FR2776190A1 - Composition effervescente stable comprenant au moins un compose anti-inflammatoire non steroidien, et procede d'obtention - Google Patents
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Abstract
Composition pharmaceutique stable au minimum durant trois ans, effervescente et aromatisée, comprenant au moins :- entre 0, 01 et 10% en poids d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdien,- entre 3 et 70% en poids d'un couple effervescent,- entre 10 et 90% en poids d'un diluant,- entre 0,01 et 1 % en poids d'un émulsifiant, et- entre 0, 1 et 10% en poids d'un arôme sous forme encapsulée, ou sous forme de poudre.
Description
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La présente invention est relative à une composition effervescente stable et uniforme comprenant au moins un composé anti-inflammatoire non stéroiïdien. Elfe est en outre relative à un procédé d'obtention de cette composition. On entend par composé anti-inflammatoire non stéroïdien les
composés considérés comme tels dans le dictionnaire Vidal, édition 1998.
L'acide acétylsalicylique et ses sels ne sont pas considérés comme anti-
inflammatoires.
o0 Diverses formes galéniques contenant des composés anti-
inflammatoires non stéroïdiens sont connues. Ainsi, des gélules, des collyres, des suppositoires, des comprimés, des gels, des crèmes, des pommades ou des emplâtres, ou encore des solutions injectables contenant
de tels composés sont commercialisés.
Une composition effervescente d'un de ces composés, le piroxicam, a été mise sur le marché. Cette composition, sous forme de poudre effervescente, contient de l'acide ascorbique, de l'acide tartrique et du bicarbonate de sodium, en tant qu'agents effervescents, du lauryl sulfate de sodium comme émulsifiant, ainsi que des modificateurs de goût, un diluant,
un édulcorant et un arôme.
Elle est obtenue par mélange de différents composants, et en particulier de l'arôme sous forme liquide. Au cours du procédé de fabrication,
le mélange est laissé durant une nuit à 60 C.
Il s'est avéré que cette composition est instable. Cette instabilité se traduit par un gonflement des sachets dans lesquels elle est conditionnée, par une prise en masse, et par un brunissement de la poudre. Elle peut être mise en évidence deux mois après le conditionnement, dans des sachets conservés à 30 C avec une humidité relative de 60% ou à 40 C, avec une humidité relative de 75%. Le dosage des acides participant au couple effervescent montre que la proportion de ces acides diminue d'environ 10%
pour l'acide tartrique et d'environ 30% pour l'acide ascorbique.
Il existe pourtant un besoin réel, mais insatisfait, d'une composition
effervescente stable contenant un anti-inflammatoire non stéroïdien.
En effet, les compositions effervescentes permettent d'obtenir extemporanément des solutions buvables, mettant rapidement le principe
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actif à disposition de l'organisme, tout en pouvant être conditionnées dans de faibles volumes. Par ailleurs, la prise est plus aisée pour des personnes
ayant des difficultés à avaler des formes orales solides (comprimés, gélules).
Néanmoins l'homme du métier, se heurtant à divers problèmes techniques, avait renoncé à mettre les anti-inflammatoires non-stéroïdiens
sous forme de compositions effervescentes, comme le montre la quasi-
absence de telles compositions sur le marché.
La demanderesse s'est attachée, à résoudre le problème de
l'instabilité des compositions de poudres effervescentes à base d'anti-
io inflammatoires non stéroldiens.
La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique stable au minimum durant trois ans, effervescente et aromatisée, comprenant au moins - entre 0,01 et 10%, et préférentiellement entre 0,1 et 1% en poids d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdien, - entre 3 et 70%, et préférentiellement entre 20 et 50% en poids d'un couple effervescent, - entre 10 et 90%, et préférentiellement entre 30 et 80% en poids d'un diluant, - entre 0,01 et 1% en poids, et préférentiellement entre 0,05 et
0,5% en poids d'un arôme sous forme encapsulée,ou sous forme de poudre.
- entre 0,1 et 10%, et préférentiellement entre 0,5 et 5% en poids
d'un arôme sous forme encapsulee, ou sous forme de poudre.
De manière préférentielle, I'agent anti-inflammatoire non stéroïdien est le piroxicam. Il peut aussi être un autre dérivé oxicam, tel que le
méloxicam ou le ténoxicam.
Cet agent peut aussi être tout autre agent anti-inflammatoire non-
stéroïdien, et en particulier un dérivé indolique, tel que I'indométacine, ou le sulindac, un dérivé arylcarboxylique, tel que l'acide tiaprofénique, lI'alminoprofène, le diclofénac, l'étodolac, le fenbufène, le flurbiprofène, I'ibuprofène, le kétoprofène ou le naproxène, un dérivé phénamate, tel que l'acide niflumique ou le morniflumate, ou encore un dérivé pyrazolé tel que le phénylbutazone. Notamment la composition contient, à titre de principe actif, le piroxicam ou l'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables,
tels que cinnamate, phosphate ou pivalate ester.
Les pourcentages indiqués dans la présente description, sont, sauf
indications contraires, des pourcentages en poids. La présente composition peut en outre comprendre entre 0,01 et
2%, et préférentiellement entre 0,1 et 1% d'un édulcorant.
Elle peut aussi comprendre entre 0,1 et 10%, et préférentiellement
entre 1 et 5% d'un modificateur de goût.
1o Préférentiellement la composition selon la présente invention
présente une stabilité physico-chimique durant au moins trois ans.
L'instabilité physique est mise en évidence par le changement des caractères organoleptiques (aspect brun et prise en masse de la poudre),
et/ou par le dosage de l'acide participant au couple effervescent.
1 5 Selon un mode préférentiel de mise en oeuvre, la composition selon la présente invention comprend: - entre 0,01 et 10% de piroxicam, - entre 1 et 20% d'acide ascorbique, - entre 1 et 20% d'acide tartrique, - entre 1 et 20% de bicarbonate de sodium, - entre 10 et 80% de xylitol, - entre 0,1 et 1% de lauryl sulfate sodique et
- entre 0,1 et 10% d'un arôme.
Une telle composition peut en outre comprendre entre 0,01 et 2%
de saccharinate, ainsi qu'entre 0,1 et 10% de chlorure de sodium.
Selon un mode de mise en oeuvre préférentiel de l'invention, l'arôme est un arôme d'ananas. Il peut néanmoins être tout autre arôme
présenté sous forme de poudre ou sous forme encapsulée.
Ces compositions sont avantageusement sous forme de poudres.
Elles peuvent néanmoins être sous toute autre forme galénique compatible
avec l'effet effervescent, en particulier sous forme de comprimés.
La composition selon la présente invention peut être obtenue indifféremment par un premier procédé dans lequel l'arôme est ajouté sous forme encapsulée, ou par un second procédé dans lequel l'arôme est ajouté
sous forme de poudre ou sous forme encapsulée.
La présente invention a donc pour objet un premier procédé de fabrication d'une composition dans laquelle l'arôme est encapsulé, comprenant au moins les étapes suivantes: - mélange progressif de l'ensemble des constituants de la composition, dont l'humidité résiduelle est inférieure ou égale à 0,5% - séchage sous vide du mélange durant au moins 12 heures à une
température inférieure à 50 0C, préférentiellement inférieure à 46 C0.
La présente invention a en outre pour objet un second procédé de fabrication d'une composition dans laquelle l'arôme est sous forme de 0o poudre ou sous forme encapsulée, comprenant au moins les étapes suivantes: - mélange progressif de l'ensemble des constituants dont l'humidité résiduelle est inférieure ou égale à 0,5%, à l'exception de l'arôme, séchage sous vide du mélange durant au moins environ 12 heures à une température inférieure à environ 50 C, préférentiellement inférieure à environ 46 C et - ajout au mélange de l'arôme sous forme de poudre ou sous forme encapsulée. La mise en oeuvre des procédés dans lesquels l'arôme n'est pas introduit dans la composition sous forme liquide évite les phénomènes
rappelés ci-dessus, résultant de l'instabilité de la composition.
La correction de la teneur en eau de chaque ingrédient (séchage préalable si l'humidité résiduelle est supérieure à 0,5%) limite les
phénomènes de déclenchement de l'effervescence.
Le séchage des mélanges à une température inférieure à 50 C participe en outre à la stabilisation de ces compositions. Cette température est le meilleur compromis pour obtenir une température de séchage suffisante sans pour cela amorcer les réactions de dégradation de certains constituants. De telles compositions peuvent être utilisées pour fabriquer des
médicaments pour le traitement des états inflammatoires.
La présente invention est illustrée, sans pour autant être limitée, par
les exemples qui suivent.
Les figures 1 et 2 illustrent les procédés de fabrication des compositions selon l'invention contenant respectivement un arôme sous forme encapsulée ou un arôme sous forme de poudre ou sous forme encapsulée.
EXEMPLE-I
Préparation d'une composition de piroxicam contenant un arôme sous
forme encapsulée.
kg de la composition suivante ont été préparés.
Noms des composants Quantités Fonctions Piroxicam 0,8 kg Principe actif Acide ascorbique (enrobé par de 20 kg Agent effervescent + 1'éthylcellulose) modificateur de goût Acide tartrique 20 kg Agent effervescent Bicarbonate de sodium 30 kg Agent effervescent Chlorure de sodium 4 kg Modificateur de goût Xylitol 122,2 kg Diluant + édulcorant Saccharinate de sodium 0,4 kg Edulcorant Lauryl sulfate de sodium 0,20 kg Emulsifiant Ananas Durarome 860 286 TD 0590 encapsulé 2, 4 kg Arôme TOTAL 200 kg Cette composition a été préparée en suivant les étapes indiquées ci-dessous et représentées schématiquement sur la figure 1. Toute la fabrication et tout le conditionnement doivent être réalisés dans un local à air contrôlé à une température de 20 à 25 C; avec une humidité relative de 17 à
]5 25%.
1) Tamiser les matières premières sauf l'arôme sur un tamis (500 pm) et mettre celles dont l'humidité est supérieure à 0,5% une nuit à 45 C
dans une étuve sous vide (- 1 atm) pour séchage.
2) Peser les matières premières, et mélanger: - saccharinate de sodium + bicarbonate de sodium (environ 1/1) à la poche - lauryl sulfate de sodium + bicarbonate de sodium (environ 1/1) à la poche - piroxicam + bicarbonate de sodium (environ 1/1) à la poche 3) Mélanger ensemble les trois mélanges précédents avec du
bicarbonate de sodium (environ 1/1) à la poche.
4) Passer ce pré-mélange sur un tamis ( 500 pm) puis passer le
reste des composants pesés, sauf l'arôme, sur un tamis identique.
) Introduire dans un mélangeur horizontal, avec outil et cuve tournant en sens inverse, le pré-mélange tamisé, le reste du bicarbonate de sodium, le chlorure de sodium et mélanger 5 minutes. Introduire l'acide ascorbique et l'acide tartrique et mélanger pendant 5 minutes. Vider ce mélangeur et le rincer avec 50 kg de xylitol en le faisant tourner pendant 5 minutes. 6) Dans un autre mélangeur horizontal de capacité adéquate, introduire le mélange de l'étape 5, le xylitol précédent de rinçage, le xylitol restant et l'arôme ananas et mélanger pendant 15 minutes à 40 tours/ minute.
Faire un prélèvement pour déterminer l'humidité résiduelle.
7) Etaler le mélange en couches minces sur des plateaux, le mettre dans une étuve à 45 C sous vide ( -1 atm) avec un plateau contenant du
CaCI2 comme dessiccateur pendant une nuit.
8) Faire un prélèvement après séchage pour déterminer l'humidité résiduelle.
9) Répartir en sachets.
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EXEMPLE 2:
Préparation d'une composition de piroxicam dans laquelle l'arôme est
apporté sous forme de poudre ou sous forme encapsulée.
Les composants de cette composition et leurs quantités sont identiques à ceux mentionnés dans l'exemple 1, à l'exception de l'arôme Ananas qui est sous forme de poudre (référence IFF Ananas 23D210) ou
sous forme encapsulée (référence Ananas Durarome 860 286 TD 0590).
Les étapes de fabrication sont mentionnées ci-dessous. Le procédé de fabrication est schématisé sur la figure 2. Toute la fabrication et tout le conditionnement doivent être réalisés dans un local à air contrôlé à une
température de 20 à 25 C; et avec une humidité relative de 17 à 25%.
1) Tamiser les matières premières sauf l'arôme sur un tamis et mettre celles dont l'humidité est supérieure à 0,5% une nuit à 45 C dans une
étuve sous vide (-1 atm) pour séchage.
2) Peser les matières premières sauf l'arôme et mélanger: - saccharinate de sodium + bicarbonate de sodium ( environ 1/1) à la poche - lauryl sulfate de sodium + bicarbonate de sodium (environ 1/1) à la poche piroxicam + bicarbonate de sodium (environ 1/1) à la poche 3) Mélanger ensemble les trois mélanges précédents avec du
bicarbonate de sodium (environ 1/1) à la poche.
4) Passer ce pré-mélange sur un tamis (500 pm) puis passer le
reste des composants pesés sur un tamis identique.
) Introduire dans un mélangeur horizontal, avec outil et cuve tournant en sens inverse, le pré-mélange tamisé, le reste du bicarbonate de sodium, le chlorure de sodium et mélanger 5 minutes. Introduire l'acide ascorbique et l'acide tartrique et mélanger pendant 5 minutes. Vider ce mélangeur et le rincer avec 50 kg de xylitol en le faisant tourner pendant 5 minutes. 6) Dans un autre mélangeur horizontal de capacité adéquate introduire le mélange de l'étape 5, le xylitol précédent et le xylitol restant et
mélanger pendant 15 minutes à 40 t/min.
Faire un prélèvement pour déterminer l'humidité résiduelle.
7) Etaler le mélange en couches minces sur des plateaux et le mettre dans une étuve à 45 C sous vide (- 1 atm) avec un plateau contenant
du CaCI2 comme dessiccateur pendant une nuit.
s 5 8) Faire un prélèvement après séchage pour déterminer l'humidité résiduelle. Peser la quantité d'arôme ananas correspondante; arôme soit sous forme de poudre (Référence IFF Ananas 23D210) soit sous forme
encapsulée (référence Durarome 860 286 TD 0590).
9) Introduire le mélange et l'arôme dans un mélangeur horizontal.
Mélanger pendant 25 minutes.
) Répartir en sachets.
EXEMPLE 3:
Exemple comparatif de fabrication d'une composition effervescente de
piroxicam, selon l'état de la technique.
250 kg de la composition ont été préparés.
Noms des composants Quantités Piroxicam 1 kg Acide tartrique 25kg Acide ascorbique 25 kg Bicarbonate de sodium 37,5 kg Chlorure de sodium 5,0 kg Xylitol 154,25 kg Arôme Ananas sous forme liquide 1,5 kg (référence Ananas 502.434 APO551) Saccharinate de sodium 0,5 kg Lauryl sulfate de sodium 0,25 kg TOTAL 250 kg
Cette composition a été préparée suivant les étapes indiquées ci-
dessous. 1) Peser les matières premières et préparer séparément les
mélanges n 1 et n 2.
Mélange n 1: Après passage sur un tamis (500 pm) le piroxicam, o0 le chlorure de sodium, le saccharinate de sodium et le lauryl sulfate de
sodium sont mélangés durant 30 minutes.
Mélange n 2: L'acide tartrique, I'acide ascorbique, le bicarbonate
de sodium et le xylitol sont mélangés sur un mélangeur horizontal.
3) Mélanger progressivement les mélanges n 1 et n 2 dans un
mélangeur, et agiter pendant 30 minutes (30 t/min).
4) Sécher dans une étuve à 60 C, sous vide (inférieur à 650 mmHg
de dépression) durant 14 heures.
l0 2776190 ) Faire un prélèvement après séchage pour déterminer l'humidité résiduelle. 6) Après refroidissement, rajouter l'arôme sous forme liquide au mélange et mélanger durant 30 minutes (30 t/min).
7) Répartir en sachets.
EXEMPLE 4:
Comparaison de la stabilité des compositions obtenues selon les
exemples 1, 2 et 3.
Les sachets contenant les compositions effervescentes obtenues respectivement selon les exemples 1, 2 et 3 sont laissés à température ambiante durant plusieurs mois, à 30 C avec une humidité relative de 60%,
et à 40 C avec une humidité relative de 75%.
On observe au bout de deux mois un gonflement des sachets de la composition selon l'état de la technique (exemple 3) aux températures de 30 C et 40 C, et une prise en masse et un brunissement de la poudre les constituant. On n'observe pas de tels phénomènes, même après six mois, pour
les sachets obtenus respectivement selon les exemples 1 et 2.
En outre le dosage des acides participant au couple effervescent montre une diminution de 10% de la teneur en acide tartrique et une diminution de 30% de la teneur en acide ascorbique dans la composition de l'exemple 3, alors que ces teneurs sont substantiellement inchangées,
même après plusieurs mois dans les compositions des exemples 1 et 2.
Les compositions effervescentes selon la présente invention sont
donc bien plus stables que celles obtenues selon l'état de la technique.
ll
Claims (12)
1. Composition pharmaceutique stable au minimum durant trois ans, effervescente et aromatisée, comprenant au moins: - entre 0,01 et 10% en poids d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdien, - entre 3 et 70% en poids d'un couple effervescent, - entre 10 et 90% en poids d'un diluant, -entre 0,01 et 1% en poids d'un émulsifiant, et - entre 0,1 et 10% en poids d'un arôme sous forme encapsulée, ou
îo sous forme de poudre.
2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle
est physicochimiquement stable durant trois ans.
3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisée
en ce qu'elle comprend en outre entre 0,01 et 2% en poids d'un édulcorant.
1 5
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en
ce qu'elle comprend en outre entre 0,1 et 10% en poids d'un modificateur de goût.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4
caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, le piroxicam ou lI'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptables, tels que
cinnamate, phosphate ou pivalate ester.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée en
ce qu'elle présente la composition suivante: - entre 0,01 et 10% en poids de piroxicam, - entre 1 et 20% en poids d'acide ascorbique, - entre 1 et 20% en poids d'acide tartrique, - entre 1 et 20% en poids de bicarbonate de sodium, - entre 10 et 80% en poids de xylitol, - entre 0,1 et 1% en poids de lauryl sulfate sodique et - entre 0,1 et 10% en poids d'un arôme sous forme encapsulée, ou
sous forme de poudre.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisée en
ce qu'elle comprend entre 0,01 et 2% en poids de saccharinate de sodium.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisée en
3s ce qu'elle comprend entre 0,1 et 10% en poids de chlorure de sodium.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisée en
ce qu'elle est sous forme de poudre.
10. Procédé de fabrication d'une composition selon l'une des
revendications 1 à 9, dans laquelle l'arôme est encapsulé, comprenant au
moins les étapes suivantes: - mélange progressif de l'ensemble des constituants de la composition, et - séchage sous vide du mélange durant au moins 12 heures à une
température inférieure à 50 0C et préférentiellement inférieure à 46 C0.
11. Procédé de fabrication d'une composition selon l'une des
revendications 1 à 9, dans laquelle l'arôme est sous forme de poudre ou
sous forme encapsulée, comprenant au moins les étapes suivantes: - mélange progressif de l'ensemble des constituants, à l'exception de l'arôme, s5 séchage sous vide du mélange durant au moins 12 heures à une
température inférieure à 50 C, et préférentiellement inférieure à 46 C.
- ajout au mélange de l'arôme sous forme de poudre ou sous forme encapsulée.
12. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à
9, ou obtenue par le procédé selon l'une des revendications 10 et 11, pour la
fabrication d'un médicament pour le traitement des états inflammatoires.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9803480A FR2776190B1 (fr) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Composition effervescente stable comprenant au moins un compose anti-inflammatoire non steroidien, et procede d'obtention |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9803480A FR2776190B1 (fr) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Composition effervescente stable comprenant au moins un compose anti-inflammatoire non steroidien, et procede d'obtention |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2776190A1 true FR2776190A1 (fr) | 1999-09-24 |
| FR2776190B1 FR2776190B1 (fr) | 2001-09-21 |
Family
ID=9524316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9803480A Expired - Fee Related FR2776190B1 (fr) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Composition effervescente stable comprenant au moins un compose anti-inflammatoire non steroidien, et procede d'obtention |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2776190B1 (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4806358A (en) * | 1985-11-15 | 1989-02-21 | The Boots Company Plc | Therapeutic compositions |
| EP0350701A2 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | FARMA RESA S.r.l. | Compositions pharmaceutiques pour administration orale à activités analgésiques et anti-inflammatoire, possédant un goût excellent et étant dépourvues d'effets irritants sur les membranes muqueuses |
-
1998
- 1998-03-20 FR FR9803480A patent/FR2776190B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4806358A (en) * | 1985-11-15 | 1989-02-21 | The Boots Company Plc | Therapeutic compositions |
| EP0350701A2 (fr) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | FARMA RESA S.r.l. | Compositions pharmaceutiques pour administration orale à activités analgésiques et anti-inflammatoire, possédant un goût excellent et étant dépourvues d'effets irritants sur les membranes muqueuses |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2776190B1 (fr) | 2001-09-21 |
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| Date | Code | Title | Description |
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Effective date: 20171130 |