboxylic acid having 7 to 13 carbon atony results in an overall effect that can not be achieved by separate applications of these two active ingredients.

Dans le cadre de la présente description, l'expression "acide dicarboxylique ayant7 à 13 atomes de carbone" viseà couvrir les acides eux- mêmes, mais également leurs sels ou leurs dérivés solubles dans le milieu utilisé pour réaliser la composition pharmaceutique. In the context of the present description, the expression "dicarboxylic acid having 7 to 13 carbon atoms" is intended to cover the acids themselves, but also their salts or their soluble derivatives in the medium used to make the pharmaceutical composition.

Parmi ces acides dicarboxyliques, l'acide actuellement préféré est l'acide azélaîque, qui peut s'utiliser soit sous forme d'acide, soit sous forme d'un sel comme notamment le sel d'ammonium, ou le sel de sodium. Among these dicarboxylic acids, the currently preferred acid is azelaic acid, which can be used either in acid form, or in the form of a salt such as in particular the ammonium salt, or the sodium salt.

D'autres acides dicarboxyliques, comme par exemple l'acide pimélique ou l'acide sébacique peuvent également être cités dans le cadre de la présente invention. Other dicarboxylic acids, such as, for example, pimelic acid or sebacic acid may also be mentioned in the context of the present invention.

Avantageusement, l'association pharmaceutique conformeà la présente invention se présentera sous une forme appropriée pour une administration locale par voie topique, comme par exemple sous forme de solution, de gel, de crème ou de pommade. Advantageously, the pharmaceutical combination according to the present invention will be in a form suitable for topical topical administration, such as, for example, as a solution, gel, cream or ointment.

Avantageusement, cette composition se présentera sous la forme d'une solution pour application locale comprenant de 2à 6 % d'érythromycine base et de 5 à 20% d'acide dicarboxylique ayant de7 à 13 atomes de carbone. Advantageously, this composition will be in the form of a solution for local application comprising from 2 to 6% of erythromycin base and from 5 to 20 % < Dicarboxylic acid having 7 to 13 carbon atoms.

Cette composition peut avantageusement comporter des additifs habituels permettant de faciliter l'acheminement des principes actifs notamment au niveau du follicule sébacé. This composition may advantageously include usual additives to facilitate the delivery of active ingredients including the sebaceous follicle.

Une telle composition peut être préparée selon des méthodes connues en soi, notamment en incorporant le principe actif constitué par l'association précitéeà des excipients habituellement utilisés, tels que par exemple l'alcool éthyliqueà 96 %, dans le cas d'une solution. Such a composition may be prepared according to methods known per se, in particular by incorporating the active ingredient constituted by the aforementioned association into of the excipients usually used, such as, for example, ethyl alcohol to 96%, in the case of a solution.

La dose journalière utilisable d'érythromycine et d'acide dicarboxylique ayant de7 à 13 atomes de carbone dépendra, bien entendu, de l'état du patientà traiter. The usable daily dose of erythromycin and dicarboxylic acid having 7 to 13 carbon atoms will, of course, depend on the condition of the patient to to be treated.

Par ailleurs, le rapport pondéral de l'érythromycine à l'acide dicarboxylique ayant de7 à 13 atomes de carbone sera généralement compris entre environ1:3 et environ1:5 et sera de préférence de1:5. On the other hand, the weight ratio of erythromycin to dicarboxylic acid having 7 to 13 carbon atoms will generally be between about 1: 3 and about 1: 5 and will preferably be 1: 5.

Selon un mode de réalisation actuellement préféré, une composition pharmaceutique selon l'invention se présentera sous forme d'une solution alcoolique comprenant 4% d'érythromycine base et 20% d'acide azélaïque. According to a presently preferred embodiment, a pharmaceutical composition according to the invention will be in the form of an alcoholic solution comprising 4% of erythromycin base and 20% of erythromycin base. azelaic acid.

Une telle solution pourra être appliquée de façon quotidienne uneà deux fois après lavage soigneux du visage avec un savon den-natologique et séchage, pendant une durée moyenne de1 à 3 mois. Such a solution can be applied daily to twice after careful face wash with den-natological soap and drying, for an average duration of 1 to 3 months .

La présente invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique de l'acné, caractérisé en ce qu'il consisteà appliquer de façon topique une quantité thérapeutiquement efficace d'une association d'érythromycine et d'un acide dicarboxylique ayant7 à 13 atomes de carbone et en particulier l'acide azélaïque telle que définie précédemment. The present invention further provides a method of therapeutic treatment of acne, characterized in that it consists of topically applying a therapeutically effective amount of a combination of erythromycin and an acid. dicarboxylic acid having 7 to 13 carbon atoms and in particular azelaic acid as defined above.

La présente invention sera illustrée par les exemples non illustratifs suivants. The present invention will be illustrated by the following non-illustrative examples.

Exemple1 On a préparé une composition pharmaceutique confon-ne à la présente invention sous la forme d'une solution alcoolique présentant la composition qualitative et quantitative suivante:

Example 1 A pharmaceutical composition has been prepared according to the present invention in the form of an alcoholic solution having the qualitative and quantitative composition. next

P.a. <SEP> % <SEP> (M/M)
<tb> - <SEP> Erythromycine <SEP> base <SEP> 4,00%
<tb> - <SEP> Acide <SEP> azélaïque <SEP> 20,00%
<tb> Autres <SEP> composants
<tb> - <SEP> Alcool <SEP> à <SEP> 96 <SEP> % <SEP> (VN) <SEP> 65,00%
<tb> - <SEP> Propylèneglycol <SEP> 5,50%
<tb> - <SEP> Macrogol <SEP> 400 <SEP> (polyéthylèneglycol <SEP> 400) <SEP> 5,50%
<tb> ,Quantité <SEP> par <SEP> flacon <SEP> 100% Cette composition peut être par exemple conditionnée en flacon de 100 MI. Pa <SEP>%<SEP> (M / M) 
<tb> - <SE> Erythromycin <SEP> base <SEP> 4.00%
<tb> - <SEP><SEP> Azelaic Acid <SEP> 20.00%
<tb> Other <SEP> components
<tb> - <SEP> Alcohol <SEP> to <SEP> 96 <SEP>% <SEP> (VN) <SEP> 65.00% 
<tb> - <SEP> Propylene Glycol <SEP> 5.50% 
<tb> - <SE> Macrogol <SEP> 400 <SEP> (polyethyleneglycol <SEP> 400) <SEP> 5.50% 
<tb>, Quantity <SEP> per <SEP> vial <SEP> 100% This composition may for example be packaged in vials of 100 MI.

Elle peut être préparée par le mode opératoire suivant a) on prépare une première solution comprenant l'érythromycine base, l'acide azélaïque et l'alcool éthylique dans les proportions mentionnées précédemment. It can be prepared by the following procedure: a) a first solution is prepared comprising erythromycin base, azelaic acid and ethyl alcohol in the proportions mentioned above.

b) On prépare une deuxième solution contenant le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol 400 dans les proportions indiquées précédemment. b) A second solution is prepared containing propylene glycol and polyethylene glycol 400 in the proportions indicated above.

c) On mélange les deux solutions précitées. c) The two aforementioned solutions are mixed.

d) Après filtration, le mélange ainsi réalisé peut être conditionné sous forme de solution. d) After filtration, the mixture thus produced can be packaged in the form of a solution.

Les premiers résultats obtenusà l'aide de cette composition montrent que contrairementà l'érythromycine seule, l'association conformeà la présente invention permet d'éviter l'induction de résistance bactérienne et prévient le risque de récidive de l'acné, Exemple 2 En utilisant un protocole expérimental analogueà celui décrit pour l'exemple1, on a préparé une composition pharmaceutique selon l'invention présentant la composition qualitative et quantitative suivante:

The first results obtained to using this composition show that unlike at erythromycin alone, the association according to to the present invention allows to avoid the induction of bacterial resistance and prevents the risk of recurrence of acne, Example 2 By using an analogous experimental protocol to that described for the example 1, A pharmaceutical composition according to the invention having the following qualitative and quantitative composition was prepared: :

P.a. <SEP> % <SEP> (M/M)
<tb> - <SEP> Erythromycine <SEP> base <SEP> 5,00%
<tb> - <SEP> Acide <SEP> azélaîque <SEP> 15,00%
<tb> Autres <SEP> composants
<tb> - <SEP> Alcool <SEP> à <SEP> 96 <SEP> % <SEP> (V/V) <SEP> 69,00%
<tb> - <SEP> Propylèneglycol <SEP> 5,50%
<tb> - <SEP> Macrogol <SEP> 400 <SEP> (polyéthylèneglycol <SEP> 400) <SEP> 5,50%
<tb> ,Quantité <SEP> par <SEP> flacon <SEP> 100% Pa <SEP>%<SEP> (M / M) 
<tb> - <SE> Erythromycin <SEP> base <SEP> 5.00% 
<tb> - <SEP><SEP> Azelaic Acid <SEP> 15.00% 
<tb> Other <SEP> components
<tb> - <SEP> Alcohol <SEP> to <SEP> 96 <SEP>% <SEP> (V / V) <SEP> 69, 00% 
<tb> - <SEP> Propylene Glycol <SEP> 5.50% 
<tb> - <SE> Macrogol <SEP> 400 <SEP> (Polyethylene Glycol <SEP> 400) <SEP> 5.50% 
<tb>, Quantity <SEP> by <SEP> vial <SEP> 100%

Claims

CLAIMS 1. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises to as active ingredient, an association of erythromycin and an acid dicarboxylic acid having 7 to 13 carbon atoms. 2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the abovementioned dicarboxylic acid is azelaic acid. 3. The composition according to claim 1, wherein it is in a form suitable for local topical administration, for example in the form of solution, gel, cream or ointment. 4. Composition according to claim 3, characterized in that it is in the form of a solution for local application comprising from 2 to 6% < Of erythromycin base and 5 to % of dicarboxylic acid having 7 to 13 carbon atoms. 5. The pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that the weight ratio of erythromycin to acid dicarboxylic acid having from 7 to 13 carbon atoms is between about 1: 3 and about 1: 5, and preferably from the order of 1: 5. 6. The pharmaceutical composition according to one of claims 2 to 5, characterized in that it is in the form of an alcoholic solution comprising 4 % of erythromycin base and % of azelaic acid.