FR2777085A1 - Technique for extracting samples from a fluid or solid biological sample - Google Patents

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FR2777085A1
FR2777085A1 FR9804144A FR9804144A FR2777085A1 FR 2777085 A1 FR2777085 A1 FR 2777085A1 FR 9804144 A FR9804144 A FR 9804144A FR 9804144 A FR9804144 A FR 9804144A FR 2777085 A1 FR2777085 A1 FR 2777085A1
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suction
pipette
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Cecile Jaravel
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bioMerieux SA
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Abstract

For biological sampling, a manual or automatic pipette or other suction system is used where the pressure and/or air flow can be modified. The lower end of the pipette is inserted to lie at the surface of the sample fluid for the fluid to be drawn into it by suction. Preferred Features: The pressure is set to a level where the apparatus is at rest, and the pressure is registered at the environment which differs from it to show the position of the lower end of the pipette at the surface of the fluid and/or sold sample. The suction-delivery volume is between a few nanoliters and a few microliters and/or the constant pressure variation frequency is between a few Hz and a few hundred Hz. The air flow is 10-50 (preferably 20-30) mu l/sec. The difference in the pressure, from normal levels, allows detection of an anomaly at the sampling mouthpiece, the presence of a mouthpiece at the pipette and/or the presence of at least one air bubble in or at the sample surface. It also gives detection of at least one air bubble if a pressure level is registered after an initial pressure variation, or a free surface of a fluid in the event of a second pressure variation after the first change, or the surface of a solid in the event of a pressure increase. An Independent claim is included for an apparatus with at least one pressure sensor (5) to measure the pressure when at rest or a different pressure, or a difference in pressure formed by an air flow. An evaluation unit (6) analyzes the pressure readings at the sensor (5) to determine if the free end (8) of the apparatus is at the surface (9) of the biological sample (2). A system alters the pressure or the air flow at the apparatus for its condition at rest. A system (4) to vary the pressure has a flexible tube (11) which can be compressed and decompressed regularly by alternating movements such as by a motor-powered cam or crank. The air flow (19) is generated by a pipette (3) plunger (19) which ejects air from the pipette (3). The mouthpiece opening (8) is at a disposable mouthpiece (7).

Description

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DESCRIPTION DESCRIPTION

La présente invention concerne un procédé de prélèvement d'un échantillon biologique par l'intermédiaire d'un appareil d'aspiration- refoulement, tel qu'une pipette, manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate. The present invention relates to a method for drawing a biological sample via a discharge-suction device, such as a pipette, manual or automatic, or not incorporated into a robot. Elle concerne également un procédé de détection It also relates to a method for detecting

de la surface libre d'un échantillon biologique par l'intermédiaire d'un appareil d'aspiration- the free surface of a biological sample via a suction accessory device

refoulement manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate. manual or automatic displacement, or not incorporated into a robot. Enfin, elle concerne un appareil de prélèvement d'un échantillon, tel qu'une pipette, et un appareil de détection de la surface libre d'un échantillon biologique. Finally, it relates to a sample collection device, such as a pipette, and a detection apparatus of the free surface of a biological sample. Quel que soit l'appareil concerné, celui-ci peut être Whatever the device in question, it may be

manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate. manual or automatic, or not incorporated into a PLC.

Il s'agit d'une nouvelle méthode de détection de niveau de liquide biologique dans une This is a new level detection method in a biological fluid

cuvette ou tube d'analyse tout particulièrement nécessaire sur analyseur automatique. holder or test tube particularly necessary on automatic analyzer.

L'état de la technique montre que de nombreuses méthodes sont souvent utilisées sur The state of the art shows that many methods are often used on

d'autres automates. other controllers.

Ces méthodes peuvent être électriques. These methods can be electric.

Premièrement, c'est le cas de l 'aiguille métallique non jetable, qui remplit la fonction d'électrode, la deuxième électrode étant le liquide dans lequel l'aiguille va plonger. First, in the case of non-disposable metal needle, which performs the function of electrode, the second electrode being the liquid in which the needle will plunge. Lorsque cette aiguille rentre en contact avec l'échantillon biologique une variation d'impédance, capacitance ou résistance, après amplification, déclenche l'arrêt du moteur de descente When the needle comes into contact with the biological sample a change in impedance, capacitance or resistance, after amplification, triggers the stop of the descent engine

d'aiguille. needle.

Deuxièmement, on peut utiliser un cône ou embout conducteur qui est enfichable et donc jetables après chaque prélèvement par la pipette associée au cône. Second, one can use a cone or tip conductor which is pluggable and therefore disposable after each sample by the pipette associated with the cone. Ces derniers sont fabriqués dans un matériau plastique chargé en particules de carbone, la liaison électrique est assurée These are manufactured in a plastic material loaded with carbon particles, the electrical connection is ensured

par le préhenseur de cônes qui lui sera obligatoirement métallique. by gripper cones that it will necessarily be metallic.

Troisièmement, d'autres systèmes fonctionnent par l'addition à l'aiguille ou au cône de prélèvement de deux électrodes flanquées, de part et d'autre de l'aiguille ou du cône, et assurant la conduction électrique lorsque ces électrodes entrent en contact avec le liquide biologique. Third, other systems operate by adding to the needle or sampling cone flanked two electrodes on either side of the needle or cone, and providing electrical conduction when said electrodes come into contact with the biological fluid. Cette dernière variante présente le défaut majeur de contaminer les électrodes à chaque fois qu 'elles entrent en contact avec un nouveau liquide biologique, nécessitant dans ce The latter variant has the major drawback of contaminating the electrodes each time that they come into contact with a new body fluid, requiring in this

cas l 'adjonction d'un système de lavage décontaminant. If the addition of a washing system decontaminant.

Ces méthodes peuvent être optiques. These methods can be optical.

Premièrement, on peut utiliser une caméra visualisant le niveau de liquide et l'entrée en First, one can use a camera viewing the liquid level and the entry into

contact de l'aiguille avec le liquide. contact of the needle with the liquid.

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Deuxièmement, on peut également utiliser un système optoélectronique c'est-à-dire qu 'un photo détecteur détecte le niveau de liquide et l 'amerrissage de l 'aiguille ou de la pointe Second, one can also use an optoelectronic system, that is to say that a photo sensor detects the liquid level and the landing of the needle or tip

de prélèvement dans le liquide. sampling in the liquid.

Selon tous les modes de réalisation des moyens de prélèvement, associés à des moyens électriques ou optiques, lors du prélèvement, l'aiguille ou l'embout de prélèvement plonge dans l'échantillon biologique à prélever. According to all embodiments of the sampling means, associated with electrical or optical means, during the sampling, the needle or the sampling tip is immersed in the biological sample to be taken. Si l'aiguille ou pointe rentre trop profondément dans le liquide de l'échantillon, il y a, d'une part, un risque de contamination par l'extérieur de l'aiguille et, d'autre part, un problème de " surdose ", c'est-à-dire que la quantité de liquide biologique ayant mouillé la paroi externe de l'aiguille ou de la pointe sera tout ou partiellement déposée après transfert dans le fond de la cuvette d'analyse faussant ainsi l'exactitude de la dose répartie. If the needle or tip goes too deep into the sample liquid, there is, on the one hand, a risk of contamination by the outside of the needle and, on the other hand, a problem of "overdose ", that is to say the quantity of biological liquid having wet the outer wall of the needle or the tip will be wholly or partially deposited after transfer to the bottom of the distorting test cuvette and the accuracy of the distributed dose. De plus les techniques actuelles, qui évitent à l'aiguille ou l'embout de prélèvement de plonger trop profondément dans un échantillon biologique à prélever, nécessitent la présence de moyens de détection complexes (caméra, embouts en carbone, etc) de la surface libre de l'échantillon, moyens qui sont donc onéreux et rendent leur diffusion sur le marché confidentielle. More current techniques which avoid needle or sampling tip to dive too far into a biological sample to be taken, require the presence of complex sensing means (camera, carbon end caps, etc.) of the free surface of the sample means that are so costly and make them available on the market confidential. L'invention propose donc de solutionner l'ensemble de ces problèmes en proposant des procédés et appareils simples à mettre en oeuvre. The invention therefore proposes to solve all these problems by providing methods and simple devices to implement. Ceux-ci permettent de supprimer au maximum tous les contacts électriques sources de problèmes, d'utiliser des embouts jetables non conducteurs donc moins coûteux et moins critiques à fabriquer, et de réutiliser un capteur déjà disponible pour la détection de bouchage d'aiguille A cet effet, la présente invention concerne un procédé de prélèvement d'un échantillon biologique par l'intermédiaire d'un appareil d'aspiration- refoulement, tel qu'une pipette, manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate, caractérisé en ce qu'il consiste - à actionner un moyen engendrant une variation de pression au sein de l'appareil, - à positionner l'extrémité inférieure libre dudit appareil d'aspiration- refoulement de manière à ce qu'elle affleure la surface libre de l'échantillon biologique, et These allow for maximum control all electrical contacts sources of problems, use disposable tips nonconductive therefore less expensive and less critical to manufacture, and to reuse already available sensor for needle blockage detection To this Indeed, the present invention relates to a method for drawing a biological sample via a discharge-suction device, such as a pipette, manual or automatic, or not incorporated into an automaton, characterized in that it consists - actuating a means creating a pressure variation within the device, - positioning the lower free end of said discharge-suction apparatus so that it is flush with the free surface of the sample biological, and

- à prélever une quantité dudit échantillon par aspiration au moyen de l'appareil. - to withdraw a quantity of said sample by suction by means of the device.

Ce procédé consiste, préalablement au prélèvement, à mesurer la pression au sein de l'appareil d'aspiration-refoulement, et à déclencher ledit prélèvement dès que l'extrémité The method includes, prior to removal, measuring the pressure within the suction-discharge device, and to trigger said sample as soon as the end

inférieure libre dudit appareil affleure la surface libre de l'échantillon biologique. said lower free device flush with the free surface of the biological sample.

Selon une variante, le procédé consiste, préalablement au prélèvement, à mesurer une surpression au sein de l'appareil d'aspiration-refoulement, due à l'affleurement de l'extrémité inférieure libre dudit appareil à la surface libre de l'échantillon biologique, et à déclencher ledit prélèvement. According to a variant, the method comprises, prior to removal, measuring a pressure within the suction-discharge device, due to the exposure of the lower free end of said apparatus at the free surface of the biological sample and to trigger said sampling. La présente invention concerne également un procédé de détection de la surface libre d'un échantillon biologique par l'intermédiaire d'un appareil d'aspiration-refoulement manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate, caractérisé en ce qu'il consiste: - à actionner un moyen engendrant une variation de pression au sein de l'appareil, variation de pression qui correspond à l'état de repos dudit appareil, et - à détecter une pression, au sein de l'appareil d'aspiration-refoulement, qui est différente de la variation de pression au repos, cette pression correspondant à la position dans laquelle The present invention also relates to a free surface method for detecting a biological sample by means of a manual or automatic suction-discharge device, or not incorporated into an automaton, characterized in that it consists: - actuating a means creating a pressure variation within the device, pressure variation which corresponds to the rest state of said apparatus, and - detecting a pressure within the suction-discharge device, which is different from the pressure variation at rest, this pressure corresponding to the position in which

l'extrémité inférieure libre dudit appareil affleure la surface libre de l'échantillon. the lower free end of said apparatus flush with the free surface of the sample.

Dans tous les cas de figure, la variation de volume aspiré-refoulé est comprise entre quelques nanolitres (nl) et quelques microlitres (il), et/ou la variation constante de pression, autrement appelée fréquence, est comprise entre quelques Hertz et quelques centaines de Hertz (Hz). In any case, the change sucked-discharge volume between a few nanoliters (nl) and a few microliters (it), and / or the constant pressure variation, otherwise known frequency is between a few Hertz and a few hundred Hertz (Hz). De plus, une variation de pression différente de la variation de pression normalement créée par le moyen engendrant cette variation, avant l'affleurement, permet de détecter une anomalie de l'embout de prélèvement et/ou la présence d'au moins une bulle d'air dans ou à la In addition, a pressure variation different from the pressure variation normally created by the generating means this variation, before the flush, to detect an abnormality of the sampling tip and / or the presence of at least one bubble air in or

surface de l'échantillon. sample surface.

L'invention concerne encore un appareil de prélèvement d'un échantillon biologique, tel qu'une pipette, manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate, caractérisé par le fait qu'il comporte: - au moins un moyen engendrant une variation de pression au sein de l'appareil au repos, - au moins un capteur de pression pour mesurer la variation de pression au repos ou une pression différente de cette variation de pression au sein de l'appareil, et - des moyens d'analyse des paramètres de mesure du ou des capteurs pour permettre le prélèvement, lorsque l'extrémité inférieure libre dudit appareil d'aspiration- refoulement affleure The invention further relates to a charging device of a biological sample, such as a pipette, manual or automatic, or not incorporated into an automaton, characterized in that it comprises: - at least one means generating a variation of pressure within the device at rest, - at least one pressure sensor for measuring the pressure variation at rest or a pressure different from this pressure variation within the device, and - the parameters of the analysis means measurement of the sensor to permit removal, when the lower free end of said discharge-suction device is flush

la surface libre de l'échantillon biologique. the free surface of the biological sample.

Selon un mode particulier de réalisation l'appareil de détection de la surface libre d'un échantillon biologique est manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate; According to a particular embodiment, the free surface of the detection apparatus of a biological sample is manual or automatic, or not incorporated into a controller; il comporte: - au moins un moyen engendrant une variation de pression au sein de l'appareil au repos, - au moins un capteur de pression pour mesurer la variation de pression au repos ou une pression différente de cette variation de pression au sein de l'appareil, et it comprises: - at least one means creating a pressure variation within the device at rest, - at least one pressure sensor for measuring the pressure variation at rest or a pressure different from this pressure variation within the unit, and

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- des moyens d'analyse des mesures du ou des capteurs pour détecter l'affleurement de l'extrémité inférieure libre de l'appareil d'aspiration-refoulement par rapport à la surface libre - means for analyzing measurements or sensors for detecting the exposure of the lower free end of the suction-discharge device with respect to the free surface

de l'échantillon biologique. the biological sample.

Le moyen engendrant une variation de pression est constitué par un tube souple pouvant être compressé et décompressé régulièrement par tout mécanisme de mouvement alternatif, tel The means creating a pressure variation consists of a flexible tube which can be compressed and decompressed regularly by any reciprocating mechanism, such

qu'une came, un maneton, associé à un moteur. a cam, a crank, associated with a motor.

L'extrémité inférieure libre de l'appareil est portée par un embout jetable. The lower free end of the apparatus is carried by a disposable tip.

Les dessins ci-joints sont donnés à titre d'exemples indicatifs et non limitatifs d'un The accompanying drawings are given by way of example and are not limiting a

mode préférentiel de réalisation de la présente invention. preferred embodiment of the present invention.

La figure 1 représente une vue schématique d'un appareil de prélèvement selon 1 shows a schematic view of a sampling device according

l'invention qui permet la mise en oeuvre du procédé de prélèvement. the invention allows the implementation of the sampling method.

La figure 2 représente une vue du signal électrique à la sortie du capteur de pression visualisée par un oscilloscope, lors de l'utilisation d'un appareil selon la figure 1 dans le cas 2 shows a view of the electrical signal at the output of the pressure sensor displayed by an oscilloscope, when using a device according to Figure 1 in the case

d'un liquide non mouillant. a non-wetting liquid.

La figure 3 représente une vue identique à la figure 2 dans le cas d'un liquide mouillant. 3 shows a view identical to Figure 2 in the case of a wetting liquid.

La figure 4 représente un détail D de la figure 3. Figure 4 shows a detail D in Figure 3.

La figure 5 représente une vue en coupe au niveau de l'extrémité inférieure de l'embout 5 shows a sectional view at the lower end of the nozzle

qui affleure la surface d'un liquide non mouillant. which is flush with the surface of a non-wetting liquid.

La figure 6 représente une vue identique à la figure 5 dans le cas d'un liquide mouillant. 6 shows a view identical to Figure 5 in the case of a wetting liquid.

La figure 7 représente une vue d'un signal électrique classique à la sortie du capteur de 7 shows a view of a conventional electric signal to the output of sensor

pression visualisée par un oscilloscope. pressure displayed by an oscilloscope.

La figure 8 représente une vue d'un signal électrique identique à celui de la figure 7 mais perturbé par la présence de nombreuses petites bulles à la surface de l'échantillon constituant Figure 8 shows a view of the same electrical signal to that of Figure 7 but disturbed by the presence of many small bubbles on the sample surface component

une mousse. a foam.

Enfin, la figure 9 représente une vue d'un signal électrique identique à la figure 7 mais perturbé par la présence d'une bulle d'air à l'intérieur de l'échantillon, bulle d'air qui est aspirée Finally, Figure 9 shows a view of the same electric signal in Figure 7 but disrupted by the presence of an air bubble inside the sample, air bubble which is sucked

par l'appareil d'aspiration-prélèvement. by the suction-removal device.

Dans la suite du texte, il faut comprendre le terme affleurer comme étant un équivalent de entrer en contact. In the following text, you have to understand the term flush as an equivalent of contact. Un embout étant assimilé sensiblement à un tube creux, l'affleurement est donc synonyme de contact entre l'extrémité inférieure libre de l'embout et la surface libre de l'échantillon biologique à prélever, sans que les parois latérales extérieures dudit embout ne soient souillées par l'échantillon. A mouthpiece being substantially equated with a hollow tube, the flush is therefore synonymous with contact between the lower free end of the tip and the free surface of the biological sample to be taken, without the outside side walls of said cap are soiled by the sample. En fait, les parois latérales intérieures ou extérieures sont ou non souillées, avant le prélèvement, selon que ledit échantillon biologique est un liquide mouillant ou non-mouillant. In fact, the inner or outer side walls are soiled or not, prior to sampling, in that said biological sample is a wetting or non-wetting liquid. En fait l'affleurement doit pouvoir permettre le prélèvement sans In fact the outcrop must allow the free sampling

création de bulles d'air ou autre gaz en souillant le moins possible l'extérieur de l'embout. Creation of air bubbles or other gas contaminating minimally outside the nozzle.

Il convient de noter tout d'abord, pour une bonne compréhension des figures 2 à 4 et 7 à 9, que le temps s'écoule de la droite vers la gauche de chaque feuille, et que la position située au-dessus de la ligne de base 21 correspond à une dépression alors que la position située au- It should be noted first of all, for a good understanding of Figures 2 to 4 and 7 to 9, as the time elapses from right to the left of each sheet, and the position located above the line of base 21 corresponds to a depression while the located position au

dessous de la ligne de base 21 correspond à une surpression. below the base line 21 corresponds to an overpressure.

Selon la figure 1, un appareil de prélèvement 1, selon la présente invention, est bien représenté. According to Figure 1, a collection apparatus 1 according to the present invention, is shown. Cet appareil 1 est essentiellement constitué par une pipette 3 qui permet le prélèvement This apparatus 1 is essentially constituted by a pipette 3 which permits removal

d'un échantillon biologique 2 contenu à l'intérieur d'une cuvette d'analyse 10. a biological sample 2 contained within an assay vessel 10.

La pipette 3 est essentiellement constituée d'un corps extérieur 18 contenant un piston 19. La mobilité du piston 19, selon F1 et F2, à l'intérieur du corps 18 de la pipette 3, permet respectivement l'aspiration et le rejet du liquide à prélever 2. Bien entendu, il y a présence de The pipette 3 is essentially constituted by an outer body 18 containing a piston 19. The mobility of the piston 19, according to F1 and F2, inside the body 18 of the pipette 3 respectively allows the suction and discharge of the liquid to take 2. of course, there is the presence of

joints d'étanchéité 20 entre le piston 19 et le corps 18 de la pipette 3. seals 20 between the piston 19 and the body 18 of the pipette 3.

De manière classique également, on dispose à l'extrémité libre du corps de la pipette 18, Classic also way it has at the free end of the body of the pipette 18,

un embout 7, également appelé cône ou pointe de prélèvement. an end piece 7, also called cone or sampling tip.

Un des problèmes essentiels lorsque l'on effectue le prélèvement d'un liquide biologique 2 consiste dans le fait que la quantité prélevée varie en fonction des caractéristiques de mouillabilité du liquide 2. Cette variabilité du volume prélevé, même si elle est faible, peut avoir des conséquences sur les résultats des analyses effectuées. One key problem when performing the sampling of a biological fluid 2 consists in the fact that the amount removed varies depending on the wettability characteristics of the liquid 2. The variability of the sample volume, even if it is low, may have affect the results of the analyzes. Il y a donc une réelle nécessité de gommer les différences des volumes prélevés lorsque l'échantillon biologique 2 est un So there is a real need to eliminate differences in volumes collected when the biological sample 2 is

liquide mouillant ou non. wetting liquid or not.

Pour ce faire la présente invention propose d'associer à la pipette 3 précédemment décrite, un moyen permettant d'engendrer une variation de pression, référencée globalement 4 sur la figure 1. A ce moyen engendrant une variation de pression 4 est également associé un capteur de pression 5 qui mesure la pression et les variations de pression lors de l'utilisation de la pipette 3. Bien entendu, pour que l'ensemble de ces constituants fonctionne, il y a nécessité d'utiliser des moyens d'analyse 6 des paramètres de mesure issus du capteur 5 pour permettre le To do this the present invention proposes to associate the pipette 3 previously described, a means for generating a variation in pressure, generally referenced 4 in Figure 1. At this means creating a pressure variation 4 is also associated with a sensor pressure 5 which measures the pressure and pressure variations during use of the pipette 3. of course, for all of these components work, there is need to use analysis means 6 settings measurement from the sensor 5 to enable

prélèvement dans des conditions optimales qui seront décrites ci-après. levy in optimal conditions that will be described below.

Ces conditions optimales de prélèvement sont celles dans lesquelles l'extrémité inférieure libre 8 de l'embout 7 se situe au niveau de la surface libre 9 de l'échantillon biologique 2 à prélever, comme cela est bien représenté à la figure 1 mais également sur les figures 5 et 6. Dans cette configuration, il est bien entendu évident que le cône 7 ne sera pas souillé, au niveau de sa surface extérieure, par le liquide à prélever 2. Cette caractéristique These optimal conditions sampling are those in which the lower free end 8 of the nozzle 7 is at the level of the free surface 9 of the biological sample 2 to be removed, as is well shown in Figure 1 but also on figures 5 and 6. in this configuration, it is of course clear that the cone 7 will not be stained, at its outer surface, by the liquid to be sampled 2. this characteristic

permet d'éviter une première source d'erreur. avoids a first source of error.

D'autre part, si l'on se reporte aux figures 5 et 6, on remarque qu'il y a une grande différence entre les échantillons biologiques 2 à prélever selon que ceux-ci sont ou non des liquides mouillants c'est-à-dire ayant la propriété de s'étendre sur une surface entrant en contact On the other hand, if one refers to Figures 5 and 6, it is noted that there is a big difference between the two biological samples to be taken depending on whether they are or not wetting liquid that is to -dire having the property to extend over a surface contacting

avec de tels liquides. with such liquids.

Dans le cas d'un liquide 2 non mouillant comme représenté à la figure 5, celui-ci 2 reste à l'extérieur de l'embout 7 et la surface libre 26 dudit échantillon 2 au sein de la pipette 3 ne In the case of a non-wetting liquid 2 as shown in Figure 5, the latter 2 remains outside of the nozzle 7 and the free surface 26 of the sample 2 within the pipette 3 does

pénètre pas dans celle-ci 3. not penetrate therein 3.

Dans le cas d'un liquide 2 mouillant, celui-ci 2 pénètre à l'intérieur de l'embout 7, de façon plus ou moins importante selon la mouillabilité dudit liquide 2. La surface libre 27 de In the case of a liquid wetting 2, the latter two into the interior of the nozzle 7, in a more or less important depending on the wettability of said fluid 2. The free surface 27 of

l'échantillon 2 est alors positionnée au sein de la pipette 3. Sample 2 is then positioned within the pipette 3.

Bien entendu les courbes des figures 2 et 3, correspondant respectivement aux deux possibilités des figures 5 et 6, sont modifiées selon la nature mouillante ou non de l'échantillon biologique 2. Ainsi le signal 22a, lorsque l'extrémité 8 est en contact de la surface libre 9 d'un liquide non mouillant avant aspiration, se différencie du signal 22b, lorsque l'extrémité 8 est en Of course, the curves of Figures 2 and 3, corresponding respectively to the two possibilities of Figures 5 and 6, are modified according to the nature or non-wetting of the biological sample 2. Thus the signal 22a, when the end 8 is in contact the free surface 9 of a non-wetting liquid prior to suction, 22b differs from the signal, when the end 8 is

contact de la surface libre 9 d'un liquide mouillant également avant aspiration. contacting the free surface 9 of a wetting liquid also before aspiration.

La différence réside dans le fait que le signal 22a est situé au-dessus de la ligne de base 21 correspondant à la pression atmosphérique alors que le signal 22b est situé au-dessous de cette ligne 21 L'objet de la présente invention est donc également de détecter la surface libre 9 d'un The difference lies in the fact that the signal 22a is located above the base line 21 corresponding to the atmospheric pressure while the signal 22b is located below this line 21 The object of the present invention is thus also detecting the free surface 9 of a

échantillon 2 que celui-ci soit mouillant ou non. Sample 2 that it is wetting or not.

Pour ce faire, l'intérieur de l'embout 7 est associé à la fois au capteur de pression 5 et au moyen engendrant une variation de pression 4. Selon un mode de réalisation représenté à la figure 1, le moyen engendrant une variation de pression 4 est constitué par un support 12 qui peut éventuellement être intégré dans un automate, non représenté sur les figures. To do this, the interior of the nozzle 7 is associated with both the pressure sensor 5 and the means generating a pressure variation 4. According to one embodiment shown in Figure 1, the means creating a pressure variation 4 consists of a support 12 which may optionally be integrated in a controller, not shown in the figures. Ce support 12 This support 12

est constitué, par exemple, par la carcasse ou la structure de l'automate. consists, for example, the carcass or the controller structure.

Cette structure 12 fait office de support pour un vilebrequin 13 auquel il est relié par un This structure 12 acts as a support for a crankshaft 13 to which it is connected by a

axe de rotation. rotation axis. Le vilebrequin 13 est également associé à l'une des extrémités d'une bielle 14. The crankshaft 13 is also associated with one end of a connecting rod 14.

L'autre extrémité de cette bielle 14 est quant à elle reliée à un galet presseur 15 dont le mouvement sera alternatif selon F4 et F5 pour permettre la compression entre le galet presseur The other end of this connecting rod 14 is in turn connected to a pressure roller 15, the movement will alternate according to F4 and F5 to allow the compression between the pressure roller

et une enclume 16 d'un tuyau souple 11. and an anvil 16 of a hose 11.

L'enclume 16 est en fait solidaire du support 12 et ne peut pas bouger, ce qui n'est pas le cas du galet presseur 15. Le tuyau souple 11 quant à lui, comporte deux extrémités; The anvil 16 is in fact integral with the support 12 and can not move, which is not the case of the pressure roller 15. The hose 11 in turn comprises two ends; une première extrémité est bouchée par l'intermédiaire d'un bouchon 17 alors que l'autre extrémité est reliée mécaniquement à la pipette 3. Plus précisément, l'intérieur du tuyau souple 11 est en relation directe avec l'intérieur de la pipette 3 au niveau de l'espace délimité par le corps de la pipette 18, le piston 19 et l'embout 7. Il est donc facile de comprendre que le moteur non représenté sur les figures va actionner en rotation, selon F3, le vilebrequin 13, le mouvement du galet presseur 15 s'effectuera selon F4 puis F5 pour permettre, d'une part, la compression et, d'autre part, la décompression du tuyau souple 11 contre l'enclume 16. Lorsque le mouvement du galet 15 s'effectuera selon F4, le tuyau 1 1 sera pressé et il y aura un flux d'air qui arrivera au sein de la pipette 3. Lorsqu'au contraire le galet presseur 15 s'effectuera selon F5, la pression exercée sur le tuyau 11 sera éliminée et ledit tuyau 1 1 pourra réaspirer l'air qui avait été inject a first end is closed by means of a plug 17 while the other end is mechanically connected to the pipette 3. More precisely, inside the flexible tube 11 is in direct contact with the interior of the pipette 3 at the space delimited by the body of the pipette 18, the piston 19 and the nozzle 7. It is therefore easy to understand that the motor not shown in the figures will actuate in rotation, according to F3, the crankshaft 13, the movement of the presser roller 15 will be carried out according to F4 and F5 to allow, on the one hand, compression and, on the other hand, the decompression of the hose 11 against the anvil 16. When the movement of the roller 15 s' effected in accordance F4, the pipe 1 1 is pressed and there will be a flow of air which come within the pipette 3. in contrast, when the presser roller 15 will be carried along F5, the pressure exerted on the pipe 11 will eliminated and said pipe 1 1 could suck back air which had been injected à l'intérieur du corps 18 de la pipette 3. Le mouvement du galet presseur 15 est en moyenne de quelques Hertz à quelques centaines de Hertz. inside the body 18 of the pipette 3. The movement of the pressure roller 15 is on average a few Hertz to a few hundred Hertz. Le tuyau 11 est choisi pour que le volume The pipe 11 is selected so that the volume

déplacé c'est-à-dire aspiré et refoulé soit de quelques nanolitres à quelques microlitres. moved it to say sucked and discharged from a few nanoliters to a few microliters.

Il est donc aisé de comprendre, en rapport avec les figures 2 et 3, que chaque signal transmis par le capteur de pression 5 comporte essentiellement trois zones bien définies: A, B et C. Dans le cas de la zone A, le signal électrique à la sortie du capteur 5 correspond à la position avant qu'il y ait contact entre l'extrémité 8 de l'embout 7 et l'échantillon 2. Dans le cas de la zone B, le signal du capteur 5 correspond à la position après qu'il y a eu contact entre l'extrémité 8 et l'échantillon 2, mais avant aspiration par la pipette 3. Dans le cas de la zone C enfin, le signal correspond à la position après contact entre l'extrémité 8 et l'échantillon 2, mais It is therefore easy to understand in connection with Figures 2 and 3, each signal transmitted by the pressure sensor 5 comprises essentially three well defined zones: A, B and C. In the case of the zone A, the electrical signal at the output of the sensor 5 corresponds to the position before there is contact between the end 8 of the nozzle 7 and the sample 2. in the case of the zone B, the sensor signal 5 corresponding to the position after that there was contact between the end 8 and the sample 2, but before the suction pipette 3. in the case of area C finally, the signal corresponds to the position after contact between the end 8 and sample 2, but

après aspiration. after aspiration.

En fait le signal dans la zone A est plus compliqué et se décompose en deux zones Ai et A2, comme représenté la figure 4 qui est une détail de la figure 3. Cette décomposition existe également dans le cas de la figure 2. La zone AI correspond à un signal de mesure de la pression atmosphérique avant que le moyen 4 engendrant une variation de pression ne soit mis en fonctionnement. In fact the signal in the area A is more complicated and is divided into two zones and A 2, as shown in Figure 4 is a detail of Figure 3. This decomposition is also in the case of Figure 2. The AI ​​area corresponds to an atmospheric pressure measuring signal before the means 4 for creating a pressure variation is put into operation. La zone A2 correspond à un signal de mesure de la pression atmosphérique après que le moyen 4 engendrant une variation de pression a été mis en fonctionnement. The area A2 corresponds to a signal for measuring the atmospheric pressure after the means 4 generating a pressure variation has been operated. Ainsi le signal Ai est complètement plat, alors qu'avec A2, il y a une légère amplitude due aux Thus the signal Ai is completely flat, while with A2, there is a slight amplitude due to

mouvements de l'air selon F4 et F5. air movement according F4 and F5.

Cette technique permet ainsi de détecter la surface libre 9 d'un échantillon biologique 2 This technique thus makes it possible to detect the free surface 9 of a biological sample 2

quelle que soit la nature mouillante ou non mouillante de cet échantillon 2. regardless of wetting or non-wetting nature of the sample 2.

La présente invention concerne donc un procédé de prélèvement d'un échantillon biologique 2 par l'intermédiaire d'un appareil d'aspirationrefoulement, un procédé de détection The present invention therefore relates to a method for drawing a biological sample 2 via a aspirationrefoulement apparatus, a method for detecting

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de la surface libre 9 d'un échantillon biologique 2 par l'intermédiaire, éventuellement, de ce même appareil. the free surface 9 of a biological sample 2 via, optionally, of the same device. Enfin, elle concerne un appareil de prélèvement 1 d'un échantillon 2, tel qu'une Finally, it relates to a sampling apparatus 1 a sample 2 such as a

pipette 3, et un appareil de détection de la surface libre d'un échantillon biologique. pipette 3, and an apparatus for detecting the free surface of a biological sample.

Ces nouveaux procédés et appareils de détection de niveau de liquide biologique dans une cuvette ou tube d'analyse sont tout particulièrement nécessaires pour les analyseurs automatiques. These new processes and level sensing devices of biological fluid in a cup or test tube are especially needed for automated instruments. En fait, lorsqu'un embout, pointe ou cône de prélèvement 7 rentre en contact avec un liquide 2, tel que sérum ou réactif biologique, une légère surpression est générée à l'intérieur de l'embout 7. Ceci est lié et dépendant de la mouillabilité des embouts 7, ainsi qu'aux tensions In fact, when a tip, tip or sampling cone 7 comes into contact with a liquid 2, such as serum or biological reagent, a slight overpressure is generated inside the tip 7. This is related and dependent wettability of the tips 7, as well as tensions

hydrostatiques des différents liquides prélevés 2. hydrostatic different fluids taken 2.

Cette augmentation de pression, typiquement de quelques centaines de micro bars, est détectable à l'aide, par exemple, d'un capteur 5 issu de la technologie de micro usinage standard dans le commerce. This increase in pressure, typically a few hundred microseconds bars is detectable using, for example, a sensor 5 from standard micromachining technology commercially. Ce phénomène de micro capillarité est présent dans la majorité des liquides This phenomenon of micro capillary is present in the majority of liquids

biologiques, cependant certains liquides peu mouillants mettent en défaut ce concept décrit ci- biological, though some little wetting liquids put in default concept described

dessus puisque ce liquide, comme son nom l'indique, ne rentre pas spontanément dans la pointe de prélèvement 7, et ne génère pas une petite surpression nécessaire au fonctionnement du since above this liquid, as its name implies, does not fall spontaneously into the sample tip 7, and does not generate a small positive pressure required to operate the

capteur 5, d'o la recherche d'un marqueur de présence de liquide. sensor 5, from which the search for a presence of liquid marker.

L'invention consiste donc à injecter dans l'espace d'air emprisonné dans l'embout 7 de prélèvement un flux d'air. The invention therefore consists in injecting into the air space trapped in the tip 7 of sampling a flow of air. Ce flux d'air injecté, perturbant la précision du mécanisme de prélèvement, est réaspiré instantanément. This airflow injected, disrupting the accuracy of the sampling mechanism, is sucked back instantly. On obtient alors un système de va-et-vient d'une petite quantité d'air d'environ une fraction de micro litre, voir les courbes des figures 2 à 4 et 7 à9. The result is a system of back and forth of a small amount of air of about a fraction of a microliter, see the curves of Figures 2 to 4 and 7 A9. Cette quantité est suffisamment petite en regard des quantités d'air en mouvement assurant la bonne volumétrie nécessaire au pompage de la dose liquide. This quantity is small enough with respect to the amounts of air in motion ensuring good volume required for pumping the liquid dosage. Ce flux d'air est injecté puis réaspiré à une vitesse suffisamment rapide pour qu'elle n'ait pas d'effet sur le déplacement du liquide se trouvant à l'orifice de la pointe de prélèvement, ainsi le cycle aspiration/refoulement est exécuté en un temps de quelques millisecondes. This air flow is injected and sucked at a sufficiently fast speed so that it does not affect the movement of the liquid present in the sampling tip orifice, and the suction / discharge cycle is executed in a time of a few milliseconds. Le capteur de pression 5, lui, réagit à une vitesse de I 'ordre de 100 micro secondes. The pressure sensor 5, it reacts at a rate of I the order of 100 microseconds. A cette vitesse, le liquide At this speed, the liquid

n'est pas capable de rentrer dans l'embout 7. is not able to return to the mouthpiece 7.

Ce système trouve une utilisation particulièrement intéressante dans le cas de liquide à faible tension superficielle qui entre en contact avec l'orifice de la pointe de prélèvement 7. De plus, avantageusement, cette invention permet de qualifier la géométrie de l'extrémité du cône puisque si cette extrémité présente des aspérités dues par exemple à un mauvais moulage le This system finds a particularly advantageous use in the case of low surface tension liquid that comes into contact with the sampling tip opening 7. Moreover, advantageously, this invention allows to characterize the geometry of the end of the cone since if this end has asperities due for example to a poor molding the

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micro flux d'air entrant et sortant est perturbé se traduisant par une modification de la variation micro air inflow and outflow is disturbed resulting in a change in the variation

de pression décelable aisément à l'aide de ce même capteur de pression 5. easily detectable pressure with the same pressure sensor 5.

Les flux et reflux d'air sont générés par l'intermédiaire d'une micro pompe 4 fonctionnant sur le principe bielle manivelle comprimant un micro tuyau 11 en silicone, par exemple, dont le canal capillaire intérieur est de petit diamètre de l'ordre de quelques dixièmes The flow and backflow of air are generated by means of a micro pump 4 operating on the crank rod principle compressing a micro tube 11 made of silicone, for example, the inner capillary channel has a small diameter of the order of tenths

de millimètres. millimeters.

Ainsi à chaque tour de moteur, le tuyau 11 est alternativement déformé et restauré dans sa forme initiale, générant ainsi respectivement un flux et un reflux d'air. Thus each motor revolution, the pipe 11 is alternately deformed and restored to its original shape, thereby generating respectively a feed and an air reflux. Ces flux et reflux These ebb and flow

d'air sont transmis, via le tuyau, à la chambre interne de l'embout de prélèvement 7. air are passed through the pipe, to the inner chamber of the sampling tip 7.

o10 A ce propos, l'une des deux extrémités du tuyau 11 est reliée à ladite chambre interne de l'embout de prélèvement 7. L'autre extrémité de ce tuyau 11 est obturée à l'aide d'un bouchon 17. Le capteur de pression 5, lui, est en liaison directe avec le canal d'air du mécanisme de pompage de la pipette, la pipette est d'un type standard fonctionnant suivant le principe connu o10 In this connection, one of the two ends of the pipe 11 is connected to said inner chamber of the sampling tip 7. The other end of this pipe 11 is sealed with a stopper 17. The sensor pressure 5, it is connected with the air duct of the pumping mechanism of the pipette, the pipette is of a standard type operating according to the known principle

du déplacement d'un matelas. moving a mattress.

Selon un exemple représenté à la figure 2, les différents types de signaux électroniques issus du micro capteur de pression 5 sont standards et exploitables par n'importe quel micro ordinateur programmé pour détecter un signal de quelques millivolts devenant instantanément According to an example shown in Figure 2, the various types of electronic signals from the micro pressure sensor 5 are standard and usable by any micro computer programmed to detect a signal of a few millivolts becoming instantaneously

(quelques millisecondes) quelques centaines de millivolts. (Milliseconds) a few hundred millivolts.

Il est également possible de faire varier le volume d'air de flux et de reflux, par exemple de quelques fractions de micro litres à quelques micro litres, ainsi que de faire varier la fréquence de pulsation, permettant de pulser ledit volume d'air, de quelques dizaines de Hertz à It is also possible to vary the volume of air flow and reflux, for example a few micro liters of fractions in a few microliters, as well as varying the pulsation frequency, for pulsing said volume of air, a few tens of Hertz

quelques centaines de Hertz, sans pour autant sortir du cadre de l'invention. a few hundred Hertz, without departing from the scope of the invention.

De même, le flux d'air peut être généré par d'autres systèmes, tels que micro haut- Similarly, the air flow can be generated by other systems, such as micro speaker

parleur étanche dont la membrane sonore agit comme une membrane de pompe. speaker whose sound waterproof membrane acts as a pump membrane. La cavité étanche placée contre le haut-parleur emprisonne un petit volume d'air qui est ensuite injecté The sealed cavity placed against the speaker traps a small volume of air is then injected

dans le haut de l'embout de prélèvement 7. in the top of the sampling tip 7.

De la même façon, il est possible d'utiliser tout système du type piézoélectrique qui Similarly, it is possible to use any type piezoelectric system

peut remplir avantageusement la fonction de ce pompage. may advantageously perform the function of this pump.

L'invention ci-dessus exposée est utilisée comme système de détection du niveau d'un liquide à prélever 2. Il peut également avoir une autre fonctionnalité liée au bouchage total de The invention set out above is used as the liquid level detection system to charge 2. It can also be another functionality related to the total capping

l'embout de prélèvement 7, lors de l'affleurement de l'extrémité dudit embout avec le liquide. the sampling tip 7, when the exposure of the end of said nozzle with the liquid.

Ce système permet encore de détecter un bouchage partiel dudit embout de prélèvement 7, par exemple lorsqu'un liquide biologique 2 est séché ou cristallisé à l'une des extrémités ou This system still allows detection of a partial blockage of said sampling tip 7, for example when a biological fluid 2 is dried or crystallized to one end or

également à l'intérieur de cet embout de prélèvement 7. also within this sampling tip 7.

D'autres performances sont possibles grâce à cet appareil. Other performances are possible with this device.

Ainsi on peut prévoir la détection de fuite à la jonction entre le cône de prélèvement et le mécanisme de prélèvement. Thus one can provide leak detection at the junction between the sampling cone and the picker mechanism. En effet, s'il y a une fuite en ce point, le signal de dépression recueilli aux bornes du capteur (de pression / dépression) 5 est totalement différent car le pic de dépression est plus faible, et le plateau lié à la hauteur de colonne d'eau s'effondre constamment au cours du temps. Indeed, if there is a leak at this point, the vacuum signal collected at the terminals of the sensor (pressure / vacuum) 5 is completely different because the negative pressure peak is lower, and the plate associated with the height water column constantly collapses over time. La pente de ce plateau traduit directement l'ampleur de la fuite. The slope of the plateau directly translates the magnitude of the leak. Il est également possible de détecter la présence de bulles lors de l'aspiration du liquide biologique puisque la dépression non progressive est détectée par le capteur. It is also possible to detect the presence of bubbles during suction of the biological fluid since non progressive depression is detected by the sensor. Dans ce cas le pic unique de dépression sera fractionné, 28 de la figure 9, et on pourra observer une pluralité de pics dont le nombre correspondra au nombre de bulles passant par l'orifice de la pointe de In this case the single negative pressure peak is fractionated, 28 of Figure 9 and can be observed a plurality of peaks whose number corresponds to the number of bubbles passing through the tip orifice

prélèvement. sample. Le plateau d'équilibre des pressions sera lui aussi inconstant. The pressure balance tray will also inconsistent.

Il est encore possible de détecter un embout 7 imparfaitement vidé. It is still possible to detect a 7 imperfectly emptied tip. Ainsi, lors du cycle d'éjection du liquide prélevé, la surpression générée par le mécanisme d'éjection de la pipette 3, s'il est trop rapide ou si le liquide a des caractéristiques de mouillabilité défavorable, va générer, sur les parois internes de l'embout de prélèvement 7, la présence d'une certaine quantité de liquide non éjecté, il y aura donc une sous dose distribuée. Thus, during the ejection cycle of the sample liquid, the pressure generated by the pipette ejection mechanism 3, if it is too fast or if the liquid has characteristics adversely wettability, will generate, on the internal walls the sampling tip 7, the presence of a certain amount of non-ejected liquid, so there will be an under dose dispensed. L'invention dans ce cas est capable de détecter la formation d'une coalescence du liquide; The invention in this case is able to detect the formation of a coalescence of the liquid; cette coalescence génère au moins un anneau de liquide qui se comporte comme une membrane fragile. this coalescence generates at least one liquid ring which behaves like a frangible membrane. Le flux et le reflux du volume d'air éjecté dans l'embout 7 est donc perturbé, ce qui se traduit par une très faible variation de pression qui est détectée par le capteur de pression 5. Si dans le même temps, ledit embout 7 ne plonge pas dans le liquide à prélever 2, on peut en déduire que la pointe de prélèvement 7 est imparfaitement vidée, un deuxième cycle d'éjection dans ce cas peut être entrepris. The ebb and flow volume of air ejected into the cap 7 is thus disturbed, which results in a very small variation in pressure detected by the pressure sensor 5. If at the same time, said tip 7 does not dip into the liquid sample 2, it can be deduced that the sample tip 7 is imperfectly emptied, a second ejection cycle in this case can be undertaken. Il est aussi possible de détecter la présence d'un embout puisqu'en présence de l'embout vide, sans contact liquide, une onde alternative générée par le petit volume d'air injecté est décelable par le capteur de pression 5, alors qu'en l'absence de cet embout, ce signal n'existe pas. It is also possible to detect the presence of a tip since in the presence of the vacuum nozzle, without liquid contact, an alternative wave generated by the small volume of air injected is detected by the pressure sensor 5, so that in the absence of this tip, this signal does not exist. Il est possible de détecter un bouchage partiel. It is possible to detect a partial blockage. Ainsi les procédés de détection de bouchage sont connus et font l'objet de nombreux brevets de détection d'un bouchage total d'une aiguille ou d'une pointe de prélèvement. Thus the clogging detection methods are known and are the subject of many patents detecting a total blockage of a needle or sampling tip. La présente invention propose un appareil quifonctionne uniquement sur le matelas d'air au dessus de la colonne de liquide, ce qui augmente considérablement la sensibilité du capteur de pression qui est utilisé. The present invention provides a device quifonctionne only on the air cushion above the liquid column, which considerably increases the sensitivity of the pressure sensor is used. Ainsi une faible Il obstruction de l'entrée du cône se traduit par une faible variation de la pression qui comparée à Thus a low There obstruction of the entry of the cone results in a small change in the pressure compared to

un signal de cône non obturé dévoile un bouchage partiel. an unfilled cone signal reveals a partial blockage.

Il est également possible de qualifier les forces hydrostatiques. It is also possible to qualify the hydrostatic forces. Avantageusement, de part son extrême sensibilité, l'appareil selon l'invention permet de suivre les qualités de mouillabilité de surfaces internes des cônes de prélèvement 7 ainsi que les tensions superficielles des différents liquides biologiques. Advantageously, because of its extreme sensitivity, the apparatus of the invention makes it possible to follow the wettability qualities of inner surfaces of the sampling cones 7 and the surface tensions of different biological fluids. En effet le pic de dépression sera d'autant plus élevé que le liquide sera peu mouillant et que la surface interne du cône 7 sera hydrophobe. Indeed, the negative pressure peak will be even higher than the liquid will be little wetting and that the inner surface of the cone 7 will be hydrophobic. A l'aide d'un ensemble de courbes maîtresses mémorisées dans l'ordinateur de gestion, il devient Using a set of master curves stored in the management computer, it becomes

possible de qualifier les liquides biologiques sur ces nouveaux critères. possible to qualify the biological fluids of these new criteria.

Il est encore possible de définir le cône ou embout. It is still possible to define the cone or tip. Sur un analyseur de biologie la qualité des embouts de prélèvement 7 a une grande importance puisque, pendant un temps très court, l'ensemble du prélèvement passe par son orifice capillaire. On a biology quality analyzer sampling 7 of the tips is of great importance since, for a very short time, the entire collection through its capillary opening. Ainsi les vitesses des liquides biologiques sont localement rapides, ce qui explique qu'une minime déformation de l'extrémité du cône de prélèvement modifie la vitesse du liquide, et donc la précision volumétrique attendue de l'instrument, notre invention rend discernable une faible variation de l'écoulement du liquide biologique, puisque l'écart de pression mesuré par le capteur de pression 5 sera Thus the biological fluids locally speeds are fast, which is a minimal deformation of the end of the sampling cone modifies the velocity of the liquid, and therefore the expected volumetric accuracy of the instrument, our invention makes a small change discernable of flow of the biological fluid, since the pressure difference measured by the pressure sensor 5 will

comparé à des courbes maîtresses mémorisées. compared with stored master curves.

Il est possible de contrôler la vitesse du prélèvement. It is possible to control the speed of collection. Ainsi l'extrême sensibilité de l'invention associée à des courbes types de dépression/surpression permet de déceler de faibles variations de vitesse de prélèvement, ce qui revêt une grande importance dans la précision volumétrique finale prélevée. Thus the extreme sensitivity of the invention associated with type curves vacuum / overpressure can detect low sampling speed variations, which is important in the final drawn volumetric accuracy. Bien entendu ces éléments sont gérés par le calculateur de Of course these are managed by the computer

l'instrument bien connu de l'état de la technique. the well-known instrument of the state of the art.

Il est enfin possible de contrôler d'éventuelles fuites dans le mécanisme de prélèvement. Finally, it is possible to control leaks in the sampling mechanism.

L'appareil selon la présente invention est judicieusement positionné dans le corps de pompe 11; The apparatus of the present invention is suitably positioned in the pump body 11; ainsi il est possible en l'absence de cône de prélèvement 7 de valider l'étanchéité dans l'intégralité des pièces contribuant au bon fonctionnement. so it is possible in the absence of sampling cone 7 to validate the seal in all the documents to the good functioning. La procédure de contrôle peut être The control procedure can be

exécutée avant la mise en route de l'analyseur par un bouchage artificiel de l'extrémité du porte- performed before the initiation of the analyzer by an artificial capping the end of the holder

cône. cone. Une surpression est générée par le mécanisme de pompage 4 et le capteur de pression 5 surveille pendant un temps prolongé, par exemple une minute, la bonne tenue à cette pression An overpressure is generated by the pumping mechanism 4 and the pressure sensor 5 monitors for an extended time, for example one minute, the good resistance to this pressure

générée. generated.

L'invention concerne donc un procédé de détection de niveau de liquide par variation de pression utilisant un capteur de pression 5, associé à un flux d'air pulsé, c'est-à-dire obtenu par The invention therefore relates to a pressure variation of liquid level detecting method using a pressure sensor 5 associated with a pulsed air flow, that is to say obtained by

injection d'un petit volume puis réaspiration de ce volume. injection of a small volume then the rebreathing volume.

Le flux d'air est d'une fréquence de quelques Hertz à quelques centaines de Hertz. The air flow is a frequency of a few Hertz to a few hundred Hertz.

Le volume d'air pulsé est une quantité variant de quelques nano litres à quelques micro litres. The volume of forced air is an amount varying from a few nano liters to a few micro liters. En ce qui concerne la présence de bulles d'air dans l'échantillon 2, les courbes 7 à 9 As regards the presence of air bubbles in the sample 2, curves 7-9

permettent de bien visualiser le problème. allow to visualize the problem.

Ainsi la figure 7 représente un signal électrique classique à la sortie du capteur de And Figure 7 shows a conventional electrical signal at the output of sensor

pression 5 visualisée par un oscilloscope. pressure 5 displayed by an oscilloscope. Ce signal se décompose de la façon suivante. This signal is broken down as follows.

Il y a tout d'abord une ligne de base 21 qui correspond à la pression atmosphérique lorsque l'extrémité 8 est positionnée au dessus de la surface libre 9. Puis le signal 22b correspond au fait que l'extrémité 8 est en contact de la surface libre 9 d'un liquide mouillant 2, avant aspiration. There is first a baseline 21 which corresponds to the atmospheric pressure when the end 8 is positioned above the free surface 9. Then the signal 22b corresponds to the fact that the end 8 is in contact with the free surface 9 of a wetting liquid 2 before aspiration. Ensuite une dépression 23 apparaît, due à la montée selon F1 du piston 19 entraînant la montée de l'échantillon 2 dans l'embout 7. Puis il y a une diminution de la Then a depression 23 appears, due to the rise of the piston 19 according to F1 causing the rise of the sample 2 in the mouthpiece 7. Then there is a reduction in

dépression 24 due à la stabilisation de la position dudit échantillon 2 au sein dudit embout 7. depression 24 due to the stabilization of the position of said sample within said two piece 7.

Enfin, il s'établit une dépression d'équilibre 25 à un niveau correspondant de la colonne de Finally, it establishes a balance of depression 25 at a corresponding level of the column

liquide 2. liquid 2.

I 5 La figure 8 représente un signal électrique identique à celui de la figure 7 mais perturbé par la présence de nombreuses petites bulles à la surface de l'échantillon constituant une mousse. I 5 8 shows an identical electrical signal to that of Figure 7 but disturbed by the presence of many small bubbles on the sample surface constituting a foam. De ce fait en zone B, les variations engendrées par le moyen 4 sont beaucoup moins régulières 22c. Therefore in region B, the changes brought about by the means 4 are much less regular 22c. Ceci est lié au fait que le capteur de pression 5 détecte alternativement la présence de liquide 2 et d'air. This is related to the fact that the pressure sensor 5 alternately detects the presence of liquid 2 and air. Dans ce cas le signal reprend les références 21, 23, 24 et 25 In this case the signal contains references 21, 23, 24 and 25

exposées ci-dessus mais pas la référence 22b remplacée par la référence 22c. described above but not the reference 22b replaced by the reference 22c.

Enfin, la figure 9 représente une vue d'un signal électrique identique à la figure 7 mais également perturbé par la présence d'une bulle d'air à l'intérieur de l'échantillon, bulle d'air qui est aspirée par l'appareil d'aspiration-prélèvement au niveau de la zone C. Cette courbe comporte bien les références 21, 22b et 25, mais les références 23 et 24 sont absentes car remplacées par une dépression 28 de l'échantillon 2 dans l'embout 7 perturbée par une bulle d'air. Finally, Figure 9 shows a view of the same electric signal in Figure 7 but also disturbed by the presence of an air bubble inside the sample, air bubble which is sucked by the suction-removal device at the area C. This curve well includes references 21, 22b and 25, but references 23 and 24 are absent because replaced by a depression 28 of the sample 2 in the tip 7 disrupted by an air bubble. Cette invention permet de détecter des fuites entre le cône et la pipette, mais également la présence de bulles de gaz dans l'échantillon lors du prélèvement, des cônes imparfaitement vidés, la présence de cône, le bouchage partiel d'un cône par un réactif biologique. This invention makes it possible to detect leaks between the cone and the pipette, but also the presence of gas bubbles in the sample during the sampling, imperfectly emptied cones, the presence of cone, the partial blockage of a cone with a reagent biological. L'invention permet encore la qualification des forces hydrostatiques (tension superficielle / mouillabilité), la qualification du cône (géométrie / moulage de l'extrémité), le contrôle de vitesse de l'appareil The invention also enables the qualification of hydrostatic forces (surface / wettability voltage), the qualification of the cone (geometry / molding of the end), the device speed control

de prélèvement, le contrôle de l'absence de fuite du mécanisme dudit appareil. sampling, control of the absence of leakage of the mechanism of said apparatus.

REFERENCES REFERENCES

1. Appareil de prélèvement 2. Echantillon biologique 3. Pipette 4. Moyen engendrant une variation de pression ou pompe 5. Capteur de pression 6. Moyens d'analyse des paramètres de mesure 7. Embout ou cône ou pointe o 8. Extrémité inférieure libre de l'embout 7 9. Surface libre de l'échantillon 2 10. Cuvette d'analyse contenant l'échantillon 2 ! 1. Sampling apparatus 2. Biological Sample 3. Pipette 4. Middle generating a pressure or pump pressure variation 5. Sensor 6. Means of measuring parameters of analysis 7. tip or cone or tip o 8. End free lower the tip 7 9. sample Surface free 2 10. Cuvette analysis containing the sample 2! 1. Tube souple 12. Support 1 5 13. Vilebrequin 14. Bielle 15. Galet presseur 16. Enclume 17. Bouchon 18. Corps de la pipette 3 19. Piston de la pipette 3 20. Joints d'étanchéité 21. Ligne de base du signal correspondant à la pression atmosphérique lorsque l'extrémité 8 est positionnée au dessus de la surface libre 9 22a. 1. flexible tube 12. Support 5 January 13. Crankshaft 14. Connecting rod 15. Pinch roller 16. 17. Anvil cap 18. Body Pipette 3 19. Piston Pipette 3 20. Gaskets 21. Baseline the signal corresponding to the atmospheric pressure when the end 8 is positioned above the free surface 22a 9. Signal lorsque l'extrémité 8 est en contact de la surface libre 9 d'un liquide non mouillant avant aspiration 22b. Signal when the end 8 is in contact with the free surface 9 of a non-wetting liquid prior to suction 22b. Signal lorsque l'extrémité 8 est en contact de la surface libre 9 d'un liquide mouillant avant aspiration 22c. Signal when the end 8 is in contact with the free surface 9 of a wetting liquid prior to suction 22c. Signal lorsque l'extrémité 8 est en contact de la surface libre 9 d'un liquide mouillant avant aspiration, la surface de l'échantillon 2 comportant de la mousse 23. Dépression due à la montée selon F1 du piston 19 entraînant la montée de l'échantillon dans l'embout 7 24. Diminution de la dépression due à la stabilisation de la position de l'échantillon 2 au sein de l'embout 7 25. Dépression d'équilibre à un niveau correspondant de la colonne de liquide 2 26. Surface libre de l'échantillon 2 au sein de la pipette 3 dans le cas d'un liquide non mouillant 27. Surface libre de l'échantillon 2 au sein de la pipette 3 dans le cas d'un liquide mouillant 28. Montée de l'échantillon 2 dans l'embout 7 perturbée par une bulle d'air A. Signal électrique à la sortie du capteur 5 avant contact entre l'extrémité 8 et l'échantillon 2 B. Signal du capteur 5 après contact entre l'extrémité 8 et l'échantillon 2 avant aspiration C. Signal du capteur 5 après contact entre l'ex Signal when the end 8 is in contact with the free surface 9 of a wetting liquid prior to suction, the surface of the sample 2 having the foam 23. Depression due to the rise of the piston 19 according to F1 causing the rise of sample in the tip 7 24. Decreased depression due to the stabilization of the position of the sample 2 within the mouthpiece 7 25. depression of equilibrium at a level corresponding to the liquid column 2 26. free surface of the sample 2 within the pipette 3 in the case of a non-wetting liquid 27. free surface of the sample 2 within the pipette 3 in the case of a wetting liquid 28. Ascent of sample 2 in the tip 7 disturbed by an air bubble A. an electrical signal at the output of the sensor 5 before contact between the end 8 and the sample 2 B. sensor signal 5 after contact between the end 8 and sample 2 before aspiration C. sensor signal 5 after contact between the former trémité 8 et l'échantillon 2 après aspiration F1. Tremite 8 and Sample 2 after F1 aspiration. Mouvement du piston 19 dans le corps 18 de la pipette 3 permettant l'aspiration F2. Movement of the piston 19 in the body 18 of the pipette 3 allowing suction F2. Mouvement du piston 19 dans le corps 18 de la pipette 3 permettant l'éjection F3. Movement of the piston 19 in the body 18 of the pipette 3 allowing F3 ejection. Mouvement de rotation du vilebrequin 13 F4. rotational movement of the crankshaft 13 F4. Mouvement de compression du tuyau 11 par le galet presseur 15 F5. compression movement of the pipe 11 by the presser roller 15 F5. Mouvement de dépression du tuyau 1 1 par le galet presseur 15 depression movement of the pipe 1 1 by the pressure roller 15

Claims (10)

REVENDICATIONS
1. Procédé de prélèvement d'un échantillon biologique par l'intermédiaire d'un appareil d'aspiration-refoulement, tel qu'une pipette, manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate, caractérisé en ce qu'il consiste: - à actionner un moyen engendrant une variation de pression au sein de l'appareil, - à positionner l'extrémité inférieure libre dudit appareil d'aspiration-refoulement de manière à ce qu'elle affleure la surface libre de l'échantillon biologique, et 1. A method of collecting a biological sample by means of a suction-discharge device, such as a pipette, manual or automatic, or not incorporated into an automaton, characterized in that it consists: - actuating a means creating a pressure variation within the device, - positioning the lower free end of said suction-discharge device so that it is flush with the free surface of the biological sample, and
- à prélever une quantité dudit échantillon par aspiration au moyen de l'appareil. - to withdraw a quantity of said sample by suction by means of the device.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste, préalablement au prélèvement, à mesurer la pression au sein de l'appareil d'aspiration-refoulement, et à déclencher ledit prélèvement dès que l'extrémité inférieure libre dudit appareil affleure la 2. Method according to claim 1, characterized in that it consists, prior to removal, measuring the pressure within the suction-discharge device, and to trigger said sample as soon as the lower free end of said apparatus flush with
surface libre de l'échantillon biologique. free surface of the biological sample.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il 3. A method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that
consiste, préalablement au prélèvement, à mesurer une surpression au sein de l'appareil d'aspiration-refoulement, due à l'affleurement de l'extrémité inférieure libre dudit appareil à la consists, prior to removal, measuring a pressure within the suction-discharge device, due to the exposure of the lower free end of said apparatus the
surface libre de l'échantillon biologique, et à déclencher ledit prélèvement. free surface of the biological sample, and to trigger said sample.
4. Procédé de détection de la surface libre d'un échantillon biologique par l'intermédiaire d'un appareil d'aspiration-refoulement manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate, caractérisé en ce qu'il consiste: - à actionner un moyen engendrant une variation de pression au sein de l'appareil, variation de pression qui correspond à l'état de repos dudit appareil, et - à détecter une pression, au sein de l'appareil d'aspiration-refoulement, qui est différente de la variation de pression au repos, cette pression correspondant à la position dans laquelle 4. the free surface method for detecting a biological sample by means of a manual or automatic suction-discharge device, or not incorporated into an automaton, characterized in that it consists: - to actuate a means creating a pressure variation within the device, pressure variation which corresponds to the rest state of said apparatus, and - detecting a pressure within the suction-discharge device, which is different from the pressure variation at rest, this pressure corresponding to the position in which
l'extrémité inférieure libre dudit appareil affleure la surface libre de l'échantillon. the lower free end of said apparatus flush with the free surface of the sample.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la 5. A method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the
variation de volume aspiré-refoulé est comprise entre quelques nanolitres (ni) et quelques microlitres (il), et/ou la variation constante de pression, autrement appelée fréquence, est variation of sucked-discharge volume between a few nanoliters (nl) and a few microliters (II) and / or the constant pressure variation, otherwise referred to as frequency is
comprise entre quelques Hertz et quelques centaines de Hertz (Hz). between a few Hertz and a few hundred Hertz (Hz).
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'une 6. A method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that
variation de pression différente de la variation de pression normalement créée par le moyen engendrant cette variation, avant l'affleurement, permet de détecter une anomalie de l'embout de prélèvement et/ou la présence d'au moins une bulle d'air dans ou à la surface de l'échantillon. pressure variation different from the pressure variation normally created by the generating means this variation, before the flush, to detect an abnormality of the sampling tip and / or the presence of at least one air bubble in or to the sample surface.
7. Appareil de prélèvement (1) d'un échantillon biologique (2), tel qu'une pipette (3), manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate, caractérisé par le fait qu'il comporte: - au moins un moyen engendrant une variation de pression (4) au sein de l'appareil (1) au repos, - au moins un capteur de pression (5) pour mesurer la variation de pression au repos ou une pression différente de cette variation de pression au sein de l'appareil (1), et - des moyens d'analyse (6) des paramètres de mesure du ou des capteurs (5) pour permettre le prélèvement, lorsque l'extrémité inférieure libre (8) dudit appareil d'aspiration-refoulement 7. sampling apparatus (1) of a biological sample (2) such as a pipette (3), manually or automatically, or not incorporated into an automaton, characterized in that it comprises: - at least one means that creates a pressure variation (4) within the apparatus (1) at rest, - at least one pressure sensor (5) for measuring the pressure variation at rest or a pressure different from this pressure variation within the apparatus (1), and - analysis means (6) measuring parameters of the sensor (5) for allowing the removal, when the lower free end (8) of said suction-discharge device
affleure la surface libre (9) de l'échantillon biologique (2). flush with the free surface (9) of the biological sample (2).
8. Appareil de détection de la surface libre (9) d'un échantillon biologique (2), manuel ou automatique, incorporé ou non à un automate, caractérisé par le fait qu'il comporte: - au moins un moyen engendrant une variation de pression au sein de l'appareil au repos, - au moins un capteur de pression pour mesurer la variation de pression au repos ou une pression différente de cette variation de pression au sein de l'appareil, et - des moyens d'analyse des mesures du ou des capteurs pour détecter l'affleurement de l'extrémité inférieure libre (8) de l'appareil d'aspiration-refoulement par rapport à la surface 8. An apparatus for detecting the free surface (9) of a biological sample (2), manual or automatic, or not incorporated into an automaton, characterized in that it comprises: - at least one means generating a variation of pressure within the device at rest, - at least one pressure sensor for measuring the pressure variation at rest or a pressure different from this pressure variation within the device, and - measures analysis means the sensor or sensors for detecting the exposure of the lower free end (8) of the suction-discharge device relative to the surface
libre (9) de l'échantillon biologique (2). free (9) of the biological sample (2).
9. Appareil selon l'une quelconque des revendications 7 ou 8, automatique, caractérisé 9. An apparatus according to any one of claims 7 or 8, ATM, characterized
par le fait que le moyen engendrant une variation de pression (4) est constitué par un tube souple (11) pouvant être compressé et décompressé régulièrement par tout mécanisme (12 à 17) in that the means creating a pressure variation (4) consists of a flexible tube (11) can be compressed and decompressed regularly by any mechanism (12 to 17)
de mouvement alternatif, tel qu'une came, un maneton, associé à un moteur. reciprocating, such as a cam, a crank, associated with a motor.
10. Appareil selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé par le fait que 10. Apparatus according to any of claims 7 to 9, characterized in that
l'extrémité inférieure libre (8) de l'appareil (1) est portée par un embout jetable (7). the lower free end (8) of the apparatus (1) is carried by a disposable tip (7).
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