FR2779053A1 - Association de derives de pyrimidine et de derives azoles pour induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou diminuer leur chute - Google Patents

Abstract

L'invention est relative à une association destinée à induire et/ ou à stimuler la croissance des cheveux comprenant un dérivé de pyrimidine et un dérivé azolé, à un kit comprenant ces deux composés et à un procédé de traitement cosmétique les mettant en oeuvre.

Description

Association de dérivés de pyrimidine et de dérivés azolés pour induire

et/ou stimuler la croissance des cheveux

et/ou diminuer leur chute.

La présente invention est relative à l'association de dérivés de pyrimidine et de dérivés azolés en vue d'induire et/ou de stimuler la

croissance des cheveux et/ou diminuer leur chute.

L'homme a un capital de 100.000 à 150.000 cheveux et il est normal de perdre quotidiennement 50 à 100 cheveux. La maintenance de ce capital résulte essentiellement du fait que la vie d'un cheveu est soumise à un cycle pilaire au cours duquel le cheveu se forme, croît et tombe, avant d'être remplacé par un nouveau cheveu qui apparaît dans le

même follicule.

On observe au cours d'un cycle pilaire successivement trois

phases, à savoir: la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène.

Au cours de la première phase, dite anagène, le cheveux passe par une période de croissance active associée à une intense activité

métabolique au niveau du bulbe.

La deuxième phase, dite catagène, est transitoire, et elle est marquée par un ralentissement des activités mitotiques. Au cours de cette phase, le cheveu subit une involution, le follicule s'atrophie et son

implantation dermique apparaît de plus en plus haute.

La phase terminale, dite télogène, correspond à une période de repos du follicule et le cheveu finit par tomber, poussé par un cheveu

naissant en phase anagène.

Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les cheveux deviennent

plus fins, leurs cycles plus courts.

Dans presque tous les cas, la chute des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement; elle atteint plus particulièrement les hommes. Cette chute des cheveux survient lorsque le processus de renouvellement physique est accéléré ou perturbé, c'est-à-dire que les phases de croissance sont raccourcies, le passage des cheveux en phase

télogène est plus précoce et les cheveux tombent en plus grand nombre.

Les cycles de croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet

non pigmenté. Ce phénomène peut conduire à la calvitie.

On recherche depuis de nombreuses années dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique des compositions permettant de supprimer ou de réduire la chute des cheveux et notamment d'induire ou de stimuler

la croissance des cheveux ou de diminuer leur chute.

Dans cette optique, on a utilisé des composés tels que l'amino-6

dihydro-1,2-hydroxy-1 imino-2 pipéridino-4 pyrimidine ou "Minoxidil".

L'utilisation d'une lotion contenant un dérivé azolé et plus

précisément le- 1-acétyl-4- { 4- [2-(2,4-dichlorophényl)-2-( 1 Himidazol-

1-yl-méthyl)- 1,3-dioxolan-4-ylméthoxy]-phényl}pipérazine pour le

traitement de l'alopécie est décrite dans WO 92/00057.

La demanderesse a découvert maintenant, qu'en associant des dérivés azolés avec certains dérivés de pyrimidine, on constatait de façon surprenante, une induction et une stimulation importantes de la croissance des cheveux et une action forte sur le ralentissement de la chute des cheveux. La demanderesse a ainsi constaté que l'association conforme à l'invention permettait d'obtenir un effet rapide, et d'utiliser le dérivé de pyrimidine ou le dérivé azolé à une concentration faible avec/ou une

fréquence d'application faible.

Les composés de l'association sont particulièrement peu

toxiques et présentent en association une bonne conservation.

L'association de ces deux composés permet d'obtenir, notamment par rapport à celles antérieurement connues, des compositions plus efficaces pouvant être utilisées de façon particulièrement aisée, et permettant en outre une élimination facile des compositions par simple

rinçage.

Les compositions conformes à l'invention sont par ailleurs particulièrement appropriées sur le plan cosmétique et ne provoquent pas d'irritation du cuir chevelu, même après un contact prolongé, sans rinçage. Un objet de l'invention est donc constitué par l'association de dérivés azolés avec des dérivés de pyrimidine en vue d'induire ou de

stimuler la croissance des cheveux et/ou diminuer leur chute.

Un autre objet de l'invention est constitué par une composition

contenant cette association.

L'invention a également pour objet un dispositif à plusieurs

compartiments ou "kit" permettant de mettre en oeuvre l'association.

D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la

description et des exemples qui suivent.

L'association conforme à l'invention est essentiellement carac-

térisée par le fait qu'elle comprend: au moins un dérivé de pyrimidine répondant à la formule (I): o t i12 N

R2 N R1

R3 R4 dans laquelle R1 désigne un groupement alkyle inférieur ou NHR5, dans lequel R5 désigne hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R2 désigne hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou NHR6, dans lequel R6 désigne hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R3 désigne un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle ou haloarylalkyle; et R4 désigne un atome d'hydrogène, un groupement -O-R9 ou -S-R9 dans lequel R9 désigne un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle ou haloarylalkyle, ou un groupement: / R7 -N\

R8

dans lequel R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, désigne hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylaryle, cycloalkyle, R7 et R8 peuvent également former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, choisi parmi les groupements aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazépinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylène imine, morpholine et alkyle inférieur-4 pipérazidinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur les atomes de carbone par un à trois groupements alkyle inférieurs, hydroxy ou alcoxy, ou au moins un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, et et au moins un dérivé azolé répondant à la formule 'sN0 C H2>KE (I l)

O G

CH2-

dans laquelle: D représente CH ou N; E représente un groupement phényle pouvant être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, groupements alkyle ou alcoxy; G désigne: a) un groupement -N=C=S; ou Rg b) un radical de formule -N *10 o R9 et Ri0, indépendamment l'un de l'autre, désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle; ou c) un radical de formule: X

H

- NH - C - (Y)m - R11 o X désigne un atome O ou S, Y désigne O ou NH, m désigne un nombre entier O ou 1, et Rll désigne hydrogène, un groupement alkyle, alkyle mono- ou dihalogéné, phényle pouvant être substitué par 1 à 2 atomes d'halogène, groupements alkyle ou alcoxy; ou d) un radical ayant pour formule - N ou -N Z

\ \ /

o Z désigne CH2, O ou N-R12, o R12 désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement mono ou polyhydroxyalkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, acyle, alkylsulfonyle, phénylméthylsulfonyle, alcoxycarbonyle, acyloxy, alcoxycarbonylalkyle, phénoxycarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-alkyle aminocarbonyle, aminocarbonyl alkyle, alkyle aminocarbonylalkyle, alkyle aminothioxoalkyle, alkyl thioxoalkyle, aryle, arylalkyle ou benzoyle pouvant être substitué par 1 à 2 atomes d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; et I désigne hydrogène ou un groupement nitro, ou au moins un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement

acceptables.

Dans le cadre de la présente invention, les composés (I) et (II) font partie d'une même composition ou sont destinés à être utilisés séparément, soit simultanément, soit de façon successive ou décalée dans

le temps.

Dans le cadre de la présente invention: Un atome d'halogène désigne un atome de fluor, de chlore, de

bromure ou d'iode et préférentiellement un atome de chlore.

les groupements alkyle désignent des groupements de 1 à 20 atomes de carbone linéaires ou ramifiés comme par exemple des groupements alkyle inférieur, des groupements octyle, nonyle, décyle,

dodécyle ou pentadécyle.

Les groupements alkyle inférieurs désignent des radicaux de 1 à 4 atomes de carbone à chaîne linéaire ou ramifiée comme par exemple le

groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-propyle, butyle, n-

butyle ou tert.-butyle.

Le groupement alcényle désigne de préférence un groupement

ayant de 2 à 5 atomes de carbone.

Les groupements aryle peuvent désigner phényle ou naphtyle et de préférence phényle. Le groupement cyclocalkyle désigne de préférence un groupement ayant de 4 à 6 atomes de carbone, tel que le cyclohexyle ou le cyclopentyle. Parmi les groupement alkylaryle, on peut notamment citer le groupement benzyle, phenethyle ou naphthylmethyle. Les atomes d'halogène désignent préférentiellement un atome de fluor, de chlore, de

bromure ou d'iode.

Les composés préférés de formule (I) sont plus particulièrement choisis parmi les composés dans lesquels R4 désigne un atome d'hydrogène. Parmi ces composés, ceux pour lesquels R1 et R2 désignent simultanément amino et R3 désigne hydrogène ou chlore sont particulièrement préférés. Le composé particulièrement préféré est le 2,4-diaminopyrimidine 3-oxyde. Un autre composé particulièrement

préféré de formule (I) est constitué par l'amino-6-dihydro- 1,2-hydroxy1-

imino-2-pipéridino-4 pyrimidine, encore appelé "minoxidil".

Les dérivés azolés préférés de formule (II) sont choisis parmi:

1 -acétyl-4- { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-( 1H-imidazol- 1-ylméthyl)-

1,3-dioxolan-4-ylméthoxy]phényl}-pipérazine;

4-{ 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2- ( H-imidazol- 1-ylméthyl)- 1,3-

dioxolan-4-ylméthoxy]phényl}-morpholine;

N- { 4- [2-(2,4-dichlorophényl)-2-( 1 H-imidazol- 1 -ylméthyl)- 1,3 -

dioxolan-4-ylméthoxy]phényl}-formamide;

4- { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-( lH-imidazol- 1-ylméthyl)- 1,3-

dioxolan-4-ylméthoxy]phényl}-N-méthyl- 1-pipérazinecarboxamide; éthyl 4-{ 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(l1H-imidazol- 1-ylméthyl)- 1,3-dioxolan-4-ylméthoxy]phényl} - 1-pipérazinecarboxylate;

méthyl 4- { 4-[2-(2,4-dichlorophényl-2-(l1H-imidazol- 1-ylméthyl)- 1,3-

dioxolan-4-ylméthoxy]phényl}- 1-pipérazinecarboxylate;

cis-1-acétyl-4- { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-( lH-imidazol- 1-yl-

méthyl)- 1,3-dioxolan-4-ylméthoxy]-phényl} pipérazine;

cis- 1 { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2- 1H- 1,2,4-triazol- 1-méthyl)-

1,3-dioxolan-4-ylméthoxy]-phényl} -4-(1-méthyléthyl)-pipérazine;

et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

Plus particulièrement, le composé 1-acétyl-4-{4-[2-(2,4-

dichlorophényl)-2-( 1lH-imidazol- 1-ylméthyl)- 1,3-dioxolan-4-ylméthoxy] phényl}-pipérazine, encore appelé kétoconazole est particulièrement préféré. Les composés de formule (I) et (II) peuvent également être utilisés sous forme de leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables sont choisis parmi les sels d'acide sulfurique, nitrique, thiocyanique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, acéturique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, palmitique, méthane sulfonique,

propanoïque, hydroxyacétique, 2-hydroxypropanoïque, 2-

oxopropano'ique, éthanedio'que, propanediofque, 1,4-butane-dioïque, 2-

hydroxy-1,4-butanedioïque, 2,3-dihydroxy- 1,4-butanedioïque, 2-

hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylique, 3-phényl-2-propèno'ique, c-

hydroxybenzèneacétique, éthanesulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique,

4-méthylbenzènesulfonique, 2-hydroxy-benzoïique, 4-amino-2-

hydroxybenzoique, 2-phénoxybenzoïque, 2-acétyloxybenzoïque,

picrique, lactique et d'aminoacides.

Le dérivé de pyrimidine de formule (I) définit ci-dessus est utilisé dans la composition appliquée dans des proportions comprises entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,05 et 7% en poids, et en

particulier entre 0,5 et 5% en poids de la composition le contenant.

Le dérivé azolé de formule (II) est utilisé dans des proportions comprises entre 0,05 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 et 7% poids

et en particulier entre 0,2 et 5% en poids de la composition le contenant.

Le milieu physiologiquement acceptable utilisé pour les compositions de l'invention est un milieu pouvant être constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants. Les solvants sont choisis parmi les solvants organiques acceptables choisis plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en C1-C4 comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiobutylique, les alkylèneglycols, alkyléthers d'alkylèneglycols et de dialkylèneglycols tels que le monoéthyléther d'éthylèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol, le monoéthyléther de diéthylèneglycol ou leurs mélanges (tels que des mélanges volatiles tertiaires d'alkyléther d'alkylèneglycols en particulier d'alkyle en C1-C4, d'alkylène en C1-C4 glycol ou de dialkylèneglycol de préférence de dialkylène en Cl-C4 glycol, d'alcool éthylique et d'eau; les alkyléthers d'alkylène glycols préférés sont les monoéthyléthers de l'éthylène glycol, le monométhyléther du propylèneglycol, le monométhyléther du diéthylèneglycol). Les solvants, lorsqu'ils sont présents, le sont dans des proportions comprises entre 1 et 80% en poids par rapport au poids total de

la composition.

Ces compositions peuvent également renfermer:

- des oligosaccharides estérifiés tels que ceux décrits dans EP-

A-0 064 012;

- des dérivés d'acide hexosaccharique tels que ceux décrits dans EP-A- 0 375 388, en particulier l'acide glucosaccharique;

- des inhibiteurs de glycosidase tels que ceux décrits dans EP-A-

0 334 586, en particulier le D-glycaro 1,5-lactame; - des inhibiteurs de glycosaminoglycanase et protéoglycanase

tels que ceux cités dans EP-A-0 277 428, en particulier la L-galactono 1, 4-

lactone; - des inhibiteurs de tyrosine kinase tels que ceux décrits dans

EP-A-0 403 238, en particulier le 1-amido 1-cyano-(3,4-

dihydroxyphényl)éthylène; - des hyperémiants tels que: * les esters d'acide nicotinique dont plus particulièrement les nicotinates de benzyle et d'alkyle en C1-C6 et notamment le nicotinate de méthyle, de benzyle, ainsi que le nicotinate de tocophérol; * les bases de xanthine dont plus particulièrement la caféine et la théophilline; * la capsaicine; - des filtres UV-A et UV-B comme les méthoxycinnamates, les dérivés de benzophénone; - des inhibiteurs de la phosphodiestérase tels que la Visnadine ; - des activateurs de l'adénine cyclase tels que le Forskolin; - des antioxydants et capteurs de radicaux libres, en particulier * des radicaux OH tels que le DMSO; * l'(x-tocophérol, BHA, BHT; * la superoxyde dismutase (SOD); - des agents antipelliculaires tels que l'omadine, l'octopirox; - des agents hydratants tels que l'urée, la glycérine, l'acide lactique, les oc-hydroxyacides, la thiamorpholinone et ses dérivés, des lactones; - des agents antiséborrhériques tels que la S carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la thioxolone; - des anti- inflammatoires stéroidiens et non stéroidiens tels que l'hydrocrotisone, la bétaméthasone, la dexaméthasone, l'acide niflumique; - des antiandrogènes et hormones tels que l'estriol, l'estradiol, la thyroxine, l'oxendolone, le diéthylstibelstrol; - des rétinoïdes dont plus particulièrement l'acide t-trans rétinoique appelé encore trétinoïne, l'isotrétinoïne, le rétinol ou la vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le proprionate, le motretinide, l'étretinate, le t-trans rétinoate de zinc; - des antibactériens choisis plus particulièrement parmi l'Irgasan, les macrolides, les pyranosides et les tetracyclines, et notamment l'erythromycine; - des antagonistes de calcium dont on peut citer la Cinnarizine et le Diltiazem à titre d'exemple non limitatifs; - des phospholipides tels que la lécithine; - du diazoxyde (3-méthyl 7-chloro[2H]benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde- 1,1); - des acides linoléiques et linoléniques; - de l'anthraline et ses dérivés; - de l'acide 5-alkanoyl salicylique et ses dérivés tels que décrits dans le brevet FR-25 81 542; des activateurs de pénétration tels que le THF, le 1,4-dioxane, l'alcool oléique, la 2- pyrrolidone, le salicylate de benzyle, etc., - des vitamines ou provitamines tels que la [3-carotène, la biotine, le panthénol et ses dérivés, la vitamine C, les vitamines B2, B4, B6 Ces compositions peuvent également contenir de l'AMP

cyclique, le MPS.

Ces compositions peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des

agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants.

Les compositions conformes à l'invention peuvent également contenir des agents tensio-actifs dont notamment ceux choisis parmi les

agents tensio-actifs non ioniques et amphotères.

Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera les polyhydroxypropyléthers décrits notamment dans les brevets français n

1477 048; 2 091 516; 2 169 787; 2 328 763; 2 574 786; les alkyl(C8-

C9)phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylbne; les alkylpolyglycosides de formule: CnH2n+l (C6Ho005)xH

dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus.

Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, 3ème édition, 1982, et vendus, notamment, sous la dénomination MIRANOL

par la Société MIRANOL.

On peut également utiliser des tensio-actifs cationiques et/ou anioniques. Les composés de l'association conforme à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hétérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane, les scléroglucanes ou les dérivés de cellulose, en particulier les éthers de cellulose, des supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxyéthylacrylates ou méthacrylates ou des supports essentiellement aqueux épaissis en particulier par des acides

polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel, tel que les Carb-

bopol vendus par la Société GOODRICH.

Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,05 et 5% en poids et en particulier entre 0,2

et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.

L'association définie ci-dessus est généralement présente dans une composition unique pouvant se présenter sous forme de lotion, de shampooing, de gel, de mousse, d'émulsion, de dispersion vésiculaire, de

savon, de spray ou de mousse aérosol.

L'invention a encore pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux et/ou du cuir chevelu dans lequel on applique les

composés de formules (I) et (II) sous la forme d'une composition unique.

Une des formes de réalisation de l'invention consiste à conserver, dans des dispositifs séparés, les composés (I) et (II) et à préparer par mélange la composition contenant ces deux composants tout juste avant l'application. Un autre procédé de traitement consiste à appliquer les

composés (I) et (II) de façon successive ou décalée dans le temps.

L'association conforme à l'invention peut être conditionnée, par exemple dans le cas du dernier procédé mentionné, dans un dispositif à plusieurs compartiments, appelé "kit" dont un premier compartiment contient le composé (I) et le second compartiment contient le composé (Il). Ces compositions peuvent être appliquées sur les cheveux ou le cuir chevelu et peuvent s'appliquer, par exemple après un lavage du cuir

chevelu et des cheveux à l'aide d'un shampooing.

Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif: Exemple X: LOTION ANTICHUTE 2,4 Diamino pyrimidine 3 oxyde 3 g Kétoconazole 0,5 g Propylne glycol 20 g Ethanol 95 30 g Eau qsp 100 g Cette lotion est appliquée quotidiennement à raison de 10 ml sur le cuir chevelu et ce pendant 2 à 3 mois. On constate alors un net ralentissement

de la chute quotidienne des cheveux.

Exemple l: SHAMPOOINGANTI-CHUTE 2,4 Diamino pyrimidine 3 oxyde 1,5 g Kétoconazole 0,3 g

Polyglyceryl 3-hydroxylaurylether 26 g M.A.

Hydroxy propyl cellulose vendue sous la 0 dénomination de Klucell G par la sté HERCULES 2 g Conservateur qs Ethanol 95 50 g Eau qsp 100 g Ce shampooing est utilisé quotidiennement à raison de 15 g par chevelure avec un temps de pose de l'ordre d'une minute et ceci pendant une période de 4 mois. On observe alors un ralentissement notable de la chute

quotidienne des cheveux.

Exemple III: GEL ANTI-CHUTE NIOSOME 2,4 Diamino pyrimidine 3 oxyde 0,75 g Huile essentielle d'Eucalyptus 1 g Econazole 0,25 g Lauryl polyglyceryl 6 cetearyl glycoléther 1,9 g Na Glutamate de suif hydrogéné vendu sous la dénomination ACYLGLUTAMATEHS 110 par la Sté AJINOMOTO 0,1 g Conservateurs qs CARBOPOL 934P vendu par la Sté

BFGOODRICH CORPORATION 0,3 g M.A.

Agent de neutralisation qs pH 7 Eau qsp 100 g Ce gel est appliqué 2 fois par jour (matin et soir) en raison de 25 g sur la totalité du cuir chevelu avec un massage terminal. Après 3 mois

d'application la chute quotidienne des cheveux est clairement ralentie.

Exemple IV: LOTION ANTICHUTE Minoxidil 2 g Kétoconazole 0,4 g Propylène glycol 20 g Ethanol 95' 50 g Eau qsp 100 g Cette lotion est utilisée de la même manière que l'exemple 1. Les résultats

observés sont du même ordre.

Claims (18)

REVENDICATIONS

1. Association destinée à induire et/ou à stimuler la croissance

des cheveux et diminuer leur chute, caractérisée par le fait qu'elle com-

prend: au moins un dérivé de pyrimrnidine répondant à la formule (I): o :4'

R2 N (R)

'sN R4 dans laquelle: R1 désigne un groupement alkyle inférieur ou NHR5, dans lequel R5 désigne hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R2 désigne hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou NHR6, dans lequel R6 désigne hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, R3 désigne un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle ou haloarylalkyle; et R4 désigne un atome d'hydrogène, un groupement -O-R9 ou -S-R9 dans lequel R9 désigne un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle ou haloarylalkyle, ou un groupement:

I N R7

-N\ R8 dans lequel R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, désigne hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylaryle, cycloalkyle, R7 et R8 peuvent également former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, choisi parmi les groupements aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazépinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylène imine, morpholine et alkyle inférieur- 4 pipérazidinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur les atomes de carbone par un à trois groupements alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy, ou au moins un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, et au moins un dérivé azolé répondant à la formule: [I N D.sN. CH2\_ (Il) 0 0

]} CH2-0 I

I

dans laquelle D représente CH ou N; E représente un groupement phényle pouvant être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, groupements alkyle ou alcoxy; G désigne: a) un groupement -N=C=S; ou

/R

b) un radical de formule -N \ R10 o R9 et Ro10, indépendamment l'un de l'autre, désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle; ou c) un radical de formule: X Il -NH- C- (Y)mrn - R11 o X désigne un atome O ou S, Y désigne O ou NH, m désigne un nombre entier O ou 1, et R1l désigne hydrogène, un groupement alkyle, alkyle mono- ou dihalogéné, phényle pouvant être substitué par 1 à 2 atomes d'halogène, groupements alkyle ou alcoxy; ou d) un radical ayant pour formule - ou -N Z Ncl \_ o Z désigne CH2, O ou N-R12, o R12 désigne un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, un groupement mono ou polyhydroxyalkyle, alcoxy, alcoxy alkyle, acyle, alkylsulfonyle, phénylméthylsulfonyle, alcoxycarbonyle, acyloxy, alcoxycarbonyl alkyle, phénoxycarbonyle, aminocarbonyle, mono ou di-alkyle aminocarbonyle, aminocarbonylalkyle, alkyle aminocarbonylalkyle, alkyle aminothioxoalkyle, alkylthioxoalkyle, aryle, arylalkyle ou benzoyle pouvant être substitué par 1 à 2 atomes d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; et I désigne hydrogène ou un groupement nitro, ou au moins un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, les composés (I) et (II) faisant partie d'une même composition ou étant destinés à être utilisés séparément, soit

simultanément, soit de façon successive ou décalée dans le temps.

2. Association selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les dérivés de pyrimidine de formule (I) sont choisis parmi les composés répondant à la formule (I), dans laquelle R4 désigne un atome d'hydrogène.

3. Association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que les dérivés de pyrimidine de formule (I) sont choisis parmi les composés répondant à la formule (I), dans laquelle R1 désigne amino, R2

désigne amino, R3 désigne hydrogène ou chlore et R4 désigne hydrogène.

4. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,

caractérisée par le fait que le dérivé de pyrimidine de formule (I) est le 2,4 diaminopyrimidine 3-oxyde ou l'un de ses sels d'addition d'acides

physiologiquement acceptables.

5. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de pyrimidine de formule (I) est l'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine ou l'un de ses sels d'addition d'acides

physiologiquement acceptables.

6. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 5,

caractérisée en ce que le dérivé azole de formule (II) est choisi parmi

l-acétyl-4- { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-( 1 H-imidazol- 1-ylméthyl)-

1,3-dioxolan-4-ylméthoxy]phényl}-pipérazine;

4- { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2- ( 1H-imidazol- 1-ylméthyl)- 1,3-

dioxolan-4-ylméthoxy]phényl} -morpholine;

N- { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-( 1H-imidazol- 1-ylméthyl)- 1,3-

dioxolan-4-ylméthoxy]phényl} -formamide;

4- { 4- [2-(2,4-dichlorophényl)-2- ( 1 H-imidazol- 1 -ylméthyl)- 1,3-

dioxolan-4-ylméthoxy]phényl} -N-méthyl- 1-pipérazinecarboxamide;

éthyl 4- { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-( 1 H-imidazol-1-ylméthyl)- 1,3di-

oxolan-4-ylméthoxy]phényl}- 1-pipérazinecarboxylate;

méthyl 4- {4-[2-(2,4-dichlorophényl-2-(lH-imidazol- 1-ylméthyl)- 1,3-

dioxolan-4-ylméthoxy]phényl} - 1-pipérazinecarboxylate;

cis-1 -acétyl-4- { 4- [2-(2,4-dichlorophényl)-2-( 1H-imidazol- 1-yl-

méthyl)- 1,3-dioxolan-4-ylméthoxy]-phényl}pipérazine;

cis- 1 { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2- 1H- 1,2,4-triazol- 1-méthyl)-

1,3-dioxolan-4-ylméthoxy]-phényl} -4-(1 -méthyléthyl)-pipérazine;

et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

7. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 6,

caractérisée en ce que le dérivé azole de formule (II) du composant (B) est

le 1-acétyl-4- { 4-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(1lH-imrnidazol- 1ylméthyl)-

1,3-dioxolan-4-ylméthoxy]phényl}-pipérazine ou l'un de ses sels

d'addition d'acides physiologiquement acceptables.

8. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,

caractérisée par le fait que les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables sont choisis parmi les sels d'acide sulfurique, nitrique, thiocyanique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, acéturique, succinique, nicotinique, tartrique, maléique, palmitique, méthane sulfonique,

propanoique, hydroxyacétique, 2-hydroxypropanoïque, 2-

oxopropanoïque, éthanedioîque, propanedioïque, 1,4-butane-dioïque, 2-

hydroxy- 1,4-butanedioï'que, 2, 3-dihydroxy- 1,4-butanedioïque, 2-

hydroxy- 1,2,3-propanetricarboxylique, 3-phényl-2-propènoïique, oc-

hydroxybenzèneacétique, éthanesulfonique, 2-hydroxyéthanesulfonique,

4-méthylbenzènesulfonique, 2-hydroxy-benzoïque, 4-amino-2-

hydroxybenzoïique, 2-phénoxybenzoïique, 2-acétyloxybenzoïique,

picrique, lactique et d'aminoacides.

9. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 8,

caractérisée par le fait que le dérivé de pyrimidine de formule (I) est présent dans des proportions comprises entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,05 et 7% en poids, et en particulier entre 0,5 et 5% en

poids de la composition le contenant.

10. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 9,

caractérisée par le fait que le dérivé azole de formule (II) est présent dans des proportions comprises entre 0,05 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 et 7% en poids, et en particulier entre 0,2 et 5%o en poids de la

composition le contenant.

11. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à

10, caractérisée par le fait que le milieu (physiologiquement acceptable) pour les composés (I) et (II) est un milieu constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvants choisis parmi les alcools inférieurs en C1-C4, les alkylèneglycols, les alkyléthers d'alkylèneglycols et

les dialkylèneglycols.

12. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à

, caractérisée par le fait que l'un au moins des composés (I) ou (II) est

formulé en présence d'un agent épaississant.

13. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à

, caractérisée par le fait que l'un au moins des composés (I) ou (II) est formulé en présence d'un ou plusieurs agents choisis parmi les oligosaccharides estérifiés, les dérivés d'acide hexosacchariques, les inhibiteurs de glycosidase, les inhibiteurs de glycosaminoglycanase et protéoglycanase, les inhibiteurs de tyrosine kinase, les hyperémiants, les filtres UV-A et/ou UV-B, les inhibiteurs de phosphodiestérase, les activateurs de l'adenine cyclase; les antioxydants et capteurs de radicaux libres, des agents antipelliculaires, les agents hydratants, les agents antiséborrhéiques, les tensioactifs, les agents anti- inflammatoires stéroldiens et non stéroïdiens, les agents antiandrogènes, les hormones, les rétinoides, les agents antibactériens, les agents antagonistes du calcium, les phospholipides, le diazoxyde, les acides linoléique ou linolénique, l'anthraline et des dérivés anthracéniques, l'acide S-alkanoyl salicylique et ses dérivés, les activateurs de pénétration, les vitamines ou provitamines.

14. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à

10, caractérisée par le fait que l'un au moins des composés (I) ou (II) est formulé en présence d'agents conservateurs, d'agents stabilisants, d' agents régulateurs de pH, d'agents modificateurs de pression osmotique,

d'agents émulsifiants, d'agents antioxydants, ou de parfums.

15. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à

14, caractérisée par le fait que l'association est présente dans une composition unique sous forme de lotion, de shampooing, de gel, de mousse, d'émulsion, de dispersion vésiculaire, de savon, de spray ou de

mousse aérosol.

16. Utilisation de l'association telle que définie dans l'une

quelconque des revendications 1 à 15, dans le traitement non

thérapeutique de la chute des cheveux.

17. Procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait que l'on applique les composés (I) et (II) de

l'association telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1

à 15, au moyen d'une composition unique ou de façon séparée, soit simultanément, soit de façon successive ou décalée dans le temps, sur les

cheveux ou le cuir chevelu.

18. Dispositif à plusieurs compartiments destiné à être utilisé dans le cadre d'un traitement destiné à induire et à stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute, caractérisé par le fait qu'il comprend dans un premier compartiment un composé (I) tel que défini dans l'une

quelconque des revendications 1 à 5, et dans un second compartiment le

composé (II) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1, 6

et 7.